CN110261369A - 一种盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸纳布啡属于吗啡类中枢镇痛药，具有广泛的医学应用价值，而盐酸纳布啡合成过程中原辅料药都会有硼元素的残留，基于药物安全性及药物质量控制的要求，对于残留的硼元素含量应该有严格的控制标准。由于硼元素测定时的一些特殊要求，本发明提供了一种快速、简便测定盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法，该方法建立了HNO3‑H2O2为消解体系，采用微波消解技术，建立了电感耦合等离子体质谱法测定盐酸纳布啡原料药中硼元素含量，此方法具有检测速度快、干扰少、易于操作、灵敏度高等特点，能提高盐酸纳布啡的用药安全性，适合在药品分析中广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及到盐酸纳布啡原料药中硼元素的残留检测 方法。
背景技术
盐酸纳布啡(Nalbuphine hydroch1oride)为(-)-17-(环丁烷甲基)-4,5a-环氧基-3,6a,14-三羟基吗啡喃盐酸盐，其化学结构与纳洛酮和羟吗啡酮极为相似。盐酸 纳布啡属于吗啡类中枢镇痛药，成瘾性极小，可用于各种疾病引起的中度到重 度疼痛的止痛治疗，镇痛效果良好，目前已被一些国家作为麻醉辅助用药以及 手术后的止痛药而应用于临床，具有广泛的医学应用价值。
目前企业常用的盐酸纳布啡合成工艺如下：以蒂巴因为原料，用过氧化氢 进行氧化，引入14位羟基，制得14-羟基-7,8二氢可待因酮；将其进行高压氢化； 在乙酸酐中酰化；同溴化氰反应；用三溴化硼脱去3-位甲氧基的甲基；硫酸水 解脱去乙酰基和氰基；同溴甲基环丁烷进行缩合；再用硼氢化钠还原6-位羰基 即得纳布啡，最后加盐酸制得盐酸纳布啡。在整个实验过程中需要用到大量的 三溴化硼，目前三溴化硼的制取方法主要有以下3种:元素硼溴化法(直接合成法)、 碳化硼溴化法及复分解法。元素硼溴化法是采用工业硼粉和单质溴直接反应合 成，碳化硼溴化法是将碳化硼在高温下溴化而得，复分解法是将溴化铝与三氟 化硼复分解反应而制得三溴化硼。在整个盐酸纳布啡的合成当中，催化剂、副产物、未完全反应的试剂等均可能带入硼元素杂质，而原辅料药中的硼元素残 留会进一步进入到药物制剂中。基于药物安全性及药物质量控制的要求，对于 这些残留的硼元素杂质含量应该有严格的控制标准。三溴化硼无论是作为原料 药还是反应产物，均有可能在反应过程中留下硼元素残留，该元素可能在原料 药中就以最初形式存在，也有可能在后续反应过程以其他形式存在。虽然硼元 素是维持骨骼的健康和钙、磷、镁正常代谢所需要的微量元素之一，对人体有 很大的好处，但是硼元素不恰当的含量摄入也会导致机体中毒。
硼元素的测定方法有姜黄素定性法、比色法、原子吸收分光光度法等。由 于硼的原子化温度较高，因而原子吸收分光光度法已经很少采用。比色法虽然 灵敏度高，但对显色条件要求严格，不易操作。本发明内容弥补了现有技术的 不足，提供了一种盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法，此方法能对硼 元素进行快速、准确测定。
发明内容
硼元素在自然界中广泛分布，是维持骨的健康和钙、磷、镁正常代谢所需 要的微量元素之一。摄入微量的硼对人体的新陈代谢有一定的积极作用，但过 量的硼则会对机体呈现出毒性，会致使人体脑组织氧消耗量受抑制，酶活性受 阻碍，严重时还会致人死亡。
盐酸纳布啡是一种吗啡类中枢镇痛药，其化学结构与纳洛酮和羟吗啡酮极 为相似，在其工业生产合成中需要用到大量的三溴化硼，而三溴化硼无论是作 为原料药还是反应产物，均有可能在反应过程中留下硼元素残留，该元素可能 在原料药中就以最初形式存在，也有可能在后续反应过程以其他形式存在。且 在整个盐酸纳布啡的合成当中，催化剂、副产物、未完全反应的试剂等均可能 带入硼元素杂质，而原辅料药中的硼元素残留会进一步进入到药物制剂中。基 于药物安全性及药物质量控制的要求，对于这些残留的硼元素杂质含量应该有 严格的控制标准。为了对盐酸纳布啡合成中硼元素的来源及残留量其做出正确 判断，有必要建立硼的定量分析方法。本发明采用微波消解技术，建立了电感 耦合等离子体质谱法测定硼元素含量的方法，此方法具有分析速度快、干扰少、 易于操作等特点。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
