JP2023063132A

JP2023063132A - 脳萎縮抑制剤、脳萎縮の抑制方法、培養物、培養物の使用、飲食品、脳萎縮抑制用食品、脳萎縮抑制用サプリメント、及び脳萎縮抑制用医薬

Info

Publication number: JP2023063132A
Application number: JP2021173451A
Authority: JP
Inventors: 大介浅岡; Daisuke Asaoka; 信紘佐藤; Nobuhiro Sato; 敏史大草; Toshifumi Okusa; 金忠清水; Kinchu Shimizu; 紀子勝又; Noriko Katsumata; 和也大野; Kazuya Ono
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 2021-10-22
Filing date: 2021-10-22
Publication date: 2023-05-09
Also published as: KR20240033260A; AU2022371908A1; CA3235246A1; CN115998774A; EP4420668A1; CN115998775A; WO2023068363A1

Abstract

【課題】健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象において脳萎縮の進行を抑制しうる脳萎縮抑制剤、脳萎縮の抑制方法、培養物又は培養物の使用の提供。【解決手段】健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤。【選択図】なし

Description

本開示は、脳萎縮抑制剤、脳萎縮の抑制方法、培養物、培養物の使用、飲食品、脳萎縮抑制用サプリメント、及び脳萎縮抑制用医薬に関する。

ヒトは歳を重ねるにつれ学習能力や記憶力といった脳機能が徐々に低下していき、物忘れや不安障害、意欲の低下、睡眠の質の低下などを引き起こしやすくなる。この自然の摂理に加えて、認知症に罹患したときには、ヒトの尊厳までも脅かされる深刻な事態を招く場合がある。現在、認知症の予防と治療の研究が精力的に進められている。

特許文献１には、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする、認知症、うつ病、統合失調症、せん妄、健忘症、認知能力の低下、及び知的障害からなる群から選択される一又は複数の脳機能の低下の予防、治療及び／又は改善のための脳機能改善剤が開示されている。

特許第６８５３８２１号公報

認知症とは、種々の原因で脳細胞が死んだり、働きが悪くなったりすることにより起こる様々な障害が原因となり、物事の判断ができなくなったり、記憶力の急速な低下が生じたりすることで継続的に生活に支障が出ている状態を指す。認知症を引き起こす原因のうち、もっとも多いのは、脳の神経細胞がゆっくりと死んでいく神経変性疾患であり、続いて多いのが、脳血管型認知症である。この神経変性疾患としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症等が挙げられる。また、脳血管型認知症は、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化などが引き金となって脳の神経細胞が死んだり、神経のネットワークが壊れたりしてしまうことにより起こる。
アルツハイマー病は、認知症の５０％～６０％を占める神経変性疾患である。このアルツハイマー病の神経病理学的特徴は、大脳皮質や海馬での神経原線維変性、老人斑と大量の神経細胞脱落である。神経原線維変性は、微小管結合タンパクの１つであるタウタンパクが過剰にリン酸化され線維封入体となったもので、老人斑はアミロイドβタンパクの細胞外蓄積である。アルツハイマー病では、このアミロイドβタンパクの蓄積が神経原線維変性を加速し、繊維化したタウタンパクは細胞内輸送を阻害する。さらには、アミロイドβタンパク自体がシナプスの機能障害などの細胞毒性を有する。
今後、超高齢者社会の到来とともに、認知症患者が激増し、社会的な問題となることが懸念される。そこで、現在、特に、食事など生活習慣への介入によって、アルツハイマー病等の認知症の発症予防や改善、進行抑制についての研究が求められている。
高齢者の４人に１人は軽度認知障害（ＭＣＩ）もしくは認知症であるといわれている。
軽度認知障害（ＭＣＩ，ＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ）は認知症の手前の状態である。ＭＣＩは認知症のように普段の生活に支障をきたすほどではないが、記憶などの能力が低下し、健常者と認知症の境界域だと言われており、ＭＣＩと診断された者の約半数は５年以内にアルツハイマー型認知症に移行するといわれている。

本開示は、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象において脳萎縮の進行を抑制しうる脳萎縮抑制剤、脳萎縮の抑制方法、培養物又は培養物の使用の提供を目的とする。

本開示の一態様は、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤の提供である。
本開示の別の態様は、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与することを含む脳萎縮の抑制方法の提供である。
本開示のまた別の態様は、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象の脳萎縮の抑制における使用のためのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の提供である。
本開示のさらに別の態様は、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための脳萎縮抑制剤を製造するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の使用の提供である。

