CN107073092A - 基于鞭毛蛋白的剂及包括有效接种的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明部分地涉及包含改善的鞭毛蛋白衍生的构建体的组合物和用于接种的方法，其包括包含基于鞭毛蛋白的剂的佐剂。

Description

基于鞭毛蛋白的剂及包括有效接种的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年7月30日提交的美国临时专利申请第62/031,116号，2015年2月2日提交的62/110,744和2015年2月17日提交的62/117,366的权益，所述临时专利申请的完整内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明尤其涉及用于接种的新组合物和方法，包括包含基于鞭毛蛋白的剂的佐剂。
电子提交的文本文件的描述
以电子方式与其一起提交的文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：CLE019PCSequenceListing.txt；记录日期：2015年7月24日；文件大小：261KB)。
背景
疫苗是可用于抵抗传染病、癌症和过敏症的最有效的预防性健康工具之一。接种旨在产生对施用的抗原的强烈免疫应答并提供针对病症的长期保护。然而，通常仅抗原不足以刺激保护性免疫。
疫苗佐剂是增强疫苗中针对抗原的特异性免疫应答的化合物。目前，已知数百种天然和合成化合物具有佐剂活性，但在美国仅有明矾盐和AS04被许可用于人。该有限的佐剂列表不足以满足有效接种的功能需要。例如，虽然明矾能够诱导良好的TH2应答，但其几乎没有能力刺激对于防御许多病原体是如此重要的细胞(TH1)免疫应答。
因此，仍然需要可有效刺激受试者的免疫应答的改善的疫苗和/或佐剂。
发明概述
因此，在一些方面，本发明提供了改善的疫苗和/或佐剂。
在一些方面，本发明提供了疫苗组合物，其包含佐剂和抗原，以及任选的另外的佐剂，所述佐剂包含基于鞭毛蛋白的剂(诸如例如CBLB502(亦称为entolimod)以及本文描述的任何基于鞭毛蛋白的剂或衍生物(例如表1))，以及铝凝胶或盐。在一些方面，本发明提供了包含佐剂的佐剂组合物，所述佐剂包含基于鞭毛蛋白的剂(包括CBLB502以及本文所述的任何鞭毛蛋白基药剂或衍生物(例如表1))以及铝凝胶或盐。在各种实施方案中，相对于仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗，本文所述的疫苗引起佐剂性质改善。在各种实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂引起比仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗和/或仅包含铝凝胶或盐的佐剂更广泛、更多样、更强劲和更持久的免疫刺激作用。在各种实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂引起TH1和TH2介导的免疫应答中的一者或多者的免疫刺激(例如TH1和TH2介导的免疫应答二者)和/或本文所述的疫苗和/或佐剂以比仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗和/或仅包含铝凝胶或盐的佐剂高的水平引起TH1介导的免疫应答的免疫刺激。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂可以是鞭毛蛋白分子或基于鞭毛蛋白的剂或具有TLR5激动剂活性的其变体。基于鞭毛蛋白的剂可包含表1中的一条或多条序列(SEQID No：1-252)或具有TLR5激动剂活性的其变体以及可包括都柏林沙门氏菌(Salmonelladublin)野生型鞭毛蛋白的变体(SEQ ID No：1)、CBLB502(SEQ ID NO：2)或其变体(包括密切相关的变体诸如S33ML(SEQ ID NO：35)、CBLB502-485CT(CBLB533，SEQ ID NO：71)和CBLB502-S33MX SEQ ID NO：150))和更远相关的变体，诸如来自嗜热微生物的鞭毛蛋白衍生物或来自人良好耐受的微生物的鞭毛蛋白衍生物(例如SEQ ID NO：243-252)。在一些实施方案中，铝凝胶或盐选自氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾，以及铝胶(ALHYDROGEL)。
在各种实施方案中，本发明的疫苗组合物是以下疫苗的一部分(例如这些疫苗的抗原可用作本发明疫苗的抗原)：DTP(白喉-破伤风-百日咳疫苗)、DTaP(白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗)、Hib(b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b))结合疫苗、肺炎球菌(Pneumococcal)结合疫苗、甲型肝炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、黄热病疫苗、乙型肝炎疫苗、组合DTaP、Tdap、Hib、人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、炭疽疫苗和狂犬病疫苗。
在各种实施方案中，本文所述的疫苗部分地通过将基于鞭毛蛋白的剂与铝凝胶或盐混合以形成稳定的复合物而形成，基于鞭毛蛋白的剂与铝凝胶或盐的比率(w/w)为约1∶500或更小(例如约1∶500，或约1∶600，或约1∶700，或约1∶800，或约1∶900，或约1∶1000，或约1∶2000，或约1∶5000)。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以显著低于铝凝胶或盐的负载能力的比率混合。在一些实施方案中，将基于鞭毛蛋白的剂和抗原吸附至铝凝胶或盐。
在另一方面，本发明提供了对受试者进行接种以抗病症的方法，其包括施用有效量的包含佐剂和与所述病症相关的抗原的疫苗，所述佐剂包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐。在另一方面，本发明提供了在接种之前或同时免疫刺激受试者的方法，其包括施用有效量的包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐的佐剂，其中TH1和TH2介导的免疫应答被免疫刺激。在各种实施方案中，所述病症选自感染性疾病、癌症、过敏症和自身免疫性疾病(例如，白喉、破伤风、百日咳、流感、肺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、脊髓灰质炎、黄热病、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、各种癌症、炭疽、狂犬病、日本脑炎、脑膜炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、胃肠炎、天花、伤寒、水痘(鸡痘(chickenpox))、轮状病毒和带状疱疹)。
本发明的细节在下面的随附描述中进行了阐述。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述说明性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和有利方面将从说明书和根据权利要求书中显而易见。在说明书和所附根据权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
附图简述
图1A和1B显示鞭毛蛋白的对于TLR5活性可以是重要的13个保守氨基酸。图1A和1B显示来自21种细菌的保守氨基(图1A)和羧基(图1B)末端的氨基酸序列的比较。对于TLR5活性重要的13个保守氨基酸以阴影显示。氨基酸序列通过其来自TrEMBL(第一个字母＝Q)或Swiss-Prot(第一个字母＝P)的登录号来鉴定。
图2显示在加强后1周的时间点的5个小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。图A是总IgG，图B是IgG1，图C是IgG2a，图D是IgG2b以及图E是IgG3。组1-5定义于表B(实施例2)中：组1也称为“未处理的”；组2也称为“OVA”，组3也称为“OVA+Alum”，组4也称为“SA 1μg”，以及组5也称为“SA 10μg”。
图3显示在加强后2周的时间点的5个小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。图A是总IgG，图B是IgG1，图C是IgG2a，图D是IgG2b以及图E是IgG3。组1-5定义于表B(实施例2)中：组1也称为“未处理的”；组2也称为“OVA”，组3也称为“OVA+Alum”，组4也称为“SA 1μg”，以及组5也称为“SA 10μg”。
图4显示在加强后4周的时间点的5个小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。图A是总IgG，图B是IgG1，图C是IgG2a，图D是IgG2b以及图E是IgG3。组1-5定义于表B(实施例2)中：组1也称为“未处理的”；组2也称为“OVA”，组3也称为“OVA+Alum”，组4也称为“SA 1μg”，以及组5也称为“SA 10μg”。
图5显示使用基于细胞的NF-κB活化测定进行的CBLB502/铝胶活性的测定。将CBLB502/铝胶制剂(5μg/100μl)和铝胶对照在测定介质中连续稀释2000-至13122000-倍(2.6-0.0004μg/ml铝)并与293-hTLR5-LacZ细胞一起孵育20小时。在加入细胞裂解缓冲液和ONPG底物后测量β-半乳糖苷酶的活性，并将其表达为在414nm处的光密度(OD414)。
图6显示利用不同CBLB502剂量配制的CBLB502/铝胶的NF-κB诱导活性。将293-hTLR5-LacZ细胞与以在2.5至0.00015μg/100μl的范围内的CBLB502剂量制备的并用介质稀释200倍的CBLB502/铝胶悬浮液一起孵育。在20小时孵育后测量β-半乳糖苷酶报告酶的活性。
图7显示用293-hTLR5-LacZ报告细胞产生的剂量-应答滴定曲线CBLB502/铝胶。将CBLB502以指定剂量(20μg/100μl：上图，0.31μg/100μl：中图和0.078μg/100μl：下图)吸附至铝胶上，用介质连续稀释，并将其与可溶性CBLB502标准物一起分析。
图8显示在4℃储存2天和6天的CBLB502/铝胶(1μg/100μl剂量)的活性。使用293-hTLR5-LacZ报告细胞测定法测量NF-κB诱导活性。
图9显示在皮下注射1μg剂量的吸附于铝胶2％的CBLB502后，小鼠血清中CBLB502的药代动力学。该图显示每个时间点的每组平均血清CBLB502浓度和SEM(平均值的标准误差)。
图10显示在皮下施用1μg剂量的吸附于铝胶2％的CBLB502后的KC、G-CSF和IL-6的诱导。使用R&D Systems DuoSet试剂盒DY453(KC，上图)、DY414(G-CSF，中图)和DY406(IL-6，下图)测定细胞因子的血清浓度。该图显示每个时间点的每组平均血清细胞因子浓度和SEM(平均值的标准误差)。
图11显示502佐剂的免疫增强作用。显示了在明矾或entolimod(0至20μg的变化范围)存在和不存在的情况下，初次接种后第2、4和6周收集的混合血清中通过ELISA测定的针对TT-SMA疫苗的抗MA IgG(μg/ml)应答(图A)和抗-502抗体应答(图B)。数据表示来自每个组(n＝5/组)的混合样品中的抗体水平。
发明详述
本发明还部分基于令人惊讶的发现，即可将基于鞭毛蛋白的剂，包括CBLB502和本文所述的任何基于鞭毛蛋白的剂(例如包含表1的序列的药剂，包括MX-33)以远低于铝凝胶或盐的负载/吸附能力的比率(例如1∶500)与铝凝胶或盐(和，任选的抗原)混合，并且引起比仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗和/或仅包含铝凝胶或盐的佐剂更广泛、更多样、更强健和更持久的免疫刺激作用。本发明人还已令人惊奇地发现免疫刺激作用可以影响TH1和TH2介导的免疫应答的臂。本发明人还令人惊奇地发现，相对于抗原，低量的基于鞭毛蛋白的剂(包括CBLB502和任何基于鞭毛蛋白的剂(例如包含表1的序列的药剂，包括MX-33))对于免疫刺激是有效的。
在一方面，本发明提供了包含佐剂(其包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)和抗原以及任选地另外的佐剂的疫苗组合物。在一方面，本发明提供了包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐的佐剂。
在一些实施方案中，相对于仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗，所述疫苗引起佐剂性质改善。在各种实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂引起比仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗(或相较于仅包含抗原和基于鞭毛蛋白的疫苗)和/或仅包含铝凝胶或盐(或相较于仅包含基于鞭毛蛋白的剂的佐剂)更广泛、更多样、更稳健和更持久的免疫刺激作用。
在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起TH1和TH2介导的免疫应答中的一者或多者的免疫刺激。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起TH1和TH2介导的免疫应答两者的免疫刺激。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂以高于仅包含抗原和铝凝胶或盐的疫苗或仅包含铝凝胶或盐的佐剂的水平引起TH1介导的免疫应答的免疫刺激。
TH1介导的免疫应答(或“1型应答”)主要涉及与巨噬细胞和CD8+T细胞的相互作用，并且可与干扰素-γ、TNF-β、白介素-2和白细胞介素-10的产生相关。TH1介导的免疫应答促进细胞免疫系统并且使巨噬细胞的杀伤功效和细胞毒性CD8+T细胞的增殖最大化。TH1介导的免疫应答还促进调理的抗体(例如IgG、IgM和IgA)产生。1型细胞因子IFN-γ通过树突状细胞和巨噬细胞增加白细胞介素-12的产生，并且通过正反馈，IL-12刺激辅助T细胞中的IFN-γ的产生，从而促进TH1特征谱。干扰素-γ还抑制细胞因子诸如白细胞介素-4(一种与2型应答相关的细胞因子)的产生，因此其也起着保持其自身应答的作用。
TH2介导的免疫应答(或“2型应答”)主要涉及与B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的相互作用，并且可与白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-6、白细胞介素-9、白细胞介素-10和白细胞介素-13相关联。TH2介导的免疫应答促进体液免疫系统并且可刺激B细胞进入增殖，诱导B细胞抗体类别转换和增加中和抗体产生(例如IgG、IgM和IgA以及IgE抗体)。2型应答的其他功能包括使用两种不同的细胞因子促进其自身的特征谱。白细胞介素-4作用于辅助T细胞以促进TH2细胞因子(包括其本身；其是自调节的)的产生，而白介素-10(IL-10)抑制多种细胞因子，包括助T细胞中的白细胞介素-2和IFN-γ以及树突状细胞和巨噬细胞中的IL-12表达。这两种细胞因子的联合作用表明，一旦T细胞已决定产生这些细胞因子，该决定被保留(并且也鼓励其它T细胞进行同样的行为)。
除其它以外以及不希望受理论束缚，所述划分(division)在医学上与明矾佐剂仅在诱导TH2介导的应答而不是TH1介导的应答上有效的事实相关(参见，例如，SmithKorsholm等Immunology.2010年1月；129(1)：75-86，其内容通过引用整体并入本文)。
在各种实施方案中，TH1和TH2介导的免疫应答的刺激可通过本领域已知的测定(包括许多抗体替代测定(例如ELISA等))来测量。例如，不希望受理论束缚，IgG1与TH2样应答相关，而TH1应答与IgG2a、IgG2b和IgG3抗体的诱导相关。
在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体中的一者或多者的滴度增加(例如相对于仅包含铝凝胶或盐或基于鞭毛蛋白的剂，或相对于仅包含抗原和铝凝胶或盐(或基于鞭毛蛋白的剂)的疫苗))。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起所有IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体的滴度相对增加。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起比在基于鞭毛蛋白的剂不存在的情况下的所述疫苗和/或所述佐剂(或在仅铝凝胶或盐不存在的情况下的所述疫苗和/或所述疫苗)更多的IgG3抗体的滴度的相对增加。
因此，在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起多样化的免疫应答。例如，在一些实施方案中，由所述疫苗和/或佐剂产生的总IgG大于不含基于鞭毛蛋白的剂的所述疫苗和/或佐剂。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂可以是鞭毛蛋白分子或鞭毛蛋白相关多肽或具有TLR5激动剂活性的其变体。基于鞭毛蛋白的剂可来自各种来源，包括多种革兰阳性和革兰阴性细菌物种。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂可具有源自来自例如美国专利公布第2003/0044429号(其内容通过引用整体并入本文)的图7中描绘的细菌物种的任何鞭毛蛋白的氨基酸序列。基于鞭毛蛋白的剂可以具有与编码例如U.S.2003/0044429的图7中所列的鞭毛蛋白多肽的那些核苷酸序列相关的核苷酸序列，所述核苷酸序列可在包括NCBI Genbank数据库的来源公开中公开获得。
基于鞭毛蛋白的剂可以是细菌鞭毛的主要组分。基于鞭毛蛋白的剂可由1个，或2个，或3个，或4个，或5个，或6个，或7个结构域或其片段组成(参见，例如美国专利8,324,163的图10，其内容通过引用整体并入本文)。结构域可以选自ND0、ND1、ND2、D3、CD2、CD1和CD0。结构域0(D0)、1(D1)和2(D2)可以是不连续的，并且可在氨基末端和羧基末端的残基通过形成发夹结构并置时形成。包含D1和D2的氨基和羧基末端结构域可以是最保守的，而中间高可变结构域(D3)可以是高度可变的。非保守D3结构域可以在鞭毛丝的表面上并且可以包含主要抗原表位。鞭毛蛋白的有效促炎活性可存在于高度保守的N以及CD1和CD2区域中。
基于鞭毛蛋白的剂可以来自沙门氏菌属(Salmonella)的种，其代表性实例是鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)和都柏林沙门氏菌(S.dublin)(由GenBank登录号M84972编码的)。鞭毛蛋白相关多肽可以是野生型鞭毛蛋白(SEQ ID NO：1)的片段、变体、类似物、同源物或衍生物或其组合。鞭毛蛋白的片段、变体、类似物、同源物或衍生物可通过基于鞭毛蛋白的结构域结构和被TLR5识别的保守结构的基于合理的设计获得。
基于鞭毛蛋白的剂可与来自任何革兰阳性或革兰阴性细菌物类的鞭毛蛋白多肽相关，所述鞭毛蛋白多肽包括但不限于美国专利公布2003/0044429(其内容并入本文)中公开的鞭毛蛋白多肽，和对应于美国专利公布2003/0044429的图7(图A-F)所示的BLAST结果中所列的登录号的鞭毛蛋白肽或其变体。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含表1中所列的任何多肽或编码所述多肽的核酸或由其组成。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂由表1所列的核苷酸序列编码。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含表1中所列的多肽。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含SEQ ID NO：1-252中的一个或多个。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含柔性接头。在另外的实施方案中，柔性接头包含SEQ ID NO：16。在另外的实施方案中，柔性接头包含SEQ IDNO：242。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是SEQ ID NO：1的变体。在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂不是SEQ ID NO：1。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含CBLB502(SEQ ID NO：2)或由其组成或为CBLB502(SEQ ID NO：2)的变体。在各种实施方案中，CBLB502提供了除其它以外，除去产生中和抗-鞭毛蛋白抗体的表位，从而允许此处看到的与明矾组合的令人惊讶的佐剂特性的有利方面。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含被中和抗-CBLB502抗体识别的表位中的突变。基于鞭毛蛋白的剂可在被中和抗-CBLB502抗体识别的表位中包含一个或多个突变，所述突变抑制或消除抗体中和组合物的能力。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含在一个或多个表位中的截短和突变。在另外的实施方案中，突变包括丙氨酸对表位残基的替换。在另外的实施方案中，突变的表位包含以下残基的一个或多个：E153、S444、T154、N440、Q142、F131、D443、N68、T447、S110、Q117、R124、D113、E120、N127和Q128。
基于鞭毛蛋白的剂可包含对D0、D1、D2和可变D3结构域中的任一个的插入、缺失、转座子插入和变化。D3结构域可以部分或全部被允许D1和D2结构域正确折叠的铰链或接头多肽取代，以使得变体刺激TLR5活性。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂可以是鞭毛蛋白的最小功能性核心，例如相对于已经缩短的CBLB502分子删除残基。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂相对于野生型具有改变的氨基酸同一性，包括缺失、添加和取代，其提供改善的活性。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂源自CBLB502(SEQ ID NO：2)。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含在一个或多个结构域中的截短。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含在N-末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含在ND0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含整个ND0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含在C末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在CD0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂保留CD0结构域的氨基酸470-485。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是CBLB502-S33(SEQID NO：17)。
