CN108717056A - 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法 - Google Patents

一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108717056A
CN108717056A CN201810827194.0A CN201810827194A CN108717056A CN 108717056 A CN108717056 A CN 108717056A CN 201810827194 A CN201810827194 A CN 201810827194A CN 108717056 A CN108717056 A CN 108717056A
Authority
CN
China
Prior art keywords
arsenic
mercury
solution
combinations
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810827194.0A
Other languages
English (en)
Inventor
柯丽霞
张蓉
程开生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd filed Critical HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Priority to CN201810827194.0A priority Critical patent/CN108717056A/zh
Publication of CN108717056A publication Critical patent/CN108717056A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6402—Atomic fluorescence; Laser induced fluorescence
    • G01N21/6404—Atomic fluorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/44—Sample treatment involving radiation, e.g. heat
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6402—Atomic fluorescence; Laser induced fluorescence
    • G01N21/6404—Atomic fluorescence
    • G01N2021/6406—Atomic fluorescence multi-element

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明公开了一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液进行检测，测定出分别对应不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液中砷、汞原子荧光强度，制定出对应砷、汞两条标准曲线；再采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述样品溶液进行检测，测定出样品溶液中砷、汞原子荧光强度，并根据所述对应砷、汞两条标准曲线分别计算，得到瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量。本发明通过对瑞舒伐他汀钙及其组合物中的元素检测方法进行设计优化，实现了样品消解完全均匀，达到了灵敏度高、共存元素干扰少、重现性好、简单快速的元素测定效果，完善了瑞舒伐他汀钙及其组合物质量评价体系。

Description

一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法
技术领域
本发明涉及药物杂质元素分析方法技术领域，尤其涉及一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合 物中砷、汞含量的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是第二代他汀类强效降脂药物，在临床上主要用于原发性高胆固醇血症、 家族性高胆固醇血症及其他原因引起的脂质紊乱等的治疗。随着人类健康意识的不断提高， 人们对瑞舒伐他汀钙的开发利用日益凸现，瑞舒伐他汀钙制剂经常被直接用于西医处方治病， 其质量好坏不仅直接关系到患者的用药安全有效。因此，瑞舒伐他汀钙制剂中元素杂质含量 分析研究，可为控制瑞舒伐他汀钙制剂质量提供依据。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、 汞含量的方法，通过对瑞舒伐他汀钙及其组合物中的元素检测方法进行设计优化，实现了样 品消解完全均匀，达到了灵敏度高、共存元素干扰少、重现性好、简单快速的元素测定效果， 完善了瑞舒伐他汀钙及其组合物质量评价体系。
