KR20240033260A - 뇌위축 억제제, 뇌위축의 억제 방법, 배양물, 배양물의 사용, 음식품, 뇌위축 억제용 식품, 뇌위축 억제용 서플리먼트, 및 뇌위축 억제용 의약 - Google Patents
뇌위축 억제제, 뇌위축의 억제 방법, 배양물, 배양물의 사용, 음식품, 뇌위축 억제용 식품, 뇌위축 억제용 서플리먼트, 및 뇌위축 억제용 의약 Download PDFInfo
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Abstract
이 뇌위축 억제제는, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 한다.
Description
본 개시는, 뇌위축 억제제, 뇌위축의 억제 방법, 배양물, 배양물의 사용, 음식품, 뇌위축 억제용 서플리먼트, 및 뇌위축 억제용 의약에 관한 것이다.
본원은, 2021년 10월 22일에 일본에 출원된 특허출원 제2021-173451호에 대하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
사람은 나이를 거듭함에 따라 학습 능력이나 기억력이라는 뇌기능이 서서히 저하되어 가고, 건망증이나 불안장애, 의욕의 저하, 수면의 질의 저하 등을 일으키기 쉬워진다. 이 자연의 섭리에 더하여, 치매증에 걸렸을 때는, 사람의 존엄도 위협되는 심각한 사태를 초래하는 경우가 있다. 현재, 치매증의 예방과 치료의 연구가 정력적으로 진행되고 있다.
특허문헌 1에는, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 및/또는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는, 치매증, 우울증, 조현병, 섬망, 건망증, 인지 능력의 저하, 및 지능장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 뇌기능의 저하의 예방, 치료 및/또는 개선을 위한 뇌기능 개선제가 개시되어 있다.
치매증이란, 각종 원인으로 뇌세포가 죽거나, 활동이 악화되거나 하는 것에 의해 일어나는 다양한 장애가 원인이 되어, 사물의 판단을 할 수 없게 되거나, 기억력의 급속한 저하가 생기거나 함으로써 계속적으로 생활에 지장이 생기고 있는 상태를 가리킨다. 치매증을 일으키는 원인 중, 가장 많은 것은, 뇌의 신경세포가 천천히 죽어 가는 신경 변성 질환이며, 다음으로 많은 것이 뇌혈관형 치매증이다. 이 신경 변성 질환으로서는, 알츠하이머병, 전두측두형 치매증 및 루이소체형 치매증 등을 들 수 있다. 또한, 뇌혈관형 치매증은 뇌경색, 뇌출혈 또는 뇌동맥 경화 등이 도화선이 되어 뇌의 신경세포가 죽거나, 신경의 네트워크가 파괴되어 버리는 것에 의해 일어난다.
알츠하이머병은 치매증의 50%∼60%을 차지하는 신경 변성 질환이다. 이 알츠하이머병의 신경병리학적 특징은, 대뇌피질이나 해마에서의 신경원섬유 변성, 노인반 및 대량의 신경세포 탈락이다. 신경원섬유 변성은, 미소관 결합 단백질의 하나인 타우 단백질이 과잉으로 인산화되어 섬유 봉입체로 된 것이다. 노인반은, 아밀로이드 β단백질의 세포외 축적이다. 알츠하이머병에서는, 이 아밀로이드 β단백질의 축적이 신경원섬유 변성을 가속시키고, 섬유화한 타우 단백질은 세포내 수송을 저해한다. 나아가, 아밀로이드 β단백질 자체가 시냅스의 기능 장애 등의 세포 독성을 가진다.
향후, 초고령자 사회의 도래와 함께, 치매증 환자가 격증하여, 사회적인 문제가 되는 것이 우려된다. 그래서, 현재, 특히 식사 등 생활습관으로의 개입에 의해, 알츠하이머병 등의 치매증의 발증 예방, 개선 및 진행 억제에 대한 연구가 요구되고 있다.
고령자의 4명에 1명은, 경도 인지 장애(MCI라고도 함, Mild Cognitive Impairment) 혹은 치매증이라고 한다. MCI는 치매증의 바로 앞의 상태이다. MCI는 치매증과 같이 평소의 생활에 지장을 초래할 정도는 아니지만, 기억 등의 능력이 저하되고, 정상인과 치매증의 경계 영역이라고 알려져 있다. MCI로 진단된 자의 약 반수는, 5년 이내에 알츠하이머형 치매증으로 이행한다고 알려져 있다.
본 개시는, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 있어서 뇌위축의 진행을 억제할 수 있는 뇌위축 억제제, 뇌위축의 억제 방법, 배양물 또는 배양물의 사용의 제공을 목적으로 한다.
본 개시의 일 태양(態樣)은, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제의 제공이다.
본 개시의 다른 태양은, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하는 것을 포함하는 뇌위축의 억제 방법의 제공이다.
본 개시의 또 다른 태양은, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상의 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 제공이다.
본 개시의 또 다른 태양은, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는 뇌위축 억제제를 제조하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 사용의 제공이다.
본 개시에 의하면, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 있어서 뇌위축의 진행을 억제할 수 있는 뇌위축 억제제, 뇌위축의 억제 방법, 배양물 또는 배양물의 사용이 제공된다.
그리고, 여기에 기재된 효과는 반드시 한정되는 것이 아니며, 본 명세서 중에 기재된 어느 하나의 효과라도 된다.
[도 1] 도 1은, 각 피험자에 있어서의 VSRAD 스코어의 변동을 나타내는 그래프이다(A: 비피더스균 섭취군, B: 플라세보 섭취군).
[도 2] 도 2는, 피험자가 대표적인 MRI 화상이다(A: 비피더스균 섭취군, B: 플라세보 섭취군).
[도 2] 도 2는, 피험자가 대표적인 MRI 화상이다(A: 비피더스균 섭취군, B: 플라세보 섭취군).
이하에서는 본 개시에 관련된 실시형태에 대하여 상세하게 설명하지만, 본 개시는, 후술하는 실시형태에 한정되지 않고, 본 개시의 요지를 일탈하지 않는 한 각종 변형이 가능하다.
본 개시에 의한 「뇌위축」이란, 특징적으로 관찰되는 뇌의 위축이나, 가령에 따라 관찰되는 생리적인 뇌위축을 말한다.
본 개시에서의 「억제」란, 보다 나쁜 상태로의 진행을 방해하거나 또는 지연시키는 것을 의미하고, 「뇌위축의 억제」란, 상기한 신경 변성 질환에 의해 진행하는 뇌의 위축이나, 가령에 따라 관찰되는 생리적인 뇌위축을 억제하는 것을 말한다.
