KR20120059526A - 항원성 ｓ．아우레우스 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 - Google Patents

항원성 ｓ．아우레우스 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 Download PDF

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글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
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Abstract

본 출원은 NEAT 도메인을 포함하는 IsdA, IsdB, IsdC 또는 IsdH와 같은 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 두 번째 Isd 단백질에서 유래한 NEAT 도메인을 포함하는 융합 단백질, 및 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인, 예컨대 ClfA, ClfB, SdrC, SdrD 또는 SdrE을 포함하는 융합 단백질이 또한 개시되어 있다.

Description

항원성 Ｓ．아우레우스 단백질을 포함하는 면역원성 조성물{IMMUNOGENIC COMPOSITION COMPRISING ANTIGENIC S.AUREUS PROTEINS}
본 발명은 스태필로코쿠스 단백질 항원, 이들을 엔코딩하는 핵산 및 그러한 단백질 또는 핵산을 포함하는 면역원성 조성물 및 백신의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 조성물의 생산 방법 및 의약에서 이들의 용도에 관한 것이다.
철은 거의 모든 유기체 그리고 박테리아 감염에 필수 영양소이고, 박테리아 생장을 제한하기 위한 숙주 방어 기작에 의해 격리된다. 숙주의 철분 제한에 맞서기 위하여, 박테리아 병원균은 숙주의 소스로부터 철분을 얻기 위한 다수의 획득 시스템을 진화시켜 왔다. 헴(Haem)은 인체에서 가장 주요한 형태의 철로, 전체 철의 거의 75%를 나타낸다.
Isd(철에 의해 조절되는 표면 결정인자) 시스템은 스태필로코쿠스에서 일차적인 헴 획득 경로로 확인되었다. 네 개의 벽 부착 단백질, IsdA (Mazmanian 등 2002, PNAS 99; 2293), IsdB (Mazmanian 등 2002, PNAS 99; 2293), IsdC (WO 06/59247호), 및 IsdH 또는 HarA (Dryla 등 Molec.Microbiol. 2003, 49; 37-53)가 헴의 수용체로서 작용하는 것으로 제시된다.
Isd 단백질은 스태필로코쿠스 백신으로 사용되는 백신 후보로 제시되어 왔다(WO 01/98499호, WO 02/59148호, WO 03/11899호 및 WO 06/59247호).
S. 아우레우스(S. aureus) 감염은 항생제, 선택적 약물인 페니실린으로 치료되는 반면, 메티실린 내성체에는 반코마이신이 사용된다. 1980년대 이후로 항생제에 대하여 광범위한 내성을 나타내는 스태필로코쿠스 균주의 비율이 점차 우세해져(Panlilo 등 1992, Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 13; 582), 효율적인 항균 요법에 대한 위협이 되어 왔다. 게다가, 반코마이신 내성 S. 아우레우스(S. aureus) 균주의 최근 출현은 가능한 효과적 치료법이 없는 메티실린 내성 S. 아우레우스(S. aureus) 균주가 나타나 확산될 것이라는 공포를 일으켜 왔다.
수동 면역요법에서 스태필로코쿠스 항원에 대한 항체 이용의 대안적 접근법이 연구되어 왔다. 다클론 항혈청의 투여와 관련된 치료법이 개발 중에 있다(WO 00/15238호, WO 00/12132호).
스태필로코쿠스 질병에 대해 보호하는 백신을 개발할 필요가 있다. S. 아우레우스(S. aureus) 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 이용한 접근은 규제 승인 달성에 실패해 왔고(WO 03/61558호), 추가의 스태필로코쿠스 성분을 포함하는 더 복잡한 백신이 효과적인 보호에 필요할 수 있다.
따라서, NEAT 도메인을 포함하고 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 리간드 결합 도메인 (예컨대, N23 도메인)을 포함하는 스태필로코쿠스 Sdr 패밀리 구성원(예컨대, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, ClfA 또는 ClfB)의 단편을 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인(예컨대 N23 도메인)을 포함하는 융합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 두 번째 Isd 단백질에서 유래된 NEAT 도메인을 포함하는 융합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물, 융합 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제를 본 발명의 면역원성 조성물, 융합 단백질 또는 폴리뉴클레오티드에 첨가하는 단계를 포함하는 본 발명의 백신 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 스태필로코쿠스 감염 또는 질병의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 스태필로코쿠스 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 면역원성 조성물 또는 융합 단백질 또는 폴리뉴클레오티드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물, 융합 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 스태필로코쿠스 질병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본원에 기술된 모든 단편은 적어도 한 가지 그람 양성 박테리아, 예컨대 S. 아우레우스(S. aureus) 또는 S. 에피더미디스(S. epidermidis)에 대하여 특정한 면역 반응을 발생시킬 가능성이 있을 수 있는 면역원성 단편이다. 이들은 예컨대 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 아미노산을 포함한다.
도 1 천연의(native) IsdA 및 IsdA의 NEAT 도메인 단편의 구조를 나타내는 도식.
도 2 천연의 IsdB 및 IsdB의 단편을 나타내는 도식. GGS는 아미노산 서열 글리신, 글리신, 세린을 나타낸다.
도 3 IsdA/IsdB 융합 단백질의 도식. GGS는 아미노산 서열 글리신, 글리신, 세린을 나타내고 IsdH 링커는 SEQ ID NO: 98의 서열을 나타낸다.
도 4 마우스를 천연의 단백질, 단편 및 융합 단백질로 면역시킨 후 항-IsdA 면역 반응의 수준을 측정한 ELISA 분석 결과를 나타낸 막대그래프.
도 5 마우스를 천연의 단백질, 단편 및 융합 단백질로 면역시킨 후 항-IsdB 면역 반응의 수준을 측정한 ELISA 분석 결과를 나타낸 막대그래프.
도 6 천연의 단백질, 단편 및 융합체의 세가지로 접종한 후의 푸울링된 마우스 혈청에서 발생한 면역반응을 측정한 옵소닌 식작용(opsonophagocytosis) 분석 결과를 나타낸 막대 그래프.
도 7 ClfA로 코팅된 플레이트에 대한 피브리노겐 부착을 측정한 부착 분석의 결과를 나타낸 그래프. 다이아몬드로 표시된 선은 피브리노겐이 ClfA N123 474 돌연변이체에 결합한 것을 나타내고, 사각형으로 표시된 선은 피브리노겐이 야생형 ClfA N123에 결합한 것을 나타낸다.
도 8 피브리노겐으로 코팅된 플레이트에 대한 ClfA 부착을 측정한 부착 분석의 결과를 나타낸 그래프. 어두운 다이아몬드로 표시된 선은 야생형 N123 ClfA가 피브리노겐에 결합한 것을 나타내고, 밝은 다이아몬드로 표시된 선은 474 돌연변이체 ClfA N123가 피브리노겐에 결합한 것을 나타내고, 사각형으로 표시된 선은 네거티브 대조군을 나타낸다.
도 9 피브리노겐의 N123 ClfA 코팅된 플레이트에 대한 결합을 저해하는 야생형 또는 474 돌연변이체 ClfA N123에 대해 발생된 항체의 능력을 나타낸 그래프.
도10 S. 아우레우스(S. aureus) 박테리아의 N123 ClfA로 코팅된 플레이트에 대한 결합을 저해하는 야생형 및 474 돌연변이체 ClfA에 대해 발생한 항체의 능력을 나타낸 그래프.
본 발명은 NEAT 도메인을 포함하는 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 조성물을 개시한다.
본원에 기술된 모든 단편은 적어도 한 가지 그람 양성 박테리아, 예컨대 S. 아우레우스(S. aureus) 또는 S. 에피더미디스(S. epidermidis)에 대하여 특정한 면역 반응을 발생시킬 가능성이 있을 수 있는 면역원성 단편이다. 이들은 예컨대 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 아미노산을 포함한다.
스태필로코쿠스 Isd 단백질은 임의의 스태필로코쿠스 박테리아, 예컨대 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus ) 또는 응고효소 네거티브 스태필로코쿠스, 예컨대 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)에서 유래될 수 있다.
Isd(철에 의해 조절되는 표면 결정인자) 단백질은 철의 획득과 관련된 단백질 군에 속하고, IsdA, IsdB, IsdC, IsdH (또는 HarA), IsdD, IsdE, IsdF, IsdG 및 IsdI를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 NEAT 도메인을 포함하는 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함한다(Grigg 등 Molecular Biology 2007, 63; 139-149). 이러한 도메인의 길이는 대략 125개 아미노산이고 NEAr 철 운반 단백질 엔코딩 유전자 염색체 위치 때문에 명명된다. 한 개 내지 다섯 개 사이의 NEAT 도메인이 세포벽 부착 모티프로 종결되는 몇몇 단백질에서 발견된다. IsdA 및 IsdC는 하나의 NEAT 도메인을 포함하고, IsdB는 2개의 NEAT 도메인을 포함하며(둘 중 하나 또는 둘 모두는 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 수 있다), IsdH는 3 NEAT 도메인을 포함한다(이들 모두가 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 수 있다). 구체예에서, NEAT 도메인은 완전한 NEAT 도메인 또는 적어도 100, 110, 115, 120, 122, 123, 124, 125, 130, 135 또는 140개 아미노산을 포함하는 완전한 NEAT 도메인이다. 단편은 예컨대, ELISA 또는 혈청 살균 분석법과 같은 분석법에서 또는 스태필로코쿠스 감염, 예컨대 S. 아우레우스(S. aureus)의 챌린지에 대한 보호를 나타내는 분석법에서 측정되는 바와 같이 항-스태필로코쿠스 면역 반응을 발생시킬 수 있는 면역원성 단편이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 또는 64에서 시작하여 아미노산 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 또는 190, 195 또는 200으로 이어지는 IsdA의 NEAT 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서, IsdA NEAT 도메인은 IsdA의 아미노산 58-188, 59-187, 60-186, 61-185 또는 62-184이고, SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 또는 5와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 임의로 갖는다. 명세서 전체에 걸쳐서, IsdA 단편의 개시점과 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 1에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 IsdB의 한 개 또는 두 개의 NEAT 도메인을 임의로 포함한다. IsdB의 첫 번째 NEAT 도메인은 아미노산 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145 또는 146에서 시작하여 IsdB의 아미노산 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 또는 272까지 이어지며, SEQ ID NO: 6, 7, 또는 8의 폴리펩티드 서열을 임의로 갖는다. IsdB의 두 번째 NEAT 도메인은 아미노산 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343 또는 344에서 시작하여 IsdB의 아미노산 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465 또는 466으로 이어지며, SEQ ID NO: 6, 9 또는 10의 폴리펩티드 서열을 임의로 갖는다. 구체예에서, IsdB NEAT 도메인은 IsdB의 아미노산 138-271, 140-169, 142-267, 335-464, 337-462 또는 339-460이다. 한 예에서 IsdB NEAT 도메인 단편은 아미노산 138-464, 140-462 또는 142-464에서 유래한다.
두 개의 IsdB NEAT 도메인을 포함하는 구체예에서, 두 NEAT 도메인 사이의 아미노산은 보유되거나 제거되고, 또는 펩티드 결합 또는 어떤 다른 공유 결합 또는 2, 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100 또는 200개 이상의 아미노산을 포함하는 펩티드 사슬로 구성되는 링커 x로 대체된다. 구체예에서, 링커 x는 글리신-글리신-세린(GGS)과 같은 트리펩티드를 포함한다. 추가 예에서, 링커 x는 SEQ ID NO: 98을 포함한다. 구체예에서, 아미노산 267-339, 269-341 또는 271-343이 제거되고 임의로 링커 x와 대체된다. 한 예에서 본 발명의 면역원성 조성물은 두 개의 IsdB NEAT 도메인을 포함하고 단편은 아미노산 42-486, 42-462, 42-461, 82-486, 82-462 또는 82-461에서 유래한다.
IsdB NEAT 도메인은 SEQ ID NO: 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 86과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열 또는 WO 05/09379호에 개시된 서열을 임의로 포함한다. 명세서 전체에 걸쳐서, IsdB 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 6에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30에서 시작하여 아미노산 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 또는 158로 이어지는 IsdC의 NEAT 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 IsdC NEAT 도메인은 IsdC의 아미노산 21-156, 22-155, 23-154, 28-154, 24-153 또는 25-152이고, 임의로 SEQ ID NO: 14의 폴리펩티드 서열을 갖는다. IsdC NEAT 도메인은 SEQ ID NO: 14 또는 15와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 명세서 전체에 걸쳐서, IsdC 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 14에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 한 개, 두 개 또는 세 개의 IsdH NEAT 도메인을 임의로 포함한다. IsdH의 첫 번째 NEAT 도메인은 아미노산 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104 또는 105에서 시작하여 IsdH의 아미노산 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235. 236, 237 또는 238로 이어진다. IsdH의 두 번째 NEAT 도메인은 아미노산 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344 또는 345에서 시작하여 IsdH의 아미노산 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474 또는 475로 이어진다. IsdH의 세 번째 NEAT 도메인은 아미노산 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544 또는 545에서 시작하여 IsdH의 아미노산 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669 또는 670로 이어진다. 각 경우에서 IsdH는 SEQ ID NO: 16의 폴리펩티드 서열을 임의로 포함한다. 한 예에서 IsdH NEAT 도메인은 IsdH의 아미노산 99-234, 100-233, 101-232, 102-231, 103-230, 339-473, 342-470, 341-471, 342-470, 343-469, 537-666, 538-665, 539-664, 540-663 또는 538-662이다. 구체예에서, IsdH NEAT 도메인 단편은 아미노산 99-473, 101-471, 103-469, 99-666, 101-664, 103-662, 339-666, 341-664 또는 343-662에서 유래하고, 임의로 두 개 또는 세 개의 NEAT 도메인 사이에 아미노산을 지니며 이는 제거되거나 및/또는 펩티드 결합 또는 어떤 다른 공유 결합 또는 2, 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100 또는 200개 이상의 아미노산을 포함하는 펩티드 사슬로 구성된 링커 x로 대체된다. 구체예에서, 링커 x는 글리신-글리신-세린(GGS)과 같은 트리펩티드를 포함한다. 추가 예에서, 링커 x는 SEQ ID NO: 98을 포함한다. 예를 들어, 아미노산 230-343, 232-341, 234-339, 469-541, 471-539 또는 473-537은 제거된다. IsdH NEAT 도메인은 SEQ ID NO: 16, 17, 18 또는 19와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 명세서 전체에 걸쳐서, IsdH 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 16에 대한 것이다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 NEAT 도메인을 포함하는 Isd 단백질(들)의 2, 3, 4, 5 또는 6개 단편을 포함한다. 예를 들어 IsdA 및 1개의 IsdB NEAT 도메인; IsdA 및 2개의 IsdB NEAT 도메인; IsdA 및 IsdC NEAT 도메인, IsdA 및 1개의 IsdH NEAT 도메인; IsdA 및 2개의 IsdH NEAT 도메인; IsdA 및 3개의 IsdH NEAT 도메인; 1개의 IsdB 및 IsdC NEAT 도메인, 2개의 IsdB 및 IsdC NEAT 도메인; 1개의 IsdB 및 1개의 IsdH NEAT 도메인; 2개의 IsdB 및 1개의 IsdH NEAT 도메인; 1개의 IsdB 및 2개의 IsdH NEAT 도메인; 2개의 IsdB 및 2개의 IsdH NEAT 도메인; 1개의 IsdB 및 3개의 IsdH NEAT 도메인; 2개의 IsdB 및 3개의 IsdH NEAT 도메인; IsdC 및 1개의 IsdH NEAT 도메인; IsdC 및 2개의 IsdH NEAT 도메인; IsdC 및 3개의 IsdH NEAT 도메인; IsdA, 1개의 IsdB 및 IsdC NEAT 도메인; IsdA, 2개의 IsdB 및 IsdC NEAT 도메인; IsdA, IsdC 및 1개의 IsdH NEAT 도메인; IsdA, IsdC 및 2개의 IsdH NEAT 도메인; IsdA, IsdC 및 3개의 IsdH NEAT 도메인; IsdB, IsdC 및 IsdH 도메인; IsdA, IsdB 및 IsdH NEAT 도메인 또는 IsdA, IsdB, IsdC 및 IsdH NEAT 도메인을 포함하는 단편.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 라미닌 수용체, SitC/MntC/살리바(saliva) 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 오토리신(autolysin), ClfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 단백질 A, 리파제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 응고효소(coagulase), Fig 및 MAP로 구성되는 군으로부터 선택되는 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 그의 단편(WO 06/32475호, WO 06/32472호, WO 06/32500호)을 포함한다.