本发明提出的一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，包括：
将瑞舒伐他汀钙或其组合物进行微波消解后得到消解液，再将消解液赶酸后用去离子水 稀释得到样品母液，将样品母液和盐酸、抗坏血酸-硫脲混合溶液用去离子水稀释得到样品溶 液；将砷、汞标准品配制得到不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液；
采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液进行检测， 测定出分别对应不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液中砷、汞原子荧光强度，分别以砷、汞 的浓度为横坐标，砷、汞原子荧光强度为纵坐标，制定出对应砷、汞两条标准曲线；再采用 氢化物发生原子荧光光谱法对所述样品溶液进行检测，测定出样品溶液中砷、汞原子荧光强 度，并根据所述对应砷、汞两条标准曲线分别计算，得到瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞 含量。
瑞舒伐他汀钙组合物包括瑞舒伐他汀钙与药学上可接受的辅料制备的组合物，按剂型有 片剂(含分散片)、胶囊。代表性的瑞舒伐他汀钙片作为瑞舒伐他汀钙的组合物中一种，其药 学上可接受的辅料可参见CN00122484，即三碱价磷酸盐和/或一种或多种填充剂、粘合剂、 崩解剂或润滑剂。合适的填充剂包括，例如：乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨 糖醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。合适 的粘合剂包括，例如：聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、明胶和藻酸钠。合适的崩解剂包括，例如：交联 羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯 烷酮、淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。合适 的润滑剂包括，例如：硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和十八烷基富马酸钠。也可以加入的其它常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动调节剂、防粘剂或助流剂。
优选地，所述盐酸为50％盐酸溶液，所述抗坏血酸-硫脲混合溶液为抗坏血酸、硫脲重量 体积百分含量均为5％的抗坏血酸、硫脲混合水溶液。
优选地，所述将瑞舒伐他汀钙或其组合物进行微波消解得到消解液具体包括：将瑞舒伐 他汀钙或其组合物置于微波消解罐中，加入由硝酸、盐酸和氢氟酸组成的消解试剂，密封后 置于微波消解仪中进行微波消解，得到消解液，其中微波消解升温程序为：升温至120℃， 保持5min，升温至160℃，保持120min；
所述将消解液赶酸具体包括：将消解液加热至130℃进行赶酸处理。
优选地，所述消解试剂中硝酸、盐酸和氢氟酸的体积比为3.125:3.125:1。
优选地，所述将砷、汞标准品配制得到不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液具体包括： 将砷标准溶液和汞标准溶液用5％盐酸溶液逐级稀释制成各元素浓度均为100ng/ml的砷、汞 混合标准品储备液，再分别精密量取不同体积的砷、汞混合标准品储备液和盐酸、抗坏血酸- 硫脲混合溶液用去离子水稀释，得到不少于三个浓度点的砷、汞混合标准曲线溶液，且砷、 汞混合标准曲线溶液中砷、汞浓度范围为0.4-3ng/ml。
优选地，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶 液和样品溶液进行检测时，采用AFS-230E型双道原子荧光光度计，砷、汞原子荧光空心阴 极灯。
优选地，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶 液和样品溶液进行检测时，工作条件为：灯电流砷为60mA，汞为30mA；光电倍增管负高压 为270V；原子化器高度为8mm；载气为高纯氩气，流量为300mL·min-1；屏蔽气流量为800 L·min-1；原子化温度为200℃；读数方式为峰面积；延迟时间为1s，读数时间为10s。
优选地，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶 液和样品溶液进行检测时，载流液为5％盐酸水溶液，还原剂为硼氢化钠-氢氧化钠混合溶液。
与现有技术相比本发明方法具有如下优良效果：
(1)采用微波消解方式可以减少样品与强酸的使用量、提高消解能力，且样品待测元素 损失少、对操作人员危害小、易于操作：对瑞舒伐他汀钙及其组合物这种特定制剂，复合酸 的消解体系完全适用，消解液澄清、透明、没有沉淀，同时由于消解样品所用试剂少，赶酸 过程快速简单，确定的赶酸温度130℃的回收率高，空白值低，测定结果准确。