또한, 본 개시에서의 「개선」이란, 증상 또는 질환의 호전, 증상 또는 질환의 악화의 방지 또는 지연, 증상 또는 질환의 진행의 역전, 방지 또는 지연, 또는 증상 또는 질환의 치료 등을 의미한다. 본 개시에서의 「개선」이란, 예방의 의미도 포함한다.
본 개시에서의 「예방」이란, 적용 대상에서의 증상 또는 질환의 발증의 방지 또는 발증의 지연, 또는 적용 대상에서의 증상 또는 질환의 발증의 위험성을 저하시키는 것 등을 의미한다.
본 발명의 조성물은, 상기한 신경 변성 질환에 있어서, 신경세포의 탈락에 의해 생기는 뇌위축을 억제할 수 있고, 이러한 뇌위축에 기인하는 인지 기능의 저하를 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은, 가령에 따라 출현 또는 진행하는 생리적인 뇌위축도 억제할 수 있고, 이러한 생리적인 뇌위축에 기인하는 인지 기능의 저하, 예를 들면, 정상인에 있어서 가령에 따라 관찰되는 기억력의 저하, 집중력의 저하 및 사고력의 저하 등을 개선할 수 있다.
본 발명자들은, MCI로 진단된 자에 있어서, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 섭취한 경우, 이것을 섭취하지 않은 경우에 비하여, 해마, 해마방회 및 편도를 포함하는 뇌영역의 위축이 억제되고, 또한 소재식(orientation) 등의 인지 기능의 개선이 인정되는 것을 깨달았다.
<뇌위축 억제제, 배양물, 배양물의 사용>
본 개시의 뇌위축 억제제는, 경도 인지 장애로 진단된 대상에 투여되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제다.
본 개시의 뇌위축 억제제는, 그 유효 성분이 주로 영유아의 대장 내에 많이 정주하고 있는, 비피도박테리움·브레브의 배양물이다. 따라서, 본 개시의 뇌위축 억제제는, 안전성이 우수하고, 장기간 연속적으로 투여해도 부작용을 걱정할 필요성도 적어, 대단히 유용하다. 또한, 본 개시의 뇌위축 억제제는 다른 약제와의 병용에 있어서도 안전성이 높다.
본 개시에 있어서, 뇌위축 억제제의 투여의 대상은, 정상인이면 어느 쪽이라도 되지만, 바람직하게는, 경도 인지 장애로 판단되는 자인 것이 바람직하다. 더욱 뇌위축 억제제의 투여의 대상은, 인지 기능 저하에 의한 증상이나 장애를 보이는 자나, 인지 기능 저하의 우려가 있는 고령자나 중·장년자 등의 인지 기능의 저하의 방지가 요구되는 정상인인 고령자나 중·장년자 등인 것이 바람직하다.
또한, 본 개시의 방법은, 알츠하이머형 치매증 등의 뇌위축을 보이는 것이 알려져 있는 신경 변성 질환의 환자나, 상기 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 고령자나 중·장년자 및 뇌위축을 보일 우려가 있는 고령자 등에, 바람직하게 적용된다.
본 개시에 있어서 정상인이란, 특정한 만성 질환을 안고 있지 않고, 일상생활 행동에도 지장이 없는 사람을 의미한다.
본 개시에 있어서, MCI란 건망증이 주된 증상이지만, 일상생활에 대한 영향은 거의 없고, 치매증이라고는 진단할 수 없는 상태인 자를 의미한다.
경도 인지 장애란, 치매증의 전단계에 해당하고, 정상인과 치매증 환자의 중간 단계로 생각되고, 정상적인 노화 과정에서 예상되는 것보다 인지 기능이 저하되고 있지만, 치매증까지는 진단되지 않는 상태를 말한다.
경도 인지 장애의 정의로서, 하기의 3가지를 들 수 있다.
1. 본인 또는 가족이 인지 기능(기억력, 결정력, 합리화, 실행력)의 저하를 호소하고 있음
2. 인지 기능은 정상은 아니지만, 치매증의 진단 기준을 충족시키지 않음
3. 복잡한 일상 동작에 최저한의 장애는 있지만, 일상생활은 보통으로 지낼 수 있음
또한, MCI란, 미국 정신의학회에 의한 정신질환의 진단·통계 매뉴얼 제5판 (DSM-5)에 의한 치매증(major neurocognitive disorder) 진단 기준에 있어서 MCI로 진단된 자도 일례로서 포함한다.
DSM-5에 의한 치매증의 진단 기준(2013년)은 다음과 같다.
A. 1개 이상의 인지 영역(복잡성 주의, 수행 기능, 학습 및 기억, 언어, 지각-운동 및 사회적 인지)에 있어서, 이전의 행위 수준으로부터 유의한 인지의 저하가 있다는 증거가 이하에 기초하고 있음:
(1) 본인, 본인을 잘 아는 정보 제공자, 또는 임상가에 의한, 유의한 인지 기능의 저하가 있었다는 개념, 및
(2) 표준화된 신경심리학적 검사에 의해, 그것이 아니면 다른 정량화된 임상적 평가에 의해 기록된, 실질적인 인지 행위의 장애
B. 매일의 활동에 있어서, 인지 결손이 자립을 저해함(즉, 최저한, 청구서 지불, 및 내복약 관리 등의, 복잡한 수단적 일상생활 동작에 원조를 필요로 함)
C. 그 인지 결손은, 섬망의 상황에서만 일어나는 것은 아님
D. 그 인지 결손은, 다른 정신질환에 의해 잘 설명되지 않음(예: 우울증 및 조현병)
더욱 바람직하게는 하기의 선택 기준을 1개 이상, 바람직하게는 전부를 충족시키고, 또한, 이하의 제외 기준 중 어느 하나에 해당하지 않는 MCI로 판단되는 자가 바람직하다.
(선택 기준)
(1) 동의 취득 시 연령이 65세 이상 90세 미만의 남녀
(2) DSM-5(정신장애의 진단·통계 매뉴얼 제5판, 2013년, 미국 정신의학회)의 MCI로 진단되고, 이하의 a)∼c)의 객관적 증거를 충족시키는 자
a) 본인 또는 가족에게서 기억 장애의 호소가 있음
b) 간이 정신 상태 검사(MMSE, Mini Mental State Examination) 스코어가 22점 이상 26점 이하
c) 임상적 치매증 척도(CDR, Clinical Dementia Rating)가 0.5(치매증의 의심)
(3) 본 시험으로의 참가에 대하여 서면에 의한 사전동의가 얻어짐
(제외 기준)
파킨슨병, 헌팅턴병, 정상압수두증, 진행성 핵상성 마비, 간질, 다발성 경화증, 두개내 감염증 또는 후유증을 남긴 두부 외상이 있는 경우.