本開示によれば、軽度認知障害と診断された者において脳萎縮の進行を抑制しうる脳萎縮抑制剤、脳萎縮の抑制方法、培養物又は培養物の使用が提供される。
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。

図１は、各被験者にけるＶＳＲＡＤスコアの変動を示すグラフである（Ａ：ビフィズス菌摂取群、Ｂ：プラセボ摂取群）。図２は、被験者の代表的なＭＲＩ画像である（Ａ：ビフィズス菌摂取群、Ｂ：プラセボ摂取群）。

以下では本開示に係る実施形態について詳細に説明するが、本開示は後述する実施形態に限定されるものではなく、本開示の要旨を逸脱しない限り種々の変形が可能である。

本開示による「脳委縮」とは、特徴的に観察される脳の萎縮や、加齢に伴って観察される生理的な脳萎縮をいう。
本開示における「抑制」とは、より悪い状態への進行を妨げる又は遅らせることを意味し、「脳萎縮の抑制」とは、上記した神経変性疾患により進行する脳の委縮や、加齢に伴って観察される生理的な脳萎縮を抑制することをいう。
また、本開示における「改善」とは、症状又は疾患の好転、症状又は疾患の悪化の防止若しくは遅延、症状又は疾患の進行の逆転、防止若しくは遅延、又は症状又は疾患の治療等を意味する。本開示における「改善」とは、予防の意味をも包含する。
本開示における「予防」とは、適用対象における症状又は疾患の発症の防止若しくは発症の遅延、又は適用対象における症状又は疾患の発症の危険性を低下させる等を意味する。
本発明の組成物は、上記した神経変性疾患において、神経細胞の脱落により生じる脳萎縮を抑制することができ、かかる脳萎縮に起因する認知機能の低下を改善することができる。また、加齢に伴って出現、進行する生理的な脳萎縮をも抑制することができ、かかる生理的な脳萎縮に起因する認知機能の低下、たとえば、健常者において加齢に伴って観察される記憶力の低下、集中力の低下、思考力の低下等を改善することができる。

本願発明者らは、軽度認知障害（ＭＣＩ，ＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ）と診断された者において、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を摂取した場合、これを摂取しなかった場合に比べ、海馬、海馬傍回及び扁桃を含む脳領域の萎縮が抑制されるとともに、見当識等の認知機能の改善が認められることを知見した。

＜脳萎縮抑制剤、培養物、培養物の使用＞
本開示の脳萎縮抑制剤は、軽度認知障害と診断された対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤である。
本開示の脳萎縮抑制剤は、その有効成分が、主に乳幼児の大腸内に多く住みついている、ビフィドバクテリウム・ブレーベの培養物であることから、安全性に優れ、長期間、連続的に投与しても副作用を心配する必要性も少ないため、非常に有用である。さらに、他の薬剤との併用においても安全性が高い。

本開示において、脳萎縮抑制剤の投与の対象は、健常者であればいずれでもよいが、望ましくは、軽度認知障害と判断される者に投与することが望ましい。さらに脳萎縮抑制剤の投与の対象は認知機能低下による症状や障害を呈する者や、認知機能低下のおそれのある高齢者や中・壮年者等、認知機能の低下の防止の求められる健常者である高齢者や中・壮年者等に対し、好適に適用される。
さらにまた、本開示の方法は、アルツハイマー型認知症等、脳萎縮を呈することが知られている神経変性疾患の患者や、前記神経変性疾患に罹患するおそれのある高齢者や中・壮年者、脳萎縮を呈するおそれのある高齢者等に、好適に適用される。

本開示において健常者とは、特定の慢性疾患を抱えておらず、日常生活行動にも支障のない人のことを意味する。
本開示において、軽度認知障害（ＭＣＩ）とは物忘れが主たる症状だが、日常生活への影響はほとんどなく、認知症とは診断できない状態である者を意味する。
軽度認知障害とは、認知症の前段階に当たり、健常者と認知症者との中間の段階と考えられ、正常な老化過程で予想されるよりも認知機
能が低下しているが、認知症とまでは診断されない状態をいう。
軽度認知障害の定義として、下記の３つが挙げられる。
１．本人または家族が認知機能（記憶力、決定力、理由づけ、実行力）の低下を訴えている
２．認知機能は正常ではないが、認知症の診断基準を満たさない
３．複雑な日常動作に最低限の障害はあるが、日常生活は普通に過ごせる