(2)本发明进一步结合使用原子荧光光谱法进行砷、汞含量的测试，样品溶液中的砷与 硼氢化钾反应在氢化物发生系统中生成砷化氢，汞与硼氢化钾反应生成原子态汞蒸气，砷化 氢及汞蒸气由载气(氩气)直接导入石英原子化器中原子化，再用双道原子荧光光度计在优 化后的参数条件下进行检测，整个测定方法具有回收率高，结果准确，操作简便、快速，灵 敏度及重复性好的优点。
(3)本发明实现了瑞舒伐他汀钙及其组合物样品的多元素同时测定，通过重复性、精密 度、准确度、耐用性等实验，结果证实了该方法能够准确测定砷、汞元素的含量。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所 用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
以下实施例中所使用的使用仪器中，双道原子荧光光度计型号：AFS-230E；微波消解仪 型号：MD6CN；电热板型号：DB-2；原子荧光空心阴极灯(砷)型号：HAF-2；原子荧光空心阴极灯(汞)型号：AF-2；
以下实施例中所使用的试剂中，硝酸级别：优级纯；磷酸二氢铵级别：分析纯；盐酸级 别：优级纯；去离子水级别：Milli Q；氢氟酸级别：优级纯；氢氧化钠级别：分析纯；硼氢化钠级别：分析纯；抗坏血酸级别：分析纯；硫脲级别：分析纯。
以下实施例中所使用的样品和对照品中，瑞舒伐他汀钙片批号20170201，来源为合肥合 源药业有限公司；处方组成为瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、乳糖、轻质氧化镁、聚维酮、羟 丙基纤维素，薄膜包衣预混剂(胃溶型，欧巴代)；铅、镉、钴、镍、钒、汞、砷标准溶液批号分别为177011-2、176045-2、175048-2、176039-1、176020-1、175064-4、175068-4，含量均为1000μg/ml，来源均为国家有色金属及电子材料分析测试中心。
实施例1瑞舒伐他汀钙片中砷、汞含量的测定
参照ICH Q3D元素杂质指南和ICH Q9质量风险管理来控制瑞舒伐他汀钙片中的元素杂 质砷和汞。砷的限度为J＝1.5ppm，汞的限度为J＝3ppm。汞常规检测方法为冷蒸气原子化法， 砷常规检测方法为氢化物发生器法，使用双道原子荧光同时测定砷和汞，汞的灵敏度远高于 砷，从分析和风险控制角度考虑，将汞的限度修改为J＝1.5ppm，砷限度不变。
一、试剂的准备
试剂准备过程中，硝酸浓度为65％，氢氟酸浓度为40％，盐酸浓度为37％；50％盐酸溶 液：量取盐酸50ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得50％盐酸溶液；抗坏血 酸-硫脲混合溶液：称取抗坏血酸和硫脲各5.0g，置同一100ml量瓶中，加水溶解，稀释至刻 度，摇匀，即得抗坏血酸-硫脲混合溶液；5％盐酸溶液：量取盐酸50ml和950ml水，混匀，即得5％盐酸溶液；14g/L硼氢化钠溶液：称取5.0g氢氧化钠，加水500ml搅拌使之溶解，加入14.0g硼氢化钠，加水500ml，搅拌使之溶解混匀，即得14g/L硼氢化钠溶液。
1.1样品溶液的配置：取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取0.2g，置消 解罐中，加入2.5ml硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢氟酸，密封后置微波消解仪中，按消解程序 消解，将消解液转移至25ml小烧杯中，并置130℃加热板上赶酸至剩余约1ml，将赶酸后的 溶液转移至10ml量瓶中，用水作为溶剂，稀释至刻度，摇匀，即得瑞舒伐他汀钙浓度为20mg/ml 的供试品母液；精密移取供试品母液0.5ml、50％盐酸1.0ml、抗坏血酸-硫脲混合溶液1.0ml， 置同一10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得瑞舒伐他汀钙浓度为1mg/ml 的样品溶液。
消解程序如表1所示：
表1微波消解升温程序
步骤 控制温度(℃) 恒温时间(min) 总功率成数
1 120 5 5
2 160 120 5
具体关于消解试剂和消解程序的筛选过程记录如下：
1.1.1消解方法筛选
取瑞舒伐他汀钙片3片，称定重量，置消解罐中，加入硝酸5.0ml，密封后置微波消解仪 中，选择如下消解程序：
步骤 控制温度(℃) 恒温时间(min) 总功率成数
1 120 5 5
2 160 120 5
结论：5份样品均有颗粒状沉淀，悬浮液呈淡黄色，样品消解不彻底。
原因：a.样品量偏多；b.片剂未经碾碎；c.消解体系不合适。
1.1.2消解体系筛选
取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取0.2g，置消解罐中，按如下表中 消解体系加入适量酸，同法配制2份或3份，密封后置微波消解仪中，选择对应的程序进行 消解，观察消解液性状。
取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取0.2g，置250ml小烧杯中，加10.0ml HNO3冷消解2h，再加入2.5mlHClO4，置120℃加热板加热1.5h，升温至160℃加热2h.，观 察消解液性状。
消解体系 消解方式 结果
10.0ml HNO3+2.5mlHClO4 湿法消解 消解液有沉淀