주요 우울증이나 양극성 장애, 또는 알코올이나 다른 약물 의존의 기왕이 있는 경우.
다발 뇌경색, 뇌종양 또는 경막하혈종이 인정된 경우.
비타민 B12·엽산 결핍에 의한 인지 기능 장애의 경우.
신경매독의 경우.
갑상선 기능 이상에 의한 인지 기능 장애의 경우.
위독한 뇌혈관 질환, 심질환, 간질환, 신장질환, 소화기 질환, 내분비대사 질환 또는 신고서가 필요한 감염증 등에 걸린 자.
소화기계의 암의 기왕력이 있는 자, 또는 그 질환 때문에 현재 치료, 투약을 받고 있는 자.
위절제, 위장 봉합술 또는 장관(腸管)절제 등 소화기계에 큰 수술 이력이 있는 자.
염증성 장증후군 등의 소화기 장애를 가진 자.
변통에 영향을 주는 의약품(항생물질, 정장제, 변비약 및 설사약)이나 건강식품·서플리먼트(유산균, 비피더스균, 올리고당 및 식물섬유 등)을 상용하고 있는 자.
혈압 측정 또는 혈액 검사에서 현저한 이상이 인정되는 자.
고도의 빈혈이 있는 자.
약물 또는 식품에 대하여 알레르기 증상을 나타낼 우려가 있는 자.
과도한 흡연 및 알코올의 상용자 및 식사, 수면 등의 생활습관이 극도로 불규칙한 자.
항치매증약, 향정신약(항울약 및 항정신병약 등)을 복용하고 있는 경우.
중도의 당뇨병을 가지고, 인슐린을 투여하고 있는 경우.
페이스메이커(pacemaker), 동맥류 클립, 인공판막, 인공와우 외에 자성체·전기전도성의 금속이 들어가 있고, 뇌MRI 촬상 시에 문제가 생기는 경우.
신규 알츠하이머형 치매증 치료약의 임상 시험에 참가하고 있거나 또는 참가를 예정하고 있고, 본 임상 시험과 양쪽에 참가할 가능성이 있는 경우. 또한, 다른 임상 시험에 현재 참가하고 있거나, 혹은 1개월 이내에 참가하였던 자.
기타, 임상 시험 책임 의사가 불합격이라고 인정한 경우.
본 개시에 있어서, 뇌위축은, MRI의 검사 데이터를 이용하여 화상 해석을 행하고, 정상인과 대뇌피질의 체적을 비교함으로써 행해진다.
예를 들면, VSRAD(등록상표, Voxel-based Specific Regional analysis system for Alzheimer's Disease)(에자이사 제조 https: //medical.eisai.jp/products/vsrad/)나 화상 해석 소프트 「Pmod3.7」(피모드 테크놀로지즈사(Pmod Technologies Ltd.))를 이용하여 MRI(Magnetic Resonance Imaging) 화상을 해석함으로써 평가가 행해진다.
VSRAD는, MRI의 검사 데이터를 사용하여 알츠하이머형 치매증의 진행 정도를 평가하는 진단 지원 소프트 웨어이며, 해마방회, 해마 및 편도의 위축도를 평가할 수 있다. 해마방회, 해마 및 편도를 VOI(Volume Of Interrest)라고 하는 경우가 있다.
VOI 영역의 위축은 「VOI 위축도」라는 수치로 표시된다.(마쓰다 히로시, "III 화상 통계 소프트를 알다 -입수 방법, 특징, 유용성, 과제 1. VSRAD-DARTEL을 포함한다”, 월간 이너비전, 가부시키가이샤 이너비전, 2010년 12월 25일, 제26권, 제1호, p.29-32를 참조)
1) 위축도 0∼1: 알츠하이머형 치매증의 가능성은 낮음
2) 위축도 1∼2: 약간의 위축을 확인할 수 있는 경우, 향후의 경과 관찰과 이어서 MRI 검사가 필요해짐
3) 위축도 2∼3: 강한 위축이 보여지는 경우, 알츠하이머형 치매증을 발증하고 있을 가능성이 높아짐
4) 위축도 3 이상의 경우: 거의 확실하게 치매증을 발증하고 있다고 보여지고, 치매증의 치료가 필요해짐
다만, VSRAD에 의해서만 치매증의 확정 진단은 할 수 없다.
본 개시에 있어서, 뇌위축 억제는 이하의 기준으로 판단한다. 플라세보군과 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군에 있어서, 두부 MRI 화상을 VSRAD에 의해 해석했을 때의 각 VSRAD 스코어(VOI내의 Z스코어, 전뇌위축 영역의 비율, VOI내 위축 영역의 비율 및 위축비(VOI내/전뇌) 중 적어도 1개의 조사 개시 시(0주 시점이라고도 함)의 실측값과 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 실측값을 비교하면, 플라세보군과 비교하여 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군이 통계적으로 유의한 경우, 뇌위축이 억제되고 있다고 판단한다. 예를 들면, 플라세보군에서는 VSRAD 스코어 중 적어도 1개의 조사 개시 시의 실측값에 대하여 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 실측값이 유의하게 감소하고 있는 것에 대하여, 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군에서는 해당 스코어의 조사 개시 시의 실측값에 대하여 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 실측값에 있어서 유의한 감소가 보여지지 않는 경우에, 뇌위축이 억제되고 있다고 판단한다. 그리고 본 개시에 있어서, 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군이란, 뇌위축 억제제 음식품, 뇌위축 억제용 식품, 뇌위축 억제용 서플리먼트, 및 뇌위축 억제용 의약 중 적어도 하나를 섭취한 군을 의미한다.
본 개시에 있어서, 인지 기능은, ADAS-Jcog.(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component-Japanese version)에 의해 그 변화를 평가한다.
ADAS-Jcog.는 단어 재생, 구두 언어 능력, 언어의 청각적 이해, 자발화(自發話)에서의 환어(喚語) 곤란, 구두 명령에 따르는, 손가락 및 물품 호칭, 구성 행위, 관념 운동, 소재식, 단어재인, 및 테스트 교시의 재생 능력의 11항목에 의해 인지 기능을 평가하고, 득점의 범위는 0∼70점이다. 모두 정답이면 0점, 모두 오답이면 70점이 되므로, 득점이 높을수록 인지 기능은 불량한 것을 의미한다. 알츠하이머병의 치료의 효력에서는 표준적인 검사법으로서 이용되는 경우가 많다.
본 개시에 있어서, 인지 기능 저하란, MMSE 스코어가 22점 이상 26점 이하, 또한 CDR이 0.5로 된 상태를 말한다.