基于鞭毛蛋白的剂可包含图1A和图1B中所示的13个保守氨基酸残基(位置89、90、91、95、98、101、115、422、423、426、431、436和452)所示的13个保守氨基酸中的至少10个、11个、12个或13个。基于鞭毛蛋白的剂可与SEQ ID NO：1的氨基酸1-174和418-505具有至少30-99％同一性。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含标签。在另外的实施方案中，所述标签附接于基于鞭毛蛋白的剂的N末端。在另外的实施方案中，所述标签附接于基于鞭毛蛋白的剂的C末端。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含柔性接头。在另外的实施方案中，柔性接头包含SEQ ID NO：16。在另外的实施方案中，柔性接头包含SEQ ID NO：242。
在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是衍生自SEQ ID NO：2的一种或多种鞭毛蛋白相关性组合物。在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是CBLB502-S33ML(SEQ ID NO：35)、CBLB502-485CT(CBLB533，SEQ ID NO：71)和CBLB502-S33MX(SEQ ID NO：150)。
在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是来自嗜热微生物的鞭毛蛋白衍生物。在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是来自被人良好耐受的微生物的鞭毛蛋白衍生物。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂是SEQ ID NO：243-252中的一者或多者。
在一些实施方案中，变体包括具有TLR5激动剂活性的分子。在一些实施方案中，变体包括这样的分子，其包含与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2具有至少约70％(例如约70％，或约71％，或约72％，或约73％，或约74％，或约75％，或约76％，或约77％，或约78％，或约79％，或约80％，或约81％，或约82％，或约83％，或约84％，或约85％，或约86％，或约87％，或约88％，或约89％，或约90％，或约91％，或约92％，或约93％，或约94％，或约95％，或约96％，或约97％，或约98％，或约99％)序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含表1中所列的多肽中的任一种多肽或编码所述多肽的核酸或由所述多肽或核酸组成。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂由表1中所列的核苷酸序列编码。在另外的实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含表1中所列的一种或多种多肽。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含由SEQ ID NO：69或70编码的多肽或由所述多肽组成。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含SEQ ID NO：71的多肽“CBLB543”或由所述多肽组成。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含由SEQ ID NO：149或151编码的多肽或由所述多肽组成。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂包含SEQID NO：1 50的多肽“CBLB533”或由所述多肽组成。
在一些实施方案中，铝凝胶或盐选自氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾、AS04(其由铝盐和MPL组成)和铝胶。在一些实施方案中，铝凝胶或盐是与本文所述的任何额外佐剂的制剂或混合物。
在一些实施方案中，除了所述的基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以外的佐剂可用于本发明。在一些实施方案中，另外的佐剂选自水包油乳液制剂、皂苷佐剂、卵清蛋白、弗氏佐剂(Freunds Adjuvant)、细胞因子和壳聚糖。说明性另外的佐剂包括但不限于：(1)卵清蛋白(例如ENDOFIT)，其通常用于生物化学研究；(2)水包油乳液制剂(具有或不具有其它特异性免疫刺激剂诸如胞壁酰基肽或细菌细胞壁组分)，诸如(a)MF59(PCT公布第WO 90/14837号)，含有5％角鲨烯、0.5％Tween 80和0.5％Span 85(任选地含有各种量的MTP-PE)，使用微流化仪诸如，例如Model HOy微流化仪(Microfluidics，Newton，Mass.)配制成亚微米颗粒的，(b)SAF，含有10％角鲨烷、0.4％Tween80、5％pluronic嵌段聚合物L121和thr-MDP，微流化成亚微米乳液或经涡旋以产生较大粒度的乳液，(c)RIBI佐剂系统(RAS)，(RIBIIMMUNOCHEM，Hamilton，MO.)，含有2％角鲨烯，0.2％Tween 80和任选地来自单磷酰基脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)的组的一种或多种细菌细胞壁组分，包括MPL+CWS(DETOXTM)；和(d)ADDAVAX(Invitrogen)；(3)皂苷佐剂，诸如STIMULON(CambridgeBioscience，Worcester，Mass.)可被使用或由其产生的颗粒，诸如ISCOM(免疫刺激复合物)；(4)完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)；(5)细胞因子，诸如白介素(作为非限制性实例，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)、干扰素(例如，γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等；(6)壳聚糖和几丁质或聚-N-乙酰基-D-葡糖胺的其它衍生物，其中更大比率的N-乙酰基已经通过水解除去(参见例如，欧洲专利申请460 020(其由此通过引用整体并入)，其公开了包括壳聚糖作为粘膜吸收促进剂的药物制剂)；和(7)用作免疫刺激剂以增强组合物的效力的其它物质，例如单磷酰基脂质A。在其它实施方案中，另外的佐剂是基于鞭毛蛋白的剂(例如CBLB502或表1的任何药剂)、铝盐或凝胶、模式识别受体(PRR)激动剂、CpG ODN和咪唑并喹啉的一者或多者。在一些实施方案中，另外的佐剂是以下的一者或多者：环[G(3’，5’)pA(3’，5’)p](例如3′3′-cGAMPVACCIGRADE)；环[G(2’，5’)pA(3’，5’)p]2’3’(例如2’3’-cGAMP VACCIGRADE)；环[G(2’，5’)pA(2’，5’)p](例如2’2’-cGAMP VACCIGRADE)；环二腺苷酸单磷酸(例如c-二-AMPVACCIGRADE)；环二鸟苷酸单磷酸(例如c-二-GMP VACCIGRADE)；TLR7激动剂-咪唑并喹啉化合物(例如TLR7激动剂，诸如，例如噶德莫特VACCIGRADE、咪喹莫特VACCIGRADE、R848VACCIGRADE)；脂质多糖(例如TLR4激动剂)，诸如来自大肠杆菌(E.coli)0111:B4株的脂多糖(例如LPS-EBVACCIGRADE)；单磷酰基脂质A(例如MPLA-SM VACCIGRADE和MPLA合成VACCIGRADE)；N-糖基化的胞壁酰二肽(例如N-糖基-MDP VACCIGRADE)；CpG ODN，A类和/或CpG ODN，B类和/或CpG ODN，C类(例如ODN 1585 VACCIGRADE、ODN 1826 VACCIGRADE、ODN2006 VACCIGRADE、ODN 2395 VACCIGRADE)、三酰基化脂蛋白(例如Pam3CSK4 VACCIGRADE)；聚肌苷-聚胞苷酸(例如Poly(I:C)(HMW)VACCIGRADE)；和索状因子(即分枝杆菌细胞壁组分海藻糖6，6’二霉菌酸酯(TDM))或其类似物(例如TDB VACCIGRADE、TDB-HS15 VACCIGRADE)。在一些实施方案中，另外的佐剂是TLR激动剂(例如TLR1，和/或TLR2，和/或TLR3，和/或TLR4，和/或TLR5，和/或TLR6，和/或TLR7，和/或TLR8，和/或TLR9，和/或TLR10，和/或TLR11，和/或TLR12和/或TLR13)、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)激动剂、干扰素基因刺激剂(STING)配体的刺激剂或相关药剂。
在一些实施方案中，另外的佐剂是以下试剂的一者或多者：矿物佐剂、基于凝胶佐剂、张力活性剂、细菌产物、油乳剂、颗粒佐剂、融合蛋白和脂肽。其它矿物盐佐剂，除了别处描述的铝佐剂之外，还包括钙(例如磷酸钙)、铁和锆的盐。除了别处描述的基于铝凝胶的佐剂之外，其它基于凝胶的佐剂包括醋孟南。张力活性剂包括Quil A，衍生自阜树树皮的水性提取物的皂苷；皂苷，包含具有连接至核的糖类链的三萜结构的疏水核的张力活性糖苷，和QS-21。细菌产物包括革兰阴性细菌(例如，来自分枝杆菌属某些种(Mycobacterium spp)、短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)、粒状棒状杆菌(C.granulosum)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)和脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis))的细胞壁肽聚糖或脂多糖、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(MDP)、衍生自MDP(例如苏氨酰-MMP)、脂多糖(LPS)(例如来自革兰阴性细菌的细胞壁)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和含有CpG基序的DNA的不同化合物。油乳剂包括FIA、Montanide、佐剂65、Lipovant、油基佐剂的montanide家族和各种脂质体。在颗粒化和聚合物体系中，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)微球已经被广泛研究并且在本文中使用。
另外，在一些实施方案中，细胞因子是本发明的佐剂(例如IFN-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))。此外，糖类佐剂(例如菊粉衍生的佐剂，诸如γ菊粉、阿伽目林(algammulin)(γ-菊糖与氢氧化铝的组合)和基于葡萄糖和甘露糖的多糖，诸如葡聚糖、葡聚糖(dextrans)、香菇多糖、葡甘露聚糖和半乳甘露聚糖)也用于本发明。在一些实施方案中，佐剂制剂可用于本发明，并且包括与其它佐剂诸如脂质A、阿伽目林、免疫刺激性复合物(ISCOMS)组合的明矾盐，所述免疫刺激性复合物为30-40nm的十二面体结构的病毒样颗粒，由Quil A、脂质和胆固醇组成。
在一些实施方案中，另外的佐剂描述于Jennings等Adjuvants and DeliverySystems for Viral Vaccines-Mechanisms and Potential.In：Brown F，Haaheim LR，(编辑).Modulation of the Immune Response to Vaccine Antigens.Dev.Biol.Stand，第92卷Basel：Karger 1998；19-28和/或Sayers等J Biomed Biotechnol.2012；2012：831486，和/或Petrovsky和Aguilar，Immunology and Cell Biology(2004)82，488-496(所述文献的内容通过引用整体并入本文)中。
在各种实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)可以是活的和减毒的，或杀死的或灭活的的疫苗，或类毒素，或亚单位或结合疫苗的一部分。
在各种实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)可以是一种或多种批准的疫苗的一部分，和/或一种或多种批准的疫苗的抗原可以是本发明的抗原。在一些实施方案中，批准的疫苗包括：腺病毒；炭疽(Biothrax)；BCG(Tice)；DT(Sanofi)；DTaP(Daptacel)；DTaP(Infanrix)；DTaP-HepB-IPV(Pediarix)；DTaP-IPV(Kinrix)；DTaP-IPV/Hib(Pentacel)；Hib(ActHIB)；Hib(Hiberix)；Hib(PedvaxHIB)；Hib/Hep B(Comvax)；Hib/Mening.CY(MenHibrix)；Hep A(Havrix)；Hep A(Havrix)；Hep B(Engerix-B)；Hep B(Recombivax)；Hep A/Hep B(Twinrix)；人乳头瘤病毒(HPV)(Cerverix)；人乳头瘤病毒(HPV)(Gardasil)；流感(Afluria)；流感(Agriflu)；流感病毒(Fluarix)；流感(Flublok)；流感(Flucelvax)；流感(Fluvirin)；流感(Flulaval)；流感(Fluzone：标准，高剂量及真皮内的)；流感(FluMist)；日本脑炎(Ixiaro)；脑膜炎球菌(Meningococcal)(MCV4-Menactra)；脑膜炎球菌(MCV4-Menveo)；脑膜炎球菌(MPSV4-Menomune)；MMR(MMR-II)；MMRV(ProQuad)；肺炎球菌(Pneumococcal)(PCV13-Prevnar 13)；肺炎球菌(PPSV-23-Pneumovax)；脊髓灰质炎(IPV-Ipol)；狂犬病(Imovax)；狂犬病(RabAvert)；轮状病毒(Rotavirus)(RotaTeq)；轮状病毒(Rotarix)；天花(Smallpox)(痘苗-ACAM2000)；Td(Decavac)；Td(Tenivac)；Td(Mass Biologics)；Tdap(Adacel)；Tdap(Boostrix)；伤寒(灭活的-Typhim Vi)；伤寒(口服的-Ty21a)；水痘(Varivax)；黄热病(YF-Vax)和带状疱疹(带状疱诊(Shingles)-Zostavax)。
在各种实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)可以是一种或多种说明性疫苗的一部分，和/或一种或多种说明性疫苗的抗原可以是本发明的抗原发明。说明性疫苗包括例如亚单位疫苗和灭活或“杀死”的疫苗(例如Infanrix-IPV/Hib(百日咳博德特氏菌)、Infanrix-IPV/Hib(流感嗜血杆菌)、Infanrix-IPV/Hib(脊髓灰质炎病毒(Poliovirus))、Infanrix-IPV/Hib(破伤风梭菌(Clostridiumtetani))、Infanrix-IPV/Hib(白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheria))、Infanrix-hexa(百日咳博德特氏菌)、Infanrix-hexa(流感嗜血杆菌)、Infanrix-hexa(脊髓灰质炎病毒)、Infanrix-hexa(乙型肝炎病毒)、Infanrix-hexa(破伤风梭菌)、Infanrix-hexa(白喉棒杆菌)、Infanrix-IPV(百日咳博德特氏菌)、Infanrix-IPV(脊髓灰质炎病毒)、Infanrix-IPV(破伤风梭菌)、Infanrix-IPV(白喉棒杆菌)、Infanrix/Hib(白喉棒杆菌)、Pediarix(破伤风梭菌)、Pediarix(脊髓灰质炎病毒)、Pediarix(乙型肝炎病毒)、ViVaxim(沙门菌属某些种)、ViVaxim(甲型肝炎病毒)；亚单位疫苗(例如5CVMB(脑膜炎奈瑟球菌)、百日咳博德特氏菌CyaA蛋白疫苗(百日咳博德特氏菌)、百日咳博德特氏菌PTx蛋白疫苗(百日咳博德特氏菌)、癌症VEGFA蛋白疫苗(癌症)、使用紧密粘附素(intimin)多肽的大肠杆菌疫苗(大肠杆菌)、Engerix-B(乙型肝炎病毒)、幽门螺杆菌(H.pylori)VacA蛋白疫苗(幽门螺杆菌)、C型和D型HC(肉毒梭菌(Clostridium botulinum))、Infanrix/Hib(百日咳博德特氏菌)、Infanrix/Hib(流感嗜血杆菌)、Infanrix/Hib(破伤风梭菌)、鸡败血支原体(M.gallisepticum)TM-1蛋白质亚单位疫苗(鸡败血支原体)、MDA修饰的人apo B-100肽疫苗(动脉粥样硬化)、具有氢氧化铝的MSP3-LSP(疟原虫属(Plasmodium)某些种)、流行性腮腺炎HN蛋白亚单位疫苗(腮腺炎病毒)、脑膜炎奈瑟球菌TBP2蛋白疫苗(脑膜炎奈瑟球菌)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)OprI蛋白疫苗(铜绿假单胞菌)、恶性疟原虫亚单位SE36蛋白疫苗(疟原虫属某些种(Plasmodium spp.))、梯牧草(Phleum pratense)过敏症Phl p12亚单位疫苗(过敏症)、Recombivax HB(乙型肝炎病毒)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)ClpP蛋白疫苗(肺炎链球菌)；类毒素疫苗(例如BoNT/F(Hc)(肉毒梭菌)、DAPTACEL(白喉棒杆菌)、Infanrix(百日咳博德特氏菌)、Infanrix(破伤风梭菌)、KINRIX(破伤风梭菌)、PBT(肉毒梭菌)、Pediarix(百日咳博德特氏菌)、灭活或“杀死的”疫苗(例如Avaxim(甲型肝炎病毒)、Avaxim-Pediatric(甲型肝炎病毒)、FSME-IMMUN(蜱传脑炎病毒(Tick-borne EncephalitisVirus)(TBEV))、Infanrix(白喉棒杆菌)、Ixiaro(日本脑炎病毒)、KINRIX(白喉棒杆菌)和Pediarix(白喉棒杆菌))；和结合疫苗(例如、阿拉伯半乳聚糖-破伤风类毒素缀合物(结核分枝杆菌)(Mycobacterium tuberculosis))、CCPS-P64kR(脑膜炎奈瑟球菌)、COMVAX(流感嗜血杆菌)、Menjugate(脑膜炎奈瑟球菌)、Neisvac-C(脑膜炎奈瑟菌)和PedvaxHIB(流感嗜血杆菌))。
在一些实施方案中，在靶向药物滥用的疫苗中组合本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)。例如，在一个实施方案中，本发明的佐剂用于疫苗中，以抗对以下物质的成隐：芬太尼、海洛因、吗啡、鸦片、羟考酮、氢可酮、氯胺酮、PCP、巴比妥酸盐、苯二氮卓类、氟硝西泮、GHB、甲喹酮、哈希什(hashish)、大麻、LSD、美登木素(mescaline)、赛洛西宾、安非他明、可卡因、MDMA、甲基苯丙胺、哌甲酯和尼古丁(例如TA-CD(Celtic Pharma)、美国专利公布第2013/0011432号(其内容通过引用并入本文)中描述的那些(例如使用6-(2R，3S)-3-(苯甲酰基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羰基氧基-己酸(GNC)或6-((2R，3S)-3-(苯甲酰基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)己酸)(GNE)作为抗原)，和TA-NIC(Celtic Pharma))。
在一些实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)和/或本发明的疫苗可包含VIOLIN或Vaxjo数据库中注释的佐剂或抗原中的任一种(如在He等.Nucleic Acids Research.2014.42(D1)：D1124-D1132和Xiang等Nucleic AcidsRes.2008年1月；36：D923-8，其内容通过引用整体并入本文)。
在各种实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)可以是一种或多种癌症疫苗的一部分，和/或一种或多种癌症疫苗的抗原可以是本发明的抗原。说明性癌症疫苗包括治疗性和预防性疫苗。例如，癌症疫苗包括ONCOPHAGE(ANTIGENICSINC.，于2008年在俄罗斯被批准用于肾癌)、APC8015/Sipuleucel-T/PROVENGE(DENDREON，用于例如转移性激素难治性前列腺癌)、CANCERVAX(CANVAXIN)、GENITOPE CORP(MYVAX个性化免疫疗法)和FAVRILLE INC(FAVID)、攻击引发癌症的病毒人乳头瘤病毒(例如CERVARIX(GSK)和GARDASIL(MERCK))、甲型肝炎病毒(例如CERVARIX(GSK)和GARDASIL(MERCK))以及乙型肝炎病毒(例如RECOMBIVAX HB(MERCK)、ENGERIX-B(GSK)、ELOVAC B(HUMANBIOLOGICALS INSTITUTE)、GENEVAC B(SERUM INSTITUTE)、SHANVAC B等)的预防性疫苗。
在各种实施方案中，本发明的佐剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)可以是一种或多种变应原疫苗的一部分，和/或一种或多种变应原疫苗的抗原可以是本发明的抗原。例如，皮下免疫疗法(SCIT)变应原组合物和方法适用于本发明(例如“脱敏(allergyshots)”)。例如，用于过敏性鼻炎和结膜炎(例如花粉(包括豚草)、尘螨、动物皮屑和空气中的霉菌孢子)；过敏性或外源性支气管哮喘(例如房尘螨、花粉、动物皮屑、霉菌(枝孢属(Cladosporium))、胶乳)；和昆虫毒液超敏反应的接种。变应原包括花粉(例如树、草、杂草)、宠物毛皮(例如猫的毛皮)、尘螨、空气中的霉菌、职业性空气过敏原、蜂蜜毒液、黄夹克毒液、大黄蜂毒液、胡蜂毒液和火蚁毒液。
在各种实施方案中，本发明的疫苗的抗原可以是活的和减毒的或杀死的或灭活的疫苗或类毒素或亚单位或结合疫苗的抗原。在各种实施方案中，本发明的疫苗的抗原是本文所述的任何疫苗的抗原。例如，在一些实施方案中，本发明的抗原是一种或多种以下疫苗的抗原：DTP(白喉-破伤风-百日咳疫苗)、DTaP(白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗)、Hib(b型流感嗜血杆菌)结合疫苗、肺炎球菌结合疫苗、甲型肝炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、黄热病疫苗、乙型肝炎疫苗、组合DTaP、Tdap、Hib、人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、炭疽疫苗、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)(Tb)和狂犬病疫苗。
在各种实施方案中，将基于鞭毛蛋白的剂和抗原吸附至铝凝胶或盐。在一些实施方案中，将基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐混合以形成稳定的复合物。在一些实施方案中，将基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以显著低于铝盐的负载容量的比率混合。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的试剂和铝凝胶或盐以显著低于铝盐的负载能力的比率存在。在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以约1∶500，或约1∶600，或约1∶700，或约1∶800，或约1∶900，或约1∶1000，或约1∶2000，或约1∶5000，或约1∶6000，或约1∶7000，或约1∶8000，或约1∶9000，或约1∶10000的比率(w/w)混合或存在。在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以约1∶500或更小的比率(w/w)混合。在一些实施方案中，即使在抗原存在的情况下，基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐以显著低于铝盐的负载能力的比率存在。
