CN106800578A - 一种高收率拉克替醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将乳糖配置成水溶液，加入自制合金粉催化剂，催化氢化反应得到氢化液；（2）将氢化液经过活性炭脱色，并经离子交换，得到纯化液；（3）将纯化液蒸发浓缩，经结晶、离心和干燥后，得到拉克替醇成品；（4）将结晶离心后的滤液经脱色、浓缩后进行重结晶，得到拉克替醇成品；（5）将重结晶后的母液再次进行加氢反应，经过步骤（2）、（3）得到拉克替醇成品。本发明采用自制的合金粉作为催化剂，反应条件温和、安全、可控；氢化液含量高，无杂糖，并且直接利用低温低压加氢工艺实现了母液的重复利用，结晶收率高，产品质量好，具有广泛的工业应用前景。

Description

一种高收率拉克替醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种拉克替醇的制备方法，具体地说是涉及一种高收率拉克替醇的制备方法。

背景技术

拉克替醇，又名乳糖醇、乳梨醇，是一种双糖醇，白色结晶或结晶性粉末。拉克替醇具有低能量（能量为蔗糖一半8.36KJ/G）、防龋齿、不影响血糖等生理功效，特别适合肥胖者、糖尿病患者食用。除此之外，拉克替醇还有独特的生理功效，如预防便秘、调节肠内微生物预防结肠癌、保肝护肝等功效。在医学上，拉克替醇是取代乳果糖的第二代新药（中国药典新药转正标准第65册），用于治疗肝性脑病。

对于拉克替醇的合成，早在1920年Senderens第一次用雷尼镍（Raney Ni）作为催化剂制备拉克替醇糖浆，得到结晶性拉克替醇；1938年Wofrom也以雷尼镍作为催化剂，经145℃高温，138个大气压制备拉克替醇糖浆，并与1952年做工艺改进制备拉克替醇二水合物确证熔点为72.5~74℃；1978年，Saijonmaa对雷尼镍作催化剂的催化加氢进行改进，乳糖溶液为30%（W/V），加入适量雷尼镍，在100℃、86.5个大气压下反应，制备了含拉克替醇97%的透明糖浆。然而，在这些制备拉克替醇的方法中，反应条件苛刻，产物含量有待提高。

山东绿健生物技术有限公司的专利CN103980329B公开了一种制备结晶乳糖醇的方法，其加氢温度为125~140℃，加氢压力为7~11MPa，但其在高温高压加氢过程中会产生杂质，需要采用顺序式模拟移动床色谱提纯，在提纯过程中需要加入至少1∶1的洗水，这就需要进一步蒸发才能结晶，增加了原料及蒸汽成本。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高收率拉克替醇的制备方法，以解决现有合成工艺中反应条件苛刻，产物收率低，杂质回收工艺复杂等问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种高收率拉克替醇的制备方法，包括如下步骤：

（1）将乳糖配置成水溶液，调节pH为7.0~8.0，加入自制的合金粉催化剂，在温度为100~120℃、压力为3~6Mpa条件下，催化氢化反应得到氢化液；

所述合金粉催化剂包括铜和铝两种成分，铜铝质量比为3∶7~7∶3；

（2）将氢化液经过干物质量为1~5‰的活性炭脱色，并经阴阳离子交换柱进行离子交换，得到纯化液；

（3）将纯化液蒸发浓缩，经结晶、离心和干燥后，得到拉克替醇成品；

（4）将结晶离心后的滤液经脱色、浓缩后进行重结晶，得到拉克替醇成品；

（5）将重结晶后的母液再次进行加氢反应，经过步骤（2）、（3）得到拉克替醇成品。

步骤（1）中，所述合金粉催化剂的制备方法为：将Cu-Al合金投入到氢氧化钠水溶液中，得到多孔、不溶解的金属Cu-Al骨架，反应完成后降至室温，倾倒出上层清液，采用去离子水洗涤底部沉淀至中性，保存于去离子水中，即可得到具有活性的合金粉催化剂。