본 개시에 있어서, 인지 기능의 개선은 이하의 기준으로 판단한다. 플라세보군과 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군에 있어서, 단어재생, 구두 언어 능력, 언어의 청각적 이해, 자발화에서의 환어 곤란, 구두 명령에 따르는, 손가락 및 물품 호칭, 구성 행위, 관념 운동, 소재식, 단어재인, 및 테스트 교시의 재생 능력 중 적어도 1개의 항목에 있어서, 조사 개시 시(0주 시점이라고도 함)의 스코어와 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 스코어를 비교하면, 플라세보군과 비교하여 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군이 통계적으로 유의한 경우, 인지 기능이 개선되고 있다고 판단한다. 예를 들면, 플라세보군에서는 상기 스코어 중 적어도 1개의 조사 개시 시의 실측값에 대하여 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 실측값이 유의하게 상승하고 있는 것에 대하여, 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군에서는 해당 스코어의 조사 개시 시의 실측값에 대하여 조사 개시로부터 24주 경과 시점에서의 실측값이 약간 상승 혹은 저하되고 있는 경우에, 인지 기능이 개선되고 있다고 판단한다. 특히, 본 개시에 있어서, 플라세보군과 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군을 비교한 경우, 소재식의 스코어에 있어서 뇌위축 억제제 등을 섭취한 군이 통계적으로 유의한 경우, 인지 기능이 개선되고 있다고 판단할 수 있다. 그리고, 전술한 통계적으로 유의란, p값<0.05인 것을 의미한다.
비피도박테리움·브레브(Bifidobacterium breve)란, 비피도박테리움속에 속하는 균종의 하나이다. 비피도박테리움·브레브는, 주로 영유아의 대장 내에 많이 정주하고 있다. 비피도박테리움·브레브는 비피도박테리움속에 속하는 균종 중에서도 비피도박테리움·롱검·서브스피시즈·인판티스(Bifidobacterium longum subsp. infantis) 등과 함께, 영유아형의 비피도박테리움속 세균으로서 알려져 있다.
본 개시에서의 비피도박테리움·브레브는, 특히 MCC1274(FERM BP-11175)라는 번호가 붙여진 특정 균주를 가리킨다. MCC1274는, 독립행정법인 산업기술 종합 연구소 특허생물 기탁 센터(일본국 우편번호 305-8566 이바라키켄 쓰쿠바시 히가시 1-1-1 중앙 제6(현 IPOD 독립행정법인 제품 평가 기술 기반 기구 특허생물 기탁 센터(NITE-IPOD): 일본국 우편번호 292- 0818 지바켄 기사라즈시 가즈사카마타리 2-5-8120호실))에, 2009년 8월 25일부터, IPOD FERM BP-11175의 수탁번호로 기탁되어 있다.
비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물은, 예를 들면 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 배양하는 것에 의해 용이하게 취득할 수 있다. 배양하는 방법은, 이들 세균을 증식할 수 있는 한 특별히 한정되지 않고, 적당한 조건 하에서 배양을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 배양 온도는 통상 25∼50℃이고, 35∼42℃인 것이 바람직하다. 또한, 배양은 혐기 조건 하에서 행하는 것이 바람직하고, 예를 들면 탄산 가스 등의 혐기 가스를 통기하면서 배양할 수 있다. 또한, 액체 정치(靜置) 배양 등의 미호기 조건 하에서 배양해도 된다.
본 개시에서 사용되는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 배양하는 배지로서는, 특별히 한정되지 않고, 비피도박테리움속에 속하는 세균의 배양에, 통상 사용되는 배지를 사용할 수 있다.
즉, 탄소원으로서는, 예를 들면 글루코오스, 갈락토오스, 락토오스, 아라비노오스, 만노스, 수크로오스, 전분, 전분 가수분해물 및 폐당밀 등의 당류를 자화성(資化性)에 따라 사용할 수 있다. 질소원으로서는, 예를 들면 암모니아, 황산암모늄, 염화암모늄 및 질산암모늄 등의 암모늄염류나 질산염류를 사용할 수 있다. 또한, 무기염류로서는, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 인산칼륨, 황산마그네슘, 염화칼슘, 질산칼슘, 염화망간 및 황산제1철 등을 사용할 수 있다. 또한, 펩톤, 대두분, 탈지 대두박, 육류 엑기스 및 효모 엑기스 등의 유기 성분을 사용해도 된다.
본 개시에서 사용되는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)는, 배양 후, 얻어진 배양물을 그대로 사용해도 되고, 희석 또는 농축하여 사용해도 되고, 배양물로부터 회수한 균체를 사용해도 된다. 또한, 본 개시에서의 「배양물」에는, 배양 상청도 포함하는 개념이다.
본 개시의 뇌위축 억제제가 유효 성분으로서 함유하는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물은 1종이라도 되고, 2종 이상이라도 된다. 또한, 본 개시의 뇌위축 억제제는, 상기 유효 성분만으로 이루어지는 것이라도 되고, 상기 유효 성분과 유효 성분 이외의 임의 성분을 배합한 조성물이라도 된다. 상기 임의 성분으로서는 특별히 한정되지 않고, 종래 의약품에 배합되고 있는 첨가제(예를 들면, 후술하는 제제 담체 등)를 배합할 수 있다.
비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물은 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상의 뇌위축의 억제에서의 사용에 제공할 수 있다.
본 개시의 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물은 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자 및 인지 기능 저하와 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 바람직하고, 1.0×108∼1.0×1012CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 보다 바람직하고, 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 더욱 바람직하다.
그리고, CFU는, 콜로니 형성 단위: Colony Forming Unit를 표시한다.
비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물은, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상에 투여하기 위한 뇌위축 억제제를 제조하기 위한 사용에 제공할 수 있다.
본 개시의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환 중 적어도 한쪽에 걸릴 우려가 있는 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 바람직하고, 1.0×108∼1.0×1012CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 보다 바람직하고, 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 경구 투여되는 것이 더욱 바람직하다.
<뇌위축의 억제 방법>
본 개시의 뇌위축의 억제 방법은, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상에 1일당 1.0×106∼1.0×1012CFU를 경구 투여하는 것을 포함한다. 뇌위축 억제 유효량은 1일당 1.0×108∼1.0×1012CFU인 것이 바람직하고, 1.0×109∼1.0×1011CFU인 것이 보다 바람직하다. 여기에서, 뇌위축 억제 유효량이란, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)의 함유량이다.