结论：瑞舒伐他汀钙片仅在消解体系(2.0ml HNO3+2.0ml HCl+0.7ml HF)中可以得到澄 明消解液，即样品消解充分。因原装消解罐个数和新配置消解罐耐温限制，故选择消解体系 (2.5ml HNO3+2.5ml HCl+0.8ml HF)进行实验。
1.1.3消解程序筛选
取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取0.2g，置消解罐中，加入2.5ml 硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢氟酸，密封后置微波消解仪中。同法配置5份样品。按如下表中 程序进行消解，观察消解液性状。
结论：消解程序5样品消解更充分，故选择该程序进行后续实验。
为保护石墨管的使用寿命，降低溶液酸度，使之达到与标准溶液酸度接近的程度，样品 经微波消解后需赶酸至1ml。
综合1.1.1-1.1.3，确定样品的消解方法为：取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨， 精密称取0.2g，置消解罐中，加入2.5ml硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢氟酸，硝酸浓度为65％， 氢氟酸浓度为40％，盐酸浓度为37％，密封后置微波消解仪中，按消解程序消解，将消解液 转移至25ml小烧杯中，并置130℃加热板上赶酸至剩余约1ml，将赶酸后的溶液转移至10ml 量瓶中，用水作为溶剂，稀释至刻度，摇匀，即得瑞舒伐他汀钙浓度为20mg/ml的样品溶液。
1.2混合标准品储备液的配制：分别精密移取100μl铅、镉、砷、汞标准溶液(1000μg/ml)和500μl钴标准溶液(1000μg/ml)分别置于20ml量程的容量瓶中加水稀释至刻度， 摇匀即得铅、镉、砷、汞、钴标准品储备液，再分别移取500μl钒、镍标准溶液(1000μg/ml) 分别置于10ml量程的容量瓶中加水稀释至刻度，摇匀即得钒、镍标准品储备液；最后分别移 取1.0ml铅、镉，2.0ml钴、钒，3.0ml砷、汞以及4ml镍标准品储备液置于同一50ml量程的 容量瓶中加水稀释至刻度，摇匀，即得混合标准品储备液。
1.3 100％水平样品溶液的配置：取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取 0.2g，置消解罐中，移取1.0ml混合标准品储备液，加入2.5ml硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢 氟酸，密封后置微波消解仪中，按表1消解程序消解，将消解液转移至25ml小烧杯中，并置 130℃加热板上赶酸至剩余约1ml，将赶酸后的溶液转移至10ml量瓶中，用水作为溶剂，稀 释至刻度，摇匀，得到供试品母液，精密移取供试品母液0.5ml、50％盐酸1.0ml、抗坏血酸- 硫脲混合溶液1.0ml，置于同一10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得100％ 水平样品溶液，用100％-S表示。
1.4 50％水平样品溶液的配置：取瑞舒伐他汀钙片置玛瑙研钵中，充分研磨，精密称取 0.2g，置消解罐中，移取0.5ml混合标准品储备液，加入2.5ml硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢 氟酸，密封后置微波消解仪中，按表1消解程序消解，将消解液转移至25ml小烧杯中，并置 130℃加热板上赶酸至剩余约1ml，将赶酸后的溶液转移至10ml量瓶中，用水作为溶剂，稀 释至刻度，摇匀，得到供试品母液，精密移取供试品母液0.5ml、50％盐酸1.0ml、抗坏血酸- 硫脲混合溶液1.0ml，置于同一10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得50％ 水平样品溶液，用50％-S表示。
1.5 150％水平样品溶液的配置：除了移取1.5ml混合标准品储备液这一步骤，其他配置步 骤和本实施例1.4中配置50％水平样品溶液的步骤相同，得到150％水平样品溶液，用150％-S 表示。
1.6样品空白溶液的配置：量取2.5ml硝酸、2.5ml盐酸和0.8ml氢氟酸置于消解罐中， 密封后置微波消解仪中，按表1消解程序消解，将消解液转移至25ml小烧杯中，并置130℃ 加热板上赶酸至剩余约1ml，将赶酸后的溶液转移至10ml量瓶中，用水作为溶剂，稀释至刻 度，摇匀，即得母液；精密移取母液0.5ml、50％盐酸1.0ml、抗坏血酸-硫脲混合溶液1.0ml， 置于同一10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得样品空白溶液。
1.7标准空白溶液的配置：量取50％盐酸溶液5.0ml、抗坏血酸-硫脲混合溶液5.0ml，置 于同一50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得标准空白溶液。
