ES2357503T3 - Expresión híbrida y en tandem de proteínas de neisseria. - Google Patents

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Abstract

Una proteína híbrida que tiene la fórmula: en la que cada L es una secuencia de aminoácidos de engarce opcional, A es una secuencia de aminoácidos N-terminal opcional, B es una secuencia de aminoácidos C-terminal opcional (i) X1 es (a) la secuencia de aminoácidos de N. meningitidis 936 (SEQ ID 2884 del documento WO99/57280) (b) una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a); y (ii) X2 es (a) la secuencia de aminoácidos de N.meningitidis 741 (SEQ ID 2536 del documento WO99/57280) (b) una secuencia de aminoácidos que comprende la secuencia de (a) con una supresión N- terminal hasta e incluyendo el resto 26; o (c) una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a) o (b).

Description

Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO
Esta invención está en el campo de la expresión de proteínas. En particular, se refiere a la expresión de proteínas de Neisseria (por ejemplo, N. gonorrhoeae o, preferiblemente, N. meningitidis).
TÉCNICA ANTECEDENTE
Las referencias 1 y 2 describen planteamientos alternativos y mejorados para la expresión de proteínas de Neisseria desveladas en las referencias 3 a 6. Uno de tales procedimientos es para producir proteínas híbridas en las que dos o más proteínas de Neisseria se expresan como una única cadena polipeptídica. Este planteamiento ofrece dos ventajas. Primero, una proteína que puede ser inestable o escasamente expresada sobre sí mismo se puede asistir mediante la adición de una pareja híbrida adecuada que vence el problema. Segundo, la fabricación comercial se simplifica ya que solamente se necesita emplear una expresión y purificación con el fin de producir dos proteínas útiles separadamente.
Es un objeto de la presente invención proporcionar además planteamientos alternativos y mejorados para la expresión de proteínas de Neisseria.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona una proteína híbrida que tiene la fórmula:
NH2–A–[–X–L–]nB–COOH En la que L es una secuencia de aminoácidos de engarce opcional, A es una secuencia de aminoácidos N–terminal opcional, B es una secuencia de aminoácidos C– terminal opcional, y n = 2,
(i)
X1 es
(a)
la secuencia de aminoácidos de N. meningitidis 936 (SEQ ID 2884 del documento WO99/57280)
(b)
una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a); y
(ii)
X2 es
(a)
la secuencia de aminoácidos de N. meningitidis 741 (SEQ ID 2536 del documento WO99/57280)
(b)
una secuencia de aminoácidos que comprende la secuencia de (a) con una supresión N– terminal hasta e incluyendo el resto 26 de la secuencia de aminoácidos of (a); o
imagen1
imagen1
(c) una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más identidad de secuencia con la 10 secuencia de aminoácidos de (a) o (b).
Proteínas híbridas
De este modo la invención proporciona un procedimiento para la expresión simultánea de dos proteínas de Neisseria, en el que dichas dos o más proteínas están unidas de manera
15 que se traducen como una única cadena de polipéptido. En general, las proteínas híbridas de la invención se pueden representar por la fórmula: NH2–A–[–X–L–]n–B–COOH en la que X es una secuencia de aminoácidos, L es una secuencia de aminoácidos de engarce opcional, A es una secuencia de aminoácidos N–terminal opcional, B es una secuencia de aminoácidos C- terminal opcional, y n = 2.
20
Los restos -X-
Los 2 restos -X-son 741, y ; o
(b) una secuencia de aminoácidos que tiene 90% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de (a)
25 Si un resto -X tiene una secuencia de péptidos guía en su forma de tipo salvaje, esta se puede incluir u omitir en las proteínas híbridas descritas en la forma de longitud completa, está preferiblemente en el extremo C–terminal y una proteína híbrida; se va a usar en el extremo N, si se prefiere usar una forma AG de 741.
Los restos -L-
Para cada uno de los n ejemplos de [–X–L–], la secuencia de aminoácidos de engarce L- puede estar presente o ausente. Por ejemplo, cuando n = 2 el híbrido puede ser NH2-X1-L1X2-L2- COOH, NH2-X1-X2-COOH, NH2-X1-L1-X2 COOH, NH2-X1-X2-L2-COOH, etc.
La (s) secuencia (s) de aminoácidos (s) de engarce -L-típicamente será corta (por ejemplo, 20 o menos aminoácidos es decir, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1). Los ejemplos incluyen secuencias de péptidos cortas que facilitan clonación, engarces de poliglicina (es decir, GIYn donde n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más), y etiquetas histidina (es decir, His" donde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más). Otras secuencias de aminoácidos de engarce adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica Un engarce útil es GSGGGG (SEQ ID 27), formándose el dipéptido Gly-Ser a partir de un sitio de restricción BamHI, ayudando de este modo a la clonación y manipulación, y siendo el terapéptido GlY4 un engarce típico de poli-glicina.
Si Xn+1 es una proteína ∆G y Ln es un engarce glicina, esto puede ser equivalente a Xn+1, no siendo una proteína ∆G y estando Ln ausente.