그리고, 뇌위축의 억제에 의해, 알츠하이머병, 전두측두형 치매증, 루이소체병, 뇌경색 및 뇌출혈 등의 뇌혈관 질환을 예방하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 뇌위축 억제용 조성물은 건강한 대상에 대해서도, 특히, 미병(未病) 대책, 또는, 예방적인 관점에서 유효하다.
<의약>
본 개시에서는, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환 중 적어도 한쪽에 걸릴 우려가 있는 대상에 투여하기 위한, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 의약의 제공도 행한다.
본 개시의 의약은, 경구 투여에 알맞은 적절히 원하는 제형으로 제제화할 수 있다. 그 제형은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 산제, 과립제, 정제, 트로키제 및 캡슐제 등의 고형 제제; 용액제, 시럽제, 현탁제 및 유제 등의 액제 등으로 제제화할 수 있다. 그리고, 제제화는 제형에 따라서, 적절히 공지의 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 개시의 의약의 제제화에 있어서는, 적절히 제제 담체를 배합하는 것 등에 의해 제제화해도 된다. 또한, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물 외에, 통상 제제화에 사용되고 있는 부형제, pH 조정제, 착색제 및 교미제(矯味劑) 등의 성분을 사용할 수 있다. 또한, 공지의 또는 장래적으로 발견되는 질환이나 증상의 예방, 치료 및/또는 개선의 효과를 가지는 성분을 적절히 목적에 따라 병용하는 것도 가능하다.
상기 제제 담체로서는, 제형에 따라, 각종 유기 또는 무기의 담체를 사용할 수 있다. 고형 제제의 경우의 담체로서는, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제 및 교미교취제 등을 들 수 있다.
상기 부형제로서는, 예를 들면 유당, 백당, 포도당, 마니트 및 소르비트 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비안 고무; 덱스트란; 풀루란; 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산염 유도체; 인산칼슘 등의 인산염 유도체; 탄산칼슘 등의 탄산염 유도체; 및 황산칼슘 등의 황산염 유도체 등을 들 수 있다.
상기 결합제로서는, 예를 들면 상기 부형제 외에, 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 마크로골 등을 들 수 있다.
상기 붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제 외에, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 및 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 화학수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.
상기 활택제로서는, 예를 들면, 탈크; 스테아르산; 스테아르산칼슘 및 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 콜로이드 실리카; 비검(Veegum), 경랍 등의 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸말산, 아디프산 등의 카르본산류: 벤조산나트륨 등의 카르본산나트륨염; 황산나트륨 등의 황산염류; 류신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘 등의 라우릴황산염; 무수규산, 규산 수화물 등의 규산류; 전분 유도체 등을 들 수 있다.
상기 안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 무수아세트산; 소르브산 등을 들 수 있다.
상기 교미교취제로서는, 예를 들면 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
그리고, 경구 투여용 액제의 경우에 사용하는 담체로서는, 물 등의 용제, 교미교취제 등을 들 수 있다.
본 개시의 의약에서의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 함유량은, 특별히 제한되지 않지만, 효과적인 뇌위축 억제 효과를 위한 1일당의 투여량을 무리없이 섭취할 수 있는 정도의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 함유하는 것이 바람직하고, 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU/g 함유되는 것이 보다 바람직하고, 1.0×108∼1.0×1012CFU/g 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 1.0×109∼1.0×1011CFU/g 함유되는 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 개시의 의약에서의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 1일당의 투여량은, 적어도 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106CFU/g, 또는 그 이상인 것이 바람직하고, 1.0×106∼1.0×1012CFU/g인 것이 보다 바람직하고, 1.0×108∼1.0×1012CFU/g인 것이 더욱 바람직하고, 1.0×109∼1.0×1011CFU/g인 것이 특히 바람직하다.
본 개시의 의약에 있어서, 1일의 투여량을 1일 1회 내지 3회로 나누어 경구 투여해도 된다. 투여 대상은 통상 사람이지만, 본 개시에서는, 사람 이외의 포유동물, 예를 들면, 개 및 고양이 등의 애완동물, 소, 양 및 돼지 등의 가축도 포함한다.
<음식품·식품·서플리먼트>
본 개시에서는, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상에서의 뇌위축 억제 효과를 표시한, Bifidobacterium breve FERM BP-11175를 포함하는 배양물을 포함하는 음식품, 및 경도 인지 장애로 진단된 대상에 섭취되는, Bifidobacterium breve FERM BP-11175를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 서플리먼트의 제공도 행해진다.
음식품 및 식품으로서는, 액상, 페이스트상, 고체 및 분말 등의 형태를 불문하고, 정과(錠菓), 유동식, 사료(애완동물용을 포함함) 등 외에, 예를 들면 밀가루 제품, 즉석식품, 농산 가공품, 수산 가공품, 축산 가공품, 유즙·유제품, 유지류, 기초 조미료, 복합 조미료·식품류, 냉동식품, 과자류, 음료, 이들 이외의 시판 식품 등을 들 수 있다.
유제품으로서는, 예를 들면 발효유, 유음료, 유산균 음료, 가당연유, 탈지 분유, 가당분유, 조정분유, 크림, 치즈, 버터, 아이스크림류 등을 들 수 있다.
밀가루 제품으로서는, 예를 들면 빵, 마카로니, 스파게티, 면류, 케이크믹스, 튀김가루, 빵가루 등을 들 수 있다.
즉석식품류로서는, 예를 들면 즉석면, 컵라면, 레토르트·조리 식품, 조리 통조림, 전자렌지 식품, 즉석 스프·스튜, 즉석 된장국·맑은 장국, 스프 통조림, 냉동·건조 식품, 기타의 즉석식품 등을 들 수 있다.
농산 가공품으로서는, 예를 들면 농산물 통조림, 과실 통조림, 잼·마멀레이드류, 야채 절임, 콩자반류, 농산 건조물류, 시리얼(곡물 가공품) 등을 들 수 있다.
수산 가공품으로서는, 예를 들면 수산물 통조림, 어육햄·소세지, 수산물을 으깨어 만든 제품, 수산 진미류, 츠쿠타니(조림)류 등을 들 수 있다.
축산 가공품으로서는, 예를 들면 축산물 통조림·페이스트류, 축육햄·소세지 등을 들 수 있다.
유지류로서는, 예를 들면 버터, 마가린류, 식물유 등을 들 수 있다.
기초 조미료로서는, 예를 들면 간장, 된장, 소스류, 토마토 가공 조미료, 미림류, 식초류 등을 들 수 있고, 상기 복합 조미료·식품류로서는, 조리 믹스, 카레의 원료류, 양념류, 드레싱류, 액상 다시다류, 향신료류, 기타의 복합 조미료 등을 들 수 있다.
냉동 식품으로서는, 예를 들면 소재 냉동 식품, 반조리 냉동 식품, 조리완료 냉동 식품 등을 들 수 있다.
