CN110954386B - 药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其制备方法、其套装组合及铬元素含量的测量方法 - Google Patents

药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其制备方法、其套装组合及铬元素含量的测量方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，A)将药用明胶和工业明胶溶解于水中，加热溶化，然后将溶化的药用明胶和工业明胶混合均匀，得到混合明胶溶液；B)将所述混合明胶液冷却至室温，然后在不高于4℃的温度下进行冷却，得到混合明胶固体；C)将所述混合明胶固体依次进行粉碎、研磨和筛分，得到60～80目的明胶粉末；用ICP‑MS的方法初测明胶粉末中铬元素含量，含量范围为0.5‑15mg/Kg；D)将明胶粉末依次进行溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳和截割，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。本发明还提供药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其套装组合，及药用空心胶囊中铬元素含量的测量方法。

Description

药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其制备方法、其套装组 合及铬元素含量的测量方法
技术领域
本发明属于计量科学技术领域，尤其涉及一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质、其制备方法、其套装组合及铬元素含量的测量方法。
背景技术
明胶药用空心胶囊的主要原料是药用空心胶囊用明胶，目前少有用植物纤维作为原料的药用空心胶囊。明胶药用空心胶囊使用明胶加二氧化钛、十二烷基硫酸钠、食用色素等辅料制成的硬药用空心胶囊。药用空心胶囊形状细长，易于吞服，而且能够有效的掩盖内容物令人不舒服的味道和气味。此外，药用空心胶囊能迅速、可靠和安全的溶解，从而使药用空心胶囊剂具有良好的生物利用度，是最受消费者欢迎的剂型之一。
明胶药用空心胶囊作为一种十分常用的药品包装材料，明胶药用空心胶囊中重金属元素如铬元素、铜、砷、镉、铅、矾、锰、镍、锶、钡等元素的含量不仅影响所承载药品的质量，还直接危及和影响患者的用药安全性和疗效。2010年版中国药典已对明胶药用空心胶囊中有害元素铬元素(采用原子吸收光谱法)和重金属(采用化学鉴别法)进行了限量要求，不得超过2.0mg/kg。
自从央视节目《药用空心胶囊里的秘密》对“非法厂商用皮革下脚料造药用空心胶囊”进行了系列曝光：河北一些企业使用皮革废料生产工业明胶，卖给浙江一些药用空心胶囊生产企业制作药用空心胶囊，使其流入全国医药市场。这些毒药用空心胶囊中铬元素及其他重金属残留超标，会引发肝脏、肾脏、血液、骨骼等方面的疾病。
目前，明胶药用空心胶囊中铬元素含量的检测主要按照GB/T5009.123-2003，但还没有具体量值可追溯的明胶标准物质，标准物质在保证分析方法的准确性即可溯源性方面有重要作用。目前，还没有一种针对药用空心胶囊中铬元素含量检测的标准物质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，本发明中的制备方法得到的标准物质在最小称样量为单个药用空心胶囊(50mg)的条件下，药用空心胶囊中的铬元素含量分布均匀。
本发明提供一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，包括以下步骤：
A)使药用明胶和工业明胶溶解于水中，例如加热溶解，更具体地在35℃加热溶解，得到混合明胶液；
其中药用明胶和工业明胶分别溶解于分开容器中的水中，得到各自的明胶溶液以后再混合，或者药用明胶和工业明胶一起溶解于共同容器中的水中，直接获得混合明胶液；
作为举例，所述药用明胶的铬元素含量≤0.1mg/Kg；所述工业明胶的铬元素含量≥50mg/Kg，例如≥100mg/Kg；
B)将所述混合明胶液冷却至室温，任选地然后在不高于4℃的温度如4℃、0℃、-5℃、-10℃、-15℃或-20℃下进行冷却，得到混合明胶固体；
C)粉碎所述混合明胶固体，优选地依次进行粉碎、研磨和筛分，得到明胶粉末，如60～80目的明胶粉末；和
D)将所述步骤C)得到的明胶粉末制备成药用空心胶囊，例如依次进行溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳和截割，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