El resto-A-
-A- es una secuencia de aminoácidos N-terminal. Esta típicamente será corta (por ejemplo, 40 o menos aminoácidos es decir, 35 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1). Los ejemplos incluyen secuencias guía para dirigir el tráfico de proteínas, o secuencias de péptidos cortas que facilitan la clonación o purificación (por ejemplo, etiquetas histidina es decir, Hisn, donde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más). Otras secuencias de aminoácidos N-terminal adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica. Si X1 carece de su propio extremo N metionina, -A- puede ser un resto de metionina.
El resto -B-
-B- es una secuencia de aminoácidos C-terminal opcional. Esta típicamente será corta (por ejemplo, 40 o menos aminoácidos es decir, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 45 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1). Los ejemplos incluyen secuencias para dirigir el tráfico de proteínas, secuencias de péptidos cortas que facilitan la clonación o purificación (por ejemplo, que comprenden etiquetas histidina es decir, Hisn donde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más), o secuencias que potencian la estabilidad de la proteína. Otras secuencias de aminoácidos C-terminal adecuadas serán apreciadas por los expertos en la técnica
Formas polimórficas de proteínas
La invención puede usar secuencias de aminoácidos de cualesquiera cepas de N. meningitidis. Referencias a una proteína particular incluyen por tanto la proteína de cualquier cepa. Las variaciones de secuencia entre cepas se incluyen dentro de (b)
Las secuencias de r eferencia del serogrupo B de N. meningitidis incluyen:
El listado de secuencias en el presente documento incluye formas polimórficas de proteínas 741 (SEO ID 1 - 22) y que se han identificado:
Serogrupos y cepas
Las proteínas preferidas de la invención comprenden restos -X- que tienen una secuencia de aminoácidos encontrada en el serogrupo B de N. meningitidis. Dentro de una única proteína de la invención, los restos -X- individuales pueden ser de una o más cepas. Por ejemplo, X2 puede ser de la misma cepa que X1 o de una cepa diferente.
Dentro del serogrupo B, los restos de -X- preferidos son de las cepas 2996, MC58, 95N477, o 394/98. La cepa 95N477 algunas veces se denomina en el presente documento como 'ET-37', siendo ésta su tipo electroforético. La cepa 394/98 algunas veces se denomina en el presente documento como 'nz', ya que es una cepa de Nueva Zelanda.
741 es preferiblemente de las cepas del serogrupo B MC58, 2996, 394/98, o 95N477,
o de la cepa del serogrupo C 90/18311.
Las cepas se indican como un subíndice por ejemplo, 741MCS8 es proteína 741 de la cepa MC58. Salvo que se establezca de otra manera, las proteínas mencionadas en el presente documento (por ejemplo, sin subíndice) son de la cepa 2996 de N. meningitidis, que se puede tomar como una cepa 'referencia'. Sin embargo, se apreciará, que la invención no se limita en general a la cepa. Como se ha mencionado anteriormente, las referencias generales a una proteína se pueden tomar para incluir una proteína de cualquier cepa. Esto típicamente tendrá identidad de secuencia a 2996 de 90% o más (por ejemplo, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más).
Secuencias.
La invención también proporciona una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos de las SEO ID 1 a 22. También proporciona proteínas y ácido nucleico que tienen identidad de secuencia a éstas. Como se ha descrito anteriormente, el grado de 'identidad de
secuencia' es mayor que 90%,
La invención proporciona ácido nucleico que codifica tales proteínas.
La invención también proporciona ácido nucleico que codifica proteínas de acuerdo con la invención.
Se debe también apreciar que la invención proporciona ácido nucleico que comprende secuencias complementarias a las descritas anteriormente (por ejemplo, para propósitos no codificantes o de sonda).
Ácido nucleico de acuerdo con la invención puede, de hecho, prepararse de muchas formas (por ejemplo, mediante síntesis química, de genotecas genómicas o de ADNc, de los propios organismos etc.) y puede tomar diversas formas (por ejemplo, vectores, sondas de una sola cadena, de doble cadena, etc.).
Además, el término "ácido nucleico" incluye ADN y ARN, y también sus análogos, tales como los que contienen estructuras centrales modificadas, y también ácidos nucleicos peptídicos (PNA) etc.
Mezclas
La invención también proporciona una composición que comprende dos o más (es decir, 2, 3, 4, 5. 6 ó 7) de las siguientes proteínas:
(1)
287
(2)
741
(3)
ORF46.1
(4)
961
(5)
NH2-A-[-X-L-ln-B-COOH], en la que n = 2, X1 = 287, X2 = 953
(6)
NH2-A-[-X-L-ln-B-COOH], en la que n = 2, X1 = 287, X2 = 919
(7)
NH2-A-[-X-L-ln-B-COOH], en la que n = 2, X1 = 287, X2 = 961
La mezcla una o ambas de las siguientes proteínas, o bien en combinación con dos o más de (1) a (7), o en combinación con solamente una de (1) a (7):
(8)
NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = 287, X2 = 741
(9)
NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = 936, X2 = 741 Cuando las proteínas 287 y 741 están incluidas en la mezcla (es decir, en la proteína 1, 2, 5, 6, 7 u 8), pueden estar en la forma '∆G' Cuando la proteína 961 está incluida, preferiblemente está en la forma de '961 c' en la que la guía del extremo N y anclaje de la membrana del extremo C no están [por ejemplo, véanse las referencias 1, 2 y 11].