과자류로서는, 예를 들면 캬라멜, 캔디, 츄잉 검, 초콜릿, 쿠키, 비스킷, 케이크, 파이, 스넥, 크래커, 일본식 과자, 쌀과자, 콩과자, 디저트 과자, 기타의 과자 등을 들 수 있다.
음료류로서는, 예를 들면 탄산 음료, 천연과즙, 과즙 음료, 과즙 함유 청량 음료, 과육 음료, 과립 함유 과실 음료, 야채계 음료, 두유, 두유 음료, 커피 음료, 차 음료, 분말 음료, 농축 음료, 스포츠 음료, 영양 음료, 알코올 음료, 기타의 기호 음료 등을 들 수 있다.
상기 이외의 시판 식품으로서는, 예를 들면 베이비 푸드, 후리카케, 오차쯔케 김 등을 들 수 있다.
또한, 본 개시의 음식품, 식품으로서는, 이들 중에서도 특히, 유제품으로 하는 것이 바람직하고, 발효유로 하는 것이 특히 바람직하다. 이로써, 뇌위축 억제 효과에 더하여, 유제품이 가지는 높은 영양가도 누릴 수 있다.
또한, 본 개시의 서플리먼트로서는, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명이 제공하는 음식품, 식품 및 서플리먼트는, 상기 <의약>에서 기재한, 의약의 사용 방법와 마찬가지로 사용할 수 있는 것에 더하여, 뇌위축 억제를 목적으로 하지 않는 범위에 있어서도 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에 관련된 음식품, 식품 및 서플리먼트에 포함되는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 기준으로 했을 때, 음식품, 식품 및 서플리먼트 중의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)의 사용량이, 상기 의약에 포함되는 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)와 동일한 양으로 되도록, 상기 의약의 적용 대상에 적용할 수 있다.
또한, 하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명에 관련된 음식품, 식품 및 서플리먼트는, 「병적인」 또는 「이상한」 증상, 상태 또는 질환을 가지지 않는 대상(예를 들면, 사람 또는 그 외의 포유동물), 즉 「건강한」 또는 「정상인」 상태에 있는 대상(예를 들면, 사람 또는 그 외의 포유동물)에 대하여, 「건강한」 또는 「정상인」 상태를 유지하기 위하여, 또는 증진하기 위해 적용할 수 있다. 나아가, 「뇌위축이 걱정되는 정상인」 또는 「인지 기능 저하가 걱정되는 정상인」에 대하여, 「건강한」 또는 「정상인」 상태를 유지하기 위하여, 또는 증진하기 위해 적용할 수 있다. 이 경우, 상기 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물이 의약조성물의 성분이라도, 또는 식품 조성물의 성분이라도, 상기 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물 그 자체의 약리 효과는 기본적으로 동일하므로, 상기 식품 조성물의 적용량 및 적용 방법은, 기대하는 효과에 따라, 상기 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 기준으로 하여, 적절히 조정할 수 있다.
「병적인」 또는 「이상한」 증상, 상태 또는 질환을 가지지 않는 대상 (예를 들면, 사람 또는 그 외의 포유동물), 즉 「건강한」 또는 「정상인」 상태에 있는 대상(예를 들면, 사람 또는 그 외의 포유동물)에 대하여, 「건강한」 또는 「정상인」 상태를 유지하기 위하여, 또는 증진하기 위해 적용하는 음식품, 식품 및 서플리먼트를 특별히 「기능성 식품」이라고 칭하는 경우가 있다.
본 개시에 있어서, 「표시」 행위에는, 수요자에 대하여 뇌위축 억제의 용도를 알게 하기 위한 모든 행위가 포함되고, 상기 용도를 상기·유추시킬 수 있는 표현이면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 여하에 상관없이, 모두 본 개시의 「표시」 행위에 해당한다.
또한, 「표시」는, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 표현에 의해 행해지는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 음식품 및 식품에 관한 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재한 것을 양도하고, 인도(引渡)하고, 양도 또는 인도를 위해 전시하고, 수입하는 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 또는 거래 서류에 상기 용도를 기재하여 전시하거나, 혹은 반포하고, 또는 이들을 내용으로 하는 정보에 상기 용도를 기재하여 전자기적(인터넷 등) 방법에 의해 제공하는 행위 등을 들 수 있다.
한편, 표시 내용으로서는, 행정 등에 의해 인가된 표시(예를 들면, 행정이 결정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 그와 같은 인가에 기초한 태양에서 행하는 표시 등)인 것이 바람직하다. 또한, 그와 같은 표시 내용을 포장, 용기, 카탈로그, 팜플렛 및 POP(Pointofpurchaseadvertising) 등의 판매 현장에서의 선전 재료, 기타의 서류 등에 붙이는 것이 바람직하다.
또한, 「표시」에는, 건강 식품, 기능성 식품, 병자용 식품, 경장 영양 식품, 특별 용도 식품, 보건 기능 식품, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 영양 기능 식품, 의약용 부외품 등으로서의 표시도 들 수 있다. 이들 중에서도 특히, 소비자청에 의해 인가되는 표시, 예를 들면 특정 보건용 식품 제도, 기능성 표시 식품 제도, 이들에 유사한 제도에 의해 인가되는 표시 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 기능성 표시 식품으로서의 표시, 신체의 구조나 기능에 영향을 주는 취지의 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 들 수 있다. 그 중에서도 전형적인 예로서는, 건강 증진법 시행 규칙(2003년 4월 30일 일본 후생노동성령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히, 보건의 용도의 표시), 식품 표시법(2013년 법률 제70호)에 정해진 기능성 표시 식품으로서의 표시 및 이들과 유사한 표시 등을 들 수 있다.
그리고, 전술한 바와 같은 표시를 행하기 위해 사용하는 문언은, 「뇌위축 억제용, 뇌위축 예방용」등의 문언에만 한정되는 것은 아니고, 그 이외의 문언이라도, 뇌위축의 억제와 관련되는 각종 질환이나 증상의 예방, 개선 및/또는 치료의 효과를 나타내는 문언이라면, 본 개시의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 그와 같은 문언으로서는, 예를 들면 수요자에 대하여, 뇌위축의 개선, 뇌위축의 예방, 뇌위축의 방지, 인지 기능의 개선, 인지 기능, 소재식의 향상이나 개선 및 서포트의 효과를 인식시키는 것 같은 각종 용도에 기초하는 표시도 가능하다.