佐剂(例如铝凝胶或盐)的负载(或吸附)能力可使用多种分析方法来测量。通常，通过比较吸附至佐剂上之前与之后的加载或吸附的试剂(例如基于鞭毛蛋白的剂和/或抗原溶液)的水相中的蛋白质含量来进行所述测量。例如，可使用Ramon絮凝测试(这用于测定白喉和破伤风类毒素的吸附)。另外，可使用免疫沉淀技术(例如定量免疫电泳或单辐射免疫扩散)或分光光度技术(例如BCA法)测量负载。也可象免疫电泳或HPLC那样使用ELISA法。最终疫苗中的铝含量可使用多种已知技术，包括光谱测定法，诸如例如原子吸收光谱法来监测。
在一些实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂中的铝凝胶或盐的量为约0.05至约1.0mg/剂量，或约0.125至约0.625mg/剂量。在一些实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂中的铝凝胶或盐的量为约0.05mg/剂量，或约0.10mg/剂量，或约0.15mg/剂量，或约0.20mg/剂量，或约0.25mg/剂量，或约0.30mg/剂量，或约0.35mg/剂量，或约0.40mg/剂量，或约0.45mg/剂量，或约0.50mg/剂量，或约0.55mg/剂量，或约0.60mg/剂量，或约0.65mg/剂量，或约0.70mg/剂量，或约0.75mg/剂量，或约0.80mg/剂量，或约0.85mg/剂量，或约0.90mg/剂量，或约0.95mg/剂量，或约1.0mg/剂量。
在一些实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂的量为约0.03至约5μg/剂量(例如约0.03μg/剂量，约0.1μg/剂量，约0.3μg/剂量，约0.5μg/剂量，约1.0μg/剂量，约1.5μg/剂量，约2.0μg/剂量，约2.5μg/剂量，约3.0μg/剂量，约4.0μg/剂量，约4.5μg/剂量，约5.0μg/剂量)。在各种实施方案中，本发明的组合物和方法包括小于约5μg/剂量，或小于4μg/剂量，或小于3μg/剂量，或小于2μg/剂量，或小于1μg/剂量，或小于0.5μg/剂量的基于鞭毛蛋白的剂的剂量。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法包含低剂量的基于鞭毛蛋白的剂。
在各种实施方案中，本发明的组合物和方法不涉及将抗原作为融合蛋白或通过化学缀合共价附接至基于鞭毛蛋白的剂。在各种实施方案中，本发明的组合物不具有等摩尔比率的抗原与基于鞭毛蛋白的剂(如在融合蛋白中)或每一分子鞭毛蛋白基的药剂数个分子的半抗原分子(如在化学缀合物中)。在各种实施方案中，任何本发明的疫苗中的基于鞭毛蛋白的剂的量小于抗原的量。在各种实施方案中，任何本发明的疫苗中的基于鞭毛蛋白的剂的量小于抗原的量。在各种实施方案中，任何本发明疫苗中的基于鞭毛蛋白的剂的量显著小于抗原的量。在各种实施方案中，任何本发明的疫苗中的基于鞭毛蛋白的剂的量为抗原的量的约1/500，或约1/450，或约1/400，或约1/350，或约1/325，或约1/300或约1/250，或约1/200，或约1/150，或约1/100，或约1/50。
在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂和明矾的组合不会显著影响TLR5与基于鞭毛蛋白的剂的相互作用。
在各种实施方案中，本发明的组合物和方法不诱导TNFα的产生。
在各种实施方案中，基于鞭毛蛋白的剂和明矾的本发明组合在低温下基本稳定约一周(例如在约4℃下稳定约3天，或约5天，或约6天，或约7天，或约10天)。
在另一方面，本发明涉及对受试者进行接种以抗病症的方法，其包括施用有效量的包含佐剂和与所述病症相关的抗原的疫苗，所述佐剂包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐。在另一方面，本发明涉及疫苗用于对受试者进行接种以抗病症的用途，所述疫苗包含含有基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐的佐剂和与所述病症相关的抗原。在另一方面，本发明涉及有效量的疫苗在制备用于对受试者进行接种以抗病症的药剂中的用途，所述疫苗包含含有基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐的佐剂和与所述病症相关的抗原。
在另一方面，本发明涉及在接种之前或同时免疫刺激受试者的方法，其包括施用有效量的包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐的佐剂，其中TH1和TH2介导的免疫应答均被免疫刺激。在另一方面，本发明涉及有效量的佐剂(包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)用于在接种之前或同时免疫刺激受试者的用途。在另一方面，本发明涉及有效量的佐剂(包含基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐)在制备用于在接种之前或同时免疫刺激受试者的药剂中的用途。
在各种实施方案中，相对于仅包含抗原和铝凝胶或盐(或仅基于鞭毛蛋白的剂和抗原)的疫苗，本文所述的疫苗引起佐剂性质改善。在各种实施方案中，本文所述的疫苗和/或佐剂引起比仅包含抗原和铝凝胶或盐(或仅基于鞭毛蛋白的剂和抗原)的疫苗和/或仅包含铝凝胶或盐的佐剂(或仅包含基于鞭毛蛋白的剂的佐剂)更广泛、更多样、更强劲和更持久的免疫刺激作用。
在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体中的1种或更多种，或2种或更多种，或3种或更多种或全部的滴度的增加(例如相对于仅包含铝凝胶或盐或仅包含基于鞭毛蛋白的剂的佐剂，或相对于仅包含抗原和铝凝胶或盐或仅包含基于鞭毛蛋白的剂的疫苗)。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起所有IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体的滴度的相对增加。在一些实施方案中，所述疫苗和/或所述佐剂引起比在基于鞭毛蛋白的剂不存在的情况下的所述疫苗和/或所述佐剂(或在仅铝凝胶或盐不存在的情况下的所述疫苗和/或所述疫苗)更多IgG3抗体的滴度的相对增加。
在一些实施方案中，将抗原与佐剂同时或顺序施用。
在一些实施方案中，所述病症选自感染性疾病、癌症、过敏症和自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病选自白喉、破伤风、百日咳、流感、肺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、脊髓灰质炎、黄热病、人乳头瘤病毒(HPV)感染、炭疽、狂犬病、日本脑炎、脑膜炎、麻疹、腮腺炎、风疹、胃肠炎、天花、伤寒、水痘(鸡痘)、轮状病毒和带状疱疹。
在一些实施方案中，所述病症是癌症，所述癌症选自，但不限于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统的癌症；子宫内膜癌；食管癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾或肾脏癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽癌)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌；外阴癌；淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s andnon-Hodgkin′s lymphoma)以及B细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞性NHL；高度淋巴母细胞性NHL；高度小无核裂细胞性NHL；巨块型NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s Macroglobulinemia)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；以及其它癌和其它肉瘤；和移植后淋巴增生性障碍(PTLD)，以及与斑痔性错构瘤病(phakomatoses)、水肿(诸如与脑瘤有关)或梅格斯氏综合征(Meigs′syndrome)相关的异常血管增殖。
在一些实施方案中，所述病症是过敏症，选自(通过非限制性实例)过敏性鼻炎和结膜炎、过敏性或外源性支气管哮喘和昆虫毒液超敏反应。
在一些实施方案中，所述病症是药物滥用病症(芬太尼、海洛因、吗啡、鸦片、羟考酮、氢可酮、氯胺酮、PCP、巴比妥酸盐、苯二氮卓类、氟硝西泮、GHB、甲喹酮、哈希什、大麻、LSD、美登木素、赛洛西宾、安非他明、可卡因、MDMA、甲基苯丙胺、哌甲酯和尼古丁)。
在一些实施方案中，本发明的组合物(例如，所述佐剂和疫苗)可具有足够碱性的官能团，其可与无机或有机酸或羧基反应，其可与无机或有机碱反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐从药学上可接受的酸形成，这在本领域中是熟知的。此类盐包括例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)和The Handbook ofPharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use.P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑)，Verlag，Zurich(Switzerland)2002(将所述文献通过引用整体并入本文)中所列的药学上可接受的盐。
作为非限制性实例，药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。
术语“药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)和碱的本发明组合物的盐。合适的碱包括但不限于碱金属诸如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物；其它金属诸如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺诸如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-OH-低级烷基胺)，诸如单-双-或或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，本文所述的本发明的组合物(例如，所述佐剂和疫苗)呈药学上可接受的盐的形式。
在一些实施方案中，本发明的组合物(例如所述佐剂和疫苗)可包含药学上可接受的载体或媒介物。此类组合物可任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以提供用于适当施用的形式。
药物赋形剂可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是，例如盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂当向受试者施用时是无菌的。当静脉内施用本文所述的任何试剂时，水是有用的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别地用于注射液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本文所述的任何组合物还可包含少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明包括在各种制剂中的本发明的组合物(例如所述佐剂和疫苗)。本发明的任何组合物可采取溶液、混悬剂、乳剂、滴剂、片剂、丸剂、丹剂(pellet)、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉剂、持续释放、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式或适合使用的任何其它形式。在一个实施方案中，组合物呈胶囊剂的形式(参见，例如，美国专利第5,698,155号)。合适的药物赋形剂的其它实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中，其通过引用并入本文。
必要时，本发明的组合物还可包含增溶剂。同样地，试剂也可用本领域已知的合适的媒介物或递送装置进行递送。可将本文概述的联合治疗在单一递送媒介物或递送装置中共递送。用于施用的组合物可任选地包括局部麻醉剂诸如，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。
包含本发明的组合物的制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法通常包括使治疗剂与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过将治疗剂均匀且紧密地与液体载体、细碎的固体载体或两者结合，然后如果需要，将产品塑形为所需制剂的剂型(例如，湿法或干法制粒、粉末混合物等)，随后使用本领域已知的常规方法压片来制备制剂。
在一个实施方案中，将本发明的任何组合物按照常规方法配制为适用于本文所述的施用模式的组合物。
施用途径包括肌内，例如通过注射或输注。在一些实施方案中，所述基于鞭毛蛋白的剂(例如CBLB502)和铝凝胶或盐的佐剂可防止基于鞭毛蛋白的剂的全身递送并诱导局部递送。在其它实施方案中，施用途径包括经鼻、口服和舌下递送。
施用途径还可包括真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、口服、舌下、鼻内、经皮，或通过吸入。在一些实施方案中，所述施用通过口服或通过肠胃外注射来实现。施用模式可以由从医师判定，并且部分地取决于医学病况的部位。在大多数情况下，施用导致本文所述的任何药剂释放至血流中。
可口服施用本发明的的任何组合物(例如所述佐剂和疫苗)。此类组合物还可通过任何其它方便的途径施用，例如，通过静脉内输注或推注，经由通过上皮或粘膜内衬(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可与另一种生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的。各种递送系统是已知的，例如，脂质体中的包封、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可以用于施用。
适于肠胃外施用(例如静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注)的剂型包括例如溶液、混悬剂、分散体、乳液等。还可以以无菌固体组合物(例如冻干组合物)的形式制备它们，可在即将使用前将其溶解或悬浮在无菌可注射介质中。它们可含有例如本领域已知的悬浮剂或分散剂。
本发明的任何组合物(例如所述的佐剂和疫苗)的剂量以及给药方案可以取决于各种参数，包括但不限于所治疗的病症、受试者的一般健康状况和执行医生的判定。
可以采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。例如，可以参考Physicians’Desk Reference，第66版，PDR Network；2012版(2011年12月27日)(其内容通过引用整体并入本文)来确定剂量。
对于通过肠胃外注射进行的本发明的组合物(例如所述佐剂和疫苗)的施用，剂量通常为约0.1mg至约250mg/日，约1mg至约20mg/日，或约3mg至约5mg/日。可给予注射多达每日4次。通常，当口服或肠胃外施用时，本文所述的任何试剂的剂量通常为约0.1mg至约1500mg/日，或约0.5mg至约10mg/日，或约0.5mg至约5mg/日。可以施用高达约3000mg/日的剂量。
在另一个实施方案中，可以在囊泡中，特别地脂质体中进行递送(参见，Langer，1990，Science 249∶1527-1533；Treat等，于Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，New York，第353-365页(1989))。
本文所述的任何组合物(例如所述佐剂和疫苗)可以通过控制或持续释放手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用。实例包括，但不限于美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,556号(其各自通过引用整体并入本文)中描述的那些手段或装置。此类剂型可用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放，以提供不同比例的所需释放谱。本领域技术人员已知的合适的控制释放或持续释放(包括本文所述的那些)可容易地被选择来与本文所述的试剂的活性成分一起使用。本发明因而提供了适于口服施用的单一单位剂型，诸如但不限于适于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊。
活性成分的控制或持续释放可通过各种条件刺激，包括但不限于pH的变化、温度的变化、适当波长的光的刺激、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性或其它生理条件或化合物。
在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications ofControlled Release，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；也参见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。
在另一个实施方案中，可将控制释放系统放置在待治疗的靶区域附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，于Medical Applications of ControlledRelease，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可以使用由Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论的其它控制释放系统。
本文发明的组合物(例如所述佐剂和疫苗)的施用可以独立地是每患者一次或可用于加强策略。施用可以是每日约1至约4次或每月约1至约4次，或每年约1至约6次或每两年、三年、四年或五年1次。施用可持续约1天或约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年的持续时间，甚至可以是受试者的一生。可将剂量可以作为单一剂量施用或分成多个剂量。
利用本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的剂量方案可以根据多种因素进行选择，所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病况的严重性；施用途径；受试者的肾或肝功能；个体的药物基因组学构成；和所使用的本发明的具体化合物。本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可以以单一日剂量施用，或者每日总剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，可在整个剂量方案中连续施用而不间歇施用本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。
在一些实施方案中，可将本发明的组合物(例如所述佐剂和疫苗)与一种或多种另外的药剂结合使用。在一些实施方案中，本发明涉及共施用和/或共配制。可共同配制和/或共同施用本文所述的组合物。
在一些实施方案中，本文所述的任何组合物在与另一试剂共施用时协同作用，并且以低于当此类药剂用作单一疗法时通常使用的剂量的剂量施用。在各种实施方案中，可将本文提及的任何试剂与本文所述的任何组合物组合使用。
在一些实施方案中，本发明涉及本文别处描述的另外的药剂。在一个实施方案中，可将任何鞭毛蛋白相关性药剂或包含其的组合物与刺激NOD受体的药剂(例如NOD1和NOD2激动剂，诸如肽聚糖，C12-iE-DAP和L18-MDP)和如Infect Immun.2013年10月；81(10)：3855-3864(其内容通过引用整体并入本文)中所述的药剂一起使用。
在一些实施方案中，本发明涉及作为额外试剂的化疗剂。
化疗剂的实例包括但不限于烷化剂，诸如塞替派和CYTOXAN环磷酰胺；烷基磺酸盐类诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯并多巴，卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺类和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三轻甲蜜胺；番荔枝内酯(acetogenins)(例如，布拉他辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；卡莉他汀类；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比泽来新合成类似物)；隐藻素类(例如，隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB 1-TM1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱(pancratistatin)；葡枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆留醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝脲类诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γII和加利车霉素ωII(参见，例如，Agnew，Chem.Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；双磷酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-二氮杂-5-氧-L-正亮氨酸、亚德理亚霉素(ADRIAMYCIN)、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酷酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-疏基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类诸如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、表硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；比曲比新；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；爱波喜龙；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱类诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫呢达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰胼；丙卡巴胼；PSK多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；西索菲兰；螺旋锗；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(例如，T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇行菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二漠卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如泰素(TAXOL)紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE Cremophor-free，白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，111.)和泰素帝(TAXOTERE)多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；健择(GEMZAR)吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；诺维本(NAVELBINE)、长春瑞滨；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(Camptosar，CPT-11)(包括伊立替康与5-FU和甲酰四氢叶酸的治疗方案)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸类诸如视黄酸；卡培他滨；考布他汀；甲酰四氢叶酸(LV)；奥沙利铂，包括奥沙利铂治疗方案(FOLFOX)；拉帕替尼(Tykerb)；减少细胞增殖的PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR(例如，埃罗替尼(特罗凯(Tarceva))和VEGF-A的抑制剂，以及任何上述试剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。另外，治疗方法还可包括使用放射。另外，治疗方法还可包括使用光动力疗法。