Una mezcla preferida comprende las siguientes tres proteínas:
(1)
961c, preferiblemente 961c2996 (por ejemplo, SEQ ID 31 en el presente documento);
(2)
NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n es 2, -X1- es ∆G287 (preferiblemente ∆G287NZ) , -X2-es 953 (preferiblemente 9532996) que carece de su péptido guía, -L1- es GSGGGG, y -A-comprende una metionina de extremo N (por ejemplo, -A- es M o MA) (por ejemplo, las SEQ ID 28 y 29 en el presente documento); y
(3)
NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = 936 (preferiblemente 9362996), X2 = ∆G741 (preferiblemente ∆G741 MCS8)'
L1 = GSGGGG (por ejemplo, SEQ ID 30 en el presente documento). Las mezclas también pueden comprender vesículas de la membrana externa de N.meningitidis.
Huésped heterólogo
Aunque la expresión de las proteínas de la invención puede tener lugar en Neisseria., la presente invención preferiblemente utiliza un huésped heterólogo. El huésped heterólogo puede ser procariótico (por ejemplo, una bacteria) o eucariótico. Es preferiblemente E.coli, pero otros huésped adecuados incluyen Bacillus subtilis, Vibrio cholerae, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Neisseria lactamica, Neisseria cinerea, Mycobacteria (por ejemplo, M. tuberculosis) , levaduras etc.
Vectores etc
La invención proporciona (a) ácido nucleico que codifica la proteína como se ha descrito anteriormente (b) vectores que comprenden estas secuencias de ácido nucleico (c) células huésped que contienen dichos vectores (d) composiciones que comprenden las proteínas o ácidos nucleicos de la invención, que pueden ser adecuados como composiciones no inmunogénicas (por ejemplo, vacunas) o como reactivos de diagnóstico (e) estas composiciones para uso como medicamentos (por ejemplo, como vacunas) o como reactivos de diagnóstico (f) el uso de estas composiciones en la fabricación de (1) un medicamento para tratar o prevenir la infección debida a bacterias de Neisseria (2) un reactivo de diagnóstico para detectar la presencia de bacterias de Neisseria o de anticuerpos inducidos contra bacterias de Neisseria, y / o (3) un reactivo que puede inducir anticuerpos contra bacterias de Neisseria y (g) un procedimiento de tratamiento de un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de estas composiciones.
La implementación de la invención típicamente implicará las etapas básicas de: obtención de un primer ácido nucleico que codifica una primera proteína; obtención un segundo ácido nucleico que codifica una segunda proteína; y liga al primer y segundo ácidos nucleicos. El ácido nucleico resultante se puede insertar en un vector de expresión, o puede ser ya parte de un vector de expresión.
Para mejorar la solubilidad, la purificación de las proteínas híbridas pueden implicar las técnicas de replegado descritas en el presente documento.
Composiciones inmunogénicas y medicamentos
Las composiciones de la invención son preferiblemente composición inmunogénica, y son más preferiblemente composiciones de vacuna. El pH de la composición está preferiblemente entre 6 y 7. El pH se puede mantener mediante el uso de un tampón. La composición puede ser estéril.
Las vacunas de acuerdo con la invención pueden ser o bien profilácticas (es decir, para prevenir la infección) o terapéuticas (es decir, para tratar la infección), pero típicamente serán profilácticas.
La invención también proporciona una composición de la invención para uso como un medicamento. El medicamento es preferiblemente capaz de inducir una respuesta inmune en un mamífero (es decir, es una composición inmunogénica) y es más preferiblemente una vacuna.
La invención también proporciona el uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para inducir una respuesta inmune en un mamífero. El medicamento es preferiblemente una vacuna.
La invención también proporciona un procedimiento para inducir una respuesta inmune en un mamífero que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención. La respuesta inmune es preferiblemente protectora. El procedimiento puede inducir una respuesta de recuerdo.
El mamífero es preferiblemente un ser humano. Cuando la vacuna es para uso profiláctico, el ser humano es preferiblemente un niño (por ejemplo, a niño pequeño o bebé); cuando la vacuna es para uso profiláctico, el ser humano es preferiblemente un adulto. Una vacuna propuesta para niños también se puede administrar a adultos por ejemplo, para evaluar seguridad, dosificación, inmunogenicidad, etc.
Estos usos y procedimientos son preferiblemente para la prevención y / o tratamiento de una enfermedad provocada por una Neisseria (por ejemplo, meningitis, septicemia, gonorrea etc.). La prevención y / o tratamiento de meningitis bacteriana se prefiere.
Componentes adicionales de la composición
La composición de la invención típicamente, además de los componentes mencionados anteriormente, comprenderán uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluye cualquier vehículo que él mismo no induce la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición. Los vehículos adecuados son típicamente macromoléculas grandes, metabolizadas lentamente tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, trehalosa (documento WO00/56365) y agregados lipídicos (tales como gotitas de aceite o liposomas). Tales vehículos son bien conocidos por los expertos en la técnica Las vacunas también pueden contener diluyentes, tales como agua, solución salina, glicerol, etc. De manera adicional, pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes y emulsionantes, sustancias de tamponación de pH, y similares. Una descripción completa de excipientes farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Las composiciones inmunogénicas usadas como vacunas comprenden una cantidad inmunológicamente eficaz de antígeno, así como cualquier otro de los componentes mencionados anteriormente, según sea necesario. Por cantidad inmunológicamente eficaz', significa que la administración de esa cantidad a un individuo, o bien en una dosis única o como parte de una serie, es eficaz para el tratamiento o prevención. Esta cantidad varía dependiendo de la salud y condición física del individuo a tratar, edad, el grupo taxonómico del individuo a tratar (por ejemplo, un primate no humano, primate, etc.), la capacidad del sistema inmune del individuo para sintetizar anticuerpos, el grado de protección deseado, la formulación de la vacuna, la valoración del doctor que está tratando la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caerá dentro de un intervalo relativamente grande que se puede determinar mediante ensayos de rutina. El tratamiento de dosificación puede ser un programa de dosis individual o un programa de dosis múltiple (por ejemplo, incluyendo dosis de refuerzo). La vacuna se puede administrar junto con otros agentes inmunorreguladores.