さらに、ＭＣＩとは、米国精神医学会による精神疾患の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）による認知症（ｍａｊｏｒｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）診断基準において軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断された者も一例として含む。

ＤＳＭ－５による認知症の診断基準（２０１３年）は次のとおりである。
Ａ．１つ以上の認知領域（複雑性注意、遂行機能、学習および記憶、言語、知覚－運動、社会的認知）において、以前の行為水準から有意な認知の低下があるという証拠が以下に基づいている：
（１）本人、本人をよく知る情報提供者、または臨床家による、有意な認知機能の低下があったという概念、及び
（２）標準化された神経心理学的検査によって、それがなければ他の定量化された臨床的評価によって記録された、実質的な認知行為の障害
Ｂ．毎日の活動において、認知欠損が自立を阻害する（すなわち、最低限、請求書を支払う、内服薬を管理するなどの、複雑な手段的日常生活動作に援助を必要とする）
Ｃ．その認知欠損は、せん妄の状況でのみ起こるものではない
Ｄ．その認知欠損は、他の精神疾患によってうまく説明されない（例：うつ病、統合失調症）

さらに好ましくは下記基準に下の選択基準を１つ以上、好ましくは全てを満たし、かつ、以下の除外基準のいずれかに該当しない軽度認知障害と判断される者が好ましい。
（選択基準）
（１）同意取得時年齢が６５歳以上９０歳未満の男女
（２）ＤＳＭ－５（精神障害の診断・統計マニュアル第５版、２０１３年、アメリカ精神医学会）の軽度認知障害（ｍｉｌｄｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ（＝ＭＣＩ））と診断され、以下のａ）～ｃ）の客観的証拠を満たす者
ａ）本人又は家族から記憶障害の訴えがある
ｂ）ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ，ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）スコアが２２点以上２６点以下
ｃ）臨床的認知症尺度（ＣＤＲ，ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇが０．５（認知症の疑い）
（３）本試験への参加について書面によるインフォームド・コンセントが得られている

（除外基準）
パーキンソン病、ハンチントン病、正常圧水頭症、進行性核上性麻痺、てんかん、多発性硬化症、頭蓋内感染症、後遺症を残した頭部外傷がある場合。
大うつ病や双極性障害、アルコールや他の薬物依存の既往がある場合。多発脳梗塞、脳腫瘍、硬膜下血腫が認められた場合。
ビタミンＢ１２・葉酸欠乏による認知機能障害の場合。
神経梅毒の場合。
甲状腺機能異常による認知機能障害の場合。
重篤な脳血管疾患、心疾患、肝疾患、腎疾患、消化器疾患、内分泌代謝疾患、届出が必要な感染症などに罹患している者。
消化器系のがんの既往歴のある者、又はその疾患のために現在治療、投薬を受けている者。
胃切除、胃腸縫合術、腸管切除など消化器系に大きな手術歴のある者。炎症性腸症候群等の消化器障害を有する者。
便通に影響を与える医薬品（抗生物質、整腸剤、便秘薬、下痢止め）や健康食品・サプリメント（乳酸菌、ビフィズス菌、オリゴ糖、食物繊維など）を常用している者。
血圧測定、血液検査で著しい異常が認められる者。
高度の貧血のある者。
薬物又は食品に対しアレルギー症状を示す恐れのある者。
過度の喫煙及びアルコールの常用者並びに食事、睡眠などの生活習慣が極度に不規則な者。
抗認知症薬、向精神薬（抗うつ剤、抗精神病薬等）を服用している場合。重度の糖尿病を有し、インスリンを投与している場合。
ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工弁、人工内耳その他磁性体・電気伝導性の金属が入っており、脳ＭＲＩ撮像時に問題が生じる場合。
新規アルツハイマー型認知症治療薬の治験に参加している又は参加を予定しており、本治験と両方に参加する可能性がある場合。また、他の臨床試験に現在参加しているか、あるいは１ヶ月以内に参加していた者。
その他、治験責任医師が不適格と認定した場合。