本发明将制备好的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质样品压板成药板形式，常温避光处存储；并采用绝对测量方法--同位素稀释质谱法进行定值。
优选的，所述工业明胶的铬元素含量不低于50mg/kg，例如不低于50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/kg，具体地为以上各点值或任意两点之间的区间，例如130～133mg/kg。
优选的，其中所述工业明胶和药用明胶的质量比为1:15、3:100或1:1000。
优选的，其中所述步骤D)制备得到的药用空心胶囊形式铬元素标准物质中的铬元素含量为0.1～10mg/kg。
本发明提供一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质，其由上文所述的方法制成，优选地其中铬元素含量为0.1～10mg/kg，
本发明提供一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合，其包含1、2、3、4、5或更多种不同铬元素含量的根据上文所述的制备方法制备的或者上文所述的药用空心胶囊形式铬元素含量标准物质，例如包含2或3种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式铬元素标准物质，所述药用空心胶囊形式铬元素含量标准物质的各自的铬元素含量0.1～10mg/kg
优选地，其中每种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式铬元素标准物质组成一个单元，每个单元至少包含铬元素含量分别为0.1-1mg/kg、1-3mg/kg和3-10mg/kg且铬元素含量递增的药用空心胶囊形式铬元素标准物质。例如至少包含铬元素含量分别为0.2-0.4mg/kg、1.5-2.5mg/kg和8-10mg/kg且铬元素含量逐渐递增的药用空心胶囊形式铬元素标准物质，优选地每个单元包含3种铬元素含量递增的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
本发明提供一种测量药用空心胶囊样品中铬元素含量的方法，其包括：
1)使用上文所述的药用空心胶囊形式铬元素标准物质、或者上文所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合测量铬元素含量测量装置，和
2)使用铬元素含量测量装置测量药用空心胶囊样品中的铬元素含量；
3)用同位素稀释质谱法给步骤2)所得组合物中铬元素含量定值；
其中步骤1和步骤2可以任意顺序实施，优选地先实施步骤1再实施步骤2，
优选地，在步骤1中对于每个铬元素含量仅使用一个药用空心胶囊形式的铬元素含量标准物质。
上文所述的药用空心胶囊形式铬元素含量标准物质、或者上文所述的药用空心胶囊形式的铬元素含量标准物质的套装组合用于校准铬元素含量测量装置或用于测量药用空心胶囊样品中铬元素含量的用途。
本发明提供了一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，包括以下步骤：A)将药用明胶和工业明胶溶解于水中，在不低于35℃加热溶化，然后将溶化的药用明胶和工业明胶混合均匀，得到混合明胶溶液；其中药用明胶和工业明胶分别溶解于分开容器中的水中，得到各自的明胶溶液以后再混合，或者药用明胶和工业明胶一起溶解于共同容器中的水中，直接获得混合明胶液；所述药用明胶的铬元素含量≤0.1mg/Kg；所述工业明胶的铬元素含量≥100mg/Kg；B)将所述混合明胶液冷却至室温，然后在不高于4℃的温度下进行冷却，得到混合明胶固体；C)将所述混合明胶固体依次进行粉碎、研磨和筛分，得到60～80目的明胶粉末；用ICP-MS的方法初测明胶粉末中铬元素含量，含量范围为0.5-15mg/Kg；D)将所述步骤C)得到的明胶粉末依次进行溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳和截割，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：本发明以正常药用明胶和典型工业明胶按照一定的比例混合，真实采用胶囊制备工艺，采用溶解、混匀、冷凝等工艺，研制了铬元素不同含量梯度(0.3～10.0mg/kg)的明胶原料基体标准物质，用于上的明胶原料生产的质量监控；同时本发明采用药用空心胶囊的生产工艺，经过溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳、截割等六个工序，研制出铬元素不同含量的药用空心胶囊系列标准物质，覆盖(0.3～10.0)mg/kg铬元素含量，不确定度在5％以内，用于下游的药用空心胶囊成品质量监控。
