CN1077748A - 用微生物方法对含氮杂环羧酸进行羟基化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从相应的含氮杂环-羧酸生产具有 通式I的羟基含氮杂环-羧酸或它的可溶性盐的新 微生物方法，以及与此方法相适应的新的微生物。

Description

本发明涉及一种从相应的含氮杂环-羧酸来生产具有通式Ⅰ的羟基-含氮杂环-羧酸或它的可溶性盐的新微生物方法以及该方法所用的适当微生物。
Figure 931026660_IMG6
下面我们将阐明含氮杂环-羧酸的羟基化或非羟基化，以及它的可溶性盐，例如碱金属盐或铵盐。
2-羟基-含氮杂环-羧酸是活性物质合成中的重要中间产物，例如在生产2-氯代烟酸可用2-羟基烟酸作为起始原料（US-PS4081451），以及在制药时作为重要的中间产物。（Ann.Pharm、Er.，1980，3803），第243-252页）。
迄今为止，还没有用微生物来生产羟基-含氮杂环-羧酸的方法。
本发明的任务是提供一种生产在化学上难于接触的2-羟基-含氮杂环-羧酸的简单的、符合环境要求的微生物方法。
本发明的任务根据本发明权利要求1所述的方法和权利要求6所述的新的微生物来解决。
本发明的方法是这样的：把通式Ⅱ的含氮杂环-羧酸
Figure 931026660_IMG7
作为基质，借助于含有特定羟化酶的可利用6-甲基烟酸的微生物把该物经羟基化成式Ⅰ表示的羟基-含氮杂环-羧酸。在式Ⅱ中，R1、R2可以相同，也可不同，表示氢原子、卤原子或C1-C4烷基，X表示氮原子或CR3-官能团，其中R3表示氢或卤原子;式Ⅰ中R1、R2和X具有上述同样的含义。
对“含特定羟基化酶应用于6-甲基烟酸的微生物”概念的理解如下：
用例如污水过滤后的淤泥作培养基来把6-甲基烟酸生物物质接种物培养成能利用6-甲基烟酸的微生物，该微生物利用6-甲基烟酸作为唯一碳源、氮源和能源。这时用现有的技术方法来选择微生物，把6-甲基烟酸完全分解，通过中间产物2-羟基-6-甲基烟酸得到含特定羟化酶的微生物，即该种微生物特定地能在酸官能团与氮原子之间的碳原子上羟基化。
原则上所有的微生物都适于本发明，按此规律例如可从污水过滤下的污泥或土壤样品进行挑选菌种，本文本中对微生物不作规定，是本发明的一部分。
适当地，本方法中的微生物以及它的后代和突变体定名Kilol    CDSM    6920。这在1992年10月2日德文“微生物和细胞培养有限公司汇编”（Sammlung    fiir    Mikroorganismen    and    Zellkulturen    GmbH）Mascheroderweg    1b    D-3300    Braunschweig中有记载。
Ki    101（DSM    6920）的科学描写;
细胞形状    极小的棍状
宽μm    0.4-0.5
长μm    1.0-1.5
可流动性    -
Geisseln    -
革兰氏反应    -（阴性）
3%KOH中溶化情况    +
氨基肽酶（Gerny）    +
孢子    -
氧化酶    +
过氧化氢酶    +
关于16    S    rRNA序分析的类型还未被确定。
采用6-甲基烟酸进行微生物的筛选和培养按照专业上常用的方法进行。
选种时的“筛选”（Screening）系根据微生物在需氧条件下合适地进行，较好地在“筛选”时，微生物是静止培养的（不是摇瓶）。
在选种和培养时6-甲基烟酸的合适量为达1%重量，优选为0.5%重量。
选样和培养合适地在5-9pH值，较好在6-8pH值下实施。
选样和培养合适地在15-50℃，较好在25-40℃温度下进行。
通常选样和培养在矿物盐介质中进行，较好的在具有表1所描述的组成的矿物盐介质中进行。
适当微生物的光学密度在650nm（OD650）为0.5-100，可用专业常用的方法得到，或者可把作基体的含氮杂环-羧酸直接加入到微生物中，以测得适当转化的组成（生物转化）。
在细胞不生长的情况下用专业常用的方法来进行适当的生物转化。
用作通式Ⅱ的基质物质可以是例如烟酸，吡嗪羧酸或它的卤化物或C1-C4-烷基衍生物。