本開示において、脳萎縮は、ＭＲＩの検査データを用いて画像解析を行い、健常者と大脳皮質の体積を比較することによって行われる。
例えば、ＶＳＲＡＤ（登録商標、Ｖｏｘｅｌ－ｂａｓｅｄＳｐｅｃｉｆｉｃＲｅｇｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｙｓｔｅｍｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）（エーザイ社製ｈｔｔｐｓ：／／ｍｅｄｉｃａｌ．ｅｉｓａｉ．ｊｐ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｖｓｒａｄ／）や画像解析ソフト「Ｐｍｏｄ３．７」（ピーモッドテクノロジーズ社（ＰｍｏｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬｔｄ．））を用いてＭＲＩ（ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ）画像を解析することによって評価が行われる。

ＶＳＲＡＤは、ＭＲＩの検査データを使ってアルツハイマー型認知症の進行度合いを評価する診断支援ソフトウェアであり、海馬傍回、海馬、扁桃の萎縮度を評価できる。海馬傍回、海馬、扁桃をＶＯＩ（ＶｏｌｕｍｅＯｆＩｎｔｅｒｒｅｓｔ）という場合がある。
ＶＯＩ領域の萎縮は「ＶＯＩ萎縮度」という数値で表される。（松田博史，“III 画像統計ソフトを知る－入手方法，特徴，有用性，課題１．ＶＳＲＡＤ－ＤＡＲＴＥＬを含む”，月刊インナービジョン，株式会社インナービジョン，2010年12月25日，第26巻，第1号，ｐ．29-32を参照）
１）萎縮度０～１：アルツハイマー型認知症の可能性は低い。
２）萎縮度１～２：若干の萎縮が確認できる場合、今後の経過観察と引き続きＭＲＩ検査が必要となる。
３）萎縮度２～３：強い萎縮がみられる場合、アルツハイマー型認知症を発症している可能性が高まる。
４）萎縮度３以上の場合：ほぼ確実に認知症を発症しているとみられ、認知症の治療が必要となる。
ただし、ＶＳＲＡＤのみによって認知症の確定診断はできない。

本開示において、認知機能は、ＡＤＡＳ－Ｊｃｏｇ．（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔ－Ｊａｐａｎｅｓｅｖｅｒｓｉｏｎ）によりその変化を評価する。
ＡＤＡＳ－Ｊｃｏｇ．は、単語再生、口頭言語能力、言語の聴覚的理解、自発話における喚語困難、口頭命令に従う、手指及び物品呼称、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力の１１項目によって認知機能を評価し、得点の範囲は０～７０点である。すべて正解すると０点、すべて不正解であると７０点となるため、得点が高いほど認知機能は不良なことを意味する。アルツハイマー病の治験では標準的な検査法として用いられることが多い。

ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅ）とは、ビフィドバクテリウム属に属する菌種の一つである。ビフィドバクテリウム・ブレーベは、主に乳幼児の大腸内に多く住みついており、ビフィドバクテリウム属に属する菌種の中でもビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）等とともに、乳幼児型のビフィドバクテリウム属細菌として知られている。
本開示におけるビフィドバクテリウム・ブレーベは、特に、ＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）という番号が付された特定の菌株を指す。ＭＣＣ１２７４は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（日本国〒３０５－８５６６茨城県つくば市東１－１－１中央第６（現ＩＰＯＤ独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター（ＮＩＴＥ－ＩＰＯＤ）：日本国〒２９２－０８１８千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８１２０号室）））に、２００９年８月２５日より、ＩＰＯＤＦＥＲＭＢＰ－１１１７５の受託番号で寄託されている。

ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物は、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を培養することにより容易に取得できる。培養する方法は、これらの細菌が増殖できる限り特に限定されず、適当な条件下で培養を行うことができる。具体的には、例えば、培養温度は、通常２５～５０℃であり、３５～４２℃であることが好ましい。また、培養は嫌気条件下で行うことが好ましく、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら培養することができる。また、液体静置培養等の微好気条件下で培養してもよい。

本開示で用いられるビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を培養する培地としては、特に限定されず、ビフィドバクテリウム属に属する細菌の培養に、通常用いられる培地を用いることができる。

すなわち、炭素源としては、例えば、グルコース、ガラクトース、ラクトース、アラビノース、マンノース、スクロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて使用できる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩類や硝酸塩類を使用できる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。

本開示で用いられるビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）は、培養後、得られた培養物をそのまま用いてもよく、希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、本開示における「培養物」には、培養上清をも含む概念である。

