TWI746188B - 篩選治療腦炎藥物之平台及其方法 - Google Patents
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Abstract
本發明有關於一種篩選治療腦炎藥物之平台及其方法，所述方法包括(a)準備一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之老鼠，其中老鼠為6周齡的核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)；(b)投予老鼠一待篩選藥物，且另提供一控制組為未投予待篩選藥物；以及(c)於感染1~2天後分析老鼠之腦細胞發炎情形，包括使用一活體即時影像檢測系統(in vivo imaging system)比較未給予待篩選藥物之控制組，以判斷待篩選藥物是否具有治療腦炎效果。
Description
本發明係有關於一種篩選治療腦炎藥物之平台及其方法，尤其係一種使用不感染人類的假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)(人類並非其潛在宿主)建立腦炎動物模式，可避免操作者於篩選治療腦炎藥物時被感染。
腦炎通常是由病毒感染引起的腦部炎症，對於單純皰疹病毒性腦炎(Herpes simplex virus encephalitis，HSVE)，即使進行抗病毒治療，仍有很高的致死率和發病率，可能導致大腦嚴重受損；然而，目前並無適當的腦炎動物模式可用以篩選治療病毒性腦炎藥物或進行相關研究。若使用人類單純疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)建立篩選動物模式，涉及人類病毒須要P2等級以上的實驗室才能進行操作，且仍有感染操作者的可能性，故仍有很大的限制與安全疑慮。
若以藥物方是誘導動物引發腦炎動物模式，由於血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)，於周邊注射的藥物通常無法到到中樞身經系統；另，通常由周邊注射藥物會伴隨身體其他部位的發炎反應，而無法確認是否僅為腦炎，因此無法專一性探討藥物會於腦炎的影響。 再者，雖然有直接將病毒注射腦部引發腦炎之動物模式，但此方法直接於腦部造成傷口，無法模擬實際上由病毒感染引起的腦部炎症。
舉例而言，中國專利公開第CN102600290A號揭示「荔枝核黃酮類化合物在製備治療單純皰疹病毒腦炎藥物上的用途」，其致病模型的建立，係將4~5週齡雄性昆明小鼠，經麻醉及消毒感染部位後，將病毒進行10倍連續替換(10
-1〜10
-8)，進行腦部植入毒液0.02ml/隻，將注射針垂直刺入2〜3mm深，緩慢注射藥液，觀察2晚，記錄小鼠發作，死亡情況；藉此以得知荔枝核黃酮類化合物攝入組中，高劑量組動物在觀察14天後，存活率67%，與病毒替代比較，顯示有明顯差異等結果。上述HSVE動物模式即係直接將病毒注射腦部引發腦炎之動物模式，此方法無法模擬實際上由病毒感染引起的腦部炎症，且直接對動物注射人類HSV，仍有感染操作者，以及須要P2等級以上的實驗室才能進行操作之缺失。
本發明主要目的為提供一種篩選治療腦炎藥物之平台及其方法，其係藉由不會感染人類之假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)引發腦炎(encephalitis)的基因轉殖小鼠(transgenic mice)，以做為篩選治療腦炎藥物的模式(model)。
為了達到上述實施目的，本發明提供一種篩選治療腦炎藥物之平台，其包括一被感染假性狂犬病病毒之核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)。
本發明亦提供一種核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠於作為篩選用於治療腦炎的藥物之用途，其中核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠係被感染假性狂犬病病毒。
本發明亦提供一種篩選治療腦炎藥物之方法，其包括：(a)準備一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之老鼠，其中老鼠為6周齡的核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)；(b)投予老鼠一待篩選藥物，且另提供一控制組為未投予待篩選藥物；以及(c)於感染1~2天後分析老鼠腦細胞之發炎情形，包括使用一活體即時影像檢測系統(in vivo imaging system)比較未給予待篩選藥物之控制組，以判斷待篩選藥物是否具有治療腦炎效果。
於本發明之一實施例中，性狂犬病病毒之鼻內感染(intranasal infection)劑量大約為10
2~10
5個病毒斑形成單位(PFU)，可例如為1x10
5個病毒斑形成單位(PFU)。