구체예에서, 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질은 ClfA, ClfB, SdrD, SdrE, SdrG 또는 SdrC, 또는 그의 면역원성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 단백질이 ClfA일 때, 야생형 또는 잔기 Y474, D321, P336 및/또는 Y338에 돌연변이를 포함하는 ClfA가 이용될 수 있다. Y474는 다른 아미노산, 예컨대 히스티딘으로 치환될 수 있다. D321은 다른 아미노산, 예컨대 티로신으로 치환될 수 있다. P336은 다른 아미노산, 예컨대 세린으로 치환될 수 있다. Y338은 다른 아미노산, 예컨대 알라닌으로 치환될 수 있다.
본원에 기술된 모든 단편은 임의로 면역원성 단편이다. 면역원성 단편은 면역 반응, 임의로 스태필로코쿠스, 임의로 S. 아우레우스(S. aureus) 균주에 대한 보호적 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 면역원성 단편은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 70 또는 100개의 인접 아미노산을 포함한다.
구체예에서, 스태필로코쿠스 세포외 결합 성분은 리간드 결합 부위를 포함하는 면역원성 단편이다.
리간드 결합 부위는 세포외 성분, 예컨대 피브리노겐에 결합하는 도메인이다. ClfA, ClfB, SdrC, SdrD, SdrE 및 SdrG 의 리간드 결합 부위(A 부위)는 폴리펩티드의 N-말단 절반에 있다(McCrea 등 Microbiology 2000, 146; 1535-1546). 그것은 길이가 200-600개 아미노산 사이이고 N1, N2 및 N3 도메인을 포함한다(Clarke 및 Foster 2006 Advances in Microbial Physiology 51; 187-224; Perkins 등 2001 J. Biol. Chem. 276; 44721-44728).
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45에서 시작하여 아미노산 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221 또는 222로 이어지는 ClfA의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 ClfA N1 도메인은 ClfA의 아미노산 38-219, 39-218, 40-217, 41-216 또는 42-215이고, SEQ ID NO: 20의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. ClfA NEAT 도메인은 SEQ ID NO: 21, 22, 23 또는 24와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, ClfA 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 20에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55 에서 시작하여 아미노산 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273 또는 274로 이어지는 ClfB의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 ClfB N1 도메인은 ClfB의 아미노산 53-272, 52-272, 51-272, 50-272 또는 51-272이고, SEQ ID NO: 25의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. ClfB NEAT 도메인은 SEQ ID NO: 26, 27 또는 28과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, ClfB 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 25에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55에서 시작하여 아미노산 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273 또는 274로 이어지는 SdrG의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrG N1 도메인은 SdrG의 아미노산 53-261, 52-267, 52-261 또는 53-267 이고, SEQ ID NO: 41 또는 44의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrG N1 도메인은 SEQ ID NO: 41, 42, 44 또는 45와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, SdrG 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 S. 아우레우스(S. aureus)와 관련된 SEQ ID NO: 41 및 S. 에피더미디스(S. epidermidis)와 관련된 SEQ ID NO: 44에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 또는 57 에서 시작하여 아미노산 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235 또는 236로 이어지는 SdrD의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrD N1 도메인은 SdrD의 아미노산 55-233, 54-233, 53-233, 52-233 또는 51-233이고, SEQ ID NO: 35의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrD N1 도메인은 SEQ ID NO: 35 또는 36과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, SdrD 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 35에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 또는 57 에서 시작하여 아미노산 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264 또는 265로 이어지는 SdrE의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrE N1 도메인은 SdrE의 아미노산 55-261, 54-261, 53-261, 52-261 또는 51-261이고, SEQ ID NO: 38 또는 39의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrE N1 도메인은 SEQ ID NO: 38 또는 39와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, SdrE 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 38에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 또는 57에서 시작하여 아미노산 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179 또는 180으로 이어지는 SdrC의 N1 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrC N1 도메인은 SdrC의 아미노산 51-174, 51-175, 51-176, 51-177 또는 51-178이고, SEQ ID NO: 29 또는 32의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrC N1 도메인은 SEQ ID NO: 29, 30, 32 또는 33과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, SdrC 단편의 개시점 및 종결점과 관련된 아미노산 번호는 SEQ ID NO: 29에 대한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221 또는 222에서 시작하여 아미노산 554, 555, 556, 557, 558, 559 또는 560로 이어지는 ClfA 의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 ClfA N23 도메인은 ClfA의 아미노산 214-559, 215-559, 216-559, 216-558 또는 216-557이고, SEQ ID NO: 20의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. ClfA N23 도메인은 SEQ ID NO: 20, 21, 22, 23 또는 24와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 또는 200에서 시작하여 아미노산 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544 또는 545로 이어지는 ClfB의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 ClfB N23 도메인은 ClfB의 아미노산 197-538, 197-539, 197-540, 197-541 또는 197-542이고, SEQ ID NO: 25의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. ClfB N23 도메인은 SEQ ID NO: 25, 26, 27 또는 28과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275 또는 276에서 시작하여 아미노산 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530로 이어지는 SdrG 의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrG N23 도메인은 SdrG의 아미노산 267-526, 268-526, 262-528, 268-527 또는 268-525이고, SEQ ID NO: 41 또는 44의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrG N23 도메인은 SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45 또는 46과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237 또는 238에서 시작하여 아미노산 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571 또는 572로 이어지는 SdrD의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrD N23 도메인은 SdrD의 아미노산 234-566, 234-567, 234-568, 234-569 또는 234-570이고, SEQ ID NO: 35의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrD N23 도메인은 SEQ ID NO: 35, 36 또는 37과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265 또는 266에서 시작하여 아미노산 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598 또는 599로 이어지는 SdrE 의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrE N23 도메인은 SdrE의 아미노산 262-592, 262-593, 262-594, 262-595 또는 262-596이고, SEQ ID NO: 38의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrE N23 도메인은 SEQ ID NO: 38, 39 또는 40과 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 아미노산 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179 또는 180에서 시작하여 아미노산 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431 또는 432로 이어지는 SdrC 의 N23 도메인을 임의로 포함한다. 한 예에서 SdrC N23 도메인은 SdrC의 아미노산 176-426, 176-427, 176-428, 176-429 또는 176-430이고, SEQ ID NO: 29 또는 32의 폴리펩티드 서열을 임의로 지닌다. SdrC N23 도메인은 SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33 또는 34와 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 공유하는 서열을 임의로 포함한다.
구체예에서, 리간드 결합 부위는 N2, N3, N1, N2N3 또는 N1N2N3 도메인(들)을 포함되거나 그로 구성된다.
N23 도메인을 포함하는 ClfB, SdrC, SdrD, SdrE 또는 SdrG의 단편을 포함하는 면역원성 조성물은 본 발명의 추가의 독립적인 양태이다. 이 독립적인 구체예의 N23 도메인은 상기 기술된 모든 특징을 포함할 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 ClfA, ClfB, SdrC, SdrD, SdrE 또는 SdrG의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 N23 도메인을 포함한다. 예를 들어, 면역원성 조성물은 ClfA 및 ClfB, ClfA 및 SdrC, ClfA 및 SdrD, ClfA 및 SdrE, ClfA 및 SdrG, ClfB 및 SdrC, ClfB 및 SdrD, ClfB 및 SdrE, ClfB 및 SdrG, SdrC 및 SdrD, SdrC 및 SdrE, SdrC 및 SdrG, SdrD 및 SdrE, SdrD 및 SdrG, 또는 SdrE 및 SdrG의 N23 도메인을 포함할 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 SEQ ID NO: 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45 또는 46으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 리간드 결합 부위를 포함하는 스태필로코쿠스 세포외 결합 성분의 단편, 예컨대 어드헤신(adhesin)을 포함한다. 단편은 예컨대 ELISA 또는 혈청 살균 분석법과 같은 분석법에서 또는 스태필로코쿠스 감염, 예컨대 S. 아우레우스(S. aureus)의 챌린지에 대한 보호를 나타내는 분석법에서 측정되는 바와 같이 항-스태필로코쿠스 면역 반응을 발생시킬 수 있는 면역원성 단편이다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 그의 단편과 공유적으로 연결된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질이다.
융합 단백질은 동일한 폴리펩티드 사슬과 공유적으로 연결된 적어도 두 개의 다른 단백질에서 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 적어도 두 개의 다른 단백질에서 유래된 아미노산 서열은 펩티드 결합 또는 어떤 다른 공유 결합으로 직접 연결될 수 있거나 2, 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100 또는 200개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 사슬인 링커 x를 통하여 연결될 수 있다. 구체예에서, 링커 x는 글리신-글리신-세린(GGS)과 같은 트리펩티드를 포함한다. 추가 예에서, 링커 x는 SEQ ID NO: 98을 포함한다. 둘 또는 그 이상의 링커 x 서열이 셋 또는 그 이상의 단백질 서열과 함께 융합되는 경우, 동일한 링커 x 또는 다른 링커 x 서열이 이용될 수 있다. 구체예에서, 링커 x의 길이가 10개 아미노산 미만인 경우, 동일한 링커가 이용된다. 링커 x의 길이가 10, 20, 50 또는 100개를 초과하는 아미노산인 경우, 다른 링커 x 서열이 융합 단백질에 존재한다.
구체예에서 본 발명의 융합 단백질은 IsdA, IsdB, IsdC 및 IsdH로 구성된 군으로부터 임의로 선택된 S. 아우레우스(S. aureus) Isd 단백질에서 유래된 NEAT 도메인을 포함한다.
구체예에서 본 발명의 융합 단백질은 ClfA, ClfB, SdrC, SdrD 및 SdrE로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 S. 아우레우스(S. aureus) 단백질에서 유래되거나, SdrG와 같은 S. 에피더미디스(S. e pidermidis) 단백질에서 유래된 리간드 결합 도메인(예컨대 N1, N2, N3, N23 또는 N123 도메인)을 포함한다.
독립적인 구체예에서, 본 발명은 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 두 번째 Isd 단백질에서 유래된 NEAT 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 예를 들어 IsdA 및 IsdB, IsdA 및 IsdC, IsdA 및 IsdH, IsdB 및 IsdC, IsdB 및 IsdH, IsdC 및 IsdH에서 유래됨.
구체예에서, 본 발명의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 47-97로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다. 이러한 서열에서, x는 공유결합 또는 1-3, 1-5, 1-10, 1-20, 1-50, 1-100, 90-120, 1-200 또는 1-500개 아미노산을 나타낸다. 구체예에서, x는 서열 GGS를 임의로 갖는 3개 아미노산을 나타낸다. 구체예에서, x는 하기 서열을 갖는 108개 아미노산을 나타낸다.
Figure pct00001
두 링커 x가 표시된 경우, 링커는 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 및 두 번째 도메인은 GGS 링커에 의해 분리될 수 있고, 두 번째 및 세 번째 도메인은 SEQ ID NO: 98 서열의 108개 아미노산에 의해 분리된다. 대안적으로, 첫 번째 및 두 번째 도메인은 GGS 링커에 의해 분리될 수 있고, 두 번째 및 세 번째 도메인은 GGS 링커에 의해 분리된다. 대안적으로, 첫 번째 및 두 번째 도메인은 SEQ ID NO: 98 서열의 108개 아미노산에 의해 분리될 수 있고, 두 번째 및 세 번째 도메인은 GGS 링커에 의해 분리된다.
독립적인 구체예에서, 본 발명은 첫 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인 및 두 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 예를 들어, 융합 단백질은 SdrC 및 SdrD, SdrC 및 SdrE, SdrC 및 SdrG, SdrC 및 ClfA, SdrC 및 ClfB, SdrD 및 SdrE, SdrD 및 SdrG, SdrD 및 ClfA, SdrD 및 ClfB, SdrE 및 SdrG, SdrE 및 ClfA, SdrE 및 ClfB, SdrG 및 ClfA, SdrG 및 ClfB, 또는 ClfA 및 ClfB에서 유래된 리간드 결합 도메인을 포함할 수 있다. 리간드 결합 도메인은 N1, N2, N3, N2N3 또는 N1N2N3 도메인으로 임의로 구성되고, 융합 단백질은 각 단백질과 동일한 도메인 유형, 예컨대 SdrC 및 SdrD, SdrC 및 SdrE, SdrC 및 SdrG, SdrC 및 ClfA, SdrC 및 ClfB, SdrD 및 SdrE, SdrD 및 SdrG, SdrD 및 ClfA, SdrD 및 ClfB, SdrE 및 SdrG, SdrE 및 ClfA, SdrE 및 ClfB, SdrG 및 ClfA, SdrG 및 ClfB, 또는 ClfA 및 ClfB에 대한 N2N3 도메인을 임의로 포함한다.