本開示の脳萎縮抑制剤が有効成分として含有するビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。また、本開示の脳萎縮抑制剤は、前記有効成分のみからなるものであってもよく、前記有効成分と有効成分以外の任意成分とを配合した組成物であってもよい。前記任意成分としては、特に限定されず、従来、医薬品に配合されている添加剤（例えば、後述する製剤担体など）を配合できる。

ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物は、軽度認知障害と診断された対象の脳萎縮の抑制における使用に供することができる。
本開示の脳萎縮の抑制における使用のためのビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物は、軽度認知障害と診断された対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することが好ましい。

ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物は、軽度認知障害と診断された対象に投与するための脳萎縮抑制剤を製造するための使用に供することができる。

本開示のビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤は、軽度認知障害と診断された対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することが好ましい。

＜脳萎縮の抑制方法＞
本開示の脳萎縮の抑制方法は、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする軽度認知障害と診断された対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２を経口投与することを含む。
なお、脳萎縮の抑制により、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体病、脳梗塞、脳出血等の脳血管障害を予防することが可能である。さらに、本発明の脳萎縮抑制用組成物は、健常な対象者に対しても、特に、未病対策、又は、予防的な観点から有効である。

＜医薬＞
本開示では、軽度認知障害と診断された対象に投与するための、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用医薬の提供も行う。

本開示の医薬は、経口投与に適した適宜所望の剤形に製剤化することができる。その剤形は特に限定されないが、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。なお、製剤化は剤形に応じて、適宜、公知の方法により実施できる。

本開示の医薬の製剤化に際しては、適宜製剤担体を配合する等して製剤化してもよい。また、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物のほか、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。さらに、公知の又は将来的に見出される疾患や症状の予防、治療及び／又は改善の効果を有する成分を、適宜目的に応じて併用することも可能である。

前記製剤担体としては、剤形に応じて、各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合の担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、
矯味矯臭剤等が挙げられる。

前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。

前記結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。

前記崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。

前記滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。

前記安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。

前記矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。

本開示の医薬におけるビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の含有量は特に制限されないが、効果的な脳萎縮抑制効果のための１日当たりの投与量を無理なく摂取できる程度のビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を含有することが好ましく、１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵ／ｇ含有することがより好ましい。また、本開示の医薬におけるビフィドバクテリウム・ブレーベＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の１日当たりの投与量は、少なくとも１．０×１０^６ＣＦＵ／日、又はそれ以上であることが好ましい。
なお、ＣＦＵは、コロニー形成単位：ＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍｉｎｇＵｎｉｔを表す。

本開示の医薬において、１日の投与量を１日１回から３回に分けて経口投与してもよい。投与対象は、通常ヒトであるが、本開示では、ヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ等のペット動物、ウシ、ヒツジ、ブタ等の家畜も含む。

＜飲食品・食品・サプリメント＞
本開示では、軽度認知障害と診断された対象における脳萎縮抑制効果を表示した、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＦＥＲＭＢＰ－１１１７５を含む培養物を含む飲食品、及び、軽度認知障害と診断された対象が摂取するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＦＥＲＭＢＰ－１１１７５を含む培養物を有効成分とするサプリメントの提供も行われる。

飲食品、食品としては、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食、飼料（ペット用を含む）等のほか、例えば、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、飲料、これら以外の市販食品等が挙げられる。

乳製品としては、例えば、発酵乳、乳飲料、乳酸菌飲料、加糖れん乳、脱脂粉乳、加糖粉乳、調整粉乳、クリーム、チーズ、バター、アイスクリーム類等が挙げられる。
小麦粉製品としては、例えば、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等が挙げられる。
即席食品類としては、例えば、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
農産加工品としては、例えば、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等が挙げられる。
水産加工品としては、例えば、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
畜産加工品としては、例えば、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
基礎調味料としては、例えば、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられ、前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
冷凍食品としては、例えば、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
菓子類としては、例えば、キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
飲料類としては、例えば、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。
前記以外の市販食品としては、例えば、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等が挙げられる。

また、本開示の飲食品、食品としては、これらの中でも特に、乳製品とすることが好ましく、発酵乳とすることが特に好ましい。これにより、脳萎縮抑制効果に加え、乳製品の有する高い栄養化をも享受できる。

また、本開示のサプリメントとしては、特に限定されない。

本開示において、「表示」行為には、需要者に対して脳萎縮抑制の用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本開示の「表示」行為に該当する。