於本發明之一實施例中，腦細胞發炎情形之分析包括：由活體即時影像檢測系統檢測冷光表現量與區域；或進一步包括分析大腦與三叉神經節細胞中環氧合酶-2 (COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白介素-6 (IL-6)的生成量。
由於人類並非PRV病毒的潛在宿主，因此本案使用PRV病毒建立腦炎基因轉殖小鼠模式，不僅可專一性地只引發腦炎而非全身廣泛發炎，也可避免感染操作者。
本發明之目的及其結構功能上的優點，將依據以下圖面所示之結構，配合具體實施例予以說明，俾使審查委員能對本發明有更深入且具體之瞭解。
本發明提供一種篩選治療腦炎藥物之平台，其包括一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)。
本發明亦提供一種篩選治療腦炎藥物之方法，其包括：(a)準備一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之老鼠，其中老鼠為6周齡的核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)；(b)投予老鼠一待篩選藥物，且另提供一控制組為未投予待篩選藥物；以及(c)於感染1~2天後分析老鼠腦細胞之發炎情形，包括使用一活體即時影像檢測系統(in vivo imaging system)比較未給予待篩選藥物之控制組，以判斷待篩選藥物是否具有治療腦炎效果；較佳而言，腦細胞發炎情形之分析包括：由活體即時影像檢測系統檢測冷光表現量與區域，或/及進一步分析大腦與三叉神經節細胞中環氧合酶-2 (COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白介素-6 (IL-6)的生成量。
本發明亦提供一種核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠於作為篩選用於治療腦炎的藥物之用途，其中核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠係被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)。
較佳而言，假性狂犬病病毒之鼻內感染(intranasal infection)劑量可例如大約為10
2~10
5個病毒斑形成單位(PFU)。
此外，藉由下述具體實施例，可進一步證明本發明可實際應用之範圍，但不意欲以任何形式限制本發明之範圍。
假性狂犬病病毒(PRV)為一種豬皰疹病毒，屬於甲型皰疹病毒亞科(Alphaherpesvirinae家族)，PRV可感染除了高階靈長類外的大多數哺乳動物。豬隻(天然的PRV宿主)被野生PRV感染後主要引發生殖和呼吸系統疾病，成年豬感染PRV的死亡率低，但是如果PRV感染其他非天然的PRV宿主通常會出現神經系統症狀，最終導致死亡。由於PRV具有攻擊突觸連接神經元(synaptically connected neurons)的趨勢，因此常被用以研究神經元傳導途徑(neuronal pathway)。
實施例1：建立腦炎動物模式
本實施例主要係藉由體內成像檢查在PRV感染的核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠的大腦中是否可以觀察到NF-κBp-冷光素酶的表達(NF-κBp–luciferase expression)。使用周齡為6週的的FVB/NJNarl-Tg母鼠，核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice，簡稱基因轉殖小鼠)進行即時影像分析試驗與死亡率分析試驗；所述FVB/NJNarl-Tg母鼠係由國立成功大學(台灣台南市)蔡佩珍教授實驗室所取得。
將本研究中的動物在溫度控制在22±2℃的房間內，在12小時光照/12小時黑暗循環中進行1週的環境適應，將24隻小鼠隨機分為4組(n=6)，包括： Mock組(對照組)1天、PRV感染後1天組、Mock組(對照組)2天及PRV感染後2天組，其中PRV組係用10 μL含1x10
5個病毒斑形成單位(plaque forming unit，pfu)的病毒懸液鼻內(intranasal)接種(inoculation)動物，所使用的PRV病毒感染劑為野生型TNL株病毒(wt TNL-strain PRV)，對照組則為接種1X DMEM。在病毒感染後的1和2天(days postinfection，dpi)拍攝活體(
in vivo)影像後，使用電荷耦合器件照相機(IVIS，Xenogen Corp.)和LivingImage 2.11軟件包(Xenogen Corp.)進行分析。
為了進行病毒溶斑試驗(virus plaque assay)和冷光素酶測定等研究，拍攝活體影像並使用LivingImage 2.11記錄數據(以像素/秒為單位)，之後使用2.5%異氟烷(isoflurane)麻醉小鼠，於犧牲小鼠後，並收集血液和收集大腦組織，分別為大腦(brain)和三叉神經節(trigeminal ganglia，TG)以進行病毒量(pfu)測定。