同时以高准确度的同位素稀释质谱法，为铬元素含量进行准确定值：将已知质量和丰度的53Cr浓缩稳定同位素作为稀释剂加入待测明胶样品中，与样品中本身存在的天然丰度Cr均匀混合，用质谱仪测定混合前后52Cr/53Cr同位素丰度的变化，由此计算出明胶样品中Cr元素含量。该法很少受到基本效应和仪器条件变化的影响，是一种准确可靠、不确定度小的方法。
目前的药用空心胶囊中铬元素的标准物质，由于制成药用空心胶囊之后的铬元素元素分布的均匀性欠佳，为保证检测结果的准确性，每次检测通常需要使用3-5个药用空心胶囊标准物质，而本发明中的制备方法制备得到的含铬元素药用空心胶囊标准品，最小称样量为单个药用空心胶囊(50mg)条件下，ICP-MS方法检测，药用空心胶囊中铬元素含量分布均匀，将每次检测的标准品用量减少至1个药用空心胶囊。该标准物质制备方法简单、成功率高，可常温储存、运输，所制备的药用空心胶囊基体标准物质中特性量值铬元素含量准确、可靠，且样品均匀性和稳定性达到JJG1006-94《国家一级标准物质技术规范》和ISOGuide 35:Reference materials—general and statistical principles forcertification要求，属于国际领先。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中药用空心胶囊铬元素含量为0.3mg/kg的样品的均匀性测试图；
图2为本发明实施例中药用空心胶囊铬元素含量为2.0mg/kg的样品的均匀性测试图；
图3为本发明实施例中药用空心胶囊铬元素含量为10.0mg/kg的样品的均匀性测试图；
图4为Cr52标准物质的标准曲线；
图5为本发明实施例中铬元素含量为0.3mg/kg的胶囊样品的定值检测质谱图；
图6为本发明实施例中铬元素含量为2.0mg/kg的胶囊样品的定值检测质谱图；
图7为本发明实施例中铬元素含量为10.0mg/kg的胶囊样品的定值检测质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，包括以下步骤：
A)将药用明胶和工业明胶溶解于水中，在不低于35℃加热溶化，然后将溶化的药用明胶和工业明胶混合均匀，得到混合明胶溶液；
其中药用明胶和工业明胶分别溶解于分开容器中的水中，得到各自的明胶溶液以后再混合，或者药用明胶和工业明胶一起溶解于共同容器中的水中，直接获得混合明胶液；
B)将所述混合明胶液冷却，得到混合明胶固体；
C)将所述混合明胶固体依次进行粉碎、研磨和筛分，得到60～80目的明胶粉末；初测明胶粉末中铬元素含量；
D)将所述步骤C)得到的明胶粉末制成胶囊，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
在本发明中，所述药用明胶的铬元素含量优选≤0.1mg/Kg；所述工业明胶的铬元素含量≥50mg/Kg，更优选≥100mg/Kg；具体的，在本发明的实施例中，可以是130～133mg/Kg。
本发明优选将所述药用明胶和工业明胶溶解于水中，加热溶化，得到混合明胶溶液。具体的，可以将所述药用明胶和工业明胶分别溶解于分开容器中的水中，加热溶化，得到各自的明胶溶液以后再混合；或者药用明胶和工业明胶一起溶解于共同容器中的水中，加热溶化，直接获得混合明胶液。
在本发明中，所述加热溶化的温度优选为25～45℃，更优选为30～40℃，本发明中的加热溶化的温度最优选不低于35℃。
得到混合明胶溶液后，本发明将所述混合明胶溶液冷却，得到混合明胶固体，优选的，本发明将所述混合明胶液先冷却至室温，然后在不高于4℃的温度如4℃、0℃、-5℃、-10℃、-15℃或-20℃下进行冷却，得到混合明胶固体；本发明对两次冷却的冷却速度没有特殊的限制，在室温或不高于4℃的温度下自然冷却即可。
得到混合明胶固体后，本发明将所述混合明胶固体制成60～80目的明胶粉末，优选为，本发明将所述混合明胶固体依次进行粉碎、研磨和筛分，得到60～80目的明胶粉末，在本发明中，所述粉碎，研磨和筛分均为本领域中制备粉末的常用方法，在此不再赘述。
得到明胶粉末后，本发明优选使用ICP-MS的方法初测明胶粉末中铬元素含量，含量范围为0.5～15mg/Kg。
然后将所述明胶粉末依次进行溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳和截割，制成胶囊，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
得到的药用空心胶囊形式的铬元素的标准物质中，所述铬元素的含量优选为0.1～10mg/Kg，更优选分别为0.1-1mg/kg、1-3mg/kg和3-10mg/kg这三个范围内的铬元素含量。
相应的，所述工业明胶和药用明胶的质量比优选为1：(1～1500)，更优选为1：(1～20)，3：(50～150)以及1：(800～1200)这三个范围中的质量比例，以实现不同铬含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。具体的，在本发明的实施例中，可以是1：15、3:100或1:1000。