また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品、食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。

一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ（Ｐｏｉｎｔｏｆｐｕｒｃｈａｓｅａｄｖｅｒｔｉｓｉｎｇ）等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。

また、「表示」には、健康食品、機能性食品、病者用食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。これら中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、機能性表示食品制度、これらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。より具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、機能性表示食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を挙げることができる。この中でも典型的な例としては、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に、保健の用途の表示）、食品表示法（平成２５年法律第７０号）に定められた機能性表示食品としての表示及びこれらに類する表示等が挙げられる。

なお、上述したような表示を行うために使用する文言は、「脳萎縮抑制用、脳萎縮予防用」等の文言のみに限られるわけではなく、それ以外の文言であっても、脳萎縮の抑制に関連する各種疾患や症状の予防、改善及び／又は治療の効果を表す文言であれば、本開示の範囲に包含されることは言うまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、脳萎縮の改善、脳萎縮の予防、脳萎縮の防止、認知機能の改善、認知機能、見当識の向上や改善、サポートの効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。

以下では実施例によって本開示をより具体的に説明する。後述する実施例は本開示の一例に過ぎず、本開示はこれらの実施例によって限定されることはない。

［臨床試験例］
軽度認知障害（ＭＣＩ，ＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ）と診断された者を対象としたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）（以下、単に「ビフィズス菌」とも称する。）摂取による脳萎縮の抑制及び認知機能の改善に関する試験。

プラセボ対照ランダム化比較試験（ＲＣＴ，ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＴｒｉａｌ）
＜対象＞
順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者医療センターなどを受診した外来診療受診者のうち、以下の選択基準をすべて満たし、かつ、以下の除外基準のいずれにも該当しない者１３０名を対象とした。

（選択基準）
（１）同意取得時年齢が６５歳以上９０歳未満の男女
（２）ＤＳＭ－５（精神障害の診断・統計マニュアル第５版、２０１３年、アメリカ精神医学会）の軽度認知障害（ｍｉｌｄｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ（＝ＭＣＩ））と診断され、以下のａ）～ｃ）の客観的証拠を満たす者
ａ）本人又は家族から記憶障害の訴えがある
ｂ）ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ，ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）スコアが２２点以上２６点以下
ｃ）臨床的認知症尺度（ＣＤＲ，ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇが０．５（認知症の疑い）
（３）本試験への参加について書面によるインフォームド・コンセントが得られている

＜介入＞
表１に、介入に使用した試験食品の含有成分を示す。
ビフィズス菌摂取群：
粉末（スティック）・ビフィズス菌２００億／スティック（２．０ｇ）
プラセボ摂取群：
粉末（スティック）・ビフィズス菌０億／スティック（２．０ｇ）
介入期間：２４週間

＜評価項目＞
（主要評価項目）
ＡＤＡＳ－Ｊｃｏｇ．（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔ－Ｊａｐａｎｅｓｅｖｅｒｓｉｏｎ）

（副次評価項目）
頭部ＭＲＩ（ＶＳＲＡＤ：ｖｏｘｅｌ－ｂａｓｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｇｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｙｓｔｅｍｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）

（ＡＤＡＳ－Ｊｃｏｇ．）
１１５人を対象としたＦＡＳ（ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔ）解析（ビフィズス菌摂取群５５名、プラセボ摂取群６０名）における主要評価項目であるＡＤＡＳ－Ｊｃｏｇ．の実測値及び変動値（２４週時点－０週時点）を表２に示す。

表２中、データは平均（標準偏差）として示される。^＊Ｐ＜０．０５，ベースラインからの変化量の群間比較（ウィルコクソンの順位和検定）
表２より、プラセボ摂取群と比較してビフィズス菌摂取群では認知機能の一部である見当識が有意に改善したことがわかる。

（ＶＳＲＡＤ）
副次評価項目である頭部ＭＲＩ（ＶＳＲＡＤ）のＦＡＳ解析は８９名（ビフィズス菌摂取群４２名、プラセボ摂取群４７名）が対象となった。
表３に、各ＶＳＲＡＤスコア（ＶＯＩ内のＺスコア、全脳萎縮領域の割合、ＶＯＩ内萎縮領域の割合、萎縮比（ＶＯＩ内／全脳））の実測値及び変動値（２４週時点－０週時点）を示す。