구체예에서, 융합 단백질은 3, 4, 5 또는 6개의 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질에서 유래된 리간드 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, ClfA, ClfB 및 SdrC; ClfA, ClfB 및 SdrD, ClfA, ClfB 및 SdrE; ClfA, ClfB 및 SdrG; ClfA, SdrC 및 SdrG; ClfA, SdrC 및 SdrD; ClfA, SdrC 및 SdrE, ClfA, SdrD 및 SdrE; ClfA, SdrD 및 SdrG; ClfA, SdrE 및 SdrG; ClfB, SdrC 및 SdrD; ClfB, SdrC 및 SdrG; ClfB, SdrC 및 SdrE; ClfB, SdrD 및 SdrE; ClfB, SdrD 및 SdrG; ClfB, SdrE 및 SdrG; SdrC, SdrD 및 SdrE; SdrC, SdrD 및 SdrG; SdrD, SdrE 및 SdrG를 포함함.
본 발명의 모든 단편 또는 융합 단백질은 예컨대 발현에 이용되는 숙주 세포로부터 분리 또는 정제될 수 있다.
각각의 경우에서, NEAT 도메인 또는 리간드 결합 도메인의 서열은 임의로 상기 나타낸 바와 같다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 본 발명의 융합 단백질을 포함한다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 추가의 스태필로코쿠스 항원, 예컨대 하기 기술한 바와 같은 당류를 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 당류 항원이 존재하는 경우, 본 발명의 단편 또는 융합 단백질은 임의로 유리 또는 비-컨쥬게이션된 단백질로서 존재한다. 임의로 이들은 운반 단백질로서 당류 항원에 컨쥬게이션된다.
당류
폴리 N- 아세틸화된 글루코사민( PNAG )
PNAG는 다당류 세포간 어드헤신이고, N-아세틸 및/또는 O-숙시닐 성분으로 임의로 치환된 β-(1→6)-연결된 글루코사민의 폴리머로 구성된다. 이러한 다당류는 S. 아우레우스(S. aureus) 및 S. 에피더미디스(S. epidermidis) 둘 모두에 존재하고, 어느 한 소스로부터 분리될 수 있다(Joyce 등 2003, Carbohydrate Research 338; 903; Maira-Litran 등 2002, Infect. Imun. 70; 4433). 예를 들어, PNAG는 S. 아우레우스(S. aureus) 균주 MN8m으로부터 분리될 수 있다(WO 04/43407호). dPNAG의 제조는 WO 04/43405호에 기술되어 있다.
기존에 폴리-N-숙시닐-β-(1→6)-글루코사민(PNSG)으로 알려진 다당류는 최근 N-숙시닐화의 동정이 정확하지 않았기 때문에, 예상된 구조를 갖지 않는 것으로 나타났다(Maira-Litran 등 2002, Infect. Imun. 70; 4433). 따라서, 형식적으로 PNSG로 알려졌으며 현재 PNAG가 되는 것으로 밝혀진 다당류는 용어 PNAG에 또한 포함된다.
PNAG는 40OkDa를 넘는 것에서 75 내지 40OkDa까지 10 내지 75kDa까지 (임의로 N-아세틸 및 O-숙시닐 성분으로 치환된 β-(1→6)-연결된 글루코사민의) 최대 30개 반복 단위로 구성된 올리고당류까지 다양한 범위의 상이한 크기를 지닐 수 있다. 임의의 크기의 PNAG 다당류 또는 올리고당류가 본 발명의 면역원성 조성물에 이용될 수 있고, 예컨대 4OkDa을 넘는 크기가 이용될 수 있다. 크기조절은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대, 마이크로유체화(microfluidisation), 초음파 조사법(ultrasonic irradiation) 또는 화학적 절단에 의해 달성될 수 있다(WO03/53462호, EP497524호, EP497525호).
PNAG의 크기 범위는 예컨대 40-400kDa, 50-350kDa, 40-300kDa, 60-300kDa, 50-250kDa 및 60-200kDa 이다.
PNAG는 아세테이트에 의한 아미노기에서의 치환으로 인하여 상이한 정도의 아세틸화를 가질 수 있다. 시험관 내에서 생성된 PNAG는 아미노기가 거의 완전히 치환된다(95-100%). 대안적으로, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 미만의 N-아세틸화를 갖는 탈아세틸화된 PNAG가 이용될 수 있다. 탈아세틸화된 PNAG의 이용은 그람 양성 박테리아, 임의로 S. 아우레우스(S. aureus) 및/또는 S. 에피더미디스(S. e pidermidis)의 옵소닌 킬링(opsonic killing)을 가능하게 한다. 구체예에서, PNAG는 4OkDa 내지 30OkDa의 크기를 지니며, 탈아세틸화되어 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 미만의 아미노기가 N 아세틸화된다.
구체예에서, PNAG는 O-숙시닐화되지 않거나 잔기의 25, 20, 15, 10, 5, 2, 1 또는 0.1% 미만에서 O-숙시닐화된다.
용어 탈아세틸화된 PNAG(dPNAG)는 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 미만의 아미노기가 아세틸화된, PNAG 다당류 또는 올리고당류를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 PNAG는 당류의 아세틸화 및 탈아세틸화 형태를 모두 포함한다.
구체예에서, PNAG는 천연의 다당류를 화학적으로 처리함으로서 탈아세틸화하여 dPNAG를 형성한다. 예를 들어, 천연의 PNAG를 염기성 용액으로 처리하여, pH를 10 이상으로 증가시킨다. 예를 들어, PNAG를 0.1-5M, 0.2-4M, 0.3-3M, 0.5-2M, 0.75-1.5M 또는 1M의 NaOH, KOH 또는 NH4OH로 처리한다. 처리는 20-100, 25-80, 30-60 또는 30-50 또는 35-45℃의 온도에서, 적어도 10 또는 30분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20시간 동안 진행된다. dPNAG는 WO 04/43405호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 다당류(들)은 하기 기술된 바와 같이 운반 단백질과 컨쥬게이션되거나 대안적으로는 비컨쥬게이션된다.
S. 아우레우스( S. aureus )에서 유래한 유형 5 및 유형 8 다당류
인간 내 감염을 유발하는 S. 아우레우스(S. aureus) 대부분의 균주는 유형 5 또는 유형 8의 다당류를 포함한다. 대략 인간 균주의 60%가 유형 8이며, 대략 30%가 유형 5이다. 유형 5 및 유형 8 캡슐 다당류 항원의 구조가 문헌[Moreau 등 Carbohydrate Res. 201 ; 285 (1990) 및 Fournier 등 Infect. Immun. 45; 87 (1984)]에 기재되어 있다. 두 유형 모두 이들의 반복 단위에 FucNAcp 및 ManNAcA를 가지며, 이는 설프하이드릴기를 도입하는데 사용될 수 있다
최근(Jones Carbohydrate Research 340, 1097-1106 (2005)) NMR 분광법은 캡슐 다당류의 구조를 하기와 같이 수정하였다.
유형 5
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
유형 8
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
다당류는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 US6294177호 또는 문헌[Infection and Immunity (1990) 58(7); 2367]에 기술된 방법을 이용하여, S. 아우레우스(S. aureus)의 적절한 균주로부터 추출될 수 있다. 예를 들어, ATCC 12902는 유형 5 S. 아우레우스(S. aureus) 균주이고, ATCC 12605는 유형 8 S. 아우레우스(S. aureus) 균주이다.
다당류는 천연의 크기이거나, 대안적으로는, 예를 들어, 마이크로유체화, 초음파 조사법 또는 화학적 처리에 의해 크기가 조절될 수 있다. 본 발명은 또한 S. 아우레우스(S. aureus)로부터의 유형 5 및 8 다당류에서 유래된 올리고당도 포함한다.
당류의 중량-평균 분자량은 1000-2000000, 5000-1000000, 10000-500000, 50000-400000, 75000-300000, 또는 100000-200000일 수 있다. 본원의 당류의 분자량 또는 평균 분자량은 컨쥬게이션 전에 측정된 당류의 중량-평균 분자량(Mw)을 나타내고 MALLS에 의해 측정된다. MALLS 기술은 당업계에 공지이고 전형적으로 실시예 2에 기술된 대로 수행된다. 다당류의 MALLS 분석을 위하여, 두 개의 컬럼(TSKG6000 및 5000PWxl)이 조합되어 이용될 수 있고 당류는 물에서 용리된다. 당류는 광산란 검출기(예컨대 488nm에서 10mW 아르곤 레이저가 장착된 Wyatt Dawn DSP), 인페로메트릭 굴절계(예컨대, 498nm에서 P100 셀 및 적색 필터가 장착된 Wyatt Otilab DSP)를 이용하여 검출된다. 구체예에서, 당류의 다분산도는 1-1.5, 1-1.3, 1-1.2, 1-1.1 또는 1-1.05이고, 운반 단백질에 컨쥬게이션된 후어 컨쥬게이트의 다분산도는 1.0-2.5, 1.0-2.0, 1.0-1.5, 1.0-1.2, 1.5-2.5, 1.7-2.2 또는 1.5-2.0 이다. 모든 다분산도 측정은 MALLS에 의한 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 유형 5 및/또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류는 O-아세틸화된다. 구체예에서, 유형 5 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화 정도는 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%. 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다. 구체예에서, 유형 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화 정도는 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%. 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다. 구체예에서, 유형 5 및 유형 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화 정도는 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%. 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다.
다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화 정도는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 양성자 NMR(Lemercinier and Jones 1996, Carbohydrate Resarch 296; 83-96, Jones and Lemercinier 2002, J Pharmaceutical and Biomedical analysis 30; 1233-1247, WO 05/033148호 또는 WO 00/56357호)에 의해 결정될 수 있다. 추가로 추천되어 이용되는 방법은 문헌[Hestrin (1949) J. Biol. Chem. 180; 249-261]에서 기술된 것이다.
O-아세틸기는 가수분해에 의하여, 예컨대 무수 히드라진(Konadu 등 1994; Infect. Immun. 62; 5048-5054)과 같은 염기로 처리하거나 1-8시간 동안 0.1N NaOH로 처리함으로써 제거될 수 있다. 유형 5 및/또는 유형 8 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화를 높은 수준으로 유지하기 위하여, O-아세틸기의 가수분해를 유도할 수 있는 처리를 최소화한다. 예를 들어 pH의 극단에서 처리를 최소화한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 유형 5 및 8 다당류는 하기 기술한 바와 같이 운반 단백질과 임의로 컨쥬게이션되거나 대안적으로는 비컨쥬게이션된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 대안적으로 유형 5 또는 유형 8 다당류를 포함한다.
S. 아우레우스 ( S. aureus ) 336 항원
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 US6294177호에 기술된 S. 아우레우스(S. aureus) 336 항원을 포함한다.
336 항원은 β-연결된 헥소스아민을 포함하고, O-아세틸기를 포함하지 않으며, ATCC 55804로 기탁된 S. 아우레우스(S. aureus) 유형 336에 대한 항체에 특이적으로 결합한다.
구체예에서, 336 항원은 천연의 크기이거나, 대안적으로는, 예컨대 마이크로유체화, 초음파 조사법 또는 화학적 처리에 의해 크기가 조절될 수 있는 다당류이다. 본 발명은 또한 336 항원에서 유래된 올리고당류를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함된 336 항원의 경우, 하기 기술된 바와 같이 임의로 운반 단백질에 컨쥬게이션되거나, 대안적으로는 비컨쥬게이션된다.
S. 에피더미디스( S. epidermidis )에서 유래한 유형 I, II 및 III 다당류
S. 에피더미디스(S. epidermidis)의 균주 ATCC-31432, SE-360 및 SE-10는 각각 세 가지의 상이한 캡슐 유형 I, II, 및 III의 특징을 나타낸다(Ichima 및 Yoshida 1981, J. Appl. Bacteriol. 51 ; 229). S. 에피더미디스(S. epidermidis)의 각 혈청형으로부터 추출된 캡슐 다당류는 유형 I, II, 및 III 다당류를 구성한다. 다당류는 US4197290호에 기술된 방법을 포함하는 몇 가지 방법에 의해서, 또는 문헌[Ichiman 등 1991, J. Appl. Bacteriol. 71 ;176]에 기술된 방법대로 추출될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 S. 에피더미디스(S. e pidermidis)에서 유래된 유형 I 및/또는 II 및/또는 III 다당류 또는 올리고당류를 포함한다.
다당류는 천연의 크기이거나, 대안적으로는, 예컨대 마이크로유체화, 초음파 조사법 또는 화학적 처리에 의해 크기가 조절될 수 있다. 본 발명은 또한 S. 에피더미디스(S. e pidermidis) 균주로부터 추출된 올리고당류를 포함한다.
이러한 다당류는 하기 기술된 바와 같이 비-컨쥬게이션되거나 임의로 컨쥬게이션된다.
다당류의 컨쥬게이션
백신접종에서 다당류의 이용과 관련된 문제들 중에는, 다당류 그 자체가 좋지 않은 면역원이라는 사실이 있다. 이러한 면역원성의 결핍을 극복하기 위하여 설계된 전략은 다당류를 거대한 단백질 운반체와 연결하는 것을 포함하며, 이는 방관자(bystander) T-세포에게 도움을 제공한다. 구체예에서, 본 발명에서 이용된 다당류는 단백질 운반체에 연결되어 방관자 T-세포에게 도움을 제공한다. 다당류 또는 올리고당류 면역원에 커플링하는 데 이용되는 이러한 운반체의 예는 디프테리아 및 테타누스 톡소이드(DT, DT Crm197 및 TT), 키홀 림펫 헤모시아닌(Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH), 녹농균 외부단백질 A(Pseudomonas aeruginosa exoprotein A, rEPA) 및 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체(PPD), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)에서 유래된 단백질 D, 뉴몰리신 또는 임의의 상기의 단편을 포함한다. 이용에 적합한 단편은 T-헬퍼 에피토프를 포함하는 단편을 포함한다. 특정 단백질 D에서 단편은 임의로 단백질의 N-말단 1/3을 포함할 것이다. 단백질 D는 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)에서 유래된 IgD-결합 단백질이다(EP 0 594 610 B1호).
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에서 이용되는 운반 단백질은 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 스태필로코쿠스 Isd 단백질, 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 단편 또는 융합 단백질을 포함하거나 그로 구성된다.
구체예에서, EsxA, EsxB, EsaC 또는 EsaB는 본 발명의 면역원성 조성물에서 비컨쥬게이션된거나 유리 단백질로서 존재한다(WO 08/19162호, WO 10/14304호).
다당류는 임의의 공지된 방법(예컨대, Likhite의 미국 특허 제 4,372,945호, Armor 등의 미국 특허 제4,474,757호 및 Jennings의 미국 특허 제 4,356,170호)에 의해 운반 단백질(들)에 연결될 수 있다. 임의적으로, CDAP 컨쥬게이션 화학이 수행된다(WO95/08348호 참조).