在一些实施方案中，本文所述的基于鞭毛蛋白的剂(和/或另外的药剂)包括被修饰(即通过将任何类型的分子共价附接于组合物，以使得共价附接不阻止组合物的活性)的衍生物。例如，如但不限于，衍生物包括已通过，除其它以外，糖基化、脂化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护基团/封闭基团的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白质的键接等修饰的组合物。可通过已知技术进行任何大量化学修饰，包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。另外，所述衍生物可含有一个或多个非经典氨基酸。
在其它实施方案中，本文所述的基于鞭毛蛋白的剂(和/或另外的试剂)还包含细胞毒性剂，其在说明性实施方案中包含毒素、化疗剂、放射性同位素、引起细胞凋亡或细胞死亡的试剂。可将此类试剂与本文所述的组合物缀合。
因此，可翻译后修饰本文所述的基于鞭毛蛋白的剂(和/或另外的试剂)，以添加效应子部分诸如化学接头、可检测部分诸如荧光染料、酶、底物、生物发光材料、放射性材料和化学发光部分，或功能部分诸如例如链霉抗生物素蛋白、抗生物素蛋白、生物素、细胞毒素、细胞毒性剂和放射性材料。
说明性细胞毒性剂包括但不限于甲氨蝶呤、氨基喋呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺；烷化剂诸如氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、丝裂霉素C、洛莫司汀(CCNU)、1-甲基亚硝脲、环磷酰胺、氮芥、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C、顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂和卡铂(帕拉帕汀)；蒽环霉素包括柔红霉素(以前称为道诺霉素)、多柔比星(亚德利亚霉素)、地托比星、洋红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌和比生群；抗生素类包括更生霉素(放线菌素D)、博来霉素、加利车霉素、光辉霉素和安曲霉素(AMC)；和抗有丝分裂剂诸如长春花生物碱、长春新碱和长春碱。其它细胞毒性剂包括紫杉醇(泰素)、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、吉西他滨、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、依托泊苷、替尼泊苷、秋水仙碱、二羟基炭疽菌素二酮、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、丙卡巴肼、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇、米托坦(mytotane)(O，P′-(DDD))、干扰素和这些细胞毒性剂的混合物。
其它细胞毒性剂包括但不限于化疗剂如卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、加利车霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、铂、泰素、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、甾类、环磷酰胺、美法仑、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-1拮抗剂、白细胞介素(例如IL-12或IL-2)、IL-12R拮抗剂、偶联有毒素的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、爱必妥、阿瓦斯丁、培妥珠单抗、抗-CD20抗体、利妥昔单抗(Rituxan)、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、DXL625、或其任何组合。可将来自植物和细菌的毒性酶诸如蓖麻毒素、白喉毒素和假单胞菌毒素缀合于治疗剂(例如抗体)以产生细胞类型特异性杀伤试剂(Youle等，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA 77：5483(1980)；Gilliland等，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 77：4539(1980)；Krolick等，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 77：5419(1980))。
其它细胞毒性剂包括如由Goldenberg在美国专利第6,653,104号中描述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案还涉及放射免疫缀合物，其中在使用或不使用复合物形成剂的情况下将发射α或β粒子的放射性核素稳定偶联至抗体或其结合片段。此类放射性核素包括β发射体诸如磷-32、钪-47、铜-67、镓-67、钇-88、钇-90、碘-125、碘-131、钐-153、镥-177、铼-186或铼-188、以及α-发射体诸如砹-211、铅-212、铋-212、铋-213或锕-225。
说明性可检测部分还包括但不限于辣根过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和荧光素酶。其它说明性荧光材料包括但不限于罗丹明、荧光素、异硫氰酸荧光素、伞形酮、二氯三嗪基胺、藻红蛋白和丹磺酰氯。其它说明性化学发光部分包括但不限于鲁米诺。其它说明性生物发光材料包括但不限于荧光素和水母发光蛋白。其它说明性放射性材料包括但不限于碘-125、碳-14、硫-35、氚和磷-32。
在一些实施方案中，受试者和/或动物是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、兔、绵羊或非人灵长类动物诸如猴、黑猩猩或狒狒。在其它实施方案中，受试者和/或动物是非哺乳动物，诸如，例如斑马鱼。在一些实施方案中，受试者和/或动物可包包含荧光标记的细胞(利用例如GFP)。在一些实施方案中，受试者和/或动物是包含荧光细胞的转基因动物。
在一些实施方案中，受试者和/或动物是人。在一些实施方案中，所述人是儿科的人。在其它实施方案中，所述人是成人。在其它实施方案中，所述人是老年人。在其它实施方案中，可将人称为患者。
在某些实施方案中，所述人的年龄范围为约0个月至约6个月大、约6至约12个月大、约6至约18个月大、约18至约36个月龄大、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁。
在其它实施方案中，受试者是非人动物，因此本发明涉及兽医用途。在具体实施方案中，非人动物是家庭宠物。在另一个具体实施方案中，非人动物是家畜。
本发明提供了可简化本文所述的任何试剂的施用的试剂盒。本发明的说明性试剂盒包括本文所述的以单位剂型存在的任何组合物。在一个实施方案中，单位剂型是容器，诸如预填充的注射器，其可以是无菌的，含有本文所述的任何试剂和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物。试剂盒还可包含指导本文所述的任何试剂的使用的标签或印刷说明书。试剂盒还可包括开睑器、局部麻醉剂和用于施用位置的清洁剂。试剂盒还可包含本文所述的一种或多种另外的试剂。在一个实施方案中，试剂盒包含含有有效量的本发明的组合物和有效量的另一种组合物(如本文所述的那些组合物)的容器。
将以下定义与本文公开的本发明结合使用。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所使用的，“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“该(the)”可以表示一个或超过一个。
另外，当结合所引用的数字指示使用时，术语“约”意指所引用的数字指示加上或减去高达所引用的数字指示的10％。例如，语言“约50”覆盖45至55的范围。
当与医学用途结合使用时，“有效量”是对于提供目标疾病的可测量的治疗、预防或发病率的降低是有效的量。
如本文中所使用的，如果在试剂或刺激存在的情况下相对于此类调节的不存在，活性和/或作用的读出减少显著的量，例如减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多、高达且包括至少约100％，则某物“减少”。如本领域普通技术人员将理解的，在一些实施方案中，活性降低，并且一些下游读出将减小，但其它读出可增加。
相反，如果在试剂或刺激存在的情况下相对于此类试剂或刺激的不存在，活性和/或作用的读出例如增加显著的量，例如增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更高、高达并包括至少约100％或更高、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍，则活性“增加”。
如本文中所述，除非另有说明，否则所有组成百分比均按总组合物的重量计。如本文中所用，词语“包括”及其变体旨在是非限制性的，以使得列表中的项目的引述不排除也可在该技术的组合物和方法中使用的其它类似项目。类似地，术语“能够”和“可以”及其变体旨在是非限制性的，以使得实施方案能够包含或可以包含某些元素或特征的引述不排除本技术的不包含那些元素或特征的其它实施方案。
虽然在本文中使用开放性术语“包含”作为术语诸如包括、含有或具有的同义词来描述和要求保护本发明，但是本发明或其实施方案可以可替代的地使用替代术语诸如“由...组成”或“基本上由...组成”来描述。
如本文所使用的，词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下提供某些益处的技术的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的引述并不意味着其它实施方案是无用的，并且不旨在将其它实施方案排除在本技术的范围之外。
本文所述的实现治疗作用所需的组合物的量可根据用于特定目的的常规方法凭经验确定。通常，为了施用治疗剂(例如基于鞭毛蛋白的剂、本文所述的基于鞭毛蛋白的剂(和/或另外的剂))以用于治疗目的，以药理学有效剂量给予治疗剂。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生所需的生理作用的量或能够实现所需的结果(特别是用于治疗病症或疾病)的量。本文使用的有效量将包括足以例如延迟病症或疾病的症状的发展，改变病症或疾病的症状的进程(例如，减缓病症或疾病的症状进展)，减少或消除病症或疾病的一个或多个症状或性能，以及逆转病症或疾病的症状。例如，向患有癌症的患者施用治疗剂不仅在基础病况被根除或改善时，而且还在患者报告与疾病相关的症状的严重性或持续时间减少时提供治疗益处，例如，肿瘤负荷的减轻，循环肿瘤细胞的减少，无进展存活的增加。治疗益处还包括终止或减缓基础疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。
有效量、毒性和治疗效率可通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，所述程序例如用于测定LD50(对约50％的群体致死的剂量)和ED50(在约50％的人口中治疗上有效的剂量)。剂量可根据所使用的剂型和所使用的施用途径而变化。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。在一些实施方案中，表现出大的治疗指数的组合物和方法是优选的。最初可从体外测定法，包括例如细胞培养测定法估计治疗有效剂量。此外，还可在动物模型中配制剂量以获得包括在细胞培养物中或在合适的动物模型中测定的IC50的循环血浆浓度范围。所述组合物在血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱测量。可通过合适的生物测定法监测任何特定剂量的作用。剂量可由医生确定并且根据需要调整以适合观察到的治疗作用。
在某些实施方案中，所述作用将导致至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约70％或至少约90％的可定量的变化。在一些实施方案中，所述作用将导致约10％、约20％、约30％、约50％、约70％或甚至约90％或更多的可定量的变化。治疗益处还包括终止或减缓基础疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。
在某些实施方案中，将治疗癌症的药理学有效量通常将调节症状至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在说明性实施方案中，此类调节将导致例如癌细胞数量的统计学显著的和可量化的变化。
本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例
实施例1：模型疫苗的制备
将明矾佐剂(IMJECT ALUM，THERMO)与CBLB502组合使用以用模型抗原卵清蛋白(OVA)攻击小鼠。疫苗由表A所示的以下组分组成：
组分 量(每小鼠)
卵清蛋白 10mg
CBLB502 1ug/10ug
明矾佐剂 500ug
为了实现优异的吸收，在室温下以300rpm将CBLB502(1ug或10ug)与10mg OVA和500μg明矾佐剂混合30分钟。
实施例2：小鼠免疫研究
将C57B1/6雄性小鼠(10周龄，每个实验n＝6)用于注射。将小鼠分成五组，每组6只动物(n＝6)。如表B中所示，在每只后腿中给小鼠注射100μl上述疫苗(每只小鼠总共200μl)。
卵清蛋白 CBLB502 明矾佐剂
组1
组2 10mg
组3 10mg 500ug
组4 10mg 1ug 500ug
组5 10mg 10ug 500ug
在初次免疫后两周，按照与原始注射相同的设置用另外的加强剂攻击小鼠。在加强后1周、2周和4周经由下颌静脉收集血浆。使用基于ELISA的测定，测量总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。结果示于图2-3中。在图中，组1也称为“未处理的”；组2也称为“OVA”，组3也称为“OVA+明矾”，组4也称为“SA 1μg”，且组5也称为“SA 10μg”。
图2显示在加强后1周的时间点上5个上述小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。图3显示在加强后2周的时间点上5个上述小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。图4显示在加强后4周的时间点上5个上述小鼠处理组的平均应答的ELISA数据。
实施例3：CBLB502与铝胶的结合的评价
评价了铝胶对CBLB502的结合能力。将铝胶佐剂2％、氢氧化铝湿凝胶(胶体)悬浮液(INVIVIGEN目录号vac-alu-250)与CBLB502以不同的体积比混合，在反应中得到10％至52％的铝胶悬浮液。CBLB502浓度保持在10μg/ml，对应于1μg/100μl接种剂量(100μl接种体积是用于小鼠每个注射部位的抗原/佐剂混合物的皮下注射的推荐最大体积)。在4℃下孵育过夜后，将试管离心以沉淀铝胶，并通过ELISA测量保留在溶液中的未结合的CBLB502。将吸附的CBLB502的量计算为加入至混合物中的总蛋白与未结合的CBLB502之间的差(表C)。当用40至52μl铝胶/100μl配制反应物时，观察到CBLB502的最大吸附(超过99.9％的结合)；在较低的比率下，在10μl/100μl铝胶悬浮液下，结合效率逐渐降低至约83％。
表C：不同铝胶2％体积比下的CBLB502吸附。结合反应物由CBLB502、PBS和指定体积的铝胶佐剂2％组成。
还在不同的CBLB502剂量下评估了CBLB502与铝胶的结合。在约0.02μg/100μl至20μg/100μl的范围内变化的CBLB502剂量下测定CBLB502至铝胶(52μl/100μl铝胶佐剂2％)的吸附。如上所述孵育反应物，并通过ELISA测量未结合的CBLB502。结果(表D)表明在所有测试的CBLB502浓度下实现药物与铝胶的几乎完全结合(99.82至99.99％的结合)。
表D：CBLB502与PBS中的铝胶的结合的效率。用在PBS中的指定剂量的CBLB502和52μl/100μl铝胶佐剂2％进行孵育。
评价在TT-SMA疫苗存在的情况下CBLB502与铝胶的结合。在疫苗候选物TT-SMA(缀合至破伤风类毒素的琥珀酰甲基苯丙胺(SMA)半抗原)存在的情况下测试CBLB502与铝胶的结合效率。在如下所示的单独研究中，将该疫苗以32μg/100μl剂量向小鼠施用，以比较在CBLB502的情况下与无CBLB502的情况下的功效。在标准条件下将该TT-SMA剂量与CBLB502(0.02至20μg/100μl)和铝胶(52μl/100μl)共孵育，并通过ELISA测量未结合的CBLB502。在所有测试的CBLB502浓度下，结合效率为99.7至99.9％，表明CBLB502至铝胶的吸附不受向反应混合物中加入TT-SMA的影响
表E.在TT-SMA存在的情况下CBLB502与铝胶的结合。使用PBS中的指定剂量的CBLB502、52μl/100μl铝胶佐剂2％和32μg/100μl TT-SMA缀合物进行孵育。
实施例4：吸附至铝胶上后体外CBLB502活性的分析
使用293-hTLR5-LacZ报告细胞进行CBLB502/铝胶的活性测定。使用测量HEK293-hTLR5::NF-κB-lacZ(293-hTLR5-LacZ)细胞中的NF-κB控制的报告酶即β-半乳糖苷酶的激活的体外测定来测试CBLB502在吸附至铝胶后的生物活性。因为293-hTLR5-LacZ细胞仅表达一种细胞膜结合的toll样受体即人TLR5，所以可测定CBLB502的活性而不受来自其它toll样受体配体诸如LPS(内毒素)的干扰。
在细胞生长培养基中以2000倍稀释开始并且导致从25至0.004ng/ml的铝胶吸附的CBLB502的浓度范围后，用连续稀释的CBLB502/铝胶制剂(5μg/100μl)孵育细胞(图5)，证明CBLB502/铝胶对β-半乳糖苷酶报告子的特异性诱导。在0.93ng/ml铝胶吸附的CBLB502处观察到最大β-半乳糖苷酶活性；该值与使用可溶性CBLB502物的测定的典型结果(其中报告酶活性通常在1ng/ml左右达到峰值)一致。以相同稀释度单独测试的铝胶不诱导报告子。因此，可以得出，除其它以外，CBLB502在吸附到铝胶之后保持其生物活性，并且在常规细胞培养条件下变得可容易用于与其靶受体(TLR5)相互作用。
随后，以范围为2.5至0.00015μg/100μl的CBLB502接种剂量制备CBLB502/铝胶悬浮液，并以200倍稀释添加至293-hTLR5-LacZ细胞中(图6)。NF-κB诱导活性遵循典型的剂量-应答模式，并在亚纳克剂量的CBLB502/铝胶(小于0.001μg/100μl)下测量到所述活性，表明在此类低剂量下，CBLB502并非不可逆地结合至明矾佐剂并保持活性。
在不同的CBLB502剂量下进行CBLB502/铝胶的活性滴定。在细胞培养基中滴定CBLB502/铝胶悬浮液，并与293-hTLR5-LacZ细胞进行孵育。将CBLB502标准包括在测定中以比较回收的活性。将所得报告酶活性针对铝胶结合的CBLB502的理论浓度绘图，假设蛋白是完全可利用的(图7)。
滴定测定的结果表明，在20μg/100μl的制剂剂量下，CBLB502的活性遵循预期浓度，基本上匹配可溶性标准物的活性。然而，分别达到约0.31μg/100μl和0.078μg/100μl的64倍和256倍的剂量减少导致至约15-30％的NF-κB诱导活性的较低的相对回收。CBLB502活性的该明显损失可能归因于特定量的蛋白质相对于制剂中的所述量的明矾的更强的结合。这些固定量可代表较高剂量(诸如20μg/100μl)下的总CBLB502的一小部分，并且不会显著影响测量的活性。然而，在较低剂量下，该紧密吸附的部分相较于总蛋白质可变得显著，这导致CBLB502的较低的可测量活性
实施例5：在4℃下评估CBLB502/铝胶短期储存稳定性
制备1μg/100μl CBLB502(52μl/100μl铝胶2％)的制剂，并在4℃下储存2和6天后测试活性。使用293-hTLR5-LacZ报告细胞的CBLB502活性测定的结果示于图8中。基于与可溶性CBLB502标准物的比较，可以得出铝胶吸附的CBLB502的NF-κB诱导活性在所述储存条件下6天后保持不变。
实施例6：在PBS和细胞培养基中评价来自铝胶的CBLB502解离
将CBLB502/铝胶(1μg/100μl剂量；52μl/100μl铝胶2％)的等分重悬于PBS或细胞培养基(补充有10％FBS的DMEM)中，并在22℃和37℃下孵育3小时。在离心除去铝胶后，通过ELISA测定上清液中解离的CBLB502。在孵育过程中回收的CBLB502量的计算表明蛋白质保持与PBS中的铝胶稳定缔合；然而，在细胞培养基中，在22℃和37℃下从复合物中分别释放了28％和53％的CBLB502(表F)。此类在培养基中从铝胶的快速解离可以通过血清蛋白促进，所述血清蛋白可用明矾从复合物置换CBLB502，解释了蛋白质在基于细胞的活性测定中如何变得可容易获得。
表F：在PBS和细胞培养基中孵育后从铝胶中回收CBLB502
实施例7：皮下施用CBLB502/铝胶后小鼠血清中CBLB502和细胞因子水平的定量
进行动物研究以评价在施用CBLB502/铝胶制剂后测定血清中的CBLB502和细胞因子水平的方法的可行性。研究设计呈现在表G中。在该研究中，向小鼠皮下注射1μg剂量的吸附至52μl/100μl铝胶2％的CBLB502，并在接种后0.5与24小时之间收集血清样品。
表G.研究设计.