本发明还提供了一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质，由上文所述方法制成，所述药用空心胶囊形式的铬元素标准物质中铬元素含量为0.1～10mg/kg。
本发明还提供了一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合，包含一种或几种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质，所述药用空心胶囊形式的铬元素标准物质为上文所述的铬元素标准物质；所述药用空心胶囊形式铬元素标准物质的各自的铬元素含量为0.1～10mg/kg。
优选的，每种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质组成一个单元，每个单元至少包含铬元素含量分别为0.1-1mg/kg、1-3mg/kg和3-10mg/kg且铬元素含量递增的药用空心胶囊形式铬元素标准物质。
本发明还提供了一种校准铬含量测量装置或测量胶囊样品中铬元素含量的方法，其包括：
1)使用上文所述的药用空心胶囊形式铬元素标准物质、或者上文所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合校准铬元素含量或测量装置，
2)任选地使用铬元素含量测量装置测量胶囊样品中的铬元素含量；
3)任选地用同位素稀释质谱法给步骤2)所得组合物中铬元素含量定值；
其中步骤1和步骤2可以任意顺序实施。
优选的，所述步骤1)中对于每个铬元素含量仅使用一个药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
本发明还提供了一种上文所述的药用空心胶囊形式铬元素标准物质、或者上文所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合用于校准铬元素含量测量装置或用于测量胶囊样品中铬元素含量的用途。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种药用空心胶囊中铬元素标准物质的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例
本发明计划制备铬元素含量分别为0.3mg/kg、2.0mg/kg和10.0mg/kg的药用空心胶囊样品，制备的每种浓度药用空心胶囊的样品总重为不少于1.0kg，其中单个药用空心胶囊的质量约0.1g。
原料：铬元素含量超标的明胶1号(采用ICP-MS测量，铬元素含量130mg/kg)；空白明胶2号(采用ICP-MS测量铬元素含量低于0.1mg/kg)，
将上述明胶产品根据需要制备药用空心胶囊中铬元素含量不同，选择不同质量比例(明胶1号：明胶2号分别为1:15；3:100；1:1000)添加，先将明胶1号和明胶2号分别在35℃加热溶化，接着将明胶1号和明胶2号利用溶化状态进行充分搅拌混合(控制温度，不能煮沸)，充分翻转摇匀；将混匀的明胶3号冷却至常温转变成固体，在-10℃将固体进行冷却，粉碎、研磨和筛分，得到60～80目的明胶粉末。
药用空心胶囊加工：
在明胶产品中并添加适当的辅料，完全按照药用空心胶囊的加工工艺，经过溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳、截割六个药用空心胶囊制造工序，制备生产出蓝、黄、绿三种颜色的药用空心胶囊基体标准物质，分别对应“正规药用空心胶囊”、“接近国家限量标准的药用空心胶囊”和“毒药用空心胶囊”。
在洁净间内，按照不同浓度梯度压入PE/铝箔材质的药用空心胶囊药板包装中，方便检测实验室用户使用。
一、样品均匀性测试
均匀性检测遵循以下检测规则和方法：
均匀性取样规则如下：
当N≤200时，抽取单元数不少于11个；当200＜N≤500时，抽取单元数不少于15个；当500＜N≤1000时，抽取单元数不少于25个；当总体单元数N>1000时，抽取样品数不少于30个。对于均匀性好的样品，当N≤500时，抽取单元数不少于10个；当N>500时，抽取单元数不少于15个。
均匀性评估采用方差分析法进行统计：
假定从标准物质总体单元中抽取m个单元，选择不低于定值方法精密度和灵敏度的测量方法，在相同条件下得m组等精度测量数据如下：
Figure BDA0002349941830000081
Figure BDA0002349941830000082
…………………………………………；
Figure BDA0002349941830000091
设
Figure BDA0002349941830000092
组间差方和
Figure BDA0002349941830000093