CDAP에서, 시아닐화제 1-시아노-디메틸아미노피리디니움 테트라플루오로보레이트(CDAP)가 다당류-단백질 컨쥬게이트의 합성에 임의로 이용된다. 시아닐화 반응은 상대적으로 온화한 조건에서 수행될 수 있는데, 이는 알칼리성 민감 다당류의 가수분해를 방지한다. 이러한 합성은 운반 단백질에 직접적인 커플링이 가능하게 한다.
다당류는 물 또는 식염수에 용해될 수 있다. CDAP는 아세토니트릴에서 용해될 수 있고, 다당류 용액에 즉시 첨가될 수 있다. CDAP는 다당류의 수산기와 반응하여 시아네이트 에스테르를 형성한다. 이 반응 단계 후, 운반 단백질을 첨가한다. 리신의 아미노기는 활성화된 다당류와 반응하여 이소우레아 공유 결합을 형성한다. 커플링 반응 후, 다음으로 과량의 글리신을 첨가하여 잔여로 활성화된 작용기를 소멸시킨다. 그 다음 이 생산물을 겔 침투 컬럼에 통과시켜 반응하지 않은 운반 담백질 및 잔여 시약을 제거한다.
구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 임의로 S. 아우레우스(S. aureus) 또는 S. 에피더미디스(S. e pidermidis) 단백질인 추가의 스태필로코쿠스 단백질을 포함한다. 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 임의로 (참고문헌으로 인용된) WO 06/32475호에 기술된 서열 또는 그의 면역원성 단편과 함께, 그에 개시된 하나 또는 그 이상의 단백질을 추가로 포함한다. 많은 단백질이 세포외 성분 결합 단백질, 전달 단백질 또는 병독성의 독소 및 조절자의 카테고리에 들어간다. 본 발명의 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 스태필로코쿠스 전달 단백질 또는 병독성의 스태필로코쿠스 독소 또는 조절자를 임의적으로 추가로 포함한다. 본 발명의 면역원성 조성물은 적어도 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 스태필로코쿠스 단백질을 임의로 포함한다.
본 발명의 바람직한 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스 내에 상이한 작용기를 갖는 적어도 두 개의 다른 카테고리의 단백질로부터 선택되는 다수의 단백질을 포함한다. 단백질의 그러한 카테고리의 예는 세포외 결합 단백질, Fe 획득 단백질과 같은 전달 단백질, 병독성의 독소 또는 조절자 및 다른 면역우세 단백질이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 하기에서 선택된 2, 3 또는 4개의 다른 그룹으로부터 선택된 2, 3, 4, 5 또는 6 개와 동일한 또는 이를 초과하는 여러 단백질을 추가로 포함한다;
Figure pct00002
그룹 a) 세포외 성분 결합 단백질;
Figure pct00003
그룹 b) 전달 단백질;
Figure pct00004
그룹 c) 병독성의 독소 또는 조절자
Figure pct00005
그룹 d) 구조적 단백질
바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 하기 그룹 중 2, 3 또는 4개로부터 선택된 2, 3, 4, 5 또는 6 개와 동일한 또는 이를 초과하는 다수의 단백질을 추가로 포함한다.
Figure pct00006
그룹 a) - 라미닌 수용체, SitC/MntC/살리바 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB (FIB), SBI, ClfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, SasF, 리파제 GehD, SasA, SasB, SasC, SasD, SasK, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 응고효소, Fig 및 MAP으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 그의 단편;
Figure pct00007
그룹 b) - 면역우세 ABC 전달체, IsdA, IsdB, IsdC, Mg2 + 전달체, HarA, SitC 및 Ni ABC 전달체로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스태필로코쿠스 전달 단백질 또는 그의 단편;
Figure pct00008
그룹 c) - EsaC, EsxA, EsxB, RNA III 활성화 단백질 (RAP), EsaB로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스태필로코쿠스 병독성의 조절자, 독소 또는 그의 단편;
Figure pct00009
그룹 d) - MRPII 및 오토리신으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스태필로코쿠스 구조 단백질 또는 그의 면역원성 단편.
본 발명의 면역원성 조성물에 존재하는 임의의 조합은 IsdA, IsdB 및 EsaC; SdrC, IsdA 및 EsaC; IsdA 및 EsxA; IsdB 및 EsxA; IsdA, IsdB 및 EsxA; SdrC, IsdA 및 EsxA; ClfA, IsdA 및 EsxB; IsdB 및 EsxB; IsdA, IsdB 및 EsxB; SdrC, IsdA 및 EsxB; SdrD, IsdA 및 IsdB; SdrC, IsdA 및 IsdB; SdrE, IsdA 및 IsdB; SdrG, IsdA 및 IsdB; IsdA 및 IsdB; ClfB, IsdA 및 IsdB; EsaC 및 IsdA; EsaC 및 IsdB; EsaC 및 EsxA; EsaC 및 EsxB; EsaC 및 SdrC를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다. 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45 또는 46와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 갖는다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 면역원성 조성물, 본 발명의 융합 단백질 또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신이다.
본 발명의 백신은 특히 고령 인구 및 유아 인구에 이용될 때 애쥬번트화될 수 있다. 적합한 애쥬번트는 알루미늄 히드록시드 겔 또는 알루미늄 포스페이트 또는 알룸과 같은 알루미늄 염을 포함하나, 또한 칼슘, 마그네슘, 철 또는 아연의 염과 같은 다른 금속 염을 포함할 수 있거나, 아실화된 티로신의 불용성 현탁액 또는 아실화된 당, 양이온 또는 음이온으로 유도된 당 또는 폴리포스파젠일 수 있다.
애쥬번트는 TH1 형 반응의 우선적인 유도체가 되기 위하여 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 높은 수준의 Th1-형 사이토카인은 주어진 항원에 대한 세포 매개 면역 반응을 유리하게 하는 경향이 있고, 반면 높은 수준의 Th2-형 사이토카인은 그 항원에 대한 체액성 면역 반응의 유도를 유리하게 하는 경향이 있다.
Th1 및 Th2-형 면역 반응의 구분은 완전하지 않다. 실제로 그 각각은 우세한 Th1 또는 우세한 Th2로 기술되는 면역반응을 뒷받침할 것이다. 그러나, 모스만(Mosmann)과 코프만(Coffman)에 의해 뮤린 CD4+ve T 세포 클론으로 기술되는 측면에서 사이토카인 패밀리를 고려하는 것이 종종 편리하다(Mosmann, T.R. 및 Coffman, R.L. (1989) TH1 및 TH2 세포: 림포카인 분비의 상이한 패턴은 다른 기능적 특징을 유도한다. Annual Review of Immunology, 7, p145-173). 전통적으로, Th1-형 반응은 T-림프구에 의한 INF-γ 및 IL-2 사이토카인의 생산과 관련된다. Th-1 형 면역 반응의 유도와 종종 직접적으로 관련되는 다른 사이토카인, 예컨대 IL-12는 T-세포에 의해서 생산되지 않는다. 반면에, Th2-형 반응은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 분비와 관련된다. 우세한 Th1 반응을 유도하는 적합한 애쥬번트 시스템은 모노포스포릴 지질 A 또는 그의 유도체(또는 일반적으로 독소가 제거된 지질 A - 예컨대 WO2005107798호 참조), 특히 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)(이것의 제조는 GB 2220211 A호를 참조); 및 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A와 알루미늄 염(예컨대 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 히드록사이드) 또는 수중유 에멀젼과의 조합을 포함한다. 이러한 조합물에서, 항원 및 3D-MPL은 동일한 미립자 구조에 포함되며, 항원성 및 면역자극적 신호가 더욱 효율적으로 전달되도록 한다. 연구는 3D-MPL이 알룸-흡수된 항원의 면역원성을 더욱 증진시킬 수 있음을 나타낸다[Thoelen 등. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689454-B1호].
향상된 시스템은 모노포스포릴 지질 A 및 사포닌 유도체의 조합, 특히 WO 94/00153호에 기술된 QS21 및 3D-MPL의 조합, 또는 WO 96/33739호에 기술된 QS21이 콜레스테롤로 억제되는 경우의 덜 반응적인 조성물과 관련된다. 수중유 에멀젼에서 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤과 관련된 특히 잠재적인 애쥬번트 조성물이 WO95/17210호에 기술되어 있다. 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 추가로 사포닌을 포함하고, 이는 QS21일 수 있다. 제형은 또한 수중유 에멀젼 및 토코페롤을 포함할 수 있다(WO95/17210호). 비메틸화된 CpG 함유 올리고뉴클레오티드(WO96/02555호) 및 다른 면역조절 올리고뉴클레오티드(WO0226757호 및 WO03507822호)가 또한 TH1 반응의 바람직한 유도제이고 본 발명의 이용에 적합하다.
특정 애쥬번트는 금속염, 수중유 에멀젼, 톨 유사 수용체 효능제(특히 톨 유사 수용체 2 효능제, 톨 유사 수용체 3 효능제, 톨 유사 수용체 4 효능제, 톨 유사 수용체 7 효능제, 톨 유사 수용체 8 효능제 및 톨 유사 수용체 9 효능제), 사포닌 또는 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 백신 조성물과 함께 이용될 수 있는 애쥬번트는 WO02/09746호에서 제시된 것과 같은 그람 네거티브 박테리아 균주에서 유래된 블렙(bleb) 또는 외막 소포 물질- 특히 뇌수막염균(N. meningitidis ) 블렙이다. 블렙의 애쥬번트 특성은 (예컨대, 낮은 농도의 세척제[예를 들어 0-0.1% 데옥시콜레이트]로 추출하여) 그 표면에 LOS(lipooligosacccharide, 지질올리고당류)를 보유함으로서 증진될 수 있다. LOS는 WO02/09746호에서 언급된 msbB(-) 또는 htrB(-) 돌연변이를 통하여 무독화될 수 있다. 애쥬번트 특성은 또한 수막구균 블렙(meningococcal bleb)에서 유래한 PorB를 보유(및 임의로 PorA를 제거)함으로써 개선될 수 있다. 애쥬번트 특성은 또한 예컨대, WO 2004/014417호에 논의된 바와 같이 IgtB(-) 돌연변이를 통하여 수막구균 블렙 상의 LOS의 외부 코어 당류 구조를 절두시킴으로써 개선될 수 있다. 대안적으로, 상기 언급된 LOS(예컨대, msbB(-) 및/또는 lgtB(-) 균주로부터 분리된 것)는 정제되어 본 발명의 조성물에서 애쥬번트로 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 추가의 애쥬번트는 사포닌, 지질 A 또는 그의 유도체, 면역자극 올리고뉴클레오티드, 알킬 글루코사미나이드 포스페이트, 수중유 에멀젼 또는 그의 조합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 애쥬번트는 다른 애쥬번트와 조합시킨 금속염이다. 애쥬번트는 톨 유사 수용체 효능제, 특히 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 7, 8 또는 9의 효능제 또는 사포닌, 특히 Qs21이 바람직하다. 애쥬번트 시스템은 상기 리스트로부터 둘 또는 그 이상의 애쥬번트를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 특히 조합물은 바람직하게 사포닌(특히 Qs21) 애쥬번트 및/또는 CpG 함유 면역자극 올리고뉴클레오티드와 같은 톨 유사 수용체 9 효능제를 포함한다. 다른 바람직한 조합물은 사포닌(특히 QS21) 및 모노포스포릴 지질 A 또는 그의 3-탈아실화된 유도체, 3D-MPL와 같은 톨 유사 수용체 4 효능제, 또는 사포닌(특히 QS21) 및 알킬 글루코사미나이드 포스페이트와 같은 톨 유사 수용체 4 리간드를 포함한다.
특히 바람직한 애쥬번트는 3D-MPL 및 QS21(EP 0 671 948 B1호), 3D-MPL 및 QS21을 포함하는 수중유 에멀젼(WO 95/17210호, WO 98/56414호), 또는 다른 운반체와 제형화된 3D-MPL(EP 0 689 454 B1호)의 조합물이다. 다른 바람직한 애쥬번트 시스템은 US6558670호, US6544518호에 기술된 바와 같이 3D-MPL, QS21 및 CpG 올리고뉴클레오티드의 조합물을 포함한다.
애쥬번트는 수중유 에멀젼일 수 있거나 다른 애쥬번트와 혼합하여 수중유 에멀젼을 포함할 수 있다. 에멀젼 시스템의 오일 상(phase)은 바람직하게 대사가능 오일을 포함한다. 용어 대사가능 오일의 의미는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 대사가능은 "대사에 의하여 변형될 수 있는" 것으로서 정의될 수 있다(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Sanders Company, 25thedition (1974)). 오일은 수용체에 대해 독성이 없고 대사에 의하여 변형이 가능한 임의의 식물성 오일, 어유, 동물성 또는 합성 오일일 수 있다. 견과류, 씨앗류 및 곡물류가 식물성 오일의 일반적인 공급원이다. 합성 오일이 또한 본 발명의 일부분을 이루며, NEOBEE®와 같이 상업적으로 이용가능한 오일 및 그 외의 것들을 포함할 수 있다. 스쿠알렌(2, 6, 10, 15, 19, 23-헥사메틸-2,6,10,14,18,22-테트라코사헥사엔)은 상어-간유에서 다량으로, 및 올리브 오일, 맥아 오일, 쌀겨 오일 및 효모에서 더 적은 양으로 발견되는 불포화 오일이고, 특히 본 발명의 이용에 바람직하다. 스쿠알렌은 콜레스테롤의 생합성에서 중간체라는 사실에 비추어 대사가능 오일이다(Merck index, 10thEdition, entry no.8619).
토콜(예컨대, 비타민 E)이 또한 오일 에멀젼 애쥬번트로 종종 이용된다(EP 0 382 271 B1호; US5667784호; WO 95/17210호). 본 발명의 오일 에멀젼(바람직하게 수중유 에멀젼)에서 이용되는 토콜은 EP 0 382 271 B1호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있고, 즉 토콜은 바람직하게 직경이 1 마이크론 미만이고, 임의로 유화제를 포함하는 토콜 소적의 분산액일 수 있다. 대안적으로 토콜은 다른 오일과 조합하여 이용되어 오일 에멀젼의 오일상을 형성할 수 있다. 토콜과 조합하여 이용될 수 있는 오일 에멀젼의 예는 상기 기술된 대사가능 오일과 같이 본원에 개시되어 있다.
수중유 에멀젼 애쥬번트 그 자체는 애쥬번트 조성물로서 유용함이 제안되어 왔고(EP 0 399 843B호), 또한 수중유 에멀젼의 조합물 및 다른 활성제가 백신의 애쥬번트로 기술되어 왔다(WO 95/17210호; WO 98/56414호; WO 99/12565호; WO 99/11241호). 다른 오일 에멀젼 애쥬번트는 유중수 에멀젼(US 5,422,109호; EP 0 480 982 B2호) 및 수중유 수 에멀젼(US 5,424,067호; EP 0 480 981 B호)과 같이 기술되어 왔다. 이들 모두는 바람직한 오일 에멀젼 시스템(특히 토콜을 포함할 때)을 형성하여 애쥬번트 및 본 발명의 조성물을 형성한다.