1.8砷、汞混合标准曲线溶液的配置：精密移取100μl砷标准溶液(1000μg/ml)和100 μl汞标准溶液(1000μg/ml)置于同一100ml量程的容量瓶中，加5％盐酸水溶液稀释至刻 度，摇匀得到母液，精密量取5ml该母液至于50ml量瓶中，加5％盐酸水溶液稀释至刻度，摇匀，即得各元素浓度均为100ng/ml的砷、汞混合标准品储备液；精密移取砷、汞混合标准品储备液100μl、200μl、375μl、500μl、750μl，分别置于25ml量瓶中，加入50％盐酸 2.5ml、抗坏血酸-硫脲混合溶液2.5ml，加水稀释至刻度，摇匀，静置30min，即得砷、汞浓 度均分别为0.4ng/ml、0.8ng/ml、1.5ng/ml、2.0ng/ml、3ng/ml的砷、汞混合标准曲线溶液， 分别用STD1、STD2、STD3、STD4、STD5表示。
二、检测方法的建立
2.1检测条件的确定
采用氢化物发生原子荧光光谱法对上述配制的砷、汞混合标准曲线溶液进行检测，分别 以砷、汞的浓度为横坐标，砷、汞原子荧光强度为纵坐标，制定出对应砷、汞的两条标准曲 线；再采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述样品溶液进行检测，测定出样品溶液中砷、汞 原子荧光强度，并根据所述对应砷、汞的两条标准曲线计算得到瑞舒伐他汀钙片中砷、汞的 含量。
具体的，按顺序依次将所述标准空白溶液、砷、汞混合标准曲线溶液、样品空白溶液和 样品溶液作为样品液自动进样，采用双道原子荧光光谱仪进行测定，仪器工作条件为：A道： 汞(Hg)；B道：砷(As)；载气：高纯氩气；溶剂：5％盐酸水溶液；载流液：5％盐酸水溶液；还原剂：14g/L硼氢化钠溶液；仪器参数如表2所示：
表2双道原子荧光光谱仪仪器参数
2.2标准曲线绘制
将标准空白溶液及3组砷、汞混合标准曲线溶液作为样品液依次进样，在本实施例2.1检 测条件下进行检测，测定荧光强度，以元素浓度为横坐标，荧光强度为纵坐标，系统自动绘 制结果如表3、表4所示：
表3砷元素的标准曲线汇总
由表3可以看出，在本发明检测方法条件下，砷在0.4ng/ml～3.0ng/ml的浓度范围内与 其荧光强度呈现良好的线性关系。
具体实验数据记录如下表3.1、3.2、3.3、3.4所示：
表3.1砷元素的标准曲线-Linearity1
表3.2砷元素的标准曲线-Linearity2
表3.3砷元素的标准曲线-Linearity3
表3.4砷元素的标准曲线-Linearity-Total
表4汞元素的标准曲线汇总
由表4可以看出，在本发明检测方法条件下，汞在0.4ng/ml～3.0ng/ml的浓度范围内与 其荧光强度呈现良好的线性关系。
具体实验数据记录如下表4.1、4.2、4.3、4.4所示：
表4.1汞元素的标准曲线-Linearity1
表4.2汞元素的标准曲线-Linearity2
表4.3汞元素的标准曲线-Linearity3
表4.4汞元素的标准曲线-Linearity-Total
3.3样品检测：
按本实施例1.1配置样品溶液的方法将6批中试规模的舒伐他汀钙片样品配置成6份样 品溶液，将样品空白溶液和6份样品溶液依次进样，在本实施例2.1检测条件下进行检测， 并记录荧光强度，利用本实施例2.2中绘制的标准曲线，计算出元素的浓度，进而计算出瑞 舒伐他汀钙片中砷、汞含量，结果如下表5所示：
表5六批中试规模样品检测试验结果汇总
*n.d.，未检出；最低检测限：砷：0.014ppm；汞：0.0032ppm。
由表5可以看出，6批中试规模的样品中均未检出砷、汞元素。
本发明瑞舒伐他汀钙片产品中砷、汞元素主要来源于原料合成工艺中用到的设备及管道， 在合成步骤中不存在有目的性的砷、汞元素作为成分或试剂、催化剂加入。建立砷、汞元素 的定量分析方法，且方法通过验证，对6批中试规模的瑞舒伐他汀钙片样品检测，均未检出。 因此，可确定本品原料合成工艺及制剂生产工艺，可以稳定生产出砷、汞元素合格的样品， 砷、汞超出限度的风险极低，不作为本品的关键质量属性定入质量标准。
三、检测方法的验证
3.1检出限实验
将标准空白溶液作为样品液进样，在本实施例2.1检测条件下进行检测，连续检测11次， 记录荧光强度，结果如下表6所示：
表6检出限试验结果汇总
由表6可以看出，砷的检出限为0.0140ng/ml，汞的检出限为0.0032ng/ml，分别为限度 浓度(1.5ng/ml)的0.93％和0.21％，相当于可检出样品中0.014ppm的砷和0.0032ppm的汞。 本发明所述检测方法有较高的灵敏度。
3.2定量限实验
定量限浓度需满足精密度和准确度要求，根据所获得的标准曲线，将0.4ng/ml作为砷和 汞的定量限，准确度数据与绘制标准曲线的数据共用。将浓度为0.4ng/ml的砷、汞混合标准 曲线溶液(STD1)作为样品液进样，在本实施例2.1检测条件下连续检测7次，记录荧光强 度，平均值与RSD由工作站自动计算，结果如下表7所示：
表7定量限试验结果汇总
由表7可以看出，当定量限浓度为0.4ng/ml时，相当于可检出样品(C：1mg/ml)中0.4ppm 的砷和汞，As精密度RSD为5.680％，准确度在89.1％～99.9％之间，均符合要求；Hg精密 度RSD为2.098％，准确度在96.5％～107.6％之间，均符合要求；且定量限浓度为限度浓度 (10ng/ml)的27％，满足检测需求，故定量限浓度确定为0.4ng/ml。
3.3重复性实验