组内差方和
Figure BDA0002349941830000094
v1＝m-1
v2＝N-m
组间方差
Figure BDA0002349941830000095
组内方差
Figure BDA0002349941830000096
作统计量F：
Figure BDA0002349941830000097
该统计量是自由度为(v1，v2)的F分布变量。
根据自由度(v1，v2)及给定的显著性水平α，可由F分布临界值表查得临界的Fα值。若F<Fα，则认为数据组间无明显差异，样品是均匀的。
基于上述均匀性判定规则，本发明对上述制得的3种颜色的药用空心胶囊基体标准物质进行均匀性检测：
均匀性的检测方法条件：
仪器设备：电感耦合等离子体质谱(ICP－MS)
仪器条件：Agilent 7500ce型，带有碰撞反应池；RF功率：1400W；
采样深度：8.0mm；载气：0.95L/min；离子透镜：提取电位－3V，聚焦电位1,3－120V，聚焦电位2－18V；检测器参数：Discriminator：8mA，Analog HV：1895V，Pulse HV：1230V。
检测方法：从制备好的0.3mg/kg(Level-1)、2.0mg/kg(Level-2)和10.0mg/kg(Level-3)三个浓度水平样品中，每种浓度随机抽取15板样品用于均匀性检验，每板样品抽出两个独立药用空心胶囊进行试验，每份样品独立取样测定两次，取样量0.1g，并采用微波消解-电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法，以随机次序对各样品中Cr元素含量进行测定，由2位测试人员、使用相同前处理方法、相同测试方法和同一台测试仪器对样品进行均匀性检验。
前处理过程：
微波消解罐的净化：为了消除消解系统引入干扰物的可能，在消解样品前，将消解罐加入BV-III级硝酸，按照消解程序加温加压，冷却后将硝酸倒出，置入新的BV-III级硝酸，循环操作三次，以深度清洗消解罐罐体。
称量：利用减量法称量，将样品瓶开启，置入小滴管，在十万分之一电子天平上称重，每次移取0.1g液体样品小心加到不同的消解罐中，记录每次的样品瓶重量(含滴管)减少值，即得到各消解罐当中实际加入的样品量。
消解：将加入样品和稀释剂的微波消解罐依次排好，置于通风橱中，以洁净移液管依次移取8ml重蒸过的硝酸，分别加入各罐体。将消解罐盖好盖后，静置过夜，进行预消解。设定微波消解程序，确定每一步的功率、时长、温度上限与压力上限。
测定过程：用GBW08614铬单元素溶液标准物质，稀释得到标准工作溶液对仪器进行校准。以5％HNO3配制铬元素的合理工作曲线。然后对样品溶样进行测定。测定过程中，每测定10个样品，测定一次组合标准工作溶液，以对可能产生的仪器漂移进行监测和校正。根据胶囊样品的称取量和最终定容体积计算稀释倍数，计算样品中含量。对空白，监测标准以及重复样品数据进行核准，得出分析结果。
药用空心胶囊中铬元素含量为0.3mg/kg的样品的均匀性检测数据参见表1，
表1药用空心胶囊中铬元素含量为0.3mg/kg的样品的均匀性检测数据(单位：mg/kg)
Figure BDA0002349941830000101
Figure BDA0002349941830000111
表2药用空心胶囊中铬元素含量为0.3mg/kg的样品进行均匀性检验数据计算
Figure BDA0002349941830000112
表3药用空心胶囊中铬元素含量为2.0mg/kg的样品的均匀性检测数据(单位：mg/kg)
Figure BDA0002349941830000113
Figure BDA0002349941830000121
表4药用空心胶囊中铬元素含量为2.0mg/kg的样品进行均匀性检验数据计算
Figure BDA0002349941830000122
表5药用空心胶囊中铬元素含量为2.0mg/kg的样品的均匀性检测数据(单位：mg/kg)
Figure BDA0002349941830000123
Figure BDA0002349941830000131
表6药用空心胶囊中铬元素含量为10.0mg/kg的样品进行均匀性检验数据计算
Figure BDA0002349941830000132
由以上计算结果可知，F值均小于F0.05(14,15):2.42，且组间标准偏差Sbb均小于重复性标准偏差Sr，综合判断样品的均匀性通过了F检验，符合均匀性要求。推荐最小取样量：0.1g(单个药用空心胶囊)。
二、样品定值
1.测试方法：同位素稀释质谱法。
2.方法原理：