가장 바람직하게 오일 에멀젼(예컨대 수중유 에멀젼)은 TWEEN 80과 같은 유화제 및/또는 콜레스테롤과 같은 스테롤을 추가로 포함한다.
바람직한 오일 에멀젼(바람직하게 수중유 에멀젼)은 대사가능한 무독성 오일, 예컨대 스쿠알란, 스쿠알렌 또는 알파 토코페롤과 같은 토코페롤(및 바람직하게 스쿠알렌 및 알파 토코페롤 모두), 및 임의로 Tween80과 같은 유화제(또는 계면활성제)를 포함한다. 스테롤(바람직하게 콜레스테롤)이 또한 포함될 수 있다.
수중유 에멀젼의 생산 방법은 당업자에게 공지이다. 일반적으로, 그 방법은 토콜-함유 오일 상을 PBS/TWEEN80™ 용액과 같은 계면활성제와 혼합하고, 이어서 균질화제를 이용화여 균질화 하는 것을 포함하며, 그 혼합물을 주사 바늘을 통하여 두 번 통과시키는 것을 포함하는 방법이 적은 부피의 액체를 균질화하는 데 적합하다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 동일하게, 당업자는 미세 유체화기에서 에멀젼화 공정(M110S 미세 유체 공학 기계, 최대 50회 통과, 6 바(bar)의 최대 압력 투입(약 850바의 방출 압력)에서 2분 동안)을 적용하여 더 적거나 더 큰 부피의 에멀젼을 생산할 수 있다. 적합화는 제조물이 요구되는 직경의 오일 소적이 될 때까지 결과물인 에멀젼을 측정하는 것을 포함하는 통상적인 실험에 의해서 달성될 수 있다.
수중유 에멀젼에서, 오일 및 유화제는 수성 운반체 내에 있어야 한다. 수성 운반체는 예컨대 인산염 완충 식염수일 수 있다.
안정한 수중유 에멀젼 내에서 발견되는 오일 소적의 크기는 광자 상관 분광기로 측정시에 바람직하게 1 마이크론 미만이고, 직경이 실질적으로 30-600nm, 바람직하게는 실질적으로 30-500nm 정도, 및 가장 바람직하게는 실질적으로 직경 150-500nm, 및 특히 약 150nm의 직경의 범위일 수 있다. 이와 관련하여, 오일 소적 수의 80%는 바람직한 범위 내에 존재하여야 하고, 더욱 바람직하게 90% 초과 및 가장 바람직하게 95%를 초과하는 수의 오일 소적이 규정된 크기 범위 내에 존재한다. 본 발명의 오일 에멀젼 내에 존재하는 성분의 양은 통상적으로 (총 투여량 부피의) 0.5-20% 또는 2 내지 10% 범위의 스쿠알렌과 같은 오일이고; 존재하는 경우, 2 내지 10% 알파 토코페롤; 및 0.3 내지 3%의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제이다. 바람직하게 오일(바람직하게 스쿠알렌): 토콜(바람직하게 α-토코페롤)의 비율은 1과 같거나 1 미만인데, 그 이유는 이것이 더 안정한 에멀젼을 제공하기 때문이다. Tween80 또는 Span 85와 같은 유화제는 또한 약 1% 수준으로 존재할 수 있다. 일부 경우에서 본 발명의 백신은 안정화제를 추가로 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 에멀젼 시스템의 예는 WO 95/17210호, WO 99/11241호 및 WO 99/12565호에 기술되어 있으며, 이들은 스쿠알렌, α토코페롤, 및 TWEEN80을 기초로 하고, 임의로 면역자극제 QS21 및/또는 3D-MPL과 제형화된 에멀젼 애쥬번트를 개시한다. 따라서 특히, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 애쥬번트는 LPS 또는 그의 유도체와 같은 추가의 면역자극제 및/또는 사포닌을 포함한다. 추가의 면역자극제의 예는 본원 및 문헌["Vaccine Design - The Subunit and Adjuvant Approach" 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Volume 6, Eds. Powell, M.F., and Newman, M.J., Plenum Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X]에 개시되어 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 애쥬번트 및 면역원성 조성물은 상기 기술된 오일 에멀젼에, 임의로 스테롤(바람직하게 콜레스테롤)과 함께, 사포닌(바람직하게 QS21) 및/또는 LPS 유도체(바람직하게 3D-MPL)를 포함한다. 추가적으로 오일 에멀젼(바람직하게 수중유 에멀젼)은 span 85 및/또는 레시틴 및/또는 트리카프릴린을 포함할 수 있다. 수중유 에멀젼, 스테롤 및 사포닌을 포함하는 애쥬번트가 WO99/12565호에 개시되어 있다.
전형적으로 인간 투여를 위하여, 사포닌(바람직하게 QS21) 및/또는 LPS 유도체(바람직하게 3D-MPL)는 투여량당 1㎍- 200㎍, 예컨대 10-100㎍, 바람직하게 10㎍- 50㎍의 범위로 면역원성 조성물의 인간 투여량에 존재할 것이다. 전형적으로 오일 에멀젼(바람직하게 수중유 에멀젼)은 2 내지 10% 대사가능 오일을 포함할 것이다. 바람직하게 2 내지 10% 스쿠알렌, 2 내지 10% 알파 토코페롤 및 0.3 내지 3%(바람직하게 0.4 내지 2%) 유화제(바람직하게 tween80[폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트])를 포함할 것이다. 스쿠알렌 및 알파 토코페롤이 모두 존재하는 경우, 바람직하게 스쿠알렌: 알파 토코페롤의 비율은 1과 동일하거나 그 미만에서 더 안정한 에멀젼을 제공한다. Span 85(소르비탄 트리올레에이트)는 또한 본 발명에서 사용되는 에멀젼에서 0.5 내지 1%의 수준으로 존재할 수 있다. 일부의 경우에서, 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신은 카프릴산(merck index 10thEdition, entry no. 1739)을 포함하는 안정화제, 예컨대 다른 유화제/계면활성제를 추가로 포함하는 것이 유리할 수 있고, 트리카프릴린이 특히 바람직하다.
스쿠알렌 및 사포닌(바람직하게 QS21)이 포함되는 경우, 제형에 스테롤(바람직하게 콜레스테롤)을 또한 포함시키는 것이 유리하며 이는 에멀젼에서 오일의 전체 수준이 감소하도록 한다. 이것은 공정의 단가를 줄이고, 백신 접종의 전반적인 편의성을 증진시키며, 또한 IFN-γ 생산의 증대와 같이 결과적인 면역 반응을 정성 및 정량적으로 개선시킨다. 따라서, 본 발명의 애쥬번트 시스템은 전형적으로 200:1 내지 300:1 범위에서 대사가능 오일:사포닌의 비(w/w)를 포함하고, 또한 본 발명은 1:1 내지 200:1, 바람직하게 20:1 내지 100:1, 및 가장 바람직하게 실질적으로 48:1의 바람직한 범위의 "저급 오일(low oil)" 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 백신은 크게 감소된 반응원성 프로파일과 함께 모든 성분의 이로운 애쥬번트 특성을 보유한다. 따라서, 특히 바람직한 구체예는 스쿠알렌:QS21의 비(w/w)를 1:1 내지 250:1의 범위에서 지니고, 또한 바람직한 범위는 20:1 내지 200:1, 바람직하게 20:1 내지 100:1, 및 가장 바람직하게 실질적으로 48:1이다. 바람직하게 스테롤(가장 바람직하게 콜레스테롤)은 또한 본원에 기술된 사포닌:스테롤의 비율로 존재도록 포함될 수 있다.
본 발명의 에멀젼 시스템은 바람직하게 서브-마이크론 범위의 작은 오일 소적 크기를 갖는다. 가장 바람직하게 오일 소적 크기는 직경 120 내지 750nm, 및 가장 바람직하게 120-600nm의 범위일 것이다.
특히 잠재적인 애쥬번트 조성물(본 발명의 면역원성 조성물에서 AIPO4와의 최종적인 조합물을 위한 것)은 WO 95/17210호 또는 WO 99/12565호(특히 실시예 2, 표 1의 애쥬번트 제형 11)에 개시된 바와 같이 사포닌(바람직하게 QS21), LPS 유도체(바람직하게 3D-MPL) 및 오일 에멀젼(바람직하게 수중유 에멀젼 내의 스쿠알렌 및 알파 토코페롤)과 관련된다.
TLR 2 효능제의 예는 펩티도글리칸 또는 지질단백질을 포함한다. 이미퀴모드(Imiquimod) 및 레시퀴모드(Resiquimod)와 같은 이미다조퀴놀린은 TLR7 효능제로 알려져 있다. 단일 가닥 RNA도 또한 공지된 TLR 효능제(인간에서 TLR8 및 마우스에서 TLR7)이고, 반면 이중 가닥 RNA 및 폴리 IC(폴리이노시닉-폴리시티딜 산-바이러스 RNA의 상업적인 합성 모방체)는 TLR 3 효능제의 예이다. 3D-MPL은 TLR4 효능제의 예인 반면 CpG는 TLR9 효능제의 예이다.
면역원성 조성물은 금속염에 흡착된 항원 및 면역자극제를 포함할 수 있다. 항원 및 면역자극제 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)가 같은 입자에 흡착된 경우의 알루미늄 기반 백신 제형이 EP 0 576 478 B1호, EP 0 689 454 B1호, 및 EP 0 633 784 B1호에 기술되어 있다. 이러한 경우에서 그러면 항원이 우선 알루미늄 염에 흡착되고 이어서 면역자극제 3D-MPL이 동일한 알루미늄 염 입자에 흡착된다. 그러한 과정은 우선 3D-MPL의 현탁액을 수조내에서 음파처리(sonication)하여 입자 크기를 80 내지 500nm 사이에 도달시키는 것을 포함한다. 항원은 통상적으로 교반하면서 상온에서 한 시간 동안 알루미늄 염에 흡착된다. 그 다음 3D-MPL 현탁액을 흡착된 항원에 첨가하고 제형을 1시간 동안 상온에서 인큐베이션시킨 후, 사용할 때까지 4℃에서 유지시킨다.
본 발명의 백신 제조물은 상기 백신을 전신 또는 점막 경로로 투여하여 감염에 감수성이 있는 포유동물을 보호 또는 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 투여는 근내, 복강내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주사; 또는 경구/식도(alimentary), 호흡기, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 통한 주입을 포함할 수 있다. 폐렴 또는 중이염의 치료를 위하여 백신의 비내 투여가 (폐렴구균의 비인두 운반을 더 효율적으로 예방할 수 있고, 따라서 그것의 초기 단계에서 감염을 완화시키기 때문에) 바람직하다. 본 발명의 백신은 단일 투여량으로 투여될 수 있지만, 그의 성분들은 동시 또는 이시에(예를 들어, 폐렴구균 다당류는 서로에 대한 최적의 면역 반응 협조를 위하여 백신의 임의의 박테리아 단백질 성분의 투여와 분리하여, 동시에 또는 투여 1-2주 후에 투여될 수 있다) 함께 공동-투여될 수 있다. 공동 투여를 위하여, 최적의 Th1 애쥬번트는 임의의 또는 모든 다른 투여물 내에 존재할 수 있고, 예를 들어, 백신의 박테리아 단백질 성분과의 조합으로 존재할 수 있다. 단일 경로 투여뿐만 아니라, 2 가지 다른 경로의 투여도 이용될 수 있다. 예를 들어, 다당류는 IM(또는 ID) 투여될 수 있고, 박테리아 단백질은 IN(또는 ID) 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 백신은 프라이밍 투여량을 위하여 IM, 부스터 투여량을 위하여 IN 투여될 수 있다.
각각의 백신 투여량에서 컨쥬게이트 항원의 양은 통상적인 백신에서 유의적인 유해 부작용이 없고 면역보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 그러한 양은 어떤 특정 면역원을 이용하는지 그리고 그것이 어떻게 존재하는지에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 각 투여량은 다당류 0.1-100㎍, 전형적으로 다당류 컨쥬게이트 0.1-50㎍, 0.1-10㎍, 1-10㎍ 또는 1-5㎍를 포함할 것이다.
백신에서 단백질 항원의 함량은 전형적으로 1-100㎍, 5-50㎍ 또는 5 - 25㎍ 범위 내에 있을 것이다. 최초 백신 투여에 이어서, 피검체는 적절한 간격을 두고 일회 또는 수회의 부스터 면역화를 받을 수 있다.
백신 제조는 일반적으로 문헌[Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York)]에 개시되어 있다. 리포솜 내로의 캡슐화는 풀러튼(Fullerton)에 의하여 미국 특허 제4,235,877호에 개시되어 있다.
본 발명의 백신은 용액 내에 또는 동결건조되어 보관될 수 있다. 임의로, 용액은 수크로오스, 트레할로오스 또는 락토오스와 같은 당의 존재 하에 동결건조된다. 이들은 동결건조되어 사용 전에 즉시 복원되는 것이 일반적이다. 동결건조화는 조성물(백신)을 더 안정하게 할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 약학적으로 허용된 부형제를 본 발명의 면역원성 조성물, NEAT 도메인 또는 다른 단편, 융합 단백질 또는 폴리뉴클레오티드에 첨가하는 단계를 포함하는 본 발명의 백신을 제조하는 방법이다.
본 발명은 또한 스태필로코쿠스 감염, 특히 병원에서 얻은 병원성 감염의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신은 특히 예정된 수술의 경우에 이용하는 것이 유용하다. 그러한 환자들은 수술 일자를 미리 알 것이고, 사전에 예방접종시킬 수 있다. 환자가 S. 아우레우스(S. aureus) 또는 S. 에피더미디스(S. e pidermidis) 감염에 노출될 것인지 알 수 없기 때문에, 상기 기술한 바와 같이 둘 모두로부터 보호하는 본 발명의 백신을 접종시키는 것이 바람직하다. 전형적으로 예정된 수술을 기다리는 16세를 넘는 성인은 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신으로 처리된다. 대안적으로 예정된 수술을 기다리는 3-16세 어린이는 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신으로 처리된다.
또한 본 발명의 백신을 건강 관리 종사자에게 접종하는 것도 가능하다.
본 발명의 백신 제조물은 상기 백신을 전신 또는 점막 경로를 통하여 투여하여 감염에 감수성이 있는 포유동물을 보호 또는 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 투여는 근내, 복강내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주사; 또는 경구/식도, 호흡기, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 통한 주입을 포함할 수 있다.