按照本实施例1.6、1.1、1.3的配置方法配置1份样品空白溶液、6份样品溶液及6份100％ 水平样品溶液，将1份样品空白溶液、6份样品溶液及6份100％水平样品溶液作为样品液依 次进样，在本实施例2.1检测条件下进行检测，记录荧光强度，结果如下表8所示：
表8重复性试验结果汇总
由表8可以看出，6份100％水平样品溶液，砷的平均检出量为1.47ppm，RSD为5.93％； 汞的平均检出量为1.49ppm，RSD为2.33％，RSD均小于20％；6份样品溶液中汞和砷均无 检出，表明本发明检测方法重复性良好。
3.4中间精密度实验
在本实施例3.3实验之后，再按照本实施例1.6、1.1、1.3的配置方法又配置1份样品空 白溶液、6份样品溶液及6份100％水平样品溶液，将1份样品空白溶液、6份样品溶液及6 份100％水平样品溶液作为样品液依次进样，在本实施例2.1检测条件下进行检测，记录荧光 强度，结果如下表9所示(部分数据取自表8)
表9中间精密度实验结果汇总
由表9可以看出，12份100％水平样品溶液，砷检出量的平均值为1.47ppm，RSD为4.60％； 汞检出量的平均值为1.50ppm，RSD为2.66％；RSD均小于25％。12份样品溶液，汞和砷均 无检出。表明本发明检测方法中间精密度良好。
3.5准确性实验
将1份样品空白溶液、3份50％水平样品溶液、3份100％水平样品溶液和3份150％水 平样品溶液作为样品液依次进样，在本实施例2.1检测条件下进行检测，记录荧光强度，试 验中，用回收率的试验结果作为准确度考察指标，结 果如下表10、11所示：
表10砷准确度试验结果汇总
表11汞准确度试验结果汇总
由表10、表11可以看出，在50％～150％限度浓度水平内，9份样品溶液砷元素回收率 范围为93.4％～104.2％(平均99.3％)，RSD是3.92％；汞元素回收率范围为95.6％～106.0％ (平均100.2％)RSD是3.56％；均在70％～150％之间，表明本发明检测方法准确度良好。
3.6耐用性试验
将标准溶液(STD3)、样品溶液、100％水平样品溶液分别于室温下静置0h、1h、2h、4h 和6h后，在本实施例2.1检测条件下进行检测浓度，结果如下表12所示：
表12稳定性试验结果汇总
由表12可以看出，标准溶液STD3和100％水平样品溶液在6h内浓度RSD均在15％范围内，样品溶液在6h内均未检出砷元素和汞元素，故可认为溶液在6h内稳定性良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何 熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构 思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，包括：
将瑞舒伐他汀钙或其组合物进行微波消解后得到消解液，再将消解液赶酸后用去离子水稀释得到样品母液，将样品母液和盐酸、抗坏血酸-硫脲混合溶液用去离子水稀释得到样品溶液；将砷、汞标准品配制得到不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液；
采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液进行检测，测定出分别对应不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液中砷、汞原子荧光强度，分别以砷、汞的浓度为横坐标，砷、汞原子荧光强度为纵坐标，制定出对应砷、汞两条标准曲线；再采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述样品溶液进行检测，测定出样品溶液中砷、汞原子荧光强度，并根据所述对应砷、汞两条标准曲线分别计算，得到瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量。
2.根据权利要求1所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述盐酸为50％盐酸溶液，所述抗坏血酸-硫脲混合溶液为抗坏血酸、硫脲重量体积百分含量均为5％的抗坏血酸、硫脲混合水溶液。
3.根据权利要求1或2所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述将瑞舒伐他汀钙或其组合物进行微波消解得到消解液具体包括：将瑞舒伐他汀钙或其组合物置于微波消解罐中，加入由硝酸、盐酸和氢氟酸组成的消解试剂，密封后置于微波消解仪中进行微波消解，得到消解液，其中微波消解升温程序为：升温至120℃，保持5min，升温至160℃，保持120min；
所述将消解液赶酸具体包括：将消解液加热至130℃进行赶酸处理。
4.根据权利要求3所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述消解试剂中硝酸、盐酸和氢氟酸的体积比为3.125:3.125:1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述将砷、汞标准品配制得到不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液具体包括：将砷标准溶液和汞标准溶液用5％盐酸溶液逐级稀释制成各元素浓度均为100ng/ml的砷、汞混合标准品储备液，再分别精密量取不同体积的砷、汞混合标准品储备液和盐酸、抗坏血酸-硫脲混合溶液用去离子水稀释，得到不少于三个浓度点的砷、汞混合标准曲线溶液，且砷、汞混合标准曲线溶液中砷、汞浓度范围为0.4-3ng/ml。