(1)制备硼元素使用溶液：精密量取100μg/mL的硼元素标准溶液(国家标准物 质研究中心)20.0mL于100mL量瓶中，加入5mL光谱纯硝酸，用超纯水定容至 100mL，制得浓度为20μg/mL的硼元素溶液；取浓度为20μg/mL的硼元素溶液75mL 于100mL量瓶中，用超纯水定容至100mL，制得浓度为15μg/mL的硼元素溶液； 取浓度为15μg/mL的硼元素溶液66.7mL于100mL容量瓶中，得浓度为10μg/mL硼 元素溶液；取浓度为10μg/mL的硼元素溶液50mL于100mL容量瓶中，得浓度为 5μg/mL硼元素溶液。
(2)制备供试品溶液：精密称取供试样品0.2000g，置于聚四氟乙烯消化罐内， 加入3mL的硝酸溶液，室温下敞口放置，等待黄烟散尽后，再加入5mL硝酸溶液、 1mL 30％的过氧化氢溶液，预消解30～40min，盖紧盖子置于微波消解仪中，设 定程序，120℃保持5min，180℃下保持10min。消解结束后，待温度降至低于60℃ 后取出消解罐，在通风橱内将样品转移至50mL聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)样 品瓶中，用超纯水洗涤PET内罐和瓶盖3次，洗涤液转移至样品瓶中，称量后摇 匀，作为待测溶液。
(3)制备空白溶液：取8mL硝酸，1mL 30％的过氧化氢溶液，置于聚四氟乙烯 消化罐内，置微波消解仪中进行程序消化，消解完全后转移入50mL量瓶中；
(4)制备标准曲线：使用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS):ELAN DRC-e型， 美国PE公司，选择相对丰度值较大，干扰较小的11B作为测量同位素，在线加入 5ng/mL的45Sc作为内标，以硼元素不同浓度为横坐标，硼元素与内标计数值的 比值为纵坐标绘制标准曲线。在绘制标准曲线的同等仪器条件下，以空白样品 进行多次测定，以标准偏差(S)的3倍计算该方法的检出限为1.009ng/mL。
(5)供试品溶液测定：在绘制标准曲线的同等仪器条件下，测定供试品样 品溶液，从标准曲线上求得供试品溶液的浓度，将得到的供试品浓度代入公式 中计算，得到供试品中硼元素的含量，即盐酸纳布啡原料药中硼元素的残留量。
本发明中，建立了HNO3-H2O2为消解体系，微波消解联合电感耦合等离子 体质谱测定盐酸纳布啡原料药中硼元素的方法。在线加入45Sc作为内标，有效 地减少信号漂移和基体效应对测定的影响。该方法操作简单、分析速度快、灵敏 度高、准确度好，适用于微量硼元素的定量分析检测。
本发明所具有的有益效果：
1.本发明提供的盐酸纳布啡中硼元素残留测定方法，操作步骤简单，可定性定 量检测出原料药盐酸纳布啡中硼元素可能的残留量，提高了临床用药安全性， 为盐酸纳布啡质量标准的提高提供了依据。
2.本发明的测定方法提高了检测灵敏度，在线加入45Sc作为内标，有效地减少 信号漂移和基体效应对测定的影响。
3.制备方法使用微波消解法，使溶剂使用量更少、自动化更高、易于操作。
4.操作方法简便，使用仪器较少，分析速度快，对实验室要求较低，适用于随 时抽样检测。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐明本发明。实施例中未注明具体条件 的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建 议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径 得到。
一制备标准曲线
制备硼元素使用溶液：精密量取100μg/mL的硼元素标准溶液(国家标准物 质研究中心)20.0mL于100mL量瓶中，加入5mL光谱纯硝酸，用超纯水定容至 100mL，制得浓度为20μg/mL的硼元素溶液；取浓度为20μg/mL的硼元素溶液 75mL于100mL量瓶中，用超纯水定容至100mL，制得浓度为15μg/mL的硼元素 溶液；取浓度为15μg/mL的硼元素溶液66.7mL于100mL容量瓶中，得浓度为 10μg/mL硼元素溶液；取浓度为10μg/mL的硼元素溶液50mL于100mL容量瓶 中，得浓度为5μg/mL硼元素溶液。
ICP-MS仪器主要工作参数如下：
射频功率(w)：1250
雾化气压力(Ka)：194
载气流速(L/min)：1.15
辅助气流量(L/min)：0.5
雾化室温度(℃)：2
采样深度(mm)：7.5
混合标准系列溶液按上述的条件进行测定，绘制标准曲线，工作曲线的相关系 数为0.9996。
二待测样品测定