卤代的烟酸或吡嗪酸衍生物中较好的是用6-氯代烟酸，5，6-二氯烟酸和5-氯吡嗪羧酸来进行羟基化。
较好的是用5-甲基吡嗪-羧酸羟基化来得到C1-C4-吡嗪羧酸衍生物。
为了生物转化可连续或一次地加入基质，适当的基质的加入应使培养介质中的基质浓度不超过10%重量，较好的不超过7%重量。
生物转化的介质可用技术上常用的，较好的，生物转化应在-低摩尔磷酸-缓冲剂中进行。
通常生物转化在微生物悬浮液中进行，650nm（OD650）的光学密度为0.5-100，较好为5-50。
该生物转化适当地在15-50℃温度，较好在25-35℃温度，5-9pH值，较好在6.5-7.5pH值下进行。
在通常的反应持续5小时-3天以后，通式Ⅰ的羟化产品可用专业常用的方法，例如，通过酸化无细胞的上清液使之分离出来。
按本方法生产的通式Ⅰ的羟基含氮-杂环-羧酸，式Ⅰ中，当X表示氮原子时，R1和R2可相同或不同地表示氢原子，卤原子或C1-C4-烷基，例外的是当X表示CH-官能团，R1和R2表示一个卤原子时，R1、R2不能都是氢原子，这在本文中未作限制。
Figure 931026660_IMG8
本发明中新颖化合物的较好代表是5，6-二氯-2-羟基烟酸、3-羟基-5-甲基吡嗪羧酸和3-羟基-5-氯吡嗪羧酸。
实施例1
可利用6-甲基-烟酸的微生物的分离。
在300ml的锥形烧瓶中加入含1mmol 6-甲基烟酸（表1）的100ml矿物盐培养基，并掺入10ml污水过滤的淤泥，该淤泥来自瑞士Visp的隆萨公司生产的污水处理设备，或掺入来自Visp的隆萨工厂的泥土试样，在30℃静置培养10天后，可用分光光度计来证明有2-羟基-6-甲基烟酸的沉淀。随后在新鲜的矿物盐介质中接种培养多次，然后把能生成2-羟基-6-甲基烟酸的细胞悬浮液从含1.6%（w/v）琼脂培养基的同样介质上划线培养，接着，琼脂培养碟在含4%O2和96%N2的气氛中在30℃培养，把单细胞菌落逐个地移入液体介质并静止培养，定名为Kilol（DSM6920）的菌族即在6-甲基烟酸-2-羟基-6-甲基烟酸上生长、形成。
实施例2
将烟酸经微生物氧化成2-羟基烟酸
在1l Fernbach-烧瓶中，向800ml矿物盐培养基（表1）中的名称为Kilol（DSM 6920）的微生物中加入8毫摩尔6-甲基烟酸，在一摇瓶机上、在30℃、保温（每分钟100转下培养，接种量为达5%（v/v），5天后OD650达到约0.5。随后把收得的细胞用50毫摩尔磷酸盐缓冲剂洗涤一次，接着把细胞再放于含200mg（1.38mmol）的烟酸-钠盐的20ml、50mM、pH为7.0的磷酸盐缓冲剂中悬浮，OD650达20。在摇瓶机上、30℃下培养6小时后，借助薄层色谱法证明不再有烟酸。然后离心分离生物物质并把上清液酸化至pH2.5，使2-羟基烟酸可沉淀下来。
借助1H-NMR（DMSO）分析可证明有分离出来的产品中没有污染，被分离出来的2-羟基烟酸为140mg（1mmol），产率对烟酸来说为72%。
表1
矿物盐介质储存液
NaH2PO4·2H2O 156.0g
NH4Cl 10.0g
K2SO41.2g
用KOH调节pH值到    7.0
蒸馏水500.0ml
储存液2:
对氨基苯甲酸    8.0mg
D-生物素    2.0mg
烟酸    20.0mg
D-泛酸钙    10.0mg
盐酸吡哆醛    30.0mg
二氯化硫胺    20.0mg
氰钴胺素(维生素B12) 10.0mg
蒸馏水100.0ml消毒过滤
储存液3
HCl(37%)    7.0ml
FeCl2·4H2O 1.5g
ZnCl20.07g
MnCl2·4H2O 0.1g
H3BO30.006g
CoCl2·6H2O 0.19g
CuCl2·7H2O 0.002g
NiCl2·6H2O 0.024g
Na2MoO4·2H2O 0.036g
蒸馏水1000.0ml,121°压力釜蒸煮,20分钟。
储存液4
NaOH    0.5g
Na2SeO3·5H2O 0.003g
Na2WO4·2H2O 0.004g
蒸馏水1000.0ml,121°压力釜蒸煮20分钟。
储存液5
MgCl2·6H2O 40.0g
CaCl2·2H2O 5.0g