6.根据权利要求1-5中任一项所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液和样品溶液进行检测时，采用AFS-230E型双道原子荧光光度计，砷、汞原子荧光空心阴极灯。
7.根据权利要求1-6中任一项所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液和样品溶液进行检测时，工作条件为：灯电流砷为60mA，汞为30mA；光电倍增管负高压为270V；原子化器高度为8mm；载气为高纯氩气，流量为300mL·min-1；屏蔽气流量为800L·min-1；原子化温度为200℃；读数方式为峰面积；延迟时间为1s，读数时间为10s。
8.根据权利要求1-7中任一项所述测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法，其特征在于，所述采用氢化物发生原子荧光光谱法对所述不同浓度的砷、汞混合标准曲线溶液和样品溶液进行检测时，载流液为5％盐酸水溶液，还原剂为硼氢化钠-氢氧化钠混合溶液。
CN201810827194.0A 2018-07-25 2018-07-25 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法 Pending CN108717056A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810827194.0A CN108717056A (zh) 2018-07-25 2018-07-25 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810827194.0A CN108717056A (zh) 2018-07-25 2018-07-25 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108717056A true CN108717056A (zh) 2018-10-30

Family

ID=63914273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810827194.0A Pending CN108717056A (zh) 2018-07-25 2018-07-25 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108717056A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109297801A (zh) * 2018-11-09 2019-02-01 山东省食品药品检验研究院 食品添加剂二氧化硅中砷的检测方法
CN110763545A (zh) * 2019-10-26 2020-02-07 温州科技职业学院 一种利用微波消解+原子荧光法同时检测食品中总砷和总汞的方法
CN110987591A (zh) * 2019-12-16 2020-04-10 苏州市纤维检验院 一种微波消解同时测定纺织品中的砷和汞的方法
CN112268883A (zh) * 2020-09-29 2021-01-26 湖南三德科技股份有限公司 一种微波消解原子荧光光谱法煤中汞和砷的测定方法
CN112683642A (zh) * 2020-12-11 2021-04-20 无锡福祈制药有限公司 一种螺旋霉素中汞残留量的检测方法
CN112697776A (zh) * 2020-12-11 2021-04-23 无锡福祈制药有限公司 硫酸奈替米星中Cd、Pd、As、Co、V、Ni残留量的检测方法
CN112985963A (zh) * 2020-12-11 2021-06-18 无锡福祈制药有限公司 一种螺旋霉素中Cd、Pb、As、Co、V、Ni残留量的检测方法
CN115389686A (zh) * 2022-08-10 2022-11-25 合肥海关技术中心 一种用于水果中巴西棕榈蜡的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102109466A (zh) * 2011-04-01 2011-06-29 楚雄市华丽包装实业有限责任公司 一种烟用接装纸中有害重金属物砷、铅的测定方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102109466A (zh) * 2011-04-01 2011-06-29 楚雄市华丽包装实业有限责任公司 一种烟用接装纸中有害重金属物砷、铅的测定方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘曙 等: ""微波消解－化学蒸气发生－原子荧光光谱法同时测定铁矿石中的痕量砷和汞"", 《岩矿测试》 *
姜莉 等: ""原子荧光光谱法测定矿物饲料磷酸钙中砷和汞"", 《理化检验》 *