通过ELISA测定CBLB502的血清浓度，并在用CBLB502/铝胶接种的所有动物组中发现可测量水平的CBLB502的血清浓度。表示每组平均血清CBLB502浓度的药代动力学特征谱显示在图9中。在第一血液收集时间点(施用后0.5小时)观察到最大平均CBLB502浓度(0.516ng/ml)；最小浓度为24小时时的0.012ng/ml。在2.4小时计算CBLB502的半衰期消除。如上所讨论，在含有10％胎牛血清的细胞培养基中孵育后，CBLB502从与铝胶的复合物中快速解离。因此，应当预期在接种后不久可看到从明矾释放至动物血流中的蛋白。
通过ELISA在收集的小鼠血清样品中测量三种细胞因子KC、G-CSF和IL-6的浓度(图10)。在CBLB502/铝胶施用后1小时检测到KC和IL-6的快速诱导；在2小时时间点测定到最大每组平均浓度，分别为29624pg/ml和479pg/ml。达到最大值后，这些细胞因子的血液水平在注射后4至8小时降至基线。相较于KC和IL-6，血清G-CSF浓度在约1小时后增加，并且在CBLB502/铝胶施用后2与4小时之间最大(在2小时和4小时时分别为7141pg/ml和7169pg/ml的每组平均浓度)。然而，CBLB502诱导的G-CSF水平以较慢的速率下降，在24小时时间点保持高于基线。通常，CBLB502/铝胶施用后的细胞因子诱导的动力学与在注射可溶性CBLB502制剂后观察到的动力学相似，表明该药物制剂的一致性作用。
实施例8：具有甲基苯丙胺疫苗的CBLB502佐剂
该研究评价了在32μg剂量的人甲基苯丙胺疫苗(SMA-TT)下的CBLB502佐剂在小鼠中实现高水平和长期水平的抗MA抗体。研究了具有TT-SMA和明矾的范围从0.03μg变化至20μg的低至高剂量的CBLB502。将10组(n＝5)Balb/c雌性小鼠用于相较于未接种的对照和仅利用502的TT-SMA，测试与32μg的TT-SMA和1.5mg明矾组合的0μg、0.03μg、0.1μg、0.3μg、1μg、3μg、10μg、20μg的502。在初次接种后3和6周，向所有接种的组施用两次加强剂。通过ELISA评估初次接种后2、4和6周收集的汇集的血清样品中的抗-MA IgG水平。与较高剂量(1至20μg)的502相比，抗体水平在0.03μg至0.3μg的502处较高。在该实验中，在具有0.1μg的502与TT-SMA和明矾组合的组(组4)中，抗体水平为仅具有TT-SMA和明矾的比较组(组1)中的2倍，且当与仅具有TT-SMA和502的组(组2)相比较时为其4倍，如图11(图A)中显示的。还评价了相同血清样品中的抗-502抗体。如图11(图B)所示，抗-502抗体的水平在502的低剂量范围处最低，且在502的较高剂量下增加。
实施例9：具有各种抗原的疫苗的产生
在本实施例中，用于佐剂增强疫苗的佐剂组分的组成通过测试任选地与抗原(诸如，通过非限制性方式，NOD1激动剂C12-iE-DAP)组合的一系列剂量的CBLB502和CBLB502来建立。此外，进行这些试剂对针对模型抗原(卵清蛋白)的体液免疫应答的作用的表征。
如上所示，氢氧化铝和CBLB502形成复合物，不希望受理论束缚，其在水性介质中作为具有相反电荷的物质而被静电力稳定。为了测试疫苗的佐剂组分的不同组成的相对效力，使用负载有一定范围剂量的CBLB502(高达30μg，且包括10μg、3μg、1μg、0.3μg和0.1μg)的标准剂量的铝(每次注射1.5μg)。将于水溶液中的CBLB502添加至PBS中的明矾悬浮液中并在室温下搅拌10分钟。然后通过离心使氢氧化铝离心沉淀，并使用两种定量分析测定测定上清液中的痕量CBLB502：(i)基于ELISA的和(ii)基于报告细胞的(携带NF-κB响应报告子的TLR5-阳性293细胞，并校准培养基中的CBLB 502的检测)。除其它以外，根据上述实施例，预期在这些条件下和在所选择的TLR5激动剂的剂量范围内，大部分CBLB 502将稳定结合至明矾。
为了确定该佐剂是否在疫苗注射部位保持定位，将使用在它们的种系中携带在NF-κB响应启动子的控制下的萤火虫荧光素酶cDNA的成年BALB/c雌性小鼠(n＝10)。这些“NF-κB报告小鼠”是通过监测TLR5阳性组织诸如肝脏或小肠中的荧光素酶活性来检测CBLB502从注射部位的释放的灵敏工具。将仅使用一个剂量的含CBLB502的佐剂制剂，所述剂量对应于在体外显示作为具有明矾的组合物的稳定性的最高剂量(推测为30μg)。两个剂量的游离CBLB502(1和3μg，于水溶液中，皮下注射)将用于比较以作为全身性分布的TLR5激动剂的阳性对照。在佐剂注射后2、4、6和18小时，在荧光素注射后，使用发光成像器在体内进行荧光素酶检测。对于更准确和灵敏的检测，在佐剂制剂注射后6小时处死来自每组的3只动物，并从注射部位、最接近注射部位的淋巴结和肝脏收集组织。在组织裂解后，在这些组织样品中定量指示CBLB 502存在的荧光素酶活性的水平。除了基于其预期的NF-κB诱导活性的CBLB 502的功能检测以外，还使用用于直接检测组织提取物中的CBLB502的已建立的灵敏ELISA测定的可替代的分析方法。
将含有上述剂量范围的CBLB502的佐剂制剂与10mg卵清蛋白混合，并如本文所述进行接种，然后通过ELISA测定不同类别的抗-白蛋白IgG(IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3)抗体的滴度。将结果与“仅有明矾”的对照进行比较。对不同IgG类型的作用的确定提供了佐剂对不同免疫途径(例如TH1-对比TH2-介导的途径)的衔接程度的定义。
在确定佐剂的组成(根据抗卵清蛋白抗体诱导效力)后，通过在制剂中添加NOD1激动剂C12-iE-DAP来测试免疫的额外增强。
此外，还在小鼠中进行在不同CBLB 502剂量下产生针对抗原的抗体的疫苗效力的测定。选择雌性小鼠，因为它们具有比雄性小鼠更强的免疫应答，并且BALB/c小鼠由于其强大的免疫应答而为免疫学研究中常用的品系。在研究开始时，小鼠体重为约25g，并且将其分组安置(每笼5只)在具有玉米芯垫层聚碳酸酯和顶部的标准丙烯酸笼(7”X11”X5”)中。小鼠可随意获得食物(Harlan)和水。将该动物房保持在22±1℃和12∶12光/暗周期(在上午6点亮灯)。所有实验流程由机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care andUse Committee，IACUC)批准并且在“实验动物护理和使用指南(Guide for the Care andUse of Laboratory Animals)”中描述的指导方针内。
在臀肌中给小鼠肌内注射疫苗。在初次免疫后3和6周，每组任选地用具有相同疫苗制剂的加强剂量免疫。如果持续抗体水平不维持至少4周，则在第10周给予另外的免疫。
在最初免疫后14天、28天、42天、56天和84天抽取血液，并使其在室温下凝固2小时。在以4000rpm离心15分钟后收集血清。将样品储存在-80度，直至准备进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。在具有抗原X的疫苗的情况下，通过ELISA评估抗-抗原X特异性抗体。为了测量所述抗体，使用鱼明胶(其为异源载体蛋白)作为SMA的缀合物伴侣，在碳酸盐缓冲液(0.05M；pH 9.6)中包被ELISA板(Immulon 2HB，Daigger，Vernon Hills，IL)过夜。将汇集的或单独的血清样品以2倍连续稀释(始于磷酸盐缓冲盐水(PBS)-Tween(0.1％)中的1K)添加至板中，并孵育2小时。在添加缀合有辣根过氧化物酶(HRP)(Southern Biotech，Birmingham，AL)的山羊抗-小鼠IgG之前，用PBS-Tween洗涤板。将板再孵育30分钟并洗涤，随后添加底物(四甲基联苯胺，Sigma，St.Louis，MO)。将平板在黑暗中孵育45分钟，然后用1M HCl终止反应。将来自具有抗原X交联的抗体的平板上所得的黑点的光密度(OD)用于使用Microplate Manager 6.1版软件在微量板读数器(iMark微量板吸光度读数器(iMarkMicroplate Absorbance Reader))上测量滴度水平。
使用SigmaPlot(Systat Software Inc.)分析ELISA数据，并且将从每个样品中扣除仅与载体的背景抗体结合。在每个板中用直接结合在连续稀释的孔中的纯化小鼠IgG(Sigma)的标准曲线进行比较。
实施例10：基于CBLB502的佐剂/疫苗与基于鞭毛蛋白的佐剂/疫苗的比较
使用例如实施例9的方法和研究设计(任选具有抗原)，对鞭毛蛋白/明矾佐剂头对头地测试上述实施例的CBLB502/明矾佐剂。此外，用鞭毛蛋白/明矾佐剂重复全部在上述实施例中描述的明矾结合和解离研究以及小鼠评价研究以与CBLB502/明矾佐剂比较。还测试了CBLB502变体，即CBLB502-S33MX的功效。
在一个比较实验中，用与鞭毛蛋白、CBLB502或CBLB502-S33MX共吸附至铝胶上的TT-SMA(其为甲基苯丙胺疫苗并且被说明性地使用)免疫一组小鼠(n＝6)。在研究的第0、14和28天进行免疫。每个免疫剂量包括32μgTT-SMA和如下佐剂：组1：0.03μg鞭毛蛋白，组2：0.1μg鞭毛蛋白，组3：0.3μg鞭毛蛋白，组4：1μg鞭毛蛋白，组5：0.03μg CBLB502，组6：0.1μgCBLB502，组7：0.3μg CBLB502，组8：1μg CBLB502，组9：0.03μg CBLB502-S33MX，组10：0.1μgCBLB502-S33MX，组11：0.3μg CBLB502-S33MX，和12：1μg CBLB502-S33MX
在第-1天(免疫前血清)、第14天(初免后)、第28天(第一次加强后)和第35天(第二次加强后)收集和分析血清样品。例如，分析血清样品的抗-甲基苯丙胺和抗entolimod抗体的水平。分析表明CBLB502/明矾和CBLB502-S33MX/明矾引起比鞭毛蛋白/明矾更广泛、更多样、更强劲和更长效的免疫刺激作用。另外，CBLB502/明矾和CBLB502-S33MX/明矾激活TH1和TH2介导的免疫应答以及比鞭毛蛋白/明矾更大的TH1介导的免疫应答。
等同物
虽然本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是应当理解的是，其能够进一步修改，而且本申请意图覆盖本发明的任何如下变化形式、用途、或改编，其一般遵循本发明的原理，并且包括诸如在本发明所属技术领域内的已知或惯例实践范围内和可以应用于前文所提出的实质特征及如下在所附根据权利要求书的范围内的本公开内容的偏离。
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通过引用并入
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<400> 16
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
1 5 10 15
<210> 17
<211> 300
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 17
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 18
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 18
gcagattctg cagcaggctg gttgataatc tggcgcaggc taaccagg 48
<210> 19
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 19
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 60
<210> 20
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 20
cctggttagc ctgcgccaga ttatcaacca gcctgctgca gaatctgc 48
<210> 21
<211> 936
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 21
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt tgataa 936
<210> 22
<211> 281
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 22
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly
275 280
<210> 23
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 23
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
260 265 270
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
275 280 285
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
290 295 300
His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp
305 310 315 320
Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
325
<210> 24
<211> 1005
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 24
atggcacaag tcattaatac aaacagcctg tcgctgttga cccagaataa cctgaacaaa 60
tctcagtcct cactgagttc cgctattgag cgtctgtcct ctggtctgcg tatcaacagc 120
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 180
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 240
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 300
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 360
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 420
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 480
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt 540
tccggtggtg gtggtggaat tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc 600
gcagccaaga aaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 660
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgtt ttgattcagc cattaccaac 720
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 780
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 840
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 900
catcatcatc atcatcatgg tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat 960
ctgtacgacg atgacgataa ggatccgtaa gtcgacaagc ttgcg 1005
<210> 25
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 25
cgaaagacca tatggcaggc caggcgattg c 31
<210> 26
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 26
cgcaagcttg tcgacttacg gatccttatc gtc 33
<210> 27
<211> 952
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 27
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat ggcaggccag gcgattgcta accgcttcac 120
ttctaatatc aaaggtctga ctcaggcttc ccgtaacgct aacgacggca tttctattgc 180
gcagaccact gaaggtgcgc tgaatgaaat caacaacaac ctgcagcgtg tgcgtgagtt 240
gtctgttcag gccactaacg ggactaactc tgattccgat ctgaaatcta tccaggatga 300
aattcagcaa cgtctggaag aaatcgatcg cgtttctaat cagactcaat ttaacggtgt 360
taaagtcctg tctcaggaca accagatgaa aatccaggtt ggtgctaacg atggtgaaac 420
cattaccatc gatctgcaaa aaattgatgt gaaaagcctt ggccttgatg ggttcaatgt 480
taattccccg ggaatttccg gtggtggtgg tggaattcta gactccatgg gtacattaat 540
caatgaagac gctgccgcag ccaagaaaag taccgctaac ccactggctt caattgattc 600
tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg gcaattcaaa accgctttga 660
ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg aactccgcgc gtagccgtat 720
cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct aaagcgcaga ttctgcagca 780
ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg caaaacgtcc tctctttact 840
ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggtatg gctagcatga ctggtggaca 900
gcaaatgggt cgggatctgt acgacgatga cgataaggat ccgtaagtcg ac 952
<210> 28
<211> 285
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 28
Met Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
1 5 10 15
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
20 25 30
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
35 40 45
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
50 55 60
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
65 70 75 80
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
85 90 95
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
100 105 110
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
115 120 125
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
130 135 140
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
145 150 155 160
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
165 170 175
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
180 185 190
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
195 200 205
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
210 215 220
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
225 230 235 240
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser
245 250 255
His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln
260 265 270
Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
275 280 285
<210> 29
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 29
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
ggaccatcag gtcaggatga aattcagcaa cgtctggaag aaatcgatcg cgtttctaat 300
cagactcaat ttaacggtgt taaagtcctg tctcaggaca accagatgaa aatccaggtt 360
ggtgctaacg atggtgaaac cattaccatc gatctgcaaa aaattgatgt gaaaagcctt 420
ggccttgatg ggttcaatgt taattccccg ggaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt 480
gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc 540
tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc 600
cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa gtttctaata tgtctaaagc gcagattctg 660
cagcaggctg gtacttccgt tctggcgcag gctaaccagg ttccgcaaaa cgtcctctct 720
ttactggttc cgcggggttc tcatcatcat catcatcatg gttaa 765
<210> 30
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 30
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gly Pro Ser Gly Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
85 90 95
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
100 105 110
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
115 120 125
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
130 135 140
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile
145 150 155 160
Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala
165 170 175
Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val
180 185 190
Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala
195 200 205
Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly
210 215 220
Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser
225 230 235 240
Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 31
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 31
gatatacata tgagcgggtt acggatcaac ag 32
<210> 32
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 32
agatctcccg gggaattaac attgaaccc 29
<210> 33
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 33
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tggaccatca 300
ggtgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac 360
ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt 420
gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc 480
aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac ccactggctt caattgattc tgcattgtca 540
aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt 600
accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct 660
gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact 720
tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg 780
ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa gtcgac 816
<210> 34
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 34
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Gly Pro Ser Gly Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu
65 70 75 80
Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu
85 90 95
Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu
100 105 110
Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu
115 120 125
Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala
130 135 140
Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu
145 150 155 160
Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn
165 170 175
Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
180 185 190
Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln
195 200 205
Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val
210 215 220
Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
225 230 235 240
<210> 35
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 35
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
145 150 155 160
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
165 170 175
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
195 200 205
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
210 215 220
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
225 230 235 240
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
245 250 255
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
260 265 270
His His Gly
275
<210> 36
<211> 828
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 36
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aatttccggt ggtggtggtg gaattctaga ctccatgggt 480
acattaatca atgaagacgc tgccgcagcc aagaaaagta ccgctaaccc actggcttca 540
attgattctg cattgtcaaa agtggacgca gttcgttctt ctctgggggc aattcaaaac 600
cgctttgatt cagccattac caaccttggc aatacggtaa ccaatctgaa ctccgcgcgt 660
agccgtatcg aagatgctga ctatgcaacg gaagtttcta atatgtctaa agcgcagatt 720
ctgcagcagg ctggtacttc cgttctggcg caggctaacc aggttccgca aaacgtcctc 780
tctttactgg ttccgcgggg ttctcatcat catcatcatc atggttaa 828
<210> 37
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 37
tctagacccg ggaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt g 41
<210> 38
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 38
ccagtcatgt cgacttaacc atgatgatga tgatgatgag 40
<210> 39
<211> 55
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 39
ctcatcatca tcatcatcat ggttaagtcg acaagcttgc ggccgcagag ctcgc 55
<210> 40
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 40
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 41
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 41
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 42
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 42
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 43
<211> 1005
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 43
atggcacaag tcattaatac aaacagcctg tcgctgttga cccagaataa cctgaacaaa 60
tctcagtcct cactgagttc cgctattgag cgtctgtcct ctggtctgcg tatcaacggc 120
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 180
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 240
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 300
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 360
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 420
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 480
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt 540
tccggtggtg gtggtggaat tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc 600
gcagccaaga aaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 660
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac 720
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 780
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 840
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 900
catcatcatc atcatcatgg tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat 960
ctgtacgacg atgacgataa ggatccgtaa gtcgacaagc ttgcg 1005
<210> 44
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 44
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Gly Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
260 265 270
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
275 280 285
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
290 295 300
His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp
305 310 315 320
Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
325
<210> 45
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 45
ctctggtcat atgatcaaca gcgcgaaaga cgatgc 36
<210> 46
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 46
tctagagtcg actattaagc cataccatga tgatgatgat gatgag 46
<210> 47
<211> 918
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 47
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gatcaacagc gcgaaagacg atgcggcagg 120
ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt ctgactcagg cttcccgtaa 180
cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt gcgctgaatg aaatcaacaa 240
caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact aacgggacta actctgattc 300
cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg gaagaaatcg atcgcgtttc 360
taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag gacaaccaga tgaaaatcca 420
ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg caaaaaattg atgtgaaaag 480
ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt tccggtggtg gtggtggaat 540
tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc gcagccaaga aaagtaccgc 600
taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg gacgcagttc gttcttctct 660
gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac cttggcaata cggtaaccaa 720
tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat gcaacggaag tttctaatat 780
gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt ctggcgcagg ctaaccaggt 840
tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 900
tatggcttaa tagtcgac 918
<210> 48
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 48
Met Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
1 5 10 15
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
20 25 30
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
35 40 45
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
50 55 60
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
65 70 75 80
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
85 90 95
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
100 105 110
Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp
115 120 125
Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn
145 150 155 160
Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser
165 170 175
Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr
195 200 205
Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr
210 215 220
Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala
225 230 235 240
Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu
245 250 255
Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met
260 265 270
Ala
<210> 49
<211> 333
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 49
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
290 295 300
Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln
305 310 315 320
Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
325 330
<210> 50
<211> 1002
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 50
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gatggcacaa 120
gtcattaata caaacagcct gtcgctgttg acccagaata acctgaacaa atctcagtcc 180
tcactgagtt ccgctattga gcgtctgtcc tctggtctgc gtatcaacag cgcgaaagac 240
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 300
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 360
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 420
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 480
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 540
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 600
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaat ttccggtggt 660
ggtggtggaa ttctagactc catgggtaca ttaatcaatg aagacgctgc cgcagccaag 720
aaaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 780
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgt tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 840
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa 900
gtttctaata tgtctaaagc gcagattctg cagcaggctg gtacttccgt tctggcgcag 960
gctaaccagg ttccgcaaaa cgtcctctct ttactgcgtt aa 1002
<210> 51
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 51
ggcaattcaa aaccgttttg attaagccat taccaacctt gg 42
<210> 52
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 52
ccaaggttgg taatggctta atcaaaacgg ttttgaattg cc 42
<210> 53
<211> 906
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 53
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattaa 906
<210> 54
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 54
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
<210> 55
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 55
caatctgaac tccgcgcgtt gacgtatcta agatgctgac tatgc 45
<210> 56
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 56
gcatagtcag catcttagat acgtcaacgc gcggagttca gattg 45
<210> 57
<211> 966
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 57
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgttgacgt 960
atctaa 966
<210> 58
<211> 289
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 58
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg
<210> 59
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 59
cgtagccgta tcgaagatgc ttaataggca acggaagttt ctaatatg 48
<210> 60
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 60
catattagaa acttccgttg cctattaagc atcttcgata cggctacg 48
<210> 61
<211> 978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 61
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 960
atcgaagatg cttaatag 978
<210> 62
<211> 295
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 62
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala
290 295
<210> 63
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 63
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccga tggcacaagt cattaataca 120
aacagcctgt cgctgttgac ccagaataac ctgaacaaat ctcagtcctc actgagttcc 180
gctattgagc gtctgtcctc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 990
<210> 64
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 64
cgataaggat catatggcac aagtcattaa tac 33
<210> 65
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 65