La vacuna se puede administrar junto con otros agentes inmunorreguladores.
La composición puede incluir otros adyuvantes además de (o en lugar de) la sal de aluminio. Los adyuvantes preferidos para potenciar la eficacia de la composición incluyen, pero no se limitan a: (1) formulaciones de emulsión de aceite en agua (con o sin otros agentes inmunoestimulantes tales como muramil péptidos (véase más adelante) o componentes de la pared de célula bacteriana), tal como por ejemplo (a) MF59™ (documento WO90/14837 capítulo 10 en la ref. 13), que contiene 5% de Escualeno, 0,5% de Tween 80, y 0,5% de Span 85 (conteniendo opcionalmente MTP-PE) formulado en partículas submicrónicas usando un microfluidificador, (b) SAF, que contiene 10% de Escualeno, 0,4% de Tween 80, 5% de polímero L121 bloqueado por plurónico, y thr-MDP o bien microfluidificado en una emulsión submicrónica o agitado en un aparato Vortex para generar una emulsión de tamaño de partícula mayor, y (c) sistema de adyuvante Ribi™ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene 2% de Escualeno, 0,2% de Tween 80, y uno o más componentes de la pared celular bacteriana a partir del grupo que consta de monofosforil lípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM), y esqueleto de la pared celular (CWS), preferiblemente MPL + CWS (Detox™); (2) se pueden usar adyuvantes de saponina, tal como QS21 o Stimulon Strnulon TM (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) o partículas generadas a partir de ellos tal como los ISCOM (complejos inmunoestimulantes), dichos ISCOMS pueden estar desprovistos de detergente adicional por ejemplo, el documento WO00/07621; (3) Adyuvante Completo de Freund (CFA) y Adyuvante Incompleto de Freund (IFA); (4) citoquinas, tales como interleuquinas (por ejemplo, IL-1. IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (documento WO99/44636), etc.), interferones (por ejemplo, interferón gamma), factor estimulador de la colonia de macrófagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; (5) monofosforil lípido A (MPL) o MPL 3-O-desacilado (3dMPL) por ejemplo, documentos GB-2220221, EP-A- 0689454; (6) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21 y / o emulsiones aceites en agua por ejemplo, documentos EP-A-0835318, EP-A-0735898, EP-A0761231; (7) oligonucleótidos que comprenden motivos CpG [Krieg Vaccine 2000, 19, 618 - 622; Krieg Curr- opin Mol Ther 2001
3: 15 -24; Roman et al., Nat. Med., 1997, 3, 849 - 854; Weiner et al., PNAS USA, 1997, 94, 10833 - 10837; Davis et al., J. 30 Immunol., 1998, 160, 870 - 876; Chu et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1623 - 1631; Lipford et al, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2340 - 2344; Moldoveanu et al., Vaccine, 1988, 16, 1216 - 1224, Krieg et al., Nature, 1995, 374, 546 - 549; Klinman et al., PNAS USA, 1996, 93, 2879 - 2883; Bailas et al., J. Immunol., 1996, 157, 1840 - 1845; Cowdery et al., J. Immunol., 1996, 156, 4570 - 4575; Halpern el al., Cell. Immunol., 1996, 167, 72 - 78; Yamamoto et al., Jpn. J. Cancer Res., 1988, 79, 866 - 873; Stacey et al., J. Immunol., 1996, 157, 2116 - 2122; Messina et al., J. Immunol., 1991, 147, 1759 - 1764; Yi 35 et al., J. Immunol., 1996, 157, 4918 -4925; Yi et al., J. Immunol., 1996, 157, 5394 - 5402; Yi et al.. J. Immunol 1998, 160, 4755 - 4761; y Yi et al., J. Immunol., 1998, 160, 5898 - 5906: Solicitudes de patentes Internacionales WO96/02555, WO98/6247, WO98/18810, WO98/40100, WO98/55495, WO98/37919 y WO98/52581] es decir, que contiene al menos un dinucleótido CG, opcionalmente usándose 5- metilcitosina en lugar de citosina; (8) a polioxietilen éter o un polioxietilen éster por ejemplo, el documento WO99/52549; (9) un tensioactivo de polioxietilen sorbitán éster en combinación con un octoxinol (por ejemplo, documento WO01/21207) o un tensioactivo de polioxietilen alquil éter o éster en combinación con al menos un tensioactivo adicional no iónico tal como un octoxinol (por ejemplo, documento WO01/21152); (10) un oligonucleótido inmunoestimulante (por ejemplo, un oligonucleótido CpG) y una saponina por ejemplo, documento WO00/62800; (11) un inmunoestimulante y una partícula de sal de metal por ejemplo, documento WO00/23105; (12) una saponina y una emulsión de aceite en agua por ejemplo, documento WO99/11241; (13) una saponina (por ejemplo, QS21) + 3dMPL + IL-12 (opcionalmente + un esterol) por ejemplo, documento WO98/57659; (14) otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para potenciar la eficacia de la composición.