蒸馏水200.0ml,121°压力釜蒸煮20分钟。
6-甲基烟酸(500mM)
6-甲基烟酸-钠盐    80.0g
蒸馏水1000.0ml,121°压力釜蒸煮20分钟。
生长培养基10mM6-甲基烟酸
溶液1    25.0ml
6-甲基烟酸    20.0ml
蒸馏水1000.0ml,121°压力釜蒸煮20分钟。
消毒后加入
溶液2    0.5ml
溶液3    1.0ml
溶液4    1.0ml
溶液5    0.5ml
表2：
实施例3-7
实施例3-7按实施例2来实施，结果概括于表2。
实施例 初始原料 浓度 OD650时间 产品 产率
(w/v)    nm    [h]
3    6-氯代烟酸    1%    20    16    6-氯-2-羟基-70%(分离)
4    5,6-二氯烟    1%    20    16    5,6二氯-2-羟    20%(分析)
酸钠盐    基烟酸
5    吡嗪羧酸钠    0.3%    5    24    3-羟基吡嗪羧    70%(分析)
盐    酸
6    5-甲基-吡    0.3%    5    24    3-羟基-5-甲    80%(分析)
嗪羧酸钠盐    基-吡嗪羧酸
7    5-氯-吡嗪    0.3%    5    24    3-羟基-5-氯-    50%(分析)
羧酸钠盐    吡嗪羧酸
实施例6分析的数据：
（3-羟基-5-甲基-吡嗪碳酸）
1H-NMR：（DMSO，400MHz）δ以ppm表示
2，4，s;2，6，s;3，8，s;7，8，s。
13H-NMR：（DMSO，100，5MHz）δ以ppm表示
20，t;40，m;130，s;134，s;155，s，164，s;170，s。
实施例7的分析数据：
（3-羟基-5-氯-吡嗪羧酸）
1H-NMR：（D2O和二噁烷，400MHz）δ以ppm表示3，8，s;4，7，s;8，0，s。
13C-NMR：（D2O和二噁烷100，5MHz）δ以ppm表示132，s;133，s;145，s;149，s，164，s;172，s。

Claims (11)

1、一种用微生物生产具有通式Ⅰ的羟基含氮杂环-羧酸或它的可溶性盐的方法，
Figure 931026660_IMG2
式Ⅰ中，R1和R2可相同或不同地表示氢原子、卤原子或C1-C4-烷基，X表示氮原子或CR3-官能基团，其中R3表示氢原子或卤原子，其特征在于是在含特定羟化酶的利用6-甲基烟酸的微生物帮助下，把作为基质物质的通式Ⅱ的含氮杂环-羧酸或它的可溶性盐转化成式Ⅱ的产品，
Figure 931026660_IMG3
式Ⅱ中，R1、R2和X具有上述的含义。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，把通式Ⅱ的含氮杂环-羧酸用作基质，
Figure 931026660_IMG4
式中，R1和R2可相同或不同的表示氢原子、氯原子或甲基，X表示氮原子或CH-官能团。
3、如权利要求1和2的至少一项所述的方法，其特征在于反应是与名称为Kilol（DSM  6920）的微生物或它的后代和突变体进行。
4、如权利要求1-3的至少一项所述的方法，其特征在于，在反应进行时，一次性或连续地加入基质物质，使在培养介质中的基质浓度不超过10%重量。
5、如权利要求1-4的至少一项所述的方法，其特征在于，反应在15-50℃温度、5-9pH值下进行。
6、一种微生物，是这样被选出的，即利用6-甲基烟酸用作唯一的碳源、氮源或能源，以制成2-羟基-6-甲基烟酸。
7、如权利要求6所述的微生物，具有Kilol（DSM  6920）的名称，以及它的后代和突变体。
8、一种通式为
的羟基含氮杂环-羧酸，式中X表示氮原子，R1和R2可相同或不同的表示氢原子、卤原子或C1-C4-烷基，有一例外，即当X表示CH-官能团，R1和R2表示一个氯原子时，R1及R2不能都是氢。
9、5，6-二氯-2-羟基烟酸。
10、3-羟基-5-甲基吡嗪羧酸。
11、3-羟基-5-氯吡嗪羧酸。
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