agatctgtcg acttaaccat gatgatgatg atgatgagaa ccccgcggaa ccagtgcata 60
gtcagcatct tcgatacg 78
<210> 66
<211> 918
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 66
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg 120
ctgttgaccc agaataacct gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt 180
ctgtcctctg gtctgcgtat caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct 240
aaccgcttca cttctaatat caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc 300
atttctattg cgcagaccac tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt 360
gtgcgtgagt tgtctgttca ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct 420
atccaggatg aaattcagca acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa 480
tttaacggtg ttaaagtcct gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac 540
gatggtgaaa ccattaccat cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat 600
gggttcaatg ttaattcccc gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg 660
ggtacattaa tcaatgaaga cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct 720
tcaattgatt ctgcattgtc aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattcaa 780
aaccgttttg attcagccat taccaacctt ggcaatacgg taaccaatct gaactccgcg 840
cgtagccgta tcgaagatgc tgactatgca ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat 900
catcatggtt aagtcgac 918
<210> 67
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 67
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His
260 265 270
His Gly
<210> 68
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 68
agatctccgc ggaaccagac cagcctgctg cagaatctgc 40
<210> 69
<211> 795
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 69
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 70
<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 70
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 71
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 71
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 72
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 72
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccgccc ttggcaatac ggtaaccaat 120
<210> 73
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 73
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn
35 40
<210> 74
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 74
gttcgttctt ctctgggggc aattgattca gccattaccg cccttg 46
<210> 75
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 75
caagggcggt aatggctgaa tcaattgccc ccagagaaga acgaac 46
<210> 76
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 76
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
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ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattgatt cagccattac cgcccttggc aatacggtaa ccaatctgaa ctccgcgcgt 660
agccgtatcg aagatgctga ctatgcaacg gaagtttcta atatgtctaa agcgcagatt 720
ctgcagcagg ctggtctggt tccgcggggt tctcatcatc atcatcatca tggttaagtc 780
gac 783
<210> 77
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 77
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Asp Ser Ala
165 170 175
Ile Thr Ala Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser
180 185 190
Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys
195 200 205
Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His
210 215 220
His His His His Gly
225
<210> 78
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 78
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 79
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 79
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly
210 215
<210> 80
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 80
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca tatgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aaagaatgga 480
atcaaagcta acttcaaaat tcgccacaac attgaagatg gatccgttca actagcagac 540
cattatcaac aaaatactcc aattggcgat ggccctgtcc ttttaccaga caaccattac 600
ctgtcgacac aatctgccct tttgaaagat cccaacgaaa agcgtgacca catggtcctt 660
cttgagtttg taactgctgc tgggattaca catggcatgg atgaactata caaa 714
<210> 81
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 81
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly
145 150 155 160
Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val
165 170 175
Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro
180 185 190
Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Leu
195 200 205
Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val
210 215 220
Thr Ala Ala Gly Ile Thr His Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 82
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 82
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aaagaatgga 480
atcaaagcta acttcaaaat tcgccacaac attgaagatg gatccgttca actagcagac 540
cattatcaac aaaatactcc aattggcgat ggccctgtcc ttttaccaga caaccattac 600
ctgtcgacac aatctgccct tttgaaagat cccaacgaaa agcgtgacca catggtcctt 660
cttgagtttg taactgctgc tgggattaca catggcatgg atgaactata caaataa 717
<210> 83
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 83
tctagacggc cgatctcagg taagaatgga atcaaagcta acttcaaaat tcgc 54
<210> 84
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 84
Asn Val Tyr Ile Pro Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe
1 5 10 15
Lys Ile Arg His
20
<210> 85
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 85
agatctccgc ggtttgtata gttcatccat gccatgtgta atccc 45
<210> 86
<211> 1005
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 86
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac tggttccgcc gatctcaggt 720
aagaatggaa tcaaagctaa cttcaaaatt cgccacaaca ttgaagatgg atccgttcaa 780
ctagcagacc attatcaaca aaatactcca attggcgatg gccctgtcct tttaccagac 840
aaccattacc tgtcgacaca atctgccctt ttgaaagatc ccaacgaaaa gcgtgaccac 900
atggtccttc ttgagtttgt aactgctgct gggattacac atggcatgga tgaactatac 960
aaaccgcggg gttctcatca tcatcatcat catggttaag tcgac 1005
<210> 87
<211> 912
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 87
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gccgatctca ggtaagaatg gaatcaaagc taacttcaaa 660
attcgccaca acattgaaga tggatccgtt caactagcag accattatca acaaaatact 720
ccaattggcg atggccctgt ccttttacca gacaaccatt acctgtcgac acaatctgcc 780
cttttgaaag atcccaacga aaagcgtgac cacatggtcc ttcttgagtt tgtaactgct 840
gctgggatta cacatggcat ggatgaacta tacaaaccgc ggggttctca tcatcatcat 900
catcatggtt aa 912
<210> 88
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 88
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Pro
195 200 205
Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile Arg His Asn
210 215 220
Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr
225 230 235 240
Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser
245 250 255
Thr Gln Ser Ala Leu Leu Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met
260 265 270
Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr His Gly Met Asp
275 280 285
Glu Leu Tyr Lys Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
290 295 300
<210> 89
<211> 585
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 89
atgagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 60
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 120
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcatccccg 180
ggaagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 240
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 300
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 360
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 420
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 480
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 540
ggtctggttc cgcggggttc tcatcatcat catcatcatg gttaa 585
<210> 90
<211> 194
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 90
Met Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
1 5 10 15
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
20 25 30
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
35 40 45
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Ser Pro Gly Ser Gly Leu
50 55 60
Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
85 90 95
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
100 105 110
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
115 120 125
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
130 135 140
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
145 150 155 160
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
165 170 175
Gly Ala Asn Asp Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His
180 185 190
His Gly
<210> 91
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 91
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 120
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 180
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 240
atcgaagatg ctgactatgc atccccggga agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 300
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 360
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 420
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 480
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 540
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 600
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat 660
catcatggtt aagtcgac 678
<210> 92
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 92
tctagacata tgagtaccgc taacccactg gcttcaattg 40
<210> 93
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 93
gcttcccggg gatgcatagt cagcatcttc gatacggc 38
<210> 94
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 94
gcatccccgg gaagcgggtt acggatcaac agcg 34
<210> 95
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 95
agatctccgc ggaaccagac catcgttagc accaacctgg attttcatct 50
<210> 96
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 96
atgagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 60
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 120
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcatccccg 180
ggaagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 240
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 300
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 360
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 420
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 480
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 540
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 600
ttcaatgtta atctggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 97
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 97
Met Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
1 5 10 15
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
20 25 30
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
35 40 45
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Ser Pro Gly Ser Gly Leu
50 55 60
Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
85 90 95
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
100 105 110
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
115 120 125
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
130 135 140
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
145 150 155 160
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
165 170 175
Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp
180 185 190
Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly
210 215
<210> 98
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 98
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 120
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 180
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 240
atcgaagatg ctgactatgc atccccggga agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 300
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 360
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 420
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 480
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 540
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 600
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 660
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatc tggttccgcg gggttctcat 720
catcatcatc atcatggtta agtcgac 747
<210> 99
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 99
agatctccgc ggaaccagat taacattgaa cccatcaagg ccaag 45
<210> 100
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 100
cccgttatcc ggatcacatg aaacggcatg actttttc 38
<210> 101
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 101
gaaaaagtca tgccgtttca tgtgatccgg ataacggg 38
<210> 102
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 102
ctgttccatg gccaacactt g 21
<210> 103
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 103
tctagacata tgagtaaagg agaagaactt ttcactggag ttgtcc 46
<210> 104
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 104
ggcctatgcg gccgcagtaa aggagaagaa cttttcactg gagttgtccc aattcttgtt 60
gaa 63
<210> 105
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 105
agatctatta atgcggcctg ataggccttg tttgtctgcc gtgatgtata cattgtg 57
<210> 106
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 106
Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser Gly Arg
1 5 10 15
Asn Met
<210> 107
<211> 1494
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 107
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaaaggag aagaactttt cactggagtt 120
gtcccaattc ttgttgaatt agatggtgat gttaatgggc acaaattttc tgtcagtgga 180
gagggtgaag gtgatgcaac atacggaaaa cttaccctta aatttatttg cactactgga 240
aaactacctg ttccatggcc aacacttgtc actactctga cgtatggtgt tcaatgcttt 300
tcccgttatc cggatcacat gaaacggcat gactttttca agagtgccat gcccgaaggt 360
tatgtacagg aacgcactat atctttcaaa gatgacggga actacaagac gcgtgctgaa 420
gtcaagtttg aaggtgatac ccttgttaat cgtatcgagt taaaaggtat tgattttaaa 480
gaagatggaa acattctcgg acacaaactc gagtacaact ataactcaca caatgtatac 540
atcacggcag acaaacaagg cctatcaggc cgcattatga gcgggttacg gatcaacagc 600
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 660
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 720
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 780
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 840
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 900
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 960
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaagt 1020
accgctaacc cactggcttc aattgattct gcattgtcaa aagtggacgc agttcgttct 1080
tctctggggg caattcaaaa ccgctttgat tcagccatta ccaaccttgg caatacggta 1140
accaatctga actccgcgcg tagccgtatc gaagatgctg actatgcact ggttccgccg 1200
atctcaggta agaatggaat caaagctaac ttcaaaattc gccacaacat tgaagatgga 1260
tccgttcaac tagcagacca ttatcaacaa aatactccaa ttggcgatgg ccctgtcctt 1320
ttaccagaca accattacct gtcgacacaa tctgcccttt tgaaagatcc caacgaaaag 1380
cgtgaccaca tggtccttct tgagtttgta actgctgctg ggattacaca tggcatggat 1440
gaactataca aaccgcgggg ttctcatcat catcatcatc atggttaagt cgac 1494
<210> 108
<211> 1401
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 108
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aggcctatca 480
ggccgcatta tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgcggc aggccaggcg 540
attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac 600
gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg 660
cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc actaacggga ctaactctga ttccgatctg 720
aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag 780
actcaattta acggtgttaa agtcctgtct caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt 840
gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc 900
cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 960
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 1020
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 1080
atcgaagatg ctgactatgc actggttccg ccgatctcag gtaagaatgg aatcaaagct 1140
aacttcaaaa ttcgccacaa cattgaagat ggatccgttc aactagcaga ccattatcaa 1200
caaaatactc caattggcga tggccctgtc cttttaccag acaaccatta cctgtcgaca 1260
caatctgccc ttttgaaaga tcccaacgaa aagcgtgacc acatggtcct tcttgagttt 1320
gtaactgctg ctgggattac acatggcatg gatgaactat acaaaccgcg gggttctcat 1380
catcatcatc atcatggtta a 1401
<210> 109
<211> 466
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 109
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser
145 150 155 160
Gly Arg Ile Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala
165 170 175
Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu
180 185 190
Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr
195 200 205
Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg
210 215 220
Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu
225 230 235 240
Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg
245 250 255
Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp
260 265 270
Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr
275 280 285
Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe
290 295 300
Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp
305 310 315 320
Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile
325 330 335
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
340 345 350
Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu
355 360 365
Val Pro Pro Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile
370 375 380
Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln
385 390 395 400
Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His
405 410 415
Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Leu Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg
420 425 430
Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr His
435 440 445
Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Pro Arg Gly Ser His His His His His
450 455 460
His Gly
465
<210> 110
<211> 124
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 110
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 60
acattaatca atgaagacgc tgccgcagcc aagaaaagta ccgctaaccc actggcttca 120
attg 124
<210> 111
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 111
Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ile Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
20 25 30
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile
35 40
<210> 112
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 112
agatctccgc ggaaccagta aagagaggac gttttgcgga acctggtttg catagtcagc 60
atcttcgata cg 72
<210> 113
<211> 777
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 113
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgttttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa accaggttcc gcaaaacgtc 720
ctctctttac tggttccgcg gggttctcat catcatcatc atcatggtta agtcgac 777
<210> 114
<211> 684
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 114
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 660
catcatcatc atcatcatgg ttaa 684
<210> 115
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 115
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Asn Gln Val Pro
195 200 205
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
210 215 220
His His Gly
225
<210> 116
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 116
agatctcccg gggaaccatc gttagcacca acctggattt tc 42
<210> 117
<211> 777
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 117
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt tccccgggaa gtaccgctaa cccactggct 480
tcaattgatt ctgcattgtc aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattcaa 540
aaccgctttg attcagccat taccaacctt ggcaatacgg taaccaatct gaactccgcg 600
cgtagccgta tcgaagatgc tgactatgca acggaagttt ctaatatgtc taaagcgcag 660
attctgcagc aggctggtac ttccgttctg gcgcaggcta accaggttcc gcaaaacgtc 720
ctctctttac tggttccgcg gggttctcat catcatcatc atcatggtta agtcgac 777
<210> 118
<211> 684
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 118
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggttccccgg gaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 420
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac 480
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 540
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 600
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 660
catcatcatc atcatcatgg ttaa 684
<210> 119
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 119
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn
115 120 125
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
130 135 140
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
145 150 155 160
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
165 170 175
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
180 185 190
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
195 200 205
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
210 215 220
His His Gly
225
<210> 120
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 120
agatctccgc ggaaccagca ggttattctg ggtcaacagc gacaggctgt ttgtattaat 60
gacttgtgca tagtcagcat cttcgatacg 90
<210> 121
<211> 795
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 121
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac aagtcattaa tacaaacagc 720
ctgtcgctgt tgacccagaa taacctgctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 122
<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 122
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cacaagtcat taatacaaac agcctgtcgc tgttgaccca gaataacctg 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 123
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 123
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Gln Val Ile Asn
195 200 205
Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 124
<211> 49
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 124
gctgactatg caacggcagt ttctgctatg tctgcagcgc agattctgc 49
<210> 125
<211> 49
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 125
gcagaatctg cgctgcagac atagcagaaa ctgccgttgc atagtcagc 49
<210> 126
<211> 795
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 126
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggcagtttc tgctatgtct 720
gcagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 127
<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 127
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggcagt ttctgctatg tctgcagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 128
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 128
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Ala Val Ser
195 200 205
Ala Met Ser Ala Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 129
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 129
gtttctaata tgtctaaagc ggcgattctg ggagcggctg gtctggttcc gcgg 54
<210> 130
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 130
ccgcggaacc agaccagccg ctcccagaat cgccgcttta gacatattag aaac 54
<210> 131
<211> 795
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 131
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcggcga ttctgggagc ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 132
<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 132