Los muramil péptidos incluyen N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N- acetil-nomuramil-L-alanil-D-isoglutamina (no-MDP), N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L- alanina- 2-( 1'-2' -dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina MTP-PE), etc.
Antígenos adicionales
Los antígenos adicionales que se pueden incluir en la composición de la invención incluyen:
-
una preparación de vesícula de membrana externa (OMV) de serogrupo B de N. meningitidis, tales como las descritas en las refs. 14, 15, 16, 17 etc.
-
un antígeno de sacárido de serogrupo A, C W135 y / o Y de N. meningitidis, tal como el oligosacárido descrito en la ref. 18 del serogrupo C [véase también la ref. 19] o los oligosacáridos de la ref. 20.
-un antígeno de sacárido de Streptococcus pneumoniae [por ejemplo, refs. 21, 22, 23].
-
un antígeno de proteína de Helicobacier pylori tal como CagA [por ejemplo, 24], VacA [por ejemplo, 24], NAP [por ejemplo, 25], HopX [por ejemplo, 26], HopY [por ejemplo, 26] y / o ureasa.
-un antígeno de virus de hepatitis A, tal como virus inactivado [por ejemplo, 27, 28].
-
un antígeno de virus de hepatitis B, tales como antígenos de superficie y / o núcleo [por ejemplo, 28, 29].
-un antígeno de virus de hepatitis C [por ejemplo, 30].
-
un antígeno de Bordetella pertussis, tal como holotoxina pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) de B. pertussis, opcionalmente también en combinación con pertactina y / o aglutinógenos 2 y 3 [por ejemplo, refs. 31 y 32].
-
un antígeno de difteria, tal como un toxoide de difteria (por ejemplo, cápitulo 3 de la ref. 33] por ejemplo, el mutante CRM197 [por ejemplo, 34].
-
un antígeno de tétanos, tal como un toxoide de tétanos [por ejemplo, capítulo 4 de la ref. 33].
-a antígeno de sacárido de Haemophilus influenzae B [por ejemplo, 19].
-
un antígeno de N. gonorrhoeae [por ejemplo, 3, 4, 5].
-
un antígeno de Chlamydia pneunomiae [por ejemplo, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41].
-
un antígeno de Chlamydia trachomatis [por ejemplo, 42].
-
un antígeno de Porphyromonas gingivalis [por ejemplo, 43].
-
antígeno (s) de polio [por ejemplo, 44, 45] tales como IPV u OPV.
-
antígeno (s) de rabia [por ejemplo, 46] tal como virus inactivado liofilizado [por ejemplo, A7, RabAvert™]
-antígenos de sarampión, paperas y / o rubéola [por ejemplo, capítulos 9, 10 y11 de ref. 33].
-antígeno (s) de influenza [por ejemplo, capítulo 19 de la ref. 33], tales como las proteínas de superficie de hemaglutinina y / o neuraminidasa.
-un antígeno de Moraxella catarrhalis [por ejemplo, 48].
-un antígeno de proteína de Streptococcus agalactiae (Streptococcus del grupo B) [por ejemplo, 49, 50].
-
un antígeno de sacárido de Streptococcus agalactiae
-
un antígeno de Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A) [por ejemplo, 50, 51,52].
-
un antígeno de Staphylococcus aureus [por ejemplo, 53]. La composición puede comprender uno o más de estos antígenos adicionales. Cuando se usa un antígeno de sacárido o carbohidrato antígeno, está preferiblemente
conjugado a una proteína vehículo con el fin de potenciar la inmunogenicidad [por ejemplo, refs. 54 a 63]. Las proteínas vehículo preferidas son toxinas o toxoides bacterianas, tal como toxoides de difteria o tétanos. El toxoide de difteria CRM197 se prefiere particularmente. Otras proteínas vehículo adecuadas incluyen la proteína de membrana externa de N. meningitidis [por ejemplo, ref. 64], péptidos sintéticos [por ejemplo, 65, 66], proteínas de choque térmico [por ejemplo, 67], proteínas pertussis [por ejemplo, 68, 69], proteína D de H. influenzae [por ejemplo, 70], toxina A o B de C. difficile [por ejemplo, 71], etc. Cuando una mezcla comprende sacáridos capsulares de tanto los serogrupos A como C, se prefiere que la relación (p/p) de sacárido MenA: sacárido MenC es mayor que 1 (por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10: o más). Sacáridos de diferentes serogrupos de N. meningitidis se pueden conjugar a las mismas o diferentes proteínas vehículo.
Se puede usar cualquier reacción de conjugación adecuada, con cualquier engarce adecuado si es necesario. Los antígenos de proteína tóxicos pueden estar destoxificados cuando sea necesario (por ejemplo, destoxification de toxina de pertussis mediante medios químicos y / o genéticos [32]).