Cu-Al合金与氢氧化钠水溶液的反应温度为50~80℃。

Cu-Al合金与氢氧化钠水溶液的反应时间为1h~1.5h。

Cu-Al合金中，铜铝质量比为3∶7~6∶4。

采用20~35wt%的NaOH水溶液制备合金粉催化剂。

步骤（1）中，所加入自制合金粉的质量为水溶液中乳糖含量的5~20wt%。

步骤（1）中，乳糖水溶液的浓度为 30%~50%，所得氢化液中乳糖含量≥98%。

步骤（2）中，所述阴阳离子交换柱包括阳离子交换树脂和阴离子交换树脂，装填方式为混床，阳离子交换树脂与阴离子交换树脂的装填体积比例为1∶4~2∶1，所述阳离子树脂为苯乙烯强酸阳离子交换树脂，所述阴离子树脂为苯乙烯弱碱阴离子交换树脂。

步骤（3）中，结晶时，纯化液的浓度为70~90%。

步骤（5）中，重结晶时，纯化液的浓度≥80%。

步骤（3）、（4）和（5）中，结晶温度为60~70℃，晶种添加量为纯化液中固形物质量的0.7~1wt%。

本发明采用自制的合金粉作为催化剂，代替雷尼镍催化剂，催化剂干粉与氧气接触安全稳定，对人体无危害，避免了镍基催化剂和氧气接触易自燃、皮肤接触易引起镍皮炎——“痒疹”的缺点，反应条件温和、安全、可控；氢化液含量高，无杂糖，并且直接利用低温低压加氢工艺实现了母液的重复利用，结晶收率高，终产品收率可达90%以上，产品质量好，大幅降低了生产成本和投资成本，具有广泛的工业应用前景。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

图2是实施例1所得氢化液的液相色谱图。

图3是对比例1所得氢化液的液相色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的范围。

图1为本发明的工艺流程图，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。

本发明采用自制的合金粉催化剂代替传统的雷尼镍催化剂，自制的合金粉催化剂包括铜和铝两种组分，制备方法为：将50g Cu-Al合金（铜铝质量比为3∶7~6∶4）加入到350mL、20~35wt%的氢氧化钠水溶液中，于50~80℃下搅拌反应1h~1.5h。氢氧化钠与合金中的Al反应生成偏铝酸钠，偏铝酸钠溶解在氢氧化钠水溶液中形成多孔、不溶解的金属Cu-Al骨架，反应过程中放出大量氢气。反应结束后降至室温，倾倒出上层清液，采用去离子水洗涤底部沉淀至中性，将所得沉淀保存于去离子水中，即可得到具有活性的合金粉催化剂。

实施例1

将50g铜铝质量比为3∶7的铜铝合金加入至350mL、35wt%的氢氧化钠水溶液中，于80℃下反应1h，经后处理制备得到合金粉催化剂。

称取300g乳糖溶于700g水中，得到浓度为30%的乳糖水溶液，将乳糖水溶液的pH值调节为7.52。向其中加入自制的合金粉催化剂，其质量为乳糖水溶液固形物的20wt%，向水溶液中通入氢气进行反应，反应温度为115℃，压力为6Mpa，反应2h后得到拉克替醇含量为99.20%的氢化液，所得氢化液的液相色谱图如图2所示。将氢化液经干物质量为 1 ‰的活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液。阴阳离子交换柱包括混床装填的001X7型阳离子交换树脂和330阴离子交换树脂，阳离子交换树脂与阴离子交换树脂的填充比例为1∶2。将所得纯化液蒸发浓缩至78%，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的0.7wt%，结晶温度为60℃，后经离心干燥，得到195g拉克替醇成品，收率为65%。

结晶离心后的滤液200mL，浓度为55 %，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至83 %，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为1g，加晶温度为60℃，后经离心干燥，得到52.5g拉克替醇成品，收率为50 %。

重结晶后的母液 120mL，浓度为42 %，向其中通入氢气进行反应，在反应温度为115℃，压力为6Mpa条件下反应2h后得到拉克替醇含量为98.5%的重整氢化液，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至85 %，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的1wt%，离心干燥，得到 27g拉克替醇成品，收率为55%。拉克替醇成品的总收率为91.5%。