表３中、データは平均（標準偏差）として示される。^†Ｐ＜０．１，^＊Ｐ＜０．０５，ベースラインからの変化量（ウィルコクソンの符号順位検定）
ＶＯＩ，ＶｏｌｕｍｅＯｆＩｎｔｅｒｅｓｔ

表４には、０週時点でのＶＯＩ内のＺスコアに基づいてサブグループ解析を行った結果を示す。

表４中、データは平均（標準偏差）で示される。^†Ｐ＜０．１，^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊Ｐ＜０．０１，ベースラインからの変化量（ウィルコクソンの符号順位検定）
ＶＯＩ，ＶｏｌｕｍｅＯｆＩｎｔｅｒｅｓｔ

図１は、各被験者におけるＶＳＲＡＤスコアの変動を示す結果を、図２は、代表的なＭＲＩ画像を、それぞれ示す。

ＶＳＲＡＤでは、アルツハイマー病などの認知症で特異的な萎縮が認められる脳領域をＶＯＩ（ＶｏｌｕｍｅＯｆＩｎｔｅｒｅｓｔ）として設定し、５４～８６歳までの健常成人８０名の標準化された脳容量データと比較して、被験者の脳萎縮度合いを評価することができる。そのため本データよりビフィズス菌を摂取することで、ＦＡＳ解析では全脳萎縮領域の割合が改善し、元々ＶＯＩの萎縮が進行していた者（ＶＯＩ内Ｚスコアが１以上）を対象としたサブグループ解析では、ＶＯＩ内Ｚスコア、全脳萎縮領域の割合、ＶＯＩ内萎縮領域の割合がいずれも改善したことが明らかとなった。

以上の試験結果をまとめると、以下のとおりである。
ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を１日あたり２．０ｇ（２００憶個）ずつ２４週間摂取したことで、全脳萎縮領域の割合が改善するだけでなく、特に認知症で萎縮が認められる海馬、海馬傍回、扁桃を含むＶＯＩ領域の脳萎縮が改善していた。
また、神経心理学的検査では見当識の改善が認められた。見当識とは日時、場所、周りの人物など自分の置かれた状況を判断する能力であり、海馬を始めとする複数の脳領域が機能を担うことが知られている。また、見当識は軽度認知障害（ＭＣＩ）から認知症への移行を評価する上で感度が非常に高い認知領域であることが知られている。そのため、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）は、脳萎縮を抑制することで、見当識などの認知機能の低下を抑制することが示唆された。

本開示によれば、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象において脳萎縮の進行を抑制しうる脳機萎縮抑制剤の提供を行うことができる。本開示の脳機萎縮抑制剤は、その有効成分がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物であることから、安全性に優れ、長期間、連続的に投与しても副作用を心配する必要性も少ないため、非常に有用である。

本開示には、以下の内容が非限定的に含まれる。
［１］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤。
［２］ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与することを含む脳萎縮の抑制方法。
［３］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象の脳萎縮の抑制における使用のためのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物。
［４］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための脳萎縮抑制剤を製造するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の使用。
［５］ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤であって、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む脳萎縮抑制剤。
［６］ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む脳萎縮の抑制方法。
［７］脳萎縮の抑制における使用のためのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物であって、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む培養物。
［８］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象における脳萎縮抑制効果を表示した、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を含む飲食品。
［９］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象が摂取するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用食品。
［１０］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象が摂取するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用サプリメント。
［１１］健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用医薬。

Claims

健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤。
ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与することを含む脳萎縮の抑制方法。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象の脳萎縮の抑制における使用のためのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための脳萎縮抑制剤を製造するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の使用。
ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制剤であって、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む脳萎縮抑制剤。
ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物の脳萎縮抑制有効量を、脳萎縮抑制を必要とする健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む脳萎縮の抑制方法。
脳萎縮の抑制における使用のためのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物であって、健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に１日あたり１．０×１０^６～１．０×１０^１２ＣＦＵを経口投与することを含む培養物。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象における脳萎縮抑制効果を表示した、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を含む飲食品。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象が摂取するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用食品。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象が摂取するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用サプリメント。
健常者、軽度認知障害と診断された者、認知機能低下、神経変性疾患に罹患する恐れがある対象から選択されるいずれかの対象に投与するための、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅＭＣＣ１２７４（ＦＥＲＭＢＰ－１１１７５）を含む培養物を有効成分とする脳萎縮抑制用医薬。