制备供试品溶液：精密称取供试样品0.2000g，置于聚四氟乙烯消化罐内，加入3mL的硝酸溶液，室温下 敞口放置，等待黄烟散尽后，再加入5mL硝酸溶液、1mL 30％的过氧化氢溶液， 预消解30～40min，盖紧 盖子置于微波消解仪中，设定程序，120℃保持5min，180℃下保持10min。消 解结束后，待温度降至低于 60℃后取出消解罐，在通风橱内将样品转移至50mL聚对苯二甲酸乙二醇酯样 品瓶中，用超纯水洗涤内罐 和瓶盖3次，洗涤液转移至样品瓶中，称量后摇匀，作为待测溶液。按照上述 仪器参数条件进行测定，结 合标准曲线进行定量分析，得待测样中硼元素含量为1.6987ug/g，符合国家标 准。
该方法操作简单、使用试剂量少、灵敏度高、速度快，适用于原料药中硼元 素的定量分析检测。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不 能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替 换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：
（1）制备硼元素使用溶液：精密量取100μg/mL的硼元素标准溶液20.0mL于100mL量瓶中，加入5mL光谱纯硝酸，用超纯水定容至100mL，制得浓度为20μg/mL的硼元素溶液；取浓度为20μg/mL的硼元素溶液75mL于100mL量瓶中，用超纯水定容至100mL，制得浓度为15μg/mL的硼元素溶液；取浓度为15μg/mL的硼元素溶液66.7mL于100mL容量瓶中，得浓度为10μg/mL硼元素溶液；取浓度为10μg/mL的硼元素溶液50mL于100mL容量瓶中，得浓度为5μg/mL硼元素溶液；
（2）制备供试品溶液：精密称取供试样品0.2000g，置于聚四氟乙烯消化罐内，加入3mL的硝酸溶液，室温下敞口放置，等待黄烟散尽后，再加入5mL硝酸溶液、1mL 30%的过氧化氢溶液，预消解30~ 40min，盖紧盖子置于微波消解仪中，消解结束后，待温度降至低于60℃后取出消解罐，在通风橱内将样品转移至50 mL聚对苯二甲酸乙二醇酯样品瓶中，用超纯水洗涤PET内罐和瓶盖3次，洗涤液转移至样品瓶中，称量后摇匀，作为待测溶液；
（3）制备空白溶液：取8mL硝酸，1mL 30%的过氧化氢溶液，置于聚四氟乙烯消化罐内，置微波消解仪中进行程序消化，消解完全后转移入50mL量瓶中；
（4）制备标准曲线：使用电感耦合等离子体质谱仪，选择11B作为测量同位素，在线加入5ng /mL的45Sc作为内标，以硼元素不同浓度为横坐标，硼元素与内标计数值的比值为纵坐标绘制标准曲线；
（5）空白溶液测定：在绘制标准曲线的同等仪器条件下，以空白样品进行多次测定，以标准偏差的3倍计算其方法的检出限为1.009ng/mL；
（6）供试品溶液测定：在绘制标准曲线的同等仪器条件下，测定供试品样品溶液，从标准曲线上求得供试品溶液的浓度，代入公式，求得待测样中硼元素含量为1.6987ug/g，符合国家标准。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法，其特征在于：所述微波消解条件为100℃保持5min，130℃保持5min，180℃下保持10min。
3.根据权利要求1所述的盐酸纳布啡原料药中硼元素残留的测定方法，其特征在于：电感耦合等离子体质谱仪主要工作参数如下：
射频功率(w)：1250
雾化气压力(Ka)：194
载气流速(L/min)：1.15
辅助气流量(L/min)： 0.5
雾化室温度(℃)：2
采样深度(mm)：7.5。
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| CN111721936A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-09-29 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种盐酸纳布啡原料药中细菌内毒素的检测方法 |
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| CN103399079A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-11-20 | 广西中烟工业有限责任公司 | 电感耦合等离子体质谱法在水基胶中硼测定中的应用 |
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