Cuando un antígeno de difteria está incluido en la composición se prefiere también que incluya antígeno de tétanos y antígeno de pertussis. De manera similar, cuando se incluye un antígeno de tétanos se prefiere también que incluya antígenos de difteria y pertussis. De manera similar, cuando se incluye un antígeno pertussis se prefiere que también incluya antígenos de difteria y de tétanos.
Los antígenos están preferiblemente mezclados con (y más preferiblemente adsorbidos a) una sal de aluminio (por ejemplo, fosfato, hidróxido, hidroxifosfato, oxihidróxido, ortofosfato, sulfato). La sal puede tomar cualquier forma adecuada (por ejemplo, gel, cristalina, amorfa etc.).
Los antígenos en la composición típicamente estarán presentes a una concentración de al menos 1μg/ml cada uno. En general, la concentración de cualquier antígeno dado se suficiente para provocar una respuesta inmune contra ese antígeno.
Como una alternativa para usar antígenos de proteínas en la composición de la invención, se puede usar ácido nucleico que codifica el antígeno [por ejemplo, refs. 72 a 80]. Los componentes de proteína de las composiciones de la invención de este modo se pueden reemplazar por ácido nucleico (preferiblemente ADN por ejemplo, en la forma de un plásmido) que codifica la proteína.
Definiciones
El término "que comprende" significa "que incluye" así como "que consiste" por ejemplo, una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente de X o puede incluir algo adicional por ejemplo, X + Y.
El término "aproximadamente" en relación a un valor numérico x significa, por ejemplo, x ± 10%.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1 muestra una alineación de veintitrés secuencias para la proteína 741. éstas son las SEQ lD 1 a 22 más la secuencia de MC58. 5 Figura 2 muestra proteínas híbridas y en tándem de la invención.
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
Proteínas híbridas - X1 = 961c o 961cL
Además de las descritas en las referencias 1 y 2, ocho proteínas híbridas con o bien 10 961c o 961cl (es decir, 961c + péptido guía) en el extremo N se construyeron:
imagen1
Estas proteínas se unieron con adyuvantes o bien con adyuvante completo de Freund
15 (FCA) o 3,3 mg/ml de alumbre y se usó para inmunizar ratones. Los sueros resultantes se ensayaron contra diversas cepas de Neisseria usando el ensayo bactericida. Las titulaciones que usan la proteína nº 8 eran como sigue:
Cepa (serogrupo)
2996 (B) MC58 (B) 394/98 (B) 44176 (B) F6124 (A)
Hidróxido de Al
8192 8192 512 1024 <16
FCA
65536 16384 >2048 >2048 8192
Las valoraciones obtenidas después de inmunización con 961c-741 [refs. 1 y 2] fueron como sigue:
Cepa (serogrupo)
2996 (B) MC58 (B) 394/98 (B) 44176 (B) F6124 (A) BZ133(C)
Hidróxido de Al
65536 32768 4096 >32768 16384 >2048
FCA
>16384 262144 4096 >16384 - >2048
5
Estos resultados se pueden mejorar mezclando 961c-741 con ORF46.1 o con ∆G287 -
919.
Los resultados obtenidos después de inmunización con las proteínas descritas en las 10 refs. 1 y 2, ensayados contra la cepa homóloga, fueron como sigue:
n
X1 L1 X2 L2 Valoración Bactericida ELlSA
FCA
Alumbre FCA Alumbre
2
961c - ORF46.1 (His)6 32768 1024 >10935 0 >109350
741
>16384 8192 >10935 0 >109350
936
>32768 8192 >10935 0 >109350
Los resultados obtenidos después de inmunización con las proteínas descritas en las refs. 1 y 2, fueron como sigue:
n
X1 L1 X2 L2 Valoración Bactericida ELlSA
FCA
Alumbre FCA Alumbre
2
ORF46.1 - 961 (His)6 8192 8192 21558 >109350
-
961 c (His)6 8192 128 9020 76545
Proteínas híbridas - X1 = 936
Además de las descritas en las referencias 1 y 2, se construyeron siete proteínas híbridas con 936 en el extremo N :
imagen1
Estas proteínas se unieron por adyuvante o bien con adyuvante completo de Freund 10 (FCA) o 3 mg/ml de alumbre y se usaron para inmunizar ratones. Los sueros resultantes se ensayaron contra diversas cepas de Neisseria usando el ensayo bactericida.
Cepa (serogrupo)
2996 (B) MC58 (B) 394/98 (B) 44176 (B) F6124 (A)
Hidróxido de Al
16384 32768 1024 2048 <1,6
FCA
65536 65536 >2048 8192 2048 (36%)
Las valoraciones usando la proteína nº 4 fueron como sigue:
Cepa (serogrupo)
2996 (B) MC58 (B) 394/98 (B) 44176 (B) F6124 (A)
Hidróxido de Al
256 >262144 >2048 32768 8192
FCA
1024 >262144 >2048 >32768 >32768
Las valoraciones usando la proteína nº 7 fueron como sigue:
Cepa (serogrupo)
2996 (B) MC58 (B) 394/98 (B) 44176 (B) F6124 (A) BZ133 (C)
Hidróxido de Al
256 130000 16000 32000 8000 16000
Los resultados obtenidos después de inmunización con las proteínas descritas en las refs. 1 y 2 contra la cepa homóloga, fueron como sigue:
Valoración
ELlSA
Bactericida
n
X1 L1 X2 L2
FCA
Alumbre FCA Alum
2
936 - 741 (His)6 1024 256 1466 5715
936
>32768 >32768 >109350 >109350
10 Mezclas de proteínas híbridas Los ratones se inmunizaron con tres proteínas unidas por adyuvante con hidróxido de aluminio, o bien individual o en combinación triple: (1) 287Nz-953; (2) 936-741; y (3) 961c. La mezcla fue capaz de inducir altas valoraciones bactericidas contra diversas cepas:
15
2996 (B)
MC58 (B) NGH38 394/98 (B) H44176(B) F6124 (A) BZ133 (C) C11(C)
(1)
32000 16000 130000 16000 32000 8000 16000 8000
(2)
256 131000 128 16000 32000 8000 16000 <4
(3)
32000 8000 - - - 8000 - 32000
Mezcla
32000 32000 65000 16000 260000 65000 >65000 8000
(X)
4000 4000 1000 1000 >4000 1000 4000 n. d.