李显芳等: ""微波消解原子荧光光谱法测定活性污泥中的砷"", 《中国给排水》 *
苏明跃 等: ""高压密封微波消解-氢化物发生原子荧光光谱法测定锰矿中砷和汞含量"", 《冶金分析》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109297801A (zh) * 2018-11-09 2019-02-01 山东省食品药品检验研究院 食品添加剂二氧化硅中砷的检测方法
CN110763545A (zh) * 2019-10-26 2020-02-07 温州科技职业学院 一种利用微波消解+原子荧光法同时检测食品中总砷和总汞的方法
CN110987591A (zh) * 2019-12-16 2020-04-10 苏州市纤维检验院 一种微波消解同时测定纺织品中的砷和汞的方法
CN110987591B (zh) * 2019-12-16 2022-04-05 苏州市纤维检验院 一种微波消解同时测定纺织品中的砷和汞的方法
CN112268883A (zh) * 2020-09-29 2021-01-26 湖南三德科技股份有限公司 一种微波消解原子荧光光谱法煤中汞和砷的测定方法
CN112268883B (zh) * 2020-09-29 2022-06-14 湖南三德科技股份有限公司 一种微波消解原子荧光光谱法煤中汞和砷的测定方法
CN112683642A (zh) * 2020-12-11 2021-04-20 无锡福祈制药有限公司 一种螺旋霉素中汞残留量的检测方法
CN112697776A (zh) * 2020-12-11 2021-04-23 无锡福祈制药有限公司 硫酸奈替米星中Cd、Pd、As、Co、V、Ni残留量的检测方法
CN112985963A (zh) * 2020-12-11 2021-06-18 无锡福祈制药有限公司 一种螺旋霉素中Cd、Pb、As、Co、V、Ni残留量的检测方法
CN115389686A (zh) * 2022-08-10 2022-11-25 合肥海关技术中心 一种用于水果中巴西棕榈蜡的检测方法
CN115389686B (zh) * 2022-08-10 2023-12-08 合肥海关技术中心 一种用于水果中巴西棕榈蜡的检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108717056A (zh) 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中砷、汞含量的方法
CN103459394B (zh) 结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
CN101135617B (zh) 一种钒氮合金消解方法
CN108872203A (zh) 一种钒铬渣及其消解方法及一种测定钒铬渣中元素成分的检测方法
CN105439925A (zh) 一种硫辛酸聚合物杂质的制备及其检测方法
CN103901117B (zh) 一种检测盐酸决奈达隆的方法
CN104655517A (zh) 一种钼铝合金中钼含量的测定方法
CN110146490A (zh) 一种用icp-oes测定药品中微量钌元素的方法
El-bardicy et al. Spectrophotometric determination of metformin via charge-transfer complex with iodine
CN105726477A (zh) 一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法
CN109632932A (zh) 一种拉米夫定制剂中元素分析方法
CN106660969A (zh) 雌激素受体调节剂的结晶形式
CN108663335A (zh) 一种测定瑞舒伐他汀钙及其组合物中铅、钒、镉、钴、镍含量的方法
CN106596519B (zh) 一种二硼化锆中硼含量测定方法
CN108627501A (zh) 一种测定we43a合金中锂元素的方法
CN103432090B (zh) 一种环维黄杨星d舌下片及其制备方法和用途
CN107496369A (zh) 一种胞磷胆碱钠片及其粉末直接压片制备方法
CN108120782A (zh) 一种伊维菌素咀嚼片溶出度的测定方法
CN110954386B (zh) 药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其制备方法、其套装组合及铬元素含量的测量方法
CN113640426A (zh) 一种气相色谱法测定盐酸阿考替胺原料药中胺残留的方法
CN111388437A (zh) 布洛芬小檗碱晶体盐滴丸及其制备方法
CN209423359U (zh) 一种医院药学药理分析实验装置
CN110261369A (zh) 一种盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法
CN105758844A (zh) 一种四氧化三钴中痕量硅的测定方法
CN109884164A (zh) 益母草中无机元素的检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181030