結果請參閱第一圖，藉由活體即時影像檢測系統(in vivo imaging system，IVIS)檢測冷光素酶誘導的光，本發明所建立被感染PRV之基因轉殖小鼠可做為一病毒性腦炎動物模式，用以追蹤病毒複製與感染動物的情形。相較於對照組(未感染病毒)，PRV感染組的動物僅專一性地僅在大腦具有明顯升高的NF-κB轉錄因子活性和冷光素酶蛋白表達，代表僅在大腦產生發炎反應，且在大腦也觀察到輕度局灶性壞死(focal necrosis)；需說明的是，少數腳爪出現冷光表現係因為小鼠被抓取時在籠蓋上掙扎所造成，並非病毒感染所致。
通過標準病毒溶斑測定法確定病毒量(viral loads) ，以與體內檢測到的冷光表現進行比較，請再參閱第二圖，結果顯示相較於對照組(未感染病毒)，於PRV感染後1天，尚未偵測到明顯的病毒量(n/d)，PRV感染後2天可顯著偵測到病毒。
實施例2：分析PRV感染的基因轉殖小鼠其腦組織的組織病理學變化
為了確認PRV感染對於發炎細胞浸潤(infiltration)的影響，將大腦和三叉神經節的腦切片藉由H&E染色進行分析。使用200μL (1500 mg/kg)氨基甲酸酯(urethane)犧牲PRV感染後2天(2 dpi)或未感染(對照組)的小鼠，每組6隻。將腦組織在10%甲醛中固定24小時並使用乙醇梯度脫水後包埋在石蠟中，將厚度為3 μm的腦切片根據製造商的說明使用HE染色試劑盒(Vector Labs，Burlingame，CA，美國)進行染色，再使用光學顯微鏡(Nikon，日本)於20倍(20x)和400倍(400x)放大倍率拍攝圖像。
結果請參閱第三圖，相較於對照組(未感染病毒)其大腦和腦幹中未發現明顯病變，PRV感染後2天(2 dpi)的組別在腦幹出現神經膠細胞增生(gliosis)和嗜酸性核內包涵體 (eosinophilic intranuclear inclusion bodies)增生 (如箭頭所示)，代表受感染小鼠腦部出現嗜酸性粒細胞(eosinophil)浸潤增加而有輕度局灶性壞死情形。
實施例3：分析PRV感染對於基因轉殖小鼠腦部免疫因子TNF-α、IL-1β和IL-6表達量之影響
使用10
5PFU的PRV感染基因轉殖小鼠，對照組為未感染病毒小鼠，每組6隻(n=6)，於感染後1天和2天分別取出並秤重大腦組織，使用500 μL DMEM勻質化(homogenized)組織，通過ELISA (eBioscience, San Diego, CA, USA)檢測上清液中的TNF-α、IL-1β和IL-6的表達量。
請參閱第四圖，相較於對照組(未感染病毒)，在PRV感染後1天就檢測得到細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達量上升，並且在感染後2天組別可以看到TNF-α的表達量維持上升，其中*代表P ＜0.05。
實施例4：分析PRV感染對於基因轉殖小鼠腦部iNOS、COX-2和NF-κB表達量之影響
使用1x10
5PFU的PRV感染基因轉殖小鼠，對照組為未感染病毒小鼠，每組6隻(n=6)，於PRV感染後1天和2天分別取出並秤重大腦組織，使用500 μL DMEM勻質化(homogenized)組織，再使用西方墨點法(Western blot)分析iNOS、COX-2和NF-κB的表達量。將取下的大腦組織秤重50%將其保持在500 μL DMEM中，使用PBS進行沖洗，並加入裂解緩衝液(lysis buffer)進行裂解，放置於冰上30分鐘；緩衝液成分為：50 mM Tris-HCl (pH7.5)、150 mM氯化鈉(NaCl)、1%Nonidet P-40、2 mM乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid)、1mM 偏釩酸鈉(NaVO
3)、10 mM氟化鈉(NaF)、1 mM二蘇糖醇(dithiothreitol)、1 mM苯甲基磺醯氟(PMSF)和25 μg/mL亮抑肽素(leupeptin)。在4℃下，將細胞裂解物以12,000rpm離心的15分鍾並保留上清液，再使用Bio-Rad蛋白質測定係統測量蛋白質表達量。