‘-‘ indica que esta cepa no contienen el gen NadA (X) era una combinación de la proteína 287 con las vesículas de membranas externas, para comparación.
Mirando los ratones individuales, la mezcla indujo altas y consistentes valoraciones bactericidas:
imagen2
nº
n X1 L1 X2 L2
1
2 ∆G741 MC58 - 741 MC58 (His)6
2
2
∆G2872996 (GIy)6 ∆G0287 394/98 (His)6
3
2 AG2872996 (GIy)6 ∆G2872996 (His)6
4
2 ∆G287394/98 (GIy)6 ∆G287 394/98 (His)6
5
2 ∆G287394/98 (GIy)6 ∆G2872996 (His)6
10 Variants alélicas - 741 Se encontraron veintidós secuencias polimórficas 741 (SEQ lO 1 a 22). Éstas y la secuencia de MC58 se alinean en la Figura 1.
18
TABLA 1 Cepa 1343 Secuencia Clasificación de la cepa
72/00 + ET5 B: 15: P1.7, 13,13a 30/00 + ET5 B: 15: P1.7,16 39/99 + ET5 C: 15: P1.7, 16 95330 + ET5 B: 4: P1.15 M4102 + ET5 nd MC58(21) + + ET5 B: 15: P1.7, 16b BZ169(7) + + ET5 B:NT:P1.16 BZ83(19) + ET5 B:15:-.-
Cepa 1343 Secuencia Clasificación de la cepa
CU385 + + ET5 B:4:P1.15 220173I + ET8 NG:4:P1.15 64/96 + + ET5 NG: 15: P1.7, 16 (vehículo) 220173I + ET5 B:4:P1.15 (vehículo) ISS1071 + nd B:15:P1.7,16 (ET5?) BZ198(2) + + lin.3 B:8:P1.1 980-2543 + + lin.3 B:NT:P1.4 16060 + + otra B:4: P1.14 (vehículo) 394-98 + nd B:4:P1.4 (Iin 3?) ISS1106 + nd B:4:P1.4 (lin.3?) BZ133(10) + + sub 1B:NT:-.-S3446 + + nd B:14:P1.23,14 ISS1001 + + ndB:14:P1.13 241175I + otra NG:21 :P1.16 (vehículo) 171274I + otra NG:15:- (vehículo) 66/96 + otra B:17:P1.15 (vehículo) 961-5945 -A4 96217 -A4 312294 -A4 90/18311 (24) - ET37
(cont.) 93/4286(25) -ET37 M986 -ET37 1000(5) -otra
NGE28(13) - otro vehículo NGH38(14) - otro vehículo BZ232(18) -otra F6124(23) - sub III A:-.- C11 - C:NMB - nd 8047 -nd ISS759 - nd C:2b:P1.2 ISS1113 - nd C:2:P1.5 65/96 - nd 4:P1.14 2996(96) - nd B:2b:P1.5,2
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LISTADO DE SECUENCIAS SEQ ID 1 - 741 de la cepa 1000
imagen2
SEQ ID 2 - 741 de la cepa 2201731 (codón de parada prematuro stop, mediante
imagen3
imagen4
SEQ ID 3 - 741 de la cepa 90/18311 (incompleta)
SEQ ID 4 - 741 de la cepa L9314286 (incompleta)
imagen1
SEQ ID 5- 741 de la cepa 2996
imagen1
15 SEQ ID 6 - 741 de la cepa 3D/DO
imagen1
SEQ ID 7 - 741 de la cepa 312294 SEQ ID 8 - 741 de la cepa 39/99 (incompleta)
imagen1
imagen1
SEQ ID 9 - 741 de la cepa 5/99
imagen1
SEQ ID 10 - 741 de la cepa 67/00
imagen1
SEQ ID 11 - 741 de la cepa 8Z169
imagen1
SEQ ID 12 - 741 de la cepa 72/00
imagen1
SEQ ID 13 - 741 de la cepa 931114
imagen1
SEQ ID 14 - 741 de la cepa 95N477
imagen1
15 SEQ ID 15 - 741 de la cepa 96217 SEQ ID 16 - 741 de la cepa 8Z133
imagen1
imagen1
SEQ ID 17 - 741 de la cepa 8Z232
imagen1
SEQ ID 18 - 741 de la cepa C11
imagen1
SEQ ID 19 - 741 de la cepa M1090
imagen1
10 SEQ ID 20 - 741 de la cepa M1096
imagen1
SEQ ID 21 - 741 de la cepa M198/172
imagen1
SEQ ID 21- 741 de la cepa NGH38
imagen5
SEQ ID 24 -NMBI343 de gonococcus SEQ ID 25 -secuencia de ácido nucleico NMB1343 (gonococcus)
imagen1
imagen1
SEQ ID 26 -secuencia de ácido nucleico NMBI343 (meningococcus)
imagen1
SEQ ID imagen1 27 -engarce SEQ ID 28 – híbrido ∆G287-953 preferido
imagen1
10 SEQ ID 29 -híbrido ∆G287Nz-953 SEQ ID 30 - híbrido 936-∆G741
imagen1
imagen1
SEQ ID 31-967c
imagen1

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una proteína híbrida que tiene la fórmula:
    imagen1
    5 en la que cada L es una secuencia de aminoácidos de engarce opcional, A es una secuencia de aminoácidos N-terminal opcional, B es una secuencia de aminoácidos C-terminal opcional
    (i)
    X1 es
    (a)
    la secuencia de aminoácidos de N. meningitidis 936 (SEQ ID 2884 del documento WO99/57280)
    (b)
    una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a); y
    10
    imagen1
    (ii) X2 es 15 (a) la secuencia de aminoácidos de N.meningitidis 741 (SEQ ID 2536 del documento
    imagen2
    (b) una secuencia de aminoácidos que comprende la secuencia de (a) con una supresión N- terminal hasta e incluyendo el resto 26; o
    20 (c) una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a) o (b).
  2. 2. La proteína híbrida de la reivindicación 1, en la que X1 es 936 de la cepa 2996, y
    (a)