각각의 백신 투여량에서 항원의 양은 통상적인 백신에서 유의적인 유해 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 그러한 양은 어떤 특정 면역원을 이용하는지 그리고 그것이 어떻게 존재하는지에 따라 다양할 것이다. 백신의 단백질 함량은 전형적으로 1-100㎍ , 5-50㎍ 범위 내, 전형적으로는 10-25㎍ 범위 내일 것이다. 특정 백신을 위한 최적의 양은 피검체에서 적절한 면역 반응의 관찰과 관련한 표준 연구를 통하여 확인할 수 있다. 최초 백신 투여에 이어서, 피검체는 적절한 간격을 두고 일회 또는 수회의 부스터 면역화를 받을 수 있다.
본 발명의 백신은 임의의 경로로 투여될 수 있으나, 기술된 백신의 피부로의 투여(ID)가 본 발명의 한 구체예를 이룬다. 인간 피부는 표피를 덮고 있는 각질층(stratum corneum)으로 불리는 외부 "각질(horny)" 큐티클을 포함한다. 이러한 표피 하부에 진피로 언급되는 층이 존재하고, 이는 차례로 피하 조직을 덮고 있다. 연구자들은 피부, 특히 진피로의 백신의 주사가 면역 반응을 자극하고, 이는 또한 여러가지 추가적인 장점과 관련될 수 있음을 발견하였다. 본원에 기술된 백신의 피내 백신 투여는 본 발명의 임의의 특징을 구성한다.
피내 주사의 통상적인 기술인 "망토우(mantoux) 방법"은 피부를 세척하는 단계 및 그 다음 한 손을 이용한 스트레칭 단계를 포함하며, 위로 향하는 빗각의 좁은 게이지 바늘(26-31 게이지)을 이용하여 바늘을 10-15°사이의 각도로 삽입한다. 일단 빗각의 바늘이 삽입되면, 바늘의 몸통을 낮추고, 피부 아래로 바늘을 이동시키기 위해 약간의 압력을 제공하면서 추가로 전진시킨다. 그 다음 액체를 매우 천천히 주사하고, 그로 인해 피부 표면상에 수포 또는 융기가 형성되고, 이후 바늘을 천천히 뺀다
보다 최근에, 피부 내로 또는 피부를 가로질러 액체 작용제를 투여하기 위하여 특별히 고안된 장치가 기술되어 왔으며, 예를 들어 이러한 장치가 WO 99/34850호 및 EP 1092444호 에 기술되어 있고, 또한 분사(jet) 주사 장치가 예를 들어, WO 01/13977호; US 5,480,381호, US 5,599,302호, US 5,334,144호, US 5,993,412호, US 5,649,912호, US 5,569,189호, US 5,704,911호, US 5,383,851호, US 5,893,397호, US 5,466,220호, US 5,339,163호, US 5,312,335호, US 5,503,627호, US 5,064,413호, US 5,520,639호, US 4,596,556호, US 4,790,824호, US 4,941,880호, US 4,940,460호, WO 97/37705호 및 WO 97/13537호에 기술되어 있다. 백신 제조물의 피내 투여의 대안적 방법은 통상적인 주사기 및 바늘, 또는 고체 백신의 탄도(ballistic) 전달을 위해 고안된 장치(WO99/27961호), 또는 경피 패치(WO97/48440호; WO98/28037호)를 포함할 수 있고; 또는 피부의 표면에 적용될 수 있다(경피 또는 피부를 통한 전달 WO98/20734호; WO98/28037호).
본 발명의 백신을 피부, 또는 더욱 특히 진피에 투여하는 경우, 백신은 적은 액체 부피, 특히 약 0.05 ml 내지 0.2 ml의 부피이다.
본 발명의 피부 또는 피내 백신에서의 항원의 함량은 근내 백신(상기 참조)에서 확인되는 통상적인 투여량과 유사할 수 있다. 그러나, 피부 또는 피내 백신의 특징은 제형이 "저 용량"일 수 있다는 점이다. 따라서, "저 용량" 백신의 단백질 항원은 임의로 투여량당 0.1 내지 10 ㎍, 임의로 0.1 내지 5 ㎍만큼 적게 존재하고; (임의로 컨쥬게이션된) 다당류 항원은 투여량당 0.01-1 ㎍, 및 임의로 0.01 내지 0.5 ㎍의 범위로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "피내 전달"은 피부의 진피 부위로 백신을 전달하는 것을 의미한다. 그러나, 백신이 반드시 진피 내에만 존재하지는 않을 것이다. 진피는 인간 피부의 표면으로부터 약 1.0 내지 약 2.0 mm 사이에 위치한 피부 내의 층이나, 개체간에 또한 신체의 상이한 부분에서 특정한 수치의 변화가 존재한다. 일반적으로, 피부의 표면 아래로 1.5 mm를 진행하면 진피에 도달하는 것으로 예상될 수 있다. 진피는 표면에서 각질층 및 표피와, 하부의 피하층 사이에 위치하고 있다. 전달 방법에 따라서, 백신은 궁극적으로 진피내에만 또는 주로 진피에 위치될 수 있거나, 궁극적으로 표피 및 진피 내에 분포될 수 있다.
본 발명의 구체예는 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 스태필로코쿠스 감염 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가 구체예는 스태필로코쿠스 감염 또는 질병, 임의로 수술 후 스태필로코쿠스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 백신의 제조에서 본 발명의 면역원성 조성물의 용도이다.
용어 '스태필로코쿠스 감염'은 S. 아우레우스(S. aureus) 및/또는 S. 에피더미디스(S. e pidermidis), 및 포유류, 임의로 인간 숙주에서 감염을 유발할 수 있는 다른 스태필로코쿠스 균주에 의해 유발되는 감염을 포함한다.
본 발명자들은, 모든 경우에서, 본원의 용어 "포함하는", "포함하다" 및 "포함하다"가, 각각 용어 "구성되는", "구성되다" 및 "구성되다"로 임의로 대체될 수 있는 것으로 의도한다.
본 발명의 명세서에서 인용된 모든 참고문헌 또는 특허출원은 본원에 참고문헌으로서 포함되었다.
본 발명을 더욱 잘 이해하기 위하여, 하기 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로 제한하도록 의도된 것이 아니다.
실시예
실시예 1 마우스에서 IsdA/IsdB 작제물 및 면역원성
당해 실시예에서 사용된 IsdA 및 IsdB 단백질, 단편 및 융합 단백질의 세부사항은 도 1-3에 나타나 있다.
15 마리의 암컷 Balb/C 마우스 그룹을 수중유 에멀젼에서 3D-MPL 및 QS21을 포함하는 애쥬번트(AS02V)로 애쥬번트화한 하기 10㎍의 각 단백질로 0, 14 및 28일에 근내로 면역화시켰다. 10마리의 마우스 대조 그룹을 애쥬번트 단독으로 면역화시켰다.
그룹 1 전장 IsdA 단백질
그룹 2 전장 IsdB 단백질
그룹 3 LVL230 IsdA NEAT 도메인 (아미노산 62-184)
그룹 4 LVL231 IsdA NEAT 도메인 (아미노산 58-188)
그룹 5 LVL235 IsdB NEAT 1 도메인 (아미노산 140-269)
그룹 6 LVL237 IsdB NEAT 1/2 융합체 (아미노산 155-460)
그룹 7 LVL238 NEAT 1-NEAT 2 IsdB (아미노산 140-462)
그룹 8 LVL294 IsdA NEAT (58-188)-GGS-IsdB NEAT 1-IsdH-IsdB NEAT 2
그룹 9 LVL295 IsdA NEAT (58-188)-IsdH-IsdB NEAT 1-GGS-IsdB NEAT 2
그룹 10 LVL296 IsdA NEAT (58-188)-GGS-IsdB NEAT 1-GGS-IsdB NEAT 2
그룹 11 LVL321 IsdB NEAT1 - GGS - IsdB NEAT 2 (아미노산 140-462)
그룹 12 애쥬번트
GGS는 아미노산 글리신, 글리신, 세린으로 구성된 링커를 나타낸다.
IsdH는 SEQ ID NO: 98의 서열을 나타낸다.
항-IsdB 및 항-IsdA ELISA 역가는 42일째에 수집한 개별 혈청(postIII)에서 측정하였다. OPA 역가는 푸울링된 포스트(Post)III 혈청에서 측정하였다.
항- IsdA 및 항- IsdB ELISA 반응
인산염 완충 식염수(PBS) 중 1㎍/㎖의 정제된 IsdA 또는 IsdB를 4℃에서 밤새 고-결합 미세역가 플레이트(NuncMaxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 교반하면서 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다. 마우스 항-혈청을 1/500으로 미리 희석시킨 다음, 미세플레이트에서 추가로 두 배 희석하고, 교반하면서 상온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척한 후에, 결합된 뮤린 항체를 PBS-BSA0.2%-tween 0.05%에서 1:5000 희석시킨 염소 항-마우스 IgG(H+L)[Jackson ImmunoLaboratories Inc. peroxidase-conjugated affiniPure Goat Anti-Mouse IgG (H+L) (참고번호: 115-035-003)]를 사용하여 검출하였다. 검출 항체를 교반하면서 상온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 10 ml pH 4.5 0.1M 시트레이트 완충액 당 4 mg OPD + 5 ㎕ H2O2를 이용하여 상온의 암실에서 15분 동안 발색시켰다. 50 ㎕ HCl로 반응을 정지시키고, 620nm와 대비하여 490nm에서 흡광도(OD)를 판독하였다.
혈청에 존재하는 항-IsdA 또는 항-IsdB 항체의 수준을 중간점(mid-point) 역가로 나타내었다. GMT는 15개 샘플(10개 대조군)에 대하여 계산하였다.
옵소닌 식작용 분석
옵소닌 식작용 분석(OPA)을( 6.7 10e7/ml로 조절한) 15 ㎕의 HL-60 식세포, 15 ㎕의 S. 아우레우스(S. aureus) 박테리아, 15 ㎕의 실험 혈청 희석액 및 15 ㎕의 피글렛 보체(1% 최종 농도)로 둥근바닥 미세플레이트에서 수행하였다.
비활성화된 실험 혈청을 MEM-BSA 1% HEPES 25 mM에서 일차로 희석시키고(1/25) S. 아우레우스(S. aureus) 뉴만 D 스파 균주(실험 종결시 300 CFU/웰을 얻도록 희석시킴)와 상온에서 40분 동안 진탕하며 인큐베이션하였다. 희석 전에 균주를 미리 철-결핍 배지(RPMI1640)에서 밤새 성장시켰다.
다음으로 HL-60 세포(6.7.10e7/ml로 조절함) 및 피글렛 보체를 각 웰에 첨가하였다. 비활성화된 보체를 이용한 대조군을 또한 각 실험 샘플에 포함시켰다.
반응 혼합물을 교반하면서 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 1/20로 희석한 후, 다음으로 50 ㎕ 부피를 편평한 바닥 미세플레이트로 옮겼다. 50 ㎕의 MH 아가에 이어서 50 ㎕의 PBS-0.9% 아가를 첨가하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션한 후 자동화된 콜로니 계수를 수행하였다.
옵소닌 식작용 활성은 적어도 50% 사멸을 나타내는 혈청 희석의 역수로 나타내었다.
ELISA 결과
도 4에 나타낸 결과는 LVL230 및 LVL231 둘 모두에서 두 IsdA NEAT 도메인 단편이 IsdA에 대하여 천연의 단백질에 대해 발생되는 것만큼 좋은 ELISA 결과를 갖는, 좋은 면역 반응을 유도했다는 것을 나타낸다. 유사하게, 세 IsdA/IsdB 융합 단백질(LVL294, LVL295 및 LVL296)이 전장 IsdA에 의해 달성되는 것과 유의한 차이가 없는 항-IsdA 반응을 나타내었다.
도 5에 나타낸 결과는 IsdB에 대한 면역 반응에서 두 번째 NEAT 도메인의 중요성을 나타낸다. LVL235에 존재하는 N-말단 NEAT 도메인은, N-말단 NEAT 도메인의 단지 일부만을 포함하나 C-말단 NEAT 도메인 전부를 포함하는 LVL237에 대해 발생되는 면역 반응(중간점 역가 537,644)과 비교하여, 단지 적은 ELISA 반응(중간점 역가 9,043)만을 발생시켰다. 이것은 LVL237, LVL238, LVL294, LVL295, LVL296 또는 LVL321로 얻는 것보다 LVL235에 대한 반응이 낮은 것에 의해 설명된다.
옵소노 결과
옵소노 분석에서 달성된 결과를 도 6에 나타낸다. 매우 좋은 결과가 LVL230 및 LV231 둘 모두에서 IsdA NEAT 도메인 단편으로 면역화한 후에 매우 좋은 옵소노 역가로; 전장 IsdA 또는 IsdB에 의해 달성되는 것보다 더 높게 달성되었다. 이러한 결과는 또한 IsdB의 N-말단 NEAT 도메인(LVL235)이 N-말단 NEAT 도메인의 단지 일부분과 C-말단 NEAT 도메인 전체를 포함하는 LVL237과 비교하여 더 낮은 옵소노 반응을 발생시켰기 때문에 IsdB의 C-말단 NEAT 도메인의 중요성을 확인시켜 주었다. IsdA NEAT 도메인 및 IsdB NEAT 도메인 1 및 2의 조합물을 포함하는 융합 단백질은 훨씬 더 높은 옵소노 반응을 나타내었다(LVL294, LVL295, LVL296). LVL294에서 주어진 두 IsdB NEAT 도메인 사이의 링커로써 SEQ ID NO: 98의 존재는 특히 좋은 옵소노 반응을 제공하였다.
결론
아미노산 62-184 및 58-188 둘 모두로부터의 IsdA NEAT 도메인은 유리 도메인으로서 또는 융합 단백질의 부분으로서 훌륭한 면역원성 결과를 나타내었다. 항-IsdA 항체는 또한 항-IsdB 항체보다 더 높은 옵소노 결과를 나타내었다.
IsdB의 C-말단 NEAT 도메인은 면역원성의 발생, 특히 옵소노 활성에 있어서 N-말단 NEAT 도메인보다 더 중요하다.
실시예 2 ClfA N123 도메인의 발현 및 정제
B2312:
아미노산 40 내지 559을 코딩하는 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) NCTC8325 균주에서 유래한 clfA 유전자 단편은 코돈-최적화되었고, 진아트(GeneArt, Regensburg, 독일)에 의해 2 부분으로 합성되었다. 이 유전자 단편은 ClfA의 피브리노겐-결합 활성을 포함하는 N1, N2 및 N3로 확인된 세 구조적 도메인을 엔코딩한다. 라이게이션을 가능하게 하기 위하여, 제한 위치 NdeI 및 SacII를 첫 번째 합성 유전자 부분의 맨 끝에서 첨가하였고, 반면 SacII 및 XhoI를 두 번째에 첨가하였다.