假设基体中待测某元素具有天然同位素丰度，选择该元素的某种浓缩同位素或同位素标记化合物作为稀释剂(它通常由天然丰度较低的稳定同位素浓缩而成，或具有长寿命的放射性同位素)。稀释剂和待测样品的化学性质相同，化学形式也必须一致，同位素丰度组成不同。当待测量的样品溶液及稀释剂溶液分别达到化学平衡，按一定比例(最佳稀释比或1：1)，用天平准确称取一定量的稀释剂加到定量的待测样品中，组成混合溶液。在混合溶液中，待测样品和稀释剂必须达到同位素交换平衡，混合均匀。这意味着，如果是固体样品，通常需要经过化学溶解，转换成一定形式的溶液。这个过程保证了混合后待测样品和稀释剂之间发生彻底的同位素交换。在溶液的状态下，大多数金属离子的交换速度很快，短时间内将实现化学平衡；只有个别金属的游离阳离子与络合剂之间，交换速度较慢。因此，如果不存在稳定同位素的金属有机化合物，大多数待测样品的金属离子将很快被浓缩同位素所稀释。
根据质量守恒原理，如果用稀释剂溶液的浓度和称重代替质量，对于包含多个同位素的元素，不难求得下面的普遍公式，公式中：
Figure BDA0002349941830000141
式中，x代表样品，y代表稀释剂，b代表样品与稀释剂的混合溶液，c代表浓度，单位(μg/g，g/kg或μmol/g，mol/kg)。Mi代表同位素i的核质量，m代表物质的称样量，单位(g，kg或μmol，mol)。R代表同位素丰度比。
用同位素质谱测量混合物中同位素丰度比，待测样品和稀释剂的同位素丰度组成。根据稀释剂、待测样品和混合样品的同位素丰度比(或同位素标记化合物丰度比)和所加入的稀释剂的量，运用公式即可准确计算待测量的基体中某元素或某化合物的浓度或含量。
3.主要仪器和试剂
电感耦合等离子体质谱仪：7500a型，美国agilent有限公司；
电子分析天平：PX205型瑞士Merrier-Toledo公司；
微波消解炉：MARS X-press美国CEM公司；
Milli.Q超纯水处理系统：美国Millipore公司；
HNO3：BVIII级酸再进行重蒸馏；
53Cr浓缩同位素稀释剂由橡树岭同位素实验室提供。
4.前处理过程：
称量时需向每个样品添加适量同位素(Cr53)稀释剂。首先将稀释剂小瓶振荡，使均匀；以洁净的石英滴管从瓶中吸出适量稀释剂溶液，小心平稳放于天平托盘上，称量稀释剂溶液+滴管的总重量；其次将滴管小心取出，伸入消解罐(但不触壁)，以较慢速度挤出大致重量的稀释剂溶液(数滴数)，与前面加入到消解罐中的样品混合；然后将滴管重新放于天平托盘上，再次称量稀释剂溶液+滴管的总重量；最后将两次的称量数据相减得到加入的稀释剂溶液的准确质量。
微波消解罐的净化：为了消除消解系统引入干扰物的可能，在消解样品前，将消解罐加入BV-III级硝酸，按照消解程序加温加压，冷却后将硝酸倒出，置入新的BV-III级硝酸，循环操作三次，以深度清洗消解罐罐体。
称量：利用减量法称量，将样品瓶开启，置入小滴管，在十万分之一电子天平上称重，每次移取0.3－0.4g液体样品小心加到不同的消解罐中，记录每次的样品瓶重量(含滴管)减少值，即得到各消解罐当中实际加入的样品量。
消解：将加入样品和稀释剂的微波消解罐依次排好，置于通风橱中，以洁净移液管依次移取8ml重蒸过的硝酸，分别加入各罐体。将消解罐盖好盖后，静置过夜，进行预消解。设定微波消解程序，确定每一步的功率、时长、温度上限与压力上限。在消解过程中，观察记录每一步的最高压力及最高温度。
5.定值结果见表7，
表7铬元素含量的测定结果
编号 level-1/mg/kg level-2/mg/kg level-3/mg/kg
1 0.281 2.202 8.977
2 0.289 2.233 9.071
3 0.282 2.205 8.995
4 0.284 2.224 9.039
5 0.283 2.208 9.004
6 0.284 2.214 9.017
7 0.287 2.223 8.965
平均值 0.2843 2.2156 9.0097
标准偏差 0.0028 0.0114 0.0365
相对标准偏差/％ 0.9890 0.5165 0.4049
三、样品稳定性测试
1.测试方法：标准物质稳定性是指标准物质在一定环境条件下保存，其特征量值在一定时间内保持不变的能力。本标准物质在13个月时间内，进行了7次稳定性监测。每个特征量每次分别从库存样品中随机抽取2瓶样品，每瓶样品进行3次独立测定，总平均值作为该时间点特性量值稳定性检验结果。稳定性检验采用微波消解前处理，电感耦合等离子体质谱法测定铬元素。
2.数据统计分析方法：对测定结果进行t分布检验，即i次检验的ti值若小于临界值t0.05.(i-2)，则表明检验该标准物质的特征量值无显著性变化。
ti值按下式计算：
Figure BDA0002349941830000161
其中：
线性回归斜率：
Figure BDA0002349941830000162
线性回归截距：
Figure BDA0002349941830000163
线性回归各点的标准偏差：
Figure BDA0002349941830000164
斜率b的不确定度：
Figure BDA0002349941830000165