    tiene la secuencia
    (b)
    una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a).
    imagen1
  3. 3. La proteína híbrida de la reivindicación 1, en la que X2
    (a)
    tiene una secuencia seleccionada entre cualquiera de las SEQ ID números 1 -22 en el presente documento; o
    (b)
    una secuencia de aminoácidos que tiene 90% o más de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de (a).
  4. 4.
    La proteína híbrida of una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que L tiene 20 o menos aminoácidos.
  5. 5.
    La proteína híbrida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en la que L es un engarce de poliglicina.
  6. 6.
    La proteína híbrida of una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en la que L tiene la secuencia de aminoácidos GSGGGG.
  7. 7.
    La proteína híbrida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en la que A tiene 40 o menos aminoácidos.
  8. 8.
    La proteína híbrida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en la que B tiene 40 o menos aminoácidos.
  9. 9.
    La proteína híbrida de la reivindicación 1, que tiene la secuencia relatada en la SEQ ID 30.
  10. 10.
    Ácido nucleico que codifica la proteína de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9.
  11. 11.
    Una composición que comprende la proteína de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y una o más de las siguientes proteínas:
    (1)
    proteína de Neisseria 287
    (2)
    proteína de Neisseria 741
    (3)
    proteína de Neisseria ORF46.1
    (4)
    proteína de Neisseria 961
    (5)
    NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = proteína de Neisseria 287, X2 = proteína de Neisseria 953 (6) NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = proteína de Neisseria 287, X2 = proteína de Neisseria 919
    (7)
    NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = proteína de Neisseria 287, X2 = proteína de Neisseria 961
    (8)
    NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH, en la que n = 2, X1 = proteína de Neisseria 287, X2 = proteína de Neisseria 741.
  12. 12.
    La composición de la reivindicación 11, que comprende las proteínas (4) y (5).
  13. 13.
    La composición de la reivindicación 12, en la que proteína (4) comprende la SEQ ID 31 y la proteína (5) comprende la SEQ ID 28 o la SEQ ID 29.
  14. 14.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende además:
    -
    una proteína antígeno de N. meningitidis;
    -
    una preparación de vesículas de membrana externa (OMV) de N. meningitidis;
    -
    un antígeno de sacárido de N. meningitidis;
    -
    un antígeno de sacárido de Streptococcus pneumoniae;
    -
    un antígeno de virus de hepatitis A, B o C;
    -
    un antígeno de Bordetella pertussis;
    -
    un antígeno de difteria;
    -
    un antígeno de tétanos;
    -
    un antígeno de proteína de Helicobacter pylori;
    -
    un antígeno de sacárido de Haemophilus influenzae;
    -
    un antígeno de N. gonorrhoeae;
    -
    un antígeno de Chlamydia pneumoniae;
    -
    un antígeno de Chlamydia trachomatis;
    -
    un antígeno de Porphyromonas gingivalis;
    -
    antígeno (s) de polio;
    -
    antígeno (s) de rabia;
    -antígenos de sarampión, paperas y / o rubéola;
    -antígeno (s) de influenza;
    -
    un antígeno de Moraxella catarrhalis;
    -
    un antígeno de Streptococcus agalactiae;
    -
    un antígeno de Streptococcus pyogenes; y / o
    -
    un antígeno de Staphylococcus aureus.
  15. 15.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16.
    La composición de la reivindicación 15 para uso como un medicamento.
  17. 17.
    Uso de una composición de la reivindicación 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por Neisseria.
  18. 18.
    La composición de la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por Neisseria.
  19. 19.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 17 o la composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicha enfermedad es meningitis bacteriana.
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