PCR 반응을 이용하여 정지 코돈을 3' 말단에서 XhoI 위치 직전에 첨가하였고, 474 위치의 티로신 잔기를 두 번째 합성 단편에서 히스티딘 잔기로 대체시켰다. 따라서 2 개의 단편은 고속 DNA 라이게이션 키트(Roche, Mannheim, 독일)를 이용하여 DNA 단편 및 플라스미드를 동시에 결합시킴으로써 pET24b(+) 발현 벡터(Novagen)에 클로닝되었다. 마지막으로 최종 작제물은 이. 콜라이(E. coli) 균주 BLR(DE3)를 (474 돌연변이를 갖는) N123 도메인을 포함하는 발현 벡터로 형질전환하는 표준 과정으로 제조되었다.
이. 콜라이 ( E. coli ) BLR ( DE3 ) 균주: F- ompT hsdS B(rB - mB -) gal dcm (DE3) (srl-recA)306::Tn10 (TetR). (Novagen)
BLR은 플라스미드 모노머 수율을 증가시키는 BL21의 recA- 유도체이고 반복 서열을 포함하는 표적 플라스미드의 안정화를 도울 수 있으며, 또는 그의 산물은 DE3 프로파지의 손실을 유발할 수 있다.
이 균주는 테트라사이클린 내성이다(12.5 ㎍/ml).
DE3는 숙주가 DE3의 라이소젠임을 나타내고, 따라서 lacUV5 프로모터의 조절 하에 T7 RNA 폴리머라제 유전자의 유전체 복사를 수행한다. 이러한 균주는 IPTG로 유도함으로써 pET 벡터에 클로닝된 표적 유전자로부터 단백질을 생산하는데 적합하다.
B2378 :
N123 도메인의 야생형 서열(474 위치에 돌연변이가 없는 아미노산 40-559)을 (474 돌연변이를 갖는) N123 돌연변이를 포함하는 발현 벡터를 주형으로 이용하여 부위-특정 돌연변이화(Quickchange Site-directed Mutagenesis Kit; Stratagene)로 복원시켰다. 최종 균주는 표준 과정에 따라서 이. 콜라이(E. coli) 균주 BLR(DE3)를 N123 도메인(야생형 서열)을 포함하는 발현 벡터로 형질전환시켜 발생시켰다.
아미노산 474에서 돌연변이된 ClfA 의 정제(균주 B2312)
발효기에서 자란 배양액으로부터 수확한 이. 콜라이(E. coli) 세포 페이스트를 50 mM NaCl, 2 mM EDTA 및 1 mM PMSF를 포함하는 50 mM 인산염 완충액 pH7.2에 재현탁시켜 OD 650nm 이 120에 도달되도록 하였다. 현탁액을 판다 균질화기(Panda homogeniser, 2 패스- 750바)에 넣어 기계적으로 파쇄시키고, 50% 아세트산으로 pH 4.0에 맞추었다. 4℃에서 30분 동안 12200g로 원심분리한 후, 상청액을 0.45-0.20 ㎛ 필터로 정제하였고 1 부피 Tris 0.5M pH 8.1에 이어 4 부피 Tris 20 mM - NaCl 120 mM pH 8.1에 대해 정용여과하였다. 농축물을 Tris 20 mM - NaCl 120 mM pH 8.1로 평형화시킨 CaptoQ 컬럼(ml 수지 당 ~10 ml 농축물)에 로딩하였다. 평형 완충액으로 세척한 후에, ClfA를 Tris 20 mM - NaCl 215 mM pH 8.1로 용리하였으며, 평형화시킨 세파크릴 HR300 컬럼으로 추가로 정제하고 10 mM 붕산나트륨 pH 9.5로 용리시켰다. ClfA를 포함하는 분획을 SDS-PAGE에 의한 순도를 기초로 선별하고, 푸울링하며, 0.22 ㎛ 에서 멸균-필터하였다.
야생형 ClfA (균주 B2378)의 정제
셰이크 플라스크의 배지에서 수확한 이. 콜라이(E. coli) 세포를 50 mM NaCl, 2 mM EDTA 및 1 mM PMSF를 포함하는 50mM 인산염 완충액 pH7.2에 재현탁하여 OD 650nm 이 120에 도달하도록 하였다. 현탁액을 판다 균질화기(2 패스-750바)에 넣어 기계적으로 파쇄시키고, 50% 아세트산으로 pH3.8에 맞추었다. 4℃에서 30분 동안 12200g 에서 원심분리한 후, 상청액을 0.45-0.22 ㎛ 여과로 정제하고, 평형화시킨 세파크릴 HR300 컬럼으로 정제하고 10 mM 붕산나트륨 pH 9.5로 용리시켰다. ClfA를 포함하는 분획을 SDS-PAGE에 의한 순도를 기초로 선별하고, 푸울링하며, 0.22 ㎛에서 멸균-필터하였다.
실시예 3 피브리노겐 결합 실험:
코팅된 ClfA 에 대한 피브리노겐 부착:
인산염 완충 식염수(PBS) 중 10㎍/㎖의 ClfA 단백질을 4℃에서 밤새 고 결합 미세역가 플레이트(NuncMaxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 진탕하며 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다.
세척한 후, 인간 피브리노겐(참고번호: SIGMA F4883-16)을 최초 농도 1mg/ml로 첨가한 다음, 미세플레이트에서 추가로 두배 희석하고 진탕하면서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
세척한 후에, 결합된 피브리노겐을 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%에서 1:5000으로 희석한 퍼옥시다제 컨쥬게이션된 항-피브리노겐 염소 다클론 항체(참고번호: ABCAM7539-1)를 이용하여 검출하였다. 검출 항체를 교반하며 상온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
10 ml pH 4.5 0.1M 시트레이트 완충액 당 4 mg OPD(Sigma) + 5 ㎕ H2O2를 이용하여 상온의 암실에서 15분 동안 발색시켰다. 50 ㎕ HCl로 반응을 정지시키고, 620nm와 대비하여 490nm에서 흡광도를 판독하였다.
야생형 ClfA N123 단백질과 비교하여 474 돌연변이 ClfA N123 단백질이 피브리노겐에 저조하게 결합함을 나타내는 결과가 도7에 제시되어 있다.
코팅된 피브리노겐에 대한 ClfA 부착:
인산염 완충 식염수(PBS) 중 10 ㎍/㎖의 인간 피브리노겐(참고번호: 시그마 F4883-16)을 4℃에서 밤새 고 결합 미세역가 플레이트(NuncMaxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 진탕하면서 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다.
세척한 후에, ClfA를 최초 농도 50 ㎍/ml로 첨가한 다음, 미세플레이트에서 추가로 두배 희석하고 진탕하면서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
세척한 후에, 결합된 ClfA를 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%에서 1:500으로 희석한 항-ClfA 토끼 다클론(히스(his)-표지된 N123 ClfA로 면역시킨 후 얻은 것)을 이용하여 검출하고, 진탕하며 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
세척한 후에, 결합된 토끼 항체를 PBS-Tween 0.05%에서 1:5000으로 희석한 염소 항-토끼 IgG[Jackson ImmunoLaboratories Inc. peroxidase-conjugated affiniPure Goat Anti-Rabbit IgG (참고번호: 111-035-003)]를 이용하여 검출하였다. 검출 항체를 진탕하면서 상온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
10 ml pH 4.5 0.1M 시트레이트 완충액 당 4 mg OPD(Sigma) + 5 ㎕ H2O2를 이용하여 상온의 암실에서 15분 동안 발색시켰다. 50 ㎕ HCl로 반응을 정지시키고, 620nm와 대비하여 490nm에서 흡광도를 판독하였다.
도 8에 나타낸 결과는 야생형 ClfA N123 단백질과 비교하여 474 돌연변이 ClfA N123 단백질이 피브리노겐에 매우 저조하게 결합함을 재차 확인시킨다.
실시예 4 코팅된 ClfA 에 대한 피브리노겐 부착의 저해 분석
20마리의 마우스 그룹을 애쥬번트 AS02V로 제형화된 10㎍의 ClfA N123 또는 돌연변이된 474 ClfA로 0, 14 및 28일에 근내 접종시켰다. 대조 그룹은 애쥬번트 단독으로 접종시켰다.
42일째에 혈청을 마우스로부터 수집하였고, 각 그룹으로부터의 푸울링된 혈청을 코팅된 ClfA에 대한 피브리노겐 부착의 저해 분석을 실험하였다.
인산염 완충 식염수(PBS) 중 10 ㎍/㎖의 정제된 ClfA 단백질을 4℃에서 밤새 고 결합 미세역가 플레이트(NuncMaxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 진탕하면서 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다. 세척한 후에, 마우스 항혈청을 10 배로 최초 희석하여 첨가한 다음, 미세플레이트에서 추가로 두배 희석하고 진탕하면서 상온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 단계없이, 인간 피브리노겐(참고번호: SIGMA F4883-16)을 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%에서 400 ㎍/ml 농도로 첨가하고, 진탕하며 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
세척 후에, 결합된 피브리노겐을 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%에서 1:5000으로 희석한 퍼옥시다제 컨쥬게이션된 항-피브리노겐 염소 다클론 항체(참고번호: ABCAM7539-1)를 이용하여 검출하였다. 검출 항체를 교반하며 상온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10 ml pH 4.5 0.1M 시트레이트 완충액 당 4 mg OPD(Sigma) + 5 ㎕ H2O2를 이용하여 상온의 암실에서 15분 동안 발색시켰다. 50 ㎕ HCl로 반응을 정지시키고, 620nm와 대비하여 490nm에서 흡광도를 판독하였다.
도 9에 나타낸 결과는 야생형 및 474 돌연변이 ClfA N123 모두에 대해 발생한 항체가 대략 동일한 정도로 피브리노겐이 ClfA N123 코팅된 플레이트에 결합하는 것을 저해할 수 있었음을 나타낸다.
코팅된 피브리노겐에 대한 S. 아우레우스 ( S. aureus ) 부착의 저해 분석
20마리의 마우스 그룹을 애쥬번트 AS02V로 제형화된 10㎍의 ClfA N123 또는 돌연변이된 474 ClfA로 0, 14 및 28일에 근내 접종시켰다. 대조 그룹은 애쥬번트 단독으로 접종시켰다.
42일째에 혈청을 마우스로부터 수집하였고, 각 그룹으로부터의 푸울링된 혈청을 코팅된 피브리노겐에 대한 S. 아우레우스(S. aureus) 부착의 저해 분석으로 테스트하였다.
인산염 완충 식염수(PBS) 중 10 ㎍/㎖의 인간 피브리노겐(참고번호: 시그마 F4883-16)을 4℃에서 밤새 고 결합 미세역가 플레이트(NuncMaxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 진탕하면서 상온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다.
이 포화 단계 중에, 마우스 항혈청의 순차적 2 배 희석(1/10에서 시작함)을 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%로 다른 미세플레이트에서 수행하였다. 그 다음, 열 불활성된 뉴만 D 스파 S. 아우레우스(S. aureus) 박테리아(2 10e6 CFU/웰)를 첨가하고 미세플레이트를 진탕하며 30분 동안 상온에서 인큐베이션하였다.
피브리노겐 코팅된 미세플레이트를 세척한 후에, 혼합 항혈청-박테리아를 첨가하고 진탕하며 30분 동안 상온에서 인큐베이션하였다.
세척한 후에, 결합된 박테리아를 PBS-BSA 0.2%-Tween 0.05%에서 1:50000로 희석된 항-사멸 전세포 토끼 다클론(사멸한 S. 아우레우스(S. aureus) 뢰벤슈타인(Lowenstein)으로 면역시켜 얻은 것)을 이용하여 검출하였다.
세척한 후에, 결합한 토끼 항체를 PBS-Tween 0.05%에서 1:5000으로 희석한 염소 항-토끼 IgG[Jackson ImmunoLaboratories Inc. peroxidase-conjugated affiniPure Goat Anti-Rabbit IgG (참고번호: 111-035-003)]를 이용하여 검출하였다. 검출 항체를 진탕하면서 상온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
10 ml pH 4.5 0.1M 시트레이트 완충액 당 4 mg OPD(Sigma) + 5 ㎕ H2O2를 이용하여 상온의 암실에서 15분 동안 발색시켰다. 50 ㎕ HCl로 반응을 정지시키고, 620nm와 대비하여 490nm에서 흡광도를 판독하였다.
도 10에 나타낸 결과는 야생형 및 474 돌연변이 ClfA N123 모두에 대해 발생한 항체가 대략 동일한 정도로 S. 아우레우스(S. aureus) 박테리아가 피브리노겐 코팅된 플레이트에 결합하는 것을 저해할 수 있었음을 나타낸다.