根据上述公式计算药用空心胶囊样品中铬含量的斜率b及斜率b的不确定度，并计算ti值，考察斜率的显著性。详细结果见表8。
表8空心胶囊中铬含量稳定性测试及分析结果
Figure BDA0002349941830000166
Figure BDA0002349941830000171
由稳定性检验结果可知：t7＜t0.05.(5)，说明本次制备的空心胶囊中铬元素含量标准物质的特性量值在13个月的试验期间无显著性差异，具有良好的稳定性。
四、结论
通过样品制备、均匀性检验、同位素稀释质谱法定值和13个月的稳定性试验证明，上文所述的制备方法得到的空心胶囊中铬元素含量标准物质具有良好的均匀性和稳定性，定值具有足够的准确性、可溯源性，并通过国际比对实现国际互认，符合国家一级标准物质要求。
与高纯溶液标准物质相比而言，含有空心胶囊中铬元素含量标准物质具有量值溯源性，对校准测量仪器和装置、评价测量分析方法、测量物质或材料特性值和考核分析人员的操作技术水平有重要意义。该标准物质填补了空心胶囊中铬元素含量分析用标准物质的空白，具有创新性和良好的市场应用价值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围内。
由以上结果可以看出，本发明中的标准物质制备方法简便、成功率高，可常温储存、运输，所制备的药用空心胶囊基体标准物质中特性量值铬元素含量准确、可靠，且样品均匀性和稳定性达到JJG 1006-94《国家一级标准物质技术规范》要求，属于国际领先。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的制备方法，包括以下步骤：
A）将药用明胶和工业明胶溶解于水中，加热溶化，然后将溶化的药用明胶和工业明胶混合均匀，得到混合明胶溶液；
其中药用明胶和工业明胶分别溶解于分开容器中的水中，得到各自的明胶溶液以后再混合，或者药用明胶和工业明胶一起溶解于共同容器中的水中，直接获得混合明胶液；
B）将所述混合明胶液冷却，得到混合明胶固体；
C）将所述混合明胶固体制成60~80目的明胶粉末；初测明胶粉末中铬元素含量；
D）采用药用空心胶囊的加工工艺，在所述步骤C）得到的明胶粉末中添加适当辅料，经过溶胶、蘸胶、制坯、干燥、拔壳、截割六个工序制成胶囊，得到药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述工业明胶的铬元素含量不低于50mg/Kg。
3.根据权利要求1~2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D）制备得到的药用空心胶囊中铬元素的含量为0.1~10mg/Kg。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，使用多个工业明胶和药用明胶的质量比例，以至少实现0.1-1mg/kg、1-3mg/kg和3-10mg/kg铬含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质。
5.一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质，由权利要求1~4任一项所述方法制成，所述药用空心胶囊形式的铬元素标准物质中铬元素含量为0.1~10mg/kg。
6.一种药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合，包含几种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质，所述药用空心胶囊形式的铬元素标准物质为权利要求1~4任意一项所述的制备方法制得的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质或者权利要求5所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质；所述药用空心胶囊形式铬元素标准物质的各自的铬元素含量为0.1~10mg/kg。
7.根据权利要求6所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合，其特征在于，每种不同铬元素含量的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质组成一个单元，每个单元至少包含铬元素含量分别为0.1-1mg/kg、1-3mg/kg和3-10mg/kg且铬元素含量递增的药用空心胶囊形式铬元素标准物质。
8.权利要求1至4任一项所述方法制备的或权利要求5所述的药用空心胶囊形式铬元素标准物质、或者权利要求6所述的药用空心胶囊形式的铬元素标准物质的套装组合用于校准铬元素含量测量装置或用于测量胶囊样品中铬元素含量的用途。
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