在上樣緩衝液(loading buffer)中，加入20 μg核裂解物蛋白或全細胞裂解物蛋白，將產物在10%十二烷基硫酸鈉(SDS)/聚丙烯酰胺凝膠(10% SDS–PAGE)上電泳，然後將其電印跡(electroblotted)於聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene difluoride membrane, PVDF膜)上；隨後將PVDF膜以含5%脫脂牛奶的Tris緩衝鹽水–Tween 20溶液(non-fat-dry-milk-containing Tris-buffered saline-Tween 20 solution)進行阻斷(block)；接續，將得到的產物與iNOS、COX-20和NF-κB p65/p50抗體(Spring Bioscience，LabVision，Runcorn，England)在4℃進行反應至隔夜(overnight)。其中pNF-κB p65和 GAPDH抗體購自Santa Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA, USA)，β-肌動蛋白(β-actin)抗體購自Abcam (Cambridge, Cambridgeshire, UK)；為了可視化蛋白質，使用山羊抗兔(goat antirabbit )抗體或HRP標誌的小鼠抗體(mouse antibody conjugated with horseradish peroxidase)，並通過化學發光蛋白質印跡法(ECL PlusTM Western Blotting Reagents, Amersham Biosciences, Boston, MA, USA)分析產品，以及使用 AlphaImager 2200定量蛋白質條帶(protein bands)密度，蛋白質表達的結果以β-actin或GAPDH進行標準化。
結果請參閱第五圖，相較於對照組(未感染病毒)，在PRV感染後2天，iNOS、COX-2和NF-κBp50和p65的表達量顯著地增加。
實施例5：分析PRV感染對於小鼠微膠細胞中一氧化氮、TNF-α和IL-6生成量之影響
本實施例使用了0.1或1病毒感染劑量(multiplicity of infection，MOI)的PRV感染小鼠微膠細胞(microglia，BV-2)，分別分析PRV感染後12、24、36、48小時，對於小鼠微膠細胞中一氧化氮、TNF-α和IL-6生成量之變化(每組n=3)，所述小鼠微膠細胞(microglia，BV-2)由中國醫藥大學盧大宇教授提供。
將BV-2細胞使用經由FBS(10%)、抗生素(100單位/ mL青黴素和100μg/ mL鏈黴素)和谷氨酰胺(2 mM)增強的RPMI-1640培養基，培養在37℃、5%二氧化碳的條件下；之後，採用ELISA測定培養基的上清液中一氧化氮、TNF-α和IL-6的濃度變化。
結果請參閱第六圖、第七圖與第八圖，相較於對照組(未感染病毒)， PRV感染後24小時強烈誘導BV-2細胞中一氧化氮、TNF-α和IL-6的表達量提升，其中*代表P ＜0.05。
實施例6：分析PRV感染對於小鼠微膠細胞中iNOS、COX-2和NF-κB表達量之影響
參照實施例4之實驗方法，使用西方墨點法 (Western blot)分析小鼠微膠細胞(microglia，BV-2)中iNOS、COX- 2和NF-κB的蛋白質表達量。
結果請參閱第九圖，相較於對照組(未感染病毒)，PRV感染可強烈引發細胞中iNOS、COX- 2和NF-κB的表達量上升，其中*代表P ＜0.05。由上述結果可知，在BV-2細胞中，PRV誘導的iNOS發炎反應與COX-2表達是透過活化NF-κB的途徑發生的。
實施例7：建立篩選治療腦炎藥物之動物模式
將小鼠隨機分為對照組(n=3)、PRV感染組(n=3)與PRV感染與藥物治療組(簡稱PRV+ACV)(n=3)，其中含PRV組係用15μL含1x10
5個病毒斑形成單位(plaque forming unit，pfu)的病毒懸液鼻內(intranasal)接種(inoculation)動物，所使用的PRV病毒感染劑為野生型TNL株病毒(wt TNL-strain PRV)，對照組則為接種1X DMEM。在病毒感染當天(第0天)起每日腹腔注射(Intraperitoneal injection)一次抗泡疹病毒之藥物Acyclovir (ACV)，注射劑量為每隻小鼠50 mg/kg，連續注射至第3天，並於病毒感染後的3天(days postinfection，dpi)拍攝活體(
in vivo)影像，使用電荷耦合器件照相機(IVIS，Xenogen Corp.)和LivingImage 2.11軟件包(Xenogen Corp.)進行分析。
結果請參閱第十圖，單獨感染PRV組，死掉剩1隻，狀況亦不佳，並於第4天死亡； 感染PRV病毒並給予藥物ACV治療組(PRV+ACV)在第3天後， PRV+ACV剩2隻，有1隻已以無腦部炎症反應，另一隻腦部炎症反應相較PRV組顯著下降，最後小鼠並無死亡。
上述各實施例已驗證PRV感染確實引起動物腦炎反應，且本案建立之動物模式將可應用於評估一或多種待篩選藥物是否具治療或保護腦炎效果。
由上述之實施說明可知，本發明與現有技術相較之下，本發明具有以下優點:
1.本發明為第一個使用核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠並藉由PRV鼻內感染(PRV intranasal infection)所建立的腦炎模型，可用以活體即時影像檢測以做為篩選或評估治療腦炎藥物的平台，提升研究的便利性。
2.本發明之動物模型可確保小鼠成功誘發腦炎以減少小鼠的使用數量，降低研發成本及不必要的動物犧牲。