서열
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SEQUENCE LISTING <110> GlaxoSmithKline Biologicals s.a. <120> Immunogenic Composition <130> VB63853 <160> 98 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 350 <212> PRT <213> Staphylococcal aureus <400> 1 Met Thr Lys His Tyr Leu Asn Ser Lys Tyr Gln Ser Glu Gln Arg Ser 1 5 10 15 Ser Ala Met Lys Lys Ile Thr Met Gly Thr Ala Ser Ile Ile Leu Gly 20 25 30 Ser Leu Val Tyr Ile Gly Ala Asp Ser Gln Gln Val Asn Ala Ala Thr 35 40 45 Glu Ala Thr Asn Ala Thr Asn Asn Gln Ser Thr Gln Val Ser Gln Ala 50 55 60 Thr Ser Gln Pro Ile Asn Phe Gln Val Gln Lys Asp Gly Ser Ser Glu 65 70 75 80 Lys Ser His Met Asp Asp Tyr Met Gln His Pro Gly Lys Val Ile Lys 85 90 95 Gln Asn Asn Lys Tyr Tyr Phe Gln Thr Val Leu Asn Asn Ala Ser Phe 100 105 110 Trp Lys Glu Tyr Lys Phe Tyr Asn Ala Asn Asn Gln Glu Leu Ala Thr 115 120 125 Thr Val Val Asn Asp Asn Lys Lys Ala Asp Thr Arg Thr Ile Asn Val 130 135 140 Ala Val Glu Pro Gly Tyr Lys Ser Leu Thr Thr Lys Val His Ile Val 145 150 155 160 Val Pro Gln Ile Asn Tyr Asn His Arg Tyr 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Staphylococcal aureus <400> 48 Ser Thr Gln Val Ser Gln Ala Thr Ser Gln Pro Ile Asn Phe Gln Val 1 5 10 15 Gln Lys Asp Gly Ser Ser Glu Lys Ser His Met Asp Asp Tyr Met Gln 20 25 30 His Pro Gly Lys Val Ile Lys Gln Asn Asn Lys Tyr Tyr Phe Gln Thr 35 40 45 Val Leu Asn Asn Ala Ser Phe Trp Lys Glu Tyr Lys Phe Tyr Asn Ala 50 55 60 Asn Asn Gln Glu Leu Ala Thr Thr Val Val Asn Asp Asn Lys Lys Ala 65 70 75 80 Asp Thr Arg Thr Ile Asn Val Ala Val Glu Pro Gly Tyr Lys Ser Leu 85 90 95 Thr Thr Lys Val His Ile Val Val Pro Gln Ile Asn Tyr Asn His Arg 100 105 110 Tyr Thr Thr His Leu Glu Phe Glu Lys Ala Ile Pro Thr Leu Ala Asp 115 120 125 Ala Ala Lys Ser Leu Ala Val Ala Glu Pro Val Val Asn Ala Ala Asp 130 135 140 Ala Lys Gly Thr Asn Val Asn Asp Lys Val Thr Ala Ser Asn Phe Lys 145 150 155 160 Leu Glu Lys Thr Thr Phe Asp Pro Asn Gln Ser Gly Asn Thr Phe Met 165 170 175 Ala Ala Asn Phe Thr Val Thr Asp Lys Val Lys Ser Gly Asp Tyr Phe 180 185 190 Thr Ala Lys Leu Pro Asp Ser Leu Thr Gly Asn Gly Asp Val Asp Tyr 195 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Staphylococcal aureus <400> 85 Asp Gln Thr Lys Thr Gln Thr Ala His Thr Val Lys Thr Ala Gln Thr 1 5 10 15 Ala Gln Glu Gln Asn Lys Val Gln Thr Pro Val Lys Asp Val Ala Thr 20 25 30 Ala Lys Ser Glu Ser Asn Asn Gln Ala Val Ser Asp Asn Lys Ser Gln 35 40 45 Gln Thr Asn Lys Val Thr Lys His Asn Glu Thr Pro Lys Gln Ala Ser 50 55 60 Lys Ala Lys Glu Leu Pro Lys Thr Gly Leu Thr Ser Val Asp Asn Phe 65 70 75 80 Ile Ser Thr Val Ala Phe Ala Thr Leu Ala Leu Leu Gly Ser Leu Ser 85 90 95 Leu Leu Leu Phe Lys Arg Lys Glu Ser Lys 100 105 <210> 86 <211> 306 <212> PRT <213> Staphylococcal aureus <400> 86 Met Lys Lys Lys Asp Gly Thr Gln Gln Phe Tyr His Tyr Ala Ser Ser 1 5 10 15 Val Lys Pro Ala Arg Val Ile Phe Thr Asp Ser Lys Pro Glu Ile Glu 20 25 30 Leu Gly Leu Gln Ser Gly Gln Phe Trp Arg Lys Phe Glu Val Tyr Glu 35 40 45 Gly Asp Lys Lys Leu Pro Ile Lys Leu Val Ser Tyr Asp Thr Val Lys 50 55 60 Asp Tyr Ala Tyr Ile Arg Phe Ser Val Ser Asn Gly Thr Lys Ala Val 65 70 75 80 Lys Ile Val Ser Ser Thr His Phe Asn Asn Lys 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aureus <400> 95 Asp Ser Gln Gln Val Asn Ala Ala Thr Glu Ala Thr Asn Ala Thr Asn 1 5 10 15 Asn Gln Ser Thr Gln Val Ser Gln Ala Thr Ser Gln Pro Ile Asn Phe 20 25 30 Gln Val Gln Lys Asp Gly Ser Ser Glu Lys Ser His Met Asp Asp Tyr 35 40 45 Met Gln His Pro Gly Lys Val Ile Lys Gln Asn Asn Lys Tyr Tyr Phe 50 55 60 Gln Thr Val Leu Asn Asn Ala Ser Phe Trp Lys Glu Tyr Lys Phe Tyr 65 70 75 80 Asn Ala Asn Asn Gln Glu Leu Ala Thr Thr Val Val Asn Asp Asn Lys 85 90 95 Lys Ala Asp Thr Arg Thr Ile Asn Val Ala Val Glu Pro Gly Tyr Lys 100 105 110 Ser Leu Thr Thr Lys Val His Ile Val Val Pro Gln Ile Asn Tyr Asn 115 120 125 His Arg Tyr Thr Thr His Leu Glu Phe Glu Lys Ala Ile Pro Thr Leu 130 135 140 Ala Asp Ala Ala Lys Gly Gly Ser Asp Lys Asp His Ser Ala Pro Asn 145 150 155 160 Ser Arg Pro Ile Asp Phe Glu Met Lys Lys Lys Asp Gly Thr Gln Gln 165 170 175 Phe Tyr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Pro Ala Arg Val Ile Phe Thr 180 185 190 Asp Ser Lys Pro Glu Ile Glu Leu Gly Leu Gln Ser Gly Gln Phe Trp 195 200 205 Arg Lys Phe Glu Val Tyr Glu Gly Asp Lys Lys Leu Pro Ile Lys Leu 210 215 220 Val Ser Tyr Asp Thr Val Lys Asp Tyr Ala Tyr Ile Arg Phe Ser Val 225 230 235 240 Ser Asn Gly Thr Lys Ala Val Lys Ile Val Ser Ser Thr His Phe Asn 245 250 255 Asn Lys Glu Glu Lys Tyr Asp Tyr Thr Leu Met Glu Phe Ala Gln Pro 260 265 270 Ile Tyr Asn Ser Ala Asp Lys Phe Lys Thr Asp Thr Asn Asp Ala Val 275 280 285 Val Thr Asn Asp Gln Ser Ser Ser Val Ala Ser Asn Gln Thr Asn Thr 290 295 300 Asn Thr Ser Asn Gln Asn Ile Ser Thr Ile Asn Asn Ala Asn Asn Gln 305 310 315 320 Pro Gln Ala Thr Thr Asn Met Ser Gln Pro Ala Gln Pro Lys Ser Ser 325 330 335 Thr Asn Ala Asp Gln Ala Ser Ser Gln Pro Ala His Glu Thr Asn Ser 340 345 350 Asn Gly Asn Thr Asn Asp Lys Thr Asn Glu Ser Ser Asn Gln Ser Asp 355 360 365 Val Asn Gln Gln Tyr Pro Pro Ala Asp Glu Ser Leu Gln Asp Ala Ile 370 375 380 Lys Asn Pro Ala Ile Ile Pro Thr Asn Glu Lys Met Thr Asp Leu Gln 385 390 395 400 Asp Thr Lys Tyr Val Val Tyr Glu Ser Val Glu Asn Asn Glu Ser Met 405 410 415 Met 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<210> 97 <211> 415 <212> PRT <213> Staphylococcal aureus <400> 97 Asp Ser Gln Gln Val Asn Ala Ala Thr Glu Ala Thr Asn Ala Thr Asn 1 5 10 15 Asn Gln Ser Thr Gln Val Ser Gln Ala Thr Ser Gln Pro Ile Asn Phe 20 25 30 Gln Val Gln Lys Asp Gly Ser Ser Glu Lys Ser His Met Asp Asp Tyr 35 40 45 Met Gln His Pro Gly Lys Val Ile Lys Gln Asn Asn Lys Tyr Tyr Phe 50 55 60 Gln Thr Val Leu Asn Asn Ala Ser Phe Trp Lys Glu Tyr Lys Phe Tyr 65 70 75 80 Asn Ala Asn Asn Gln Glu Leu Ala Thr Thr Val Val Asn Asp Asn Lys 85 90 95 Lys Ala Asp Thr Arg Thr Ile Asn Val Ala Val Glu Pro Gly Tyr Lys 100 105 110 Ser Leu Thr Thr Lys Val His Ile Val Val Pro Gln Ile Asn Tyr Asn 115 120 125 His Arg Tyr Thr Thr His Leu Glu Phe Glu Lys Ala Ile Pro Thr Leu 130 135 140 Ala Asp Ala Ala Lys Gly Ser Gly Gly Ser Asp Lys Asp His Ser Ala 145 150 155 160 Pro Asn Ser Arg Pro Ile Asp Phe Glu Met Lys Lys Lys Asp Gly Thr 165 170 175 Gln Gln Phe Tyr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Pro Ala Arg Val Ile 180 185 190 Phe Thr Asp Ser Lys Pro Glu Ile 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Claims (70)

  1. NEAT 도메인을 포함하는 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에서 유래한 면역원성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdA, IsdB, IsdH 및 IsdC로 구성된 군으로부터 선택되는 면역원성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdA의 아미노산 58-188인 면역원성 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdB의 아미노산 140-269인 면역원성 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdB의 아미노산 337-462인 면역원성 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdB의 아미노산 140-462이고, 아미노산 269-337이 임의로 제거되거나 대체된 면역원성 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, IsdB의 N-말단 NEAT 도메인(아미노산 140-269)의 일부 내지 전부가 존재하지 않는 면역원성 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdC의 아미노산 23-154 또는 28-154인 면역원성 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdH의 아미노산 101-232인 면역원성 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdH의 아미노산 341-471인 면역원성 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 IsdH의 아미노산 539-664인 면역원성 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단편이 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 18 및 19로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 그의 면역원성 단편과 적어도 85% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 면역원성 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 라미닌 수용체, SitC/MntC/살리바(saliva) 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB (FIB), SBI, 오토리신, ClfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 응고효소, Fig 및 MAP으로 구성된 군으로부터 선택되는 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질이 ClfA, ClfB, SdrD, SdrE, SdrG 또는 SdrC 또는 그의 면역원성 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 면역원성 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 스태필로코쿠스 세포외 결합 성분이 리간드 결합 부위를 포함하는 단편인 면역원성 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, ClfA의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, ClfB의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SdrC의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, SdrD의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SdrE의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, SdrG의 N23 도메인을 포함하는 면역원성 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 리간드 결합 부위를 포함하는 단편이 SEQ ID NO: 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45 및 46으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 그의 면역원성 단편과 적어도 85% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 면역원성 조성물.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 단편이 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 그의 단편과 공유적으로 연결된 면역원성 조성물.
  25. N23 도메인을 포함하는 ClfB, SdrC, SdrD, SdrE 또는 SdrG의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 스태필로코쿠스 항원을 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 스태필로코쿠스 항원이 운반 단백질과 임의로 컨쥬게이션된 S. 아우레우스(S. aureus) 유형 5 및/또는 8 캡슐 당류를 포함하는 면역원성 조성물.
  28. 제26항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 스태필로코쿠스 항원이 운반 단백질과 임의로 컨쥬게이션된 PNAG를 포함하는 면역원성 조성물.
  29. 제28항에 있어서, PNAG가 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만으로 N-아세틸화된 면역원성 조성물.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 스태필로코쿠스 항원이 Isd 단백질 또는 그의 면역원성 단편, 또는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단편인 면역원성 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, EsxA, EsxB 또는 EsxA 및 EsxB의 조합물을 포함하는 면역원성 조성물.
  32. 제31항에 있어서, EsxA 또는 EsxB가 당류 항원에 컨쥬게이션된 면역원성 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, EsaC 또는 EsaB 항원을 포함하는 면역원성 조성물.
  34. 철/헴 흡수 시스템과 관련된 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질.
  35. 제34항에 있어서, NEAT 도메인이 S. 아우레우스(S. aureus) Isd 단백질에서 유래되고, IsdA, IsdB, IsdC 및 IsdH로 구성된 군에서 임의로 선택되는 융합 단백질.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 S. 아우레우스(S. aureus) 단백질에서 유래되고, ClfA, ClfB, SdrC, SdrD 및 SdrE로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 융합 단백질.
  37. 제36항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 ClfA, ClfB, SdrC, SdrD 또는 SdrE의 N23 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  38. 제36항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 ClfA, ClfB, SdrC, SdrD 또는 SdrE의 N123 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  39. 제34항 또는 제35항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 S. 에피더미디스(S. e pidermidis) 단백질에서 유래되고, 임의로 SdrG에서 유래되는 융합 단백질.
  40. 제39항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 SdrG의 N23 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  41. 제39항에 있어서, 리간드 결합 도메인이 SdrG의 N123 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 47-97로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질.
  43. 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인 및 두 번째 Isd 단백질에서 유래된 NEAT 도메인을 포함하는 융합 단백질.
  44. 제43항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdA인 융합 단백질.
  45. 제43항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdB인 융합 단백질.
  46. 제45항에 있어서, IsdB에서 유래된 NEAT 도메인이 (IsdB의 아미노산 337-462를 임의로 포함하는) C 말단 NEAT 도메인인 융합 단백질.
  47. 제46항에 있어서, IsdB의 N-말단 NEAT 도메인(아미노산 140-269)의 일부 내지 전부가 융합 단백질 내에 존재하지 않는 융합 단백질.
  48. 제43항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdC인 융합 단백질.
  49. 제43항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdH인 융합 단백질.
  50. 제43항 또는 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdA인 융합 단백질.
  51. 제43항, 제44항, 제48항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdB인 융합 단백질.
  52. 제51항에 있어서, 두 번째 Isd 단백질이 IsdB의 C-말단 NEAT 도메인인 융합 단백질.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, IsdB의 N-말단 NEAT 도메인(아미노산 140-269)의 일부 내지 전부가 융합 단백질 내에 존재하지 않는 융합 단백질.
  54. 제43항 내지 제47항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdC인 융합 단백질.
  55. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 IsdH인 융합 단백질.
  56. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 N-말단에 존재하는 융합 단백질.
  57. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질이 두 번째 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 C-말단에 존재하는 융합 단백질.
  58. 제43항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 47-97로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질.
  59. 첫 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인 및 두 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질.
  60. 제58항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질이 SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, ClfA 및 ClfB로 구성된 군으로부터 선택되는 융합 단백질.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질이 SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, ClfA 및 ClfB로 구성된 군으로부터 선택되는 융합 단백질.
  62. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인이 N2N3 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  63. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인이 N2N3 도메인으로 구성되는 융합 단백질.
  64. 스태필로코쿠스 Isd 단백질의 NEAT 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질의 리간드 결합 도메인을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  65. 제63항에 있어서, SEQ ID NO: 47-82로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 서열과 적어도 85% 상동성을 갖는 서열을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  66. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물, 제34항 내지 제62항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제63항 내지 제64항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신.
  67. 약학적으로 허용되는 부형제를 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물, 제34항 내지 제62항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제63항 내지 제64항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드에 첨가하는 단계를 포함하는 제65항의 백신을 제조하는 방법.
  68. 스태필로코쿠스 감염 또는 질병의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물.
  69. 스태필로코쿠스 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물 또는 제34항 내지 제62항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제63항 내지 제64항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드의 용도.
  70. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물, 제34항 내지 제62항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제63항 내지 제64항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 스태필로코쿠스 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 스태필로코쿠스 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
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