[실시예]
이하에서는 실시예에 의해 본 개시를 보다 구체적으로 설명한다. 후술하는 실시예는, 본 개시의 일례에 지나지 않고, 본 개시는 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
[임상 시험예]
MCI로 진단된 자를 대상으로 한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)(이하, 단지 「비피더스균」이라고도 함) 섭취에 의한 뇌위축의 억제 및 인지 기능의 개선에 관한 시험.
플라세보 대조 랜덤화 비교 시험(RCT, Randomized Controlled Trial)
<대상>
준텐도 대학 의학부 부속 준텐도 도쿄 고토 고령자 의료센터 등을 수진(受診)한 외래진료 수진자 중, 이하의 선택 기준을 모두 충족시키고, 또한, 이하의 제외 기준 중 어디에도 해당하지 않는 자 130명을 대상으로 했다.
(선택 기준)
(1) 동의 취득 시 연령이 65세 이상 90세 미만의 남녀
(2) DSM-5(정신장애의 진단·통계 매뉴얼 제5판, 2013년, 미국 정신의학회)의= MCI로 진단되고, 이하의 a)∼c)의 객관적 증거를 충족시키는 자
a) 본인 또는 가족에게서 기억 장애의 호소가 있음
b) 간이 정신 상태 검사(MMSE, Mini Mental State Examination) 스코어가 22점 이상 26점 이하
c) 임상적 치매증 척도(CDR, Clinical Dementia Rating)이 0.5(치매증의 의심)
(3) 본 시험으로의 참가에 대하여 서면에 의한 사전동의가 얻어짐
(제외 기준)
파킨슨병, 헌팅턴병, 정상압수두증, 진행성 핵상성 마비, 간질, 다발성 경화증, 두개내 감염증 또는 후유증을 남긴 두부 외상이 있는 경우.
주요 우울증이나 양극성 장애, 또는 알코올이나 다른 약물 의존의 기왕이 있는 경우.
다발 뇌경색, 뇌종양 또는 경막하혈종이 인정된 경우.
비타민 B12·엽산 결핍에 의한 인지 기능 장애의 경우.
신경매독의 경우.
갑상선 기능 이상에 의한 인지 기능 장애의 경우.
위독한 뇌혈관 질환, 심질환, 간질환, 신장질환, 소화기 질환, 내분비대사 질환 또는 신고서가 필요한 감염증 등에 걸려 있는 자.
소화기계의 암의 기왕력이 있는 자, 또는 그 질환 때문에 현재 치료, 투약을 받고 있는 자.
위절제, 위장 봉합술 또는 장관 절제 등 소화기계에 큰 수술 이력이 있는 자.
염증성 장증후군 등의 소화기 장애를 가진 자.
변통에 영향을 주는 의약품(항생물질, 정장제, 변비약 및 설사약)이나 건강식품·서플리먼트(유산균, 비피더스균, 올리고당 및 식물섬유 등)을 상용하고 있는 자.
혈압 측정 또는 혈액 검사에서 현저한 이상이 인정된 자.
고도의 빈혈이 있는 자.
약물 또는 식품에 대하여 알레르기 증상을 나타낼 우려가 있는 자.
과도한 흡연 및 알코올의 상용자 및 식사, 수면 등의 생활습관이 극도로 불규칙한 자.
항치매증약, 향정신약(항울약 및 항정신병약 등)을 복용하고 있는 경우.
중도의 당뇨병을 가지고, 인슐린을 투여하고 있는 경우.
페이스메이커(pacemaker), 동맥류 클립, 인공판막, 인공와우 외에 자성체·전기전도성의 금속이 들어가 있고, 뇌MRI 촬상 시에 문제가 생기는 경우.
신규 알츠하이머형 치매증 치료약의 임상 시험에 참가하고 있거나 또는 참가를 예정하고 있고, 본 임상 시험과 양쪽에 참가할 가능성이 있는 경우. 또한, 다른 임상 시험에 현재 참가하고 있거나, 혹은 1개월 이내에 참가하였던 자.
기타, 임상 시험 책임 의사가 불합격이라고 인정한 경우.
<개입>
표 1에, 개입에 사용한 시험 식품의 함유 성분을 나타낸다.
비피더스균 섭취군:
분말(스틱)·비피더스균 200억/스틱(2.0g/일)
플라세보 섭취군:
분말(스틱)·비피더스균 0억/스틱(2.0g/일)
개입 기간: 24주간
[표 1]
<평가 항목>
(주요 평가 항목)
ADAS-Jcog.(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component-Japanese version)
(부차 평가 항목)
두부 MRI(VSRAD: voxel-based specific regional analysis system for Alzheimer's Disease)
(ADAS-Jcog.)
115명을 대상으로 한 FAS(Full Analysis Set) 해석(비피더스균 섭취군 55명, 플라세보 섭취군 60명)에서의 주요 평가 항목인 ADAS-Jcog.의 실측값 및 변동값(24주 시점-0주 시점)을 표 2에 나타낸다.
[표 2]
표 2 중, 데이터는, 평균(표준편차)로서 나타내어지는 (*P<0.05, 베이스라인으로부터의 변화량의 군간 비교(윌콕슨의 순위합 검정).
표 2로부터, 플라세보 섭취군과 비교하여 비피더스균 섭취군에서는 인지 기능의 일부인 소재식이 유의하게 개선된 것을 알 수 있다.
(VSRAD)
부차 평가 항목인 두부 MRI(VSRAD)의 FAS 해석은 89명(비피더스균 섭취군 42명, 플라세보 섭취군 47명)이 대상으로 되었다.
표 3에, 각 VSRAD 스코어(VOI내의 Z스코어, 전뇌위축 영역의 비율, VOI내 위축 영역의 비율 및 위축비(VOI내/전뇌)의 실측값 및 변동값(24주 시점-0주 시점)을 나타낸다.
[표 3]
표 3 중, 데이터는 평균(표준편차)로서 나타내어진다(†P<0.1, *P<0.05, 베이스라인으로부터의 변화량(윌콕슨의 부호 순위 검정)).
VOI는, Volume Of Interest이다.
표 4에는, 0주 시점에서의 VOI내의 Z스코어에 기초하여 서브그룹 해석을 행한 결과를 나타낸다.
[표 4]
표 4 중, 데이터는, 평균(표준편차)에서 나타내어지는(†P<0.1, *P<0.05, **P<0.01, 베이스라인으로부터의 변화량(윌콕슨의 부호 순위 검정).
도 1은, 각 피험자에서의 VSRAD 스코어의 변동을 나타내는 결과를, 도 2는, 대표적인 MRI 화상을 각각 나타낸다.