3.本發明藉由鼻內感染PRV病毒，由於具有視神經專一性，只引發腦炎，可避免週邊或其他部位發炎之干擾，且僅需1天就可快速建立腦炎動物模式。
4. 本發明使用不感染人類的PRV病毒(人類並非其潛在宿主)建立腦炎動物模式，可避免感染操作者。
綜上所述，本發明之篩選治療腦炎藥物之平台及其方法，的確能藉由上述所揭露之實施例，達到所預期之使用功效，且本發明亦未曾公開於申請前，誠已完全符合專利法之規定與要求。爰依法提出發明專利之申請，懇請惠予審查，並賜准專利，則實感德便。
惟，上述所揭之圖示及說明，僅為本發明之較佳實施例，非為限定本發明之保護範圍；大凡熟悉該項技藝之人士，其所依本發明之特徵範疇，所作之其它等效變化或修飾，皆應視為不脫離本發明之設計範疇。
無
第一圖：基因轉殖小鼠於鼻內接種PRV病毒後不同天數之影像分析圖。
第二圖：基因轉殖小鼠於鼻內接種PRV病毒後之
三叉神經節與大腦的病毒量分析圖。
第三圖：基因轉殖小鼠之腦區組織H&E染色圖。
第四圖：PRV感染對於基因轉殖小鼠腦部免疫因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達量分析圖。
第五圖：PRV感染對於基因轉殖小鼠腦部iNOS、COX-2和NF-κB的蛋白質表達分析圖。
第六圖：PRV感染對於小鼠微膠細胞中一氧化氮的生成量分析圖。
第七圖：PRV感染對於小鼠微膠細胞中TNF-α的生成量分析圖。
第八圖：PRV感染對於小鼠微膠細胞中IL-6的生成量分析圖。
第九圖：PRV感染對於小鼠微膠細胞iNOS、COX-2和NF-κB的蛋白質表達分析圖。
第十圖：基因轉殖小鼠於鼻內接種PRV病毒並給予治療藥物後之影像分析圖。
Claims (8)
- 一種篩選治療腦炎藥物之平台，其包括一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)。
- 如請求項1所述之平台，其中該假性狂犬病病毒之鼻內感染(intranasal infection)劑量約為10 2~10 5個病毒斑形成單位(PFU)。
- 一種核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠於作為篩選用於治療腦炎的藥物之用途，其中該核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠係被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)。
- 如請求項3所述之用途，其中該假性狂犬病病毒之鼻內感染(intranasal infection)劑量約為10 2~10 5個病毒斑形成單位(PFU)。
- 一種篩選治療腦炎藥物之方法，其包括： (a)準備一被感染假性狂犬病病毒(Pseudorabies virus)之老鼠，其中該老鼠為6周齡的核因子-κB啟動子-冷光素酶報告基因小鼠(NF-κBp–luciferase mice)； (b)投予該老鼠一待篩選藥物，且另提供一控制組為未投予該待篩選藥物；以及 (c)於感染1~2天後分析該老鼠腦細胞之發炎情形，包括使用一活體即時影像檢測系統(in vivo imaging system)比較該未給予待篩選藥物之控制組，以判斷該待篩選藥物是否具有治療腦炎效果。
- 如請求項5所述之方法，其中該假性狂犬病病毒之鼻內感染(intranasal infection)劑量約為10 2~10 5個病毒斑形成單位(PFU)。
- 如請求項5所述之方法，其中該腦細胞發炎情形之分析包括：由該活體即時影像檢測系統檢測冷光表現量與區域。
- 如請求項7所述之方法，其中該腦細胞發炎情形之分析進一步包括：分析大腦與三叉神經節細胞中環氧合酶-2 (COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白介素-6 (IL-6)的生成量。
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|---|---|---|---|---|
| WO2016019034A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Cleveland Biolabs, Inc. | Flagellin compositons and uses |
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2020
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016019034A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Cleveland Biolabs, Inc. | Flagellin compositons and uses |
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