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgg cgattctggg agcggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 133
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 133
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Ala Ile Leu Gly Ala Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 134
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 134
tctagaggat ccggcaggcc aggcg 25
<210> 135
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 135
cgcaagcttg tcgacttaac gc 22
<210> 136
<211> 970
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 136
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccggc aggccaggcg attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa 240
ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa 300
ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc 360
actaacggga ctaactctga ttccgatctg aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt 420
ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag actcaattta acggtgttaa agtcctgtct 480
caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat 540
ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga 600
atttccggtg gtggtggtgg aattctagac tccatgggta cattaatcaa tgaagacgct 660
gccgcagcca agaaaagtac cgctaaccca ctggcttcaa ttgattctgc attgtcaaaa 720
gtggacgcag ttcgttcttc tctgggggca attcaaaacc gttttgattc agccattacc 780
aaccttggca atacggtaac caatctgaac tccgcgcgta gccgtatcga agatgctgac 840
tatgcaacgg aagtttctaa tatgtctaaa gcgcagattc tgcagcaggc tggtacttcc 900
gttctggcgc aggctaacca ggttccgcaa aacgtcctct ctttactgcg ttaagtcgac 960
aagcttgcgg 970
<210> 137
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 137
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser
35 40 45
Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile
50 55 60
Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn
65 70 75 80
Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn
85 90 95
Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu
100 105 110
Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys
115 120 125
Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp
130 135 140
Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu
145 150 155 160
Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly
165 170 175
Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala
180 185 190
Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala
195 200 205
Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn
210 215 220
Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu
225 230 235 240
Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val
245 250 255
Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val
260 265 270
Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
275 280 285
<210> 138
<211> 1236
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 138
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaaaggag aagaactttt cactggagtt 120
gtcccaattc ttgttgaatt agatggtgat gttaatgggc acaaattttc tgtcagtgga 180
gagggtgaag gtgatgcaac atacggaaaa cttaccctta aatttatttg cactactgga 240
aaactacctg ttccatggcc aacacttgtc actactctga cgtatggtgt tcaatgcttt 300
tcccgttatc cggatcacat gaaacggcat gactttttca agagtgccat gcccgaaggt 360
tatgtacagg aacgcactat atctttcaaa gatgacggga actacaagac gcgtgctgaa 420
gtcaagtttg aaggtgatac ccttgttaat cgtatcgagt taaaaggtat tgattttaaa 480
gaagatggaa acattctcgg acacaaactc gagtacaact ataactcaca caatgtatac 540
atcacggcag acaaacaagg cctatcaggc cgcattatga gcgggttacg gatcaacagc 600
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 660
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 720
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 780
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 840
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 900
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 960
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaagt 1020
accgctaacc cactggcttc aattgattct gcattgtcaa aagtggacgc agttcgttct 1080
tctctggggg caattcaaaa ccgctttgat tcagccatta ccaaccttgg caatacggta 1140
accaatctga actccgcgcg tagccgtatc gaagatgctg actatgcact ggttccgcgg 1200
ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa gtcgac 1236
<210> 139
<211> 1143
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 139
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aggcctatca 480
ggccgcatta tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgcggc aggccaggcg 540
attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac 600
gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg 660
cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc actaacggga ctaactctga ttccgatctg 720
aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag 780
actcaattta acggtgttaa agtcctgtct caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt 840
gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc 900
cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 960
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 1020
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 1080
atcgaagatg ctgactatgc actggttccg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 1140
taa 1143
<210> 140
<211> 380
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 140
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser
145 150 155 160
Gly Arg Ile Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala
165 170 175
Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu
180 185 190
Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr
195 200 205
Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg
210 215 220
Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu
225 230 235 240
Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg
245 250 255
Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp
260 265 270
Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr
275 280 285
Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe
290 295 300
Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp
305 310 315 320
Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile
325 330 335
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
340 345 350
Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu
355 360 365
Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
370 375 380
<210> 141
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 141
tctagaggat ccgtctggtc tgcgtatcaa cagcgc 36
<210> 142
<211> 996
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 142
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa gtcgac 996
<210> 143
<211> 903
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 143
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gtctggtctg 120
cgtatcaaca gcgcgaaaga cgatgcggca ggccaggcga ttgctaaccg cttcacttct 180
aatatcaaag gtctgactca ggcttcccgt aacgctaacg acggcatttc tattgcgcag 240
accactgaag gtgcgctgaa tgaaatcaac aacaacctgc agcgtgtgcg tgagttgtct 300
gttcaggcca ctaacgggac taactctgat tccgatctga aatctatcca ggatgaaatt 360
cagcaacgtc tggaagaaat cgatcgcgtt tctaatcaga ctcaatttaa cggtgttaaa 420
gtcctgtctc aggacaacca gatgaaaatc caggttggtg ctaacgatgg tgaaaccatt 480
accatcgatc tgcaaaaaat tgatgtgaaa agccttggcc ttgatgggtt caatgttaat 540
tccccgggaa tttccggtgg tggtggtgga attctagact ccatgggtac attaatcaat 600
gaagacgctg ccgcagccaa gaaaagtacc gctaacccac tggcttcaat tgattctgca 660
ttgtcaaaag tggacgcagt tcgttcttct ctgggggcaa ttcaaaaccg ttttgattca 720
gccattacca accttggcaa tacggtaacc aatctgaact ccgcgcgtag ccgtatcgaa 780
gatgctgact atgcaacgga agtttctaat atgtctaaag cgcagattct gcagcaggct 840
ggtacttccg ttctggcgca ggctaaccag gttccgcaaa acgtcctctc tttactgcgt 900
taa 903
<210> 144
<211> 300
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 144
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 145
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 145
agatctccgc ggaaccagtg catagtcagc atcttcgata cggc 44
<210> 146
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 146
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac tggttccgcg gggttctcat 720
catcatcatc atcatggtta agtcgac 747
<210> 147
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 147
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 148
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 148
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly
210 215
<210> 149
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 149
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctgc agacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaacgctg atgccgctct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctcagca gactcaagct 300
gccgctgtta aagtcctgtc tcaggacaac gcaatggcaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgccgcta ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 150
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 150
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Gln
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Gln Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 151
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 151
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aacgctgatg ccgctctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctcagcagac tcaagctgcc gctgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atggcaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc tcaaatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 152
<211> 795
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 152
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aacgctgatg ccgctctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctcagcagac tcaagctgcc gctgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atggcaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc tcaaatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 153
<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 153
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctgc agacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaacgctg atgccgctct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctcagca gactcaagct 300
gccgctgtta aagtcctgtc tcaggacaac gcaatggcaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgccgcta ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 154
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 154
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Gln
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Gln Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 155
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 155
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccga tggcacaagt cattaataca 120
aacagcctgt cgctgttgac ccagaataac ctgcagaaat ctcagtcctc actgagttcc 180
gctattgagc gtctgtcctc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccactc aagggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
cagcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 990
<210> 156
<211> 180
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 156
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccgccc ttggcgctac ggtaaccgct 120
ctggcctccg cgcgtagcgc tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
<210> 157
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 157
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Ala Ile
35 40 45
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
50 55 60
<210> 158
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 158
gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgat tcagccatta ccgcccttgg 50
<210> 159
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 159
ccaagggcgg taatggctga atcaattgcc cccagagaag aacgaactgc 50
<210> 160
<211> 1066
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 160
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 120
tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat ctgtacgacg atgacgataa 180
ggatccgatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg ctgttgaccc agaataacct 240
gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt ctgtcctctg gtctgcgtat 300
caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct aaccgcttca cttctaatat 360
caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc atttctattg cgcagaccac 420
tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt gtgcgtgagt tgtctgttca 480
ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct atccaggatg aaattcagca 540
acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa tttaacggtg ttaaagtcct 600
gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac gatggtgaaa ccattaccat 660
cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat gggttcaatg ttaattcccc 720
gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg ggtacattaa tcaatgaaga 780
cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct tcaattgatt ctgcattgtc 840
aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgat tcagccatta ccgcccttgg 900
cgctacggta accgctctgg cctccgcggc tagccgtatc gaagatgctg actatgcaac 960
ggaagtttct aatatgtcta aagcgcagat tctgcagcag gctggtactt ccgttctggc 1020
gcaggctaac caggttccgc aaaacgtcct ctctttactg cgttaa 1066
<210> 161
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 161
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
20 25 30
Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln
35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
50 55 60
Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln
85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser
130 135 140
Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser
145 150 155 160
Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
165 170 175
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val
195 200 205
Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met
210 215 220
Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
245 250 255
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Asp Ser Ala Ile Thr Ala Leu Gly Ala
260 265 270
Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Ala Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
275 280 285
Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln
290 295 300
Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val
305 310 315 320
Leu Ser Leu Leu Arg
325
<210> 162
<211> 180
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 162
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattg caaaggcttt tgattcagcc attaccgccc ttggcgctac ggtaaccgct 120
ctggcctccg cgcgtagcgc tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
<210> 163
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 163
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Ala Lys Ala Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Ala Ile
35 40 45
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
50 55 60
<210> 164
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 164
cgttcttctc tgggggcaat tgcaaaggct tttgattcag ccattaccgc 50
<210> 165
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 165
gcggtaatgg ctgaatcaaa agcctttgca attgccccca gagaagaacg 50
<210> 166
<211> 1078
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 166
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 120
tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat ctgtacgacg atgacgataa 180
ggatccgatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg ctgttgaccc agaataacct 240
gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt ctgtcctctg gtctgcgtat 300
caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct aaccgcttca cttctaatat 360
caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc atttctattg cgcagaccac 420
tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt gtgcgtgagt tgtctgttca 480
ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct atccaggatg aaattcagca 540
acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa tttaacggtg ttaaagtcct 600
gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac gatggtgaaa ccattaccat 660
cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat gggttcaatg ttaattcccc 720
gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg ggtacattaa tcaatgaaga 780
cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct tcaattgatt ctgcattgtc 840
aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgca aaggcttttg attcagccat 900
taccgccctt ggcgctacgg taaccgctct ggcctccgcg gctagccgta tcgaagatgc 960
tgactatgca acggaagttt ctaatatgtc taaagcgcag attctgcagc aggctggtac 1020
ttccgttctg gcgcaggcta accaggttcc gcaaaacgtc ctctctttac tgcgttaa 1078
<210> 167
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 167
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
20 25 30
Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln
35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
50 55 60
Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln
85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser
130 135 140
Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser
145 150 155 160
Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
165 170 175
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val
195 200 205
Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met
210 215 220
Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
245 250 255
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Ala Lys Ala Phe Asp Ser Ala Ile Thr
260 265 270
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Ala Ser Arg Ile
275 280 285
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln
290 295 300
Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val
305 310 315 320
Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
325
<210> 168
<211> 903
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 168
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gtctggtctg 120
cgtatcaaca gcgcgaaaga cgatgcggca ggccaggcga ttgctaaccg cttcacttct 180
aatatcaaag gtctgactca ggcttcccgt aacgctgcag acggcatttc tattgcgcag 240
accactgaag gtgcgctgaa tgaaatcaac aacaacctgc agcgtgtgcg tgagttgtct 300
gttcaggcca ctaacgggac taactctgat tccgatctga aatctatcca ggatgaaatt 360
cagcaacgtc tggaagaaat cgatcgcgtt tctaatcaga ctcaagctaa cggtgttaaa 420
gtcctgtctc aggacaacgc aatgaaaatc caggttggtg ctaacgatgg tgccgctatt 480
accatcgatc tgcaaaaaat tgatgtgaaa agccttggcc ttgatgggtt caatgttaat 540
tccccgggaa tttccggtgg tggtggtgga attctagact ccatgggtac attaatcaat 600
gaagacgctg ccgcagccaa gaaaagtacc gctaacccac tggcttcaat tgattctgca 660
ttgtcaaaag tggacgcagt tcgttcttct ctgggggcaa ttcaagctcg ttttgccgcg 720
gccattgcta accttggcaa tacggtaacc aatctgaact ccgcgcgtag ccgtatcgaa 780
gatgctgact atgcaacgga agtttctaat atgtctaaag cgcagattct gcagcaggct 840
ggtacttccg ttctggcgca ggctaaccag gttccgcaaa acgtcctctc tttactgcgt 900
taa 903
<210> 169
<211> 300
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 169
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Ala Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Ala Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Ala Arg Phe Ala Ala
225 230 235 240
Ala Ile Ala Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 170
<211> 996
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 170
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctgcagacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aagctaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaacgcaat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtgc cgctattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aagctcgttt tgccgcggcc attgctaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa gtcgac 996
<210> 171
<211> 79
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 171
agatctgtcg acttaaccat gatgatgatg atgatgagaa ccccgcggaa ccagtaaaga 60
gaggacgttt tgcggaacc 79
<210> 172
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 172
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaag ctcgttttgc cgcggccatt gctaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 173
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 173
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Ala Arg
165 170 175
Phe Ala Ala Ala Ile Ala Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 174
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 174
agatctcata tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgc 47
<210> 175
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 175
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaagctaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 176
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 176
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 177
<211> 270
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 177
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 120
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 240
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 270
<210> 178
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 178
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 60
<210> 179
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 179
Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser
1 5 10 15
Arg Ile Glu Asp
20
<210> 180
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 180
ccttggcaat acggtaaccg ctctggcctc cgcgcgtagc cgtatc 46
<210> 181
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 181
gatacggcta cgcgcggagg ccagagcggt taccgtattg ccaagg 46
<210> 182
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 182
acggtaaccg ctctggcctc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa 60
<210> 183
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 183
Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
1 5 10 15
Tyr Ala Thr Glu
20
<210> 184
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 184
gctctggcct ccgcggctag ccgtatcgaa gatg 34
<210> 185
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 185
catcttcgat acggctagcc gcggaggcca gagc 34
<210> 186
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 186
caaaaccgtt ttgattcagc cattaccaac cttggcaata cggtaaccgc tctggcctcc 60
<210> 187
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 187
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ser
20
<210> 188
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 188
gttttgattc agccattacc gcccttggcg ctacggtaac cgctctgg 48
<210> 189
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 189
ccagagcggt taccgtagcg ccaagggcgg taatggctga atcaaaac 48
<210> 190
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 190
caacagcgcg aaagccgatg cgggaggcca ggcgattgc 39
<210> 191
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 191
gcaatcgcct ggcctcccgc atcggctttc gcgctgttg 39
<210> 192
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 192
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagcc 120
gatgcgggag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 193
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 193
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Ala Asp Ala Gly Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 194
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 194
gtctgttcag gccactgccg gggctaactc tgattccgat ctg 43
<210> 195
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 195