VSRAD에서는, 알츠하이머병 등의 치매증에서 특이적인 위축이 인정되는 뇌영역을 VOI로서 설정하고, 54∼86세까지의 건강한 성인 80명의 표준화된 뇌용량 데이터와 비교하여, 피험자의 뇌위축 정도를 평가할 수 있다. 그러므로 본 데이터로부터 비피더스균을 섭취함으로써, FAS 해석에서는 전뇌위축 영역의 비율이 개선되고, 원래 VOI의 위축이 진행되고 있었던 사람(VOI내 Z스코어가 1 이상)을 대상으로 한 서브그룹 해석에서는, VOI내 Z스코어, 전뇌위축 영역의 비율 및 VOI내 위축 영역의 비율이 모두 개선된 것이 밝혀졌다.
이상의 시험 결과를 정리하면, 이하와 같다.
Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 1일당 2.0g(200억개)씩 24주간 섭취한 것에 의해, 전뇌위축 영역의 비율이 개선될 뿐만 아니라, 특히 치매증에서 위축이 인정되는 해마, 해마방회 및 편도를 포함하는 VOI 영역의 뇌위축이 개선되고 있었다.
또한, 신경심리학적 검사에서는 소재식의 개선이 인정되었다. 소재식이란, 일시, 장소 및 주변의 인물 등 자신이 놓인 상황을 판단하는 능력이며, 해마를 비롯한 복수의 뇌 영역이 기능을 담당하는 것이 알려져 있다. 또한, 소재식은, MCI로부터 치매증으로의 이행을 평가함에 있어서 감도가 대단히 높은 인지 영역인 것이 알려져 있다. 그러므로, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)는 뇌위축을 억제함으로써, 소재식 등의 인지 기능의 저하를 억제하는 것이 시사되었다.
본 개시에 의하면, 경도 인지 장애로 진단된 자 및 인지 기능 저하와 신경 변성 질환 중 적어도 한쪽에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 있어서 뇌위축의 진행을 억제할 수 있는 뇌위축 억제제의 제공을 행할 수 있다. 본 개시의 뇌위축 억제제는, 그 유효 성분이 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물인 것으로부터, 안전성이 우수하고, 장기간 연속적으로 투여해도 부작용을 걱정할 필요성도 적기 때문에, 대단히 유용하다.
본 개시에는, 이하의 내용이 비한정적으로 포함된다.
[1] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제.
[2] 상기 뇌위축 억제제가, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 경구 투여되는 양의 상기 배양물을 포함하는, [1]에 기재된 뇌위축 억제제.
[3] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [1] 또는 [2]에 기재된 뇌위축 억제제.
[4] Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하는 것을 포함하는 뇌위축의 억제 방법.
[5] Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하, 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하는 것을 포함하는 비치료적 뇌위축의 억제 방법.
[6] 상기 뇌위축 억제 유효량이, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×109∼1.0×1011CFU가 경구 투여되는 양인, [4] 또는 [5]에 기재된 뇌위축의 억제 방법.
[7] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [4]∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 뇌위축의 억제 방법.
[8] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상의 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물.
[9] 상기 배양물이, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×109∼1.0×1011CFU가 경구 투여되는 양의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는, [8]에 기재된 배양물.
[10] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [8] 또는 [9]에 기재된 배양물.
[11] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는 뇌위축 억제제를 제조하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 사용.
[11] 상기 뇌위축 억제제가, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×109∼1.0×1011CFU가 경구 투여되는 양의 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는, [10]에 기재된 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 사용.
[12] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [10] 또는 [11]에 기재된Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 사용.
[13] Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제로서, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU 경구 투여되는 양의 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 뇌위축 억제제.
[14] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [13]에 기재된 뇌위축 억제제.
[15] Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량으로서, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×106∼1.0×1012CFU를 경구 투여하는 것을 포함하는 뇌위축의 억제 방법.
[16] Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량으로서, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×106∼1.0×1012CFU를 경구 투여하는 것을 포함하는 비치료적 뇌위축의 억제 방법.
[17] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [15] 또는 [16]에 기재된 뇌위축의 억제 방법.
[18] 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물로서, 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175) 1.0×106∼1.0×1012CFU가 경구 투여되는 양의 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물.
[19] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [18]에 기재된 배양물.
[20] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에서의 뇌위축 억제 효과를 표시한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 포함하는 음식품.
[21] 상기 음식품이, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 섭취되는 양의 상기 배양물을 포함하는, [20]에 기재된 음식품.
[22] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [20] 또는 [21]에 기재된 음식품.
[23] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 섭취되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 식품.
[24] 상기 뇌위축 억제용 식품이, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 섭취되는 양의 상기 배양물을 포함하는, [23]에 기재된 뇌위축 억제용 식품.
[25] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [23] 또는 [24]에 기재된 뇌위축 억제용 식품.
[26] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상이 섭취하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 서플리먼트.
[27] 상기 뇌위축 억제용 서플리먼트가, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 섭취되는 양의 상기 배양물을 포함하는, [26]에 기재된 뇌위축 억제용 서플리먼트.
[28] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [24] 또는 [25]에 기재된 뇌위축 억제용 서플리먼트.
[29] 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 의약.
[30] 상기 뇌위축 억제용 의약이, 상기 대상에 1일당 비피도박테리움·브레브 MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×109∼1.0×1011CFU로 되도록 경구 투여되는 양의 상기 배양물을 포함하는, [29]에 기재된 뇌위축 억제용 의약.
[31] 상기 대상이 경도 인지 장애로 진단된 것인, [29] 또는 [30]에 기재된 뇌위축 억제용 의약.
Claims (11)
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제.
- Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여하는 것을 포함하는 뇌위축의 억제 방법.
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상의 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물.
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는 뇌위축 억제제를 제조하기 위한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 사용.
- Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제제로서,
정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 상기 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU로 경구 투여되는 양의 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 뇌위축 억제제. - Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물의 뇌위축 억제 유효량을, 뇌위축 억제를 필요로 하는 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 상기 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 1.0×106∼1.0×1012CFU로 경구 투여하는 것을 포함하는 뇌위축의 억제 방법.
- 뇌위축의 억제에서의 사용을 위한 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물로서,
정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 1일당 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)가 1.0×106∼1.0×1012CFU로 경구 투여되는 양의 Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물. - 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에서의 뇌위축 억제 효과를 표시한, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 포함하는 음식품.
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 섭취되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 식품.
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 섭취되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 서플리먼트.
- 정상인, 경도 인지 장애로 진단된 자, 인지 기능 저하로 평가된 자 및 신경 변성 질환에 걸릴 우려가 있는 대상으로부터 선택되는 어느 하나의 대상에 투여되는, Bifidobacterium breve MCC1274(FERM BP-11175)를 포함하는 배양물을 유효 성분으로 하는 뇌위축 억제용 의약.
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