cagatcggaa tcagagttag ccccggcagt ggcctgaaca gac 43
<210> 196
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 196
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 197
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 197
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 198
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 198
ctgattccga tctgaaagct atccaggctg aaattcagca acgtc 45
<210> 199
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 199
gacgttgctg aatttcagcc tggatagctt tcagatcgga atcag 45
<210> 200
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 200
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aactctgatt ccgatctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 201
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 201
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaactctg attccgatct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 202
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 202
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 203
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 203
gccactaacg ggactaacgc tgatgccgct ctgaaatcta tccag 45
<210> 204
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 204
ctggatagat ttcagagcgg catcagcgtt agtcccgtta gtggc 45
<210> 205
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 205
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aacgctgatg ccgctctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 206
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 206
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 207
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 207
gccactgccg gggctaacgc tgatgccgct ctgaaagcta tccag 45
<210> 208
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 208
ctggatagct ttcagagcgg catcagcgtt agccccggca gtggc 45
<210> 209
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 209
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
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gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
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aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 210
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 210
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 211
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 211
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 212
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 212
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 213
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 213
ctatccagga tgaaattcag gcacgtctgg cagaaatcga tcgcg 45
<210> 214
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 214
cgcgatcgat ttctgccaga cgtgcctgaa tttcatcctg gatag 45
<210> 215
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 215
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc aggcacgtct ggcagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 216
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 216
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Ala Arg Leu Ala Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 217
<211> 59
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 217
ggaagaaatc gatgccgttt ctgctgcgac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctc 59
<210> 218
<211> 59
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 218
gagacaggac tttaacaccg ttaaattgag tcgcagcaga aacggcatcg atttcttcc 59
<210> 219
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 219
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatgccgttt ctgctgcgac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 220
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 220
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Ala Val Ser Ala
85 90 95
Ala Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 221
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 221
cagcaacgtc tggaagaaat cgatgccgtt tctaatcaga ctcaatttaa cgg 53
<210> 222
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 222
ccgttaaatt gagtctgatt agaaacggca tcgatttctt ccagacgttg ctg 53
<210> 223
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 223
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
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cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
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aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
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ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 224
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 224
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatgccgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 225
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 225
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Ala Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 226
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 226
cgtttctaat cagactcaat ttgccgctgt taaagtcctg tctcaggaca acc 53
<210> 227
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 227
ggttgtcctg agacaggact ttaacagcgg caaattgagt ctgattagaa acg 53
<210> 228
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 228
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
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gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
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caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 229
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 229
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 230
<211> 52
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 230
gttaaagtcc tgtctcagga caacgcgatg gcaatccagg ttggtgctaa cg 52
<210> 231
<211> 52
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 231
cgttagcacc aacctggatt gccatcgcgt tgtcctgaga caggacttta ac 52
<210> 232
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 232
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
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gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
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gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaacgcg 420
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gtcgac 846
<210> 233
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 233
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Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
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35 40 45
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Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
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100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
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Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
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Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
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210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
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Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 234
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 234
gatgaaaatc caggttggtg ctagcgctgc tgaaaccatt accatcgatc tgc 53
<210> 235
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 235
gcagatcgat ggtaatggtt tcagcagcgc tagcaccaac ctggattttc atc 53
<210> 236
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 236
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
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<210> 237
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 237
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Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
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<210> 238
<211> 56
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 238
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<210> 239
<211> 56
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 239
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<210> 240
<211> 846
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 240
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
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aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gacgctggag cggaagttgc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 241
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 241
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Ala Gly Ala Glu Val Ala
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 242
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 242
Ser Pro Gly
1
<210> 243
<211> 293
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 243
Met Gly His His His His His His Ser Gly Met Glu Glu Phe Asn Met
1 5 10 15
Arg Ile Asn Thr Asn Val Ala Ala Met Asn Thr Tyr Ser Arg Leu Thr
20 25 30
Ala Ala Asn Thr Ala Lys Ser Asn Ser Leu Ala Lys Leu Ser Ser Gly
35 40 45
Leu Arg Ile Asn Lys Ala Gly Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ala Ile Ser
50 55 60
Glu Lys Met Lys Ser Gln Ile Gly Gly Leu Thr Gln Ala Lys Arg Asn
65 70 75 80
Ala Gln Asp Gly Ile Ser Leu Val Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu Asn
85 90 95
Glu Thr His Ser Ile Leu Glu Arg Met Arg Asp Leu Ala Val Gln Gly
100 105 110
Ser Asn Gly Thr Leu Thr Ser Ser Asp Arg Gly Ser Ile Asn Lys Glu
115 120 125
Leu Lys Ala Leu His Gln Glu Leu Thr Arg Ile Ser Asn Thr Thr Glu
130 135 140
Phe Asn Thr Gln Lys Leu Phe Ser Gln Thr Lys Gln Lys Ser Val Thr
145 150 155 160
Phe Thr Phe Gln Ile Gly Ala Asn Ala Gly Gln Thr Leu Ser Val Ala
165 170 175
Ile Thr Ala Met Ser Gly Glu Ala Leu Leu Val Ser Thr Asp Ala Lys
180 185 190
Phe Ser Leu Asn Ala Ala Gly Thr Asn Ala Gly Ala Met Ile Lys Ser
195 200 205
Ile Asp Ala Ala Ile Ala Lys Val Ser Asp Gln Arg Ala Asp Leu Gly
210 215 220
Ala Val Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Asn Asn Leu Thr Ala Thr
225 230 235 240
Asn Glu Asn Leu Ser Asp Ala Asn Ser Arg Ile Arg Asp Val Asp Met
245 250 255
Ala Glu Glu Met Met Thr Phe Thr Lys Ser Asn Ile Leu Ser Gln Ala
260 265 270
Ala Thr Ser Met Leu Ala Gln Ala Asn Ala Met Pro Asn Ser Val Leu
275 280 285
Asn Leu Leu Gln Gly
290
<210> 244
<211> 280
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 244
Met Gly His His His His His His Ser Gly Met Arg Ile Asn His Asn
1 5 10 15
Ile Ser Ala Leu Asn Ala Trp Arg Asn Ile Asp Gln Thr Gln Tyr Ser
20 25 30
Met Ser Lys Thr Leu Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Arg
35 40 45
Ala Gly Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ala Ile Ser Glu Lys Met Arg Gly
50 55 60
Gln Ile Lys Gly Leu Asn Met Ala Ile Lys Asn Ala Gln Asp Ala Ile
65 70 75 80
Ser Leu Ile Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu Thr Glu Val His Ser Ile
85 90 95
Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Ala Val Gln Ala Ala Ser Asp Thr Asn
100 105 110
Thr Asn Val Asp Arg Glu Gln Ile Gln Lys Glu Ile Asp Gln Leu Arg
115 120 125
Glu Glu Ile Asp Arg Ile Ala Arg Thr Thr Glu Phe Asn Thr Lys Lys
130 135 140
Leu Leu Asp Gly Lys Leu Glu Gly Phe Arg Ser Gln Val Asp Ala Lys
145 150 155 160
Val Val Thr Gly Gly Asn Ile Asn Val Gln Leu Gly Thr Val Ser Ser
165 170 175
Lys Ala Val Glu Gly Thr Tyr Val Ile Glu Val Gly Ala Ala Glu Arg
180 185 190
Ala Ile Met Val Val Asp Ala Ala Ile His Arg Val Ser Thr Ala Arg
195 200 205
Ala Ala Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Ser Asn
210 215 220
Leu Gly Val Ala Ala Glu Asn Leu Thr Ala Ala Glu Ser Arg Ile Arg
225 230 235 240
Asp Ala Asp Met Ala Lys Glu Met Met Glu Phe Thr Lys Gln Gln Ile
245 250 255
Leu Leu Gln Ser Ser Met Ala Met Leu Ala Gln Ser Asn Thr Leu Pro
260 265 270
Gln Asn Val Leu Gln Leu Met Arg
275 280
<210> 245
<211> 168
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 245
Met Gly His His His His His His Ser Gly Leu Asn Met Ala Ile Lys
1 5 10 15
Asn Ala Gln Asp Ala Ile Ser Leu Ile Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu
20 25 30
Thr Glu Val His Ser Ile Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Ala Val Gln
35 40 45
Ala Ala Ser Asp Thr Asn Thr Asn Val Asp Arg Glu Gln Ile Gln Lys
50 55 60
Glu Ile Asp Gln Leu Arg Glu Glu Ile Asp Arg Ile Ala Arg Thr Thr
65 70 75 80
Glu Phe Asn Thr Lys Lys Leu Leu Asp Gly Lys Leu Glu Gly Phe Arg
85 90 95
Ser Gln Val Asp Ala Lys Val Val Thr Gly Gly Asn Ile Asn Val Gln
100 105 110
Leu Gly Thr Val Ser Ser Lys Ala Val Glu Gly Thr Tyr Val Ile Glu
115 120 125
Val Gly Ala Ala Glu Arg Ala Ile Met Val Val Asp Ala Ala Ile His
130 135 140
Arg Val Ser Thr Ala Arg Ala Ala Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Leu
145 150 155 160
Glu His Thr Ile Ser Asn Leu Gly
165
<210> 246
<211> 285
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 246
Met Gly His His His His His His Ser Gly Met Ser Leu Arg Ile Asn
1 5 10 15
Asn Asn Ile Glu Ala Leu Asn Ala Trp Arg Ala Leu Asn Ser Thr Ser
20 25 30
Asn Ala Leu Gln Lys Ser Met Glu Lys Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile
35 40 45
Asn Arg Ala Gly Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ala Ile Ser Glu Lys Leu
50 55 60
Arg Ala Gln Ile Arg Gly Leu Asn Gln Ala Ile Arg Asn Ala Gln Asp
65 70 75 80
Gly Ile Ser Leu Ile Gln Thr Ala Glu Gly Gly Leu Ser Glu Ile Gln
85 90 95
Asn Ile Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Gly Val Gln Ala Ala Asn Gly
100 105 110
Thr Leu Asn Asn Gln Asp Ile Ser Ala Ile Thr Thr Glu Leu Asn Gln
115 120 125
Leu Phe Asn Glu Ile Asp Arg Ile Ala Gly Ala Thr Glu Phe Asn Thr
130 135 140
Lys Asn Leu Leu Ala Val Ser Thr Gly Leu Val Val Thr Leu Gln Val
145 150 155 160
Gly Ala Asn Ala Gly Gln Val Ile Ala Phe Thr Ile Asp Asn Ala Gly
165 170 175
Thr Ala Ser Leu Gly Leu Ser Ser Ala Asp Leu Ala Ile Asn Asp Asn
180 185 190
Ala Ser Ala Ser Ala Phe Ile Ser Lys Val Asp Ser Ala Leu Gln Lys
195 200 205
Val Ser Thr Tyr Arg Ala Asn Leu Gly Ser Ile Gln Asn Arg Leu Glu
210 215 220
His Thr Ile Ala Asn Leu Gly Ile Ala Ser Glu Asn Leu Ser Ala Ser
225 230 235 240
Glu Ser Arg Ile Arg Asp Val Asp Met Ala Ala Glu Met Met Asn Phe
245 250 255
Thr Lys Asn Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Val Ala Ile Leu Ala Gln
260 265 270
Ala Asn Gln Ala Pro Gln Ala Val Leu Gln Leu Leu Arg
275 280 285
<210> 247
<211> 171
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 247
Met Gly His His His His His His Ser Gly Leu Asn Gln Ala Ile Arg
1 5 10 15
Asn Ala Gln Asp Gly Ile Ser Leu Ile Gln Thr Ala Glu Gly Gly Leu
20 25 30
Ser Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Gly Val Gln
35 40 45
Ala Ala Asn Gly Thr Leu Asn Asn Gln Asp Ile Ser Ala Ile Thr Thr
50 55 60
Glu Leu Asn Gln Leu Phe Asn Glu Ile Asp Arg Ile Ala Gly Ala Thr
65 70 75 80
Glu Phe Asn Thr Lys Asn Leu Leu Ala Val Ser Thr Gly Leu Val Val
85 90 95
Thr Leu Gln Val Gly Ala Asn Ala Gly Gln Val Ile Ala Phe Thr Ile
100 105 110
Asp Asn Ala Gly Thr Ala Ser Leu Gly Leu Ser Ser Ala Asp Leu Ala
115 120 125
Ile Asn Asp Asn Ala Ser Ala Ser Ala Phe Ile Ser Lys Val Asp Ser
130 135 140
Ala Leu Gln Lys Val Ser Thr Tyr Arg Ala Asn Leu Gly Ser Ile Gln
145 150 155 160
Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Ala Asn Leu Gly
165 170
<210> 248
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 248
Met Gly His His His His His His Ser Gly Leu Asn Gln Ala Ile Arg
1 5 10 15
Asn Ala Gln Asp Gly Ile Ser Leu Ile Gln Thr Ala Glu Gly Gly Leu
20 25 30
Ser Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Gly Val Gln
35 40 45
Ala Ala Asn Gly Thr Leu Asn Asn Gln Asp Ile Ser Ala Ile Thr Thr
50 55 60
Glu Leu Asn Gln Leu Phe Asn Glu Ile Asp Arg Ile Ala Gly Ala Thr
65 70 75 80
Glu Phe Asn Thr Lys Asn Leu Leu Ala Ala Gly Thr Ala Ser Leu Gly
85 90 95
Leu Ser Ser Ala Asp Leu Ala Ile Asn Asp Asn Ala Ser Ala Ser Ala
100 105 110
Phe Ile Ser Lys Val Asp Ser Ala Leu Gln Lys Val Ser Thr Tyr Arg
115 120 125
Ala Asn Leu Gly Ser Ile Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Ala Asn
130 135 140
Leu Gly
145
<210> 249
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 249
Met Gly His His His His His His Ser Ala Ser Ala Phe Ile Ser Lys
1 5 10 15
Val Asp Ser Ala Leu Gln Lys Val Ser Thr Tyr Arg Ala Asn Leu Gly
20 25 30
Ser Ile Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Ala Asn Leu Gly Pro Asp
35 40 45
Gly Leu Asn Gln Ala Ile Arg Asn Ala Gln Asp Gly Ile Ser Leu Ile
50 55 60
Gln Thr Ala Glu Gly Gly Leu Ser Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln Arg
65 70 75 80
Met Arg Glu Leu Gly Val Gln Ala Ala Asn Gly Thr Leu Asn Asn Gln
85 90 95
Asp Ile Ser Ala Ile Thr Thr Glu Leu Asn Gln Leu Phe Asn Glu Ile
100 105 110
Asp Arg Ile Ala
115
<210> 250
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 250
Met Gly His His His His His His Ser Asn Asn Gln Asp Ile Ser Ala
1 5 10 15
Ile Thr Thr Glu Leu Asn Gln Leu Phe Asn Glu Ile Asp Arg Ile Ala
20 25 30
Gly Ala Thr Gly Ser Gly Gly Leu Ser Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln
35 40 45
Arg Met Arg Glu Leu Gly Val Gln Ala Ala Asn Gly Thr Leu Asn Gly
50 55 60
Gly Ser Ala Ser Ala Phe Ile Ser Lys Val Asp Ser Ala Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ser Thr Tyr Arg Ala Asn Leu Gly Ser Ile Gln Asn Arg Leu Glu
85 90 95
His Thr Ile Ala Asn Leu Gly
100
<210> 251
<211> 170
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 251
Met Gly His His His His His His Ser Gly Leu Ala Gln Ala Ser Arg
1 5 10 15
Asn Ala Gln Asp Ala Ile Ser Ile Ala Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu
20 25 30
Asp Glu Thr Gln Ser Ile Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Gly Val Gln
35 40 45
Gly Ala Asn Gly Thr Leu Thr Ala Asp Asp Ile Asn Ala Leu Gln Ala
50 55 60
Glu Val Asp Gln Leu Ile Ala Glu Ile Asp Arg Ile Ala Gly Ala Thr
65 70 75 80
Glu Phe Asn Thr Gln Asn Leu Leu Asp Gly Ser Phe Thr Thr Lys Ala
85 90 95
Phe Gln Val Gly Ala Asn Ser Gly Gln Asn Met Thr Leu Thr Ile Gly
100 105 110
Lys Met Asp Thr Thr Thr Leu Gly Leu Ser Ser Ala Asp Leu Ala Ile
115 120 125
Asn Asp Asn Ala Phe Ala Asn Gly Ala Ile Ser Thr Val Asp Ser Ala
130 135 140
Leu Gln Lys Val Ser Ala Glu Arg Ala Lys Leu Gly Ala Ile Gln Asn
145 150 155 160
Arg Leu Glu His Thr Ile Ala Asn Leu Gly
165 170
<210> 252
<211> 170
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 252
Met Gly His His His His His His Ser Gly Leu Ala Gln Ala Ser Arg
1 5 10 15
Gln Ala Gln Asp Ala Ile Ser Ile Ala Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu
20 25 30
Asp Glu Thr Gln Ser Ile Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Gly Val Gln
35 40 45
Gly Ala Asp Gly Thr Leu Thr Ala Asp Asp Ile Asp Ala Leu Gln Ala
50 55 60
Glu Val Asp Gln Leu Ile Ala Glu Ile Asp Arg Ile Ala Gly Ala Thr
65 70 75 80
Glu Phe Ala Thr Gln Lys Leu Leu Asp Gly Ser Phe Thr Thr Lys Ala
85 90 95
Phe Gln Val Gly Ala Ala Ser Gly Gln Asp Val Thr Leu Thr Ile Gly
100 105 110
Lys Val Asp Thr Thr Thr Leu Gly Leu Ser Ser Ala Asp Leu Ala Ile
115 120 125
Asp Ser Ala Ala Phe Ala Asp Gly Ala Ile Ser Thr Val Asp Ser Ala
130 135 140
Leu Gln Lys Val Ser Ala Glu Arg Ala Lys Leu Gly Ala Ile Gln Asn
145 150 155 160
Arg Leu Glu His Thr Ile Ala Gln Leu Gly
165 170

Claims (33)

1.一种疫苗组合物，所述组合物包含
(a)佐剂，其包含基于鞭毛蛋白的剂或具有TLR5激动剂活性的其变体和铝凝胶或盐，和
(b)抗原。
2.如权利要求1所述的疫苗，其中与在所述基于鞭毛蛋白的剂不存在的情况下的疫苗相比，所述疫苗引起IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体的至少1种、至少2种、至少3种或全部的滴度的相对增加。
3.如权利要求1-2中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含表1中的一条或多条序列的氨基酸序列或具有TLR5激动剂活性的其变体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含与SEQ IDNo：1-252中的一者或多者具有至少80％同一性、或至少85％同一性、或至少90％同一性、或至少95％同一性、或至少97％同一性、或至少98％同一性或至少99％同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求1所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂是SEQ ID NO：1的变体。
6.如权利要求1所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。
7.如权利要求1-6中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂是CBLB 502的变体(即SEQ ID NO：2的氨基酸序列)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含与表1中的一条或多条序列具有至少80％同一性、或至少85％同一性、或至少90％同一性、或至少95％同一性、或至少97％同一性、或至少98％同一性或至少99％同一性的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含与CBLB502-S33ML(SEQ ID NO：35)、CBLB502-485CT(CBLB533，SEQ ID NO：71)和CBLB502-S33MX(SEQ IDNO：150)中的一者或多者具有至少80％同一性、或至少85％同一性、或至少90％同一性、或至少95％同一性、或至少97％同一性、或至少98％同一性或至少99％同一性的氨基酸序列。
10.如权利要求1-9中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂是来自嗜热微生物的鞭毛蛋白衍生物，任选地选自SEQ ID NO：243-252。
11.如权利要求1-10中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂是来自被人耐受良好的微生物的鞭毛蛋白衍生物，任选地选自SEQ ID NO：243-252。
12.如权利要求1-11中任一项所述的疫苗，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含与SEQ IDNO：243-252中的一者或多者具有至少80％同一性、或至少85％同一性、或至少90％同一性、或至少95％同一性、或至少97％同一性、或至少98％同一性、或至少99％同一性的氨基酸序列。
13.如权利要求1-12中任一项所述的疫苗，其中所述铝凝胶或盐选自氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾、AS04以及铝胶。
14.如权利要求1-13中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含VIOLIN数据库中注释的佐剂或抗原中的任一种。
15.如权利要求1-14中任一项所述的疫苗，其中所述抗原是以下疫苗中的一者或多者的抗原：DTP(白喉-破伤风-百日咳疫苗)、DTaP(白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗)、Hib(b型流感嗜血杆菌)结合疫苗、肺炎球菌结合疫苗、甲型肝炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、黄热病疫苗、乙型肝炎疫苗、组合DTaP、Tdap、Hib、人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、炭疽疫苗和狂犬病疫苗。
16.如权利要求1-15中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含选自水包油乳液制剂、皂苷佐剂、卵清蛋白、弗氏佐剂、细胞因子和壳聚糖的另外的佐剂。
17.如权利要求1-16中任一项所述的疫苗，其中一种或多种所述基于鞭毛蛋白的剂和抗原被吸附至所述铝凝胶或盐。
18.如权利要求1-17中任一项所述的疫苗，其中将所述基于鞭毛蛋白的剂和铝凝胶或盐混合以形成稳定的复合物。
19.如权利要求1-18中任一项所述的疫苗，其中将所述基于鞭毛蛋白的剂与铝凝胶或盐以约1∶500或更小的比率(w/w)混合。
20.如权利要求1-19中任一项所述的疫苗，其中将所述基于鞭毛蛋白的试剂与铝凝胶或盐以约1∶500、或约1∶600、或约1∶700、或约1∶800、或约1∶900、或约1∶1000、或约1∶2000、或约1∶5000、或约1∶10000的比率(w/w)混合。
21.如权利要求1-20中任一项所述的疫苗，其中将所述基于鞭毛蛋白的试剂与铝凝胶或盐以显著低于所述铝盐的负载能力的比率混合。
22.如权利要求1-21中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗相对于仅包含所述抗原和所述铝凝胶或盐的疫苗引起佐剂性质改善。
23.如权利要求1-22中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗和/或佐剂引起TH1和TH2介导的免疫应答中的一者或多者的免疫刺激。
24.如权利要求1-23中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗和/或佐剂以高于仅包含所述抗原和所述铝凝胶或盐的疫苗的水平引起TH1介导的免疫应答的免疫刺激。
25.一种对受试者接种以抗病症的方法，所述方法包括施用有效量的疫苗，所述疫苗包含：
(a)佐剂，其包含基于鞭毛蛋白的药剂或具有TLR5激动剂活性的其变体和铝凝胶或盐，和
(b)与所述病症相关的抗原。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述疾病选自感染性疾病、癌症和过敏症。
27.如权利要求25-26中任一项所述的方法，其中所述病症选自白喉、破伤风、百日咳、流感、肺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、脊髓灰质炎、黄热病、人乳头瘤病毒(HPV)感染、炭疽、狂犬病、日本脑炎、脑膜炎、麻疹、腮腺炎、风疹、胃肠炎、天花、伤寒、水痘(鸡痘)、轮状病毒和带状疱疹。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其中将所述抗原与所述佐剂同时或顺序施用。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含SEQ IDNO：2的氨基酸序列。
30.一种在接种之前或同时免疫刺激受试者的方法，所述方法包括施用有效量的佐剂，所述佐剂包含基于鞭毛蛋白的剂或具有TLR5激动剂活性的其变体和铝凝胶或盐，其中TH1和TH2介导的免疫应答均被免疫刺激。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述病症选自感染性疾病、癌症和过敏症。
32.如权利要求29或30所述的方法，其中所述接种是针对选自以下的病症：白喉、破伤风、百日咳、流感、肺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、脊髓灰质炎、黄热病、人乳头瘤病毒(HPV)感染、炭疽、狂犬病、日本脑炎、脑膜炎、麻疹、腮腺炎、风疹、胃肠炎、天花、伤寒、水痘(鸡痘)、轮状病毒和带状疱疹。
33.如权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述基于鞭毛蛋白的剂包含SEQ IDNO：2的氨基酸序列。
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