所得产品的技术指标如表1所示。

表1

对比例1

将一定量的乳糖溶于水中，得到浓度为30%的乳糖水溶液，调节pH值为7；向其中加入质量为乳糖水溶液固形物的20wt%的雷尼镍催化剂，通入氢气进行反应，反应温度为125℃，压力为7Mpa，反应3h后得到氢化液，所得氢化液的液相色谱图如图3所示。

将实施例1与对比例1所得氢化液进行参数对比，如表2所示。

表2

实施例2

将50g铜铝质量比为7∶3的铜铝合金粉加入至350mL、20wt%的氢氧化钠水溶液中，于50℃下反应1.5h，经后处理制备得到铜铝合金粉。

称取400 g乳糖溶于600 g水中，得到浓度为40 %的乳糖水溶液，将乳糖水溶液的pH值调节为7.0。向其中加入自制的合金粉催化剂，其质量为乳糖水溶液固形物的5wt%，向水溶液中通入氢气进行反应，反应温度为100℃，压力为3Mpa，反应3 h后得到拉克替醇含量为98.2 %的氢化液。将氢化液经干物质量为1‰的活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液。阴阳离子交换柱包括混床装填的001X7型阳离子交换树脂和330阴离子交换树脂，阳离子交换树脂与阴离子交换树脂的填充比例为1∶4。将所得纯化液蒸发浓缩至76 %，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的0.8wt%，起晶温度为70℃，后经离心干燥，得到拉克替醇成品。

结晶离心后的滤液260mL，浓度为55%，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至82 %，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的1wt%，起晶温度为70℃，后经离心干燥，得到拉克替醇成品。

重结晶后的母液160 mL，浓度为42%，向其中通入氢气进行反应，在反应温度为100℃，压力为3Mpa条件下反应2h后得到拉克替醇含量为99%的氢化液，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至83%，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的1wt%，起晶温度为70℃，后经离心干燥，得到拉克替醇成品。拉克替醇成品的总收率为90%。

实施例3

将50g铜铝质量比为 6∶4的铜铝合金粉加入至350mL、30wt%的氢氧化钠水溶液中，于80℃下反应1h，经后处理制备得到合金粉催化剂。

称取500g乳糖溶于500g水中，得到浓度为50%的乳糖水溶液，将乳糖水溶液的pH值调节为8.0。向其中加入自制的合金粉催化剂，其质量为乳糖水溶液固形物的10wt%，向水溶液中通入氢气进行反应，反应温度为120℃，压力为5Mpa，反应2h后得到拉克替醇含量为99.5%的氢化液。将氢化液经干物质量为1‰的活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液。阴阳离子交换柱包括混床装填的001X7型阳离子交换树脂和330阴离子交换树脂，阳离子交换树脂与阴离子交换树脂的填充比例为2∶1。将所得纯化液蒸发浓缩至76%，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的0.8wt%，起晶温度为65℃，后经离心干燥，得到拉克替醇成品。

结晶离心后的滤液 300mL，浓度为58%，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至78%，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的1wt%，结晶温度为65℃，后经离心干燥，得到拉克替醇成品。

重结晶后的母液220mL，浓度为43 %，向其中通入氢气进行反应，在反应温度为120℃，压力为5Mpa条件下反应1.5 h后得到拉克替醇含量为99.2 %的氢化液，将其经活性炭脱色，进入阴阳离子交换柱降低电导率，得到纯化液，并将所得纯化液蒸发浓缩至84 %，泵入结晶罐降温结晶，晶种添加量为纯化液中固形物质量的1wt%，离心干燥，得到拉克替醇成品。拉克替醇成品的总收率为92%。

Claims (10)

1.一种高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将乳糖配置成水溶液，调节pH为7.0~8.0，加入自制的合金粉催化剂，在温度为100~120℃、压力为3~6Mpa条件下，催化氢化反应得到氢化液；

所述合金粉催化剂包括铜和铝两种成分，铜铝质量比为3∶7~7∶3；

（2）将氢化液经过干物质量为1~5‰的活性炭脱色，并经阴阳离子交换柱进行离子交换，得到纯化液；

（3）将纯化液蒸发浓缩，经结晶、离心和干燥后，得到拉克替醇成品；

（4）将结晶离心后的滤液经脱色、浓缩后进行重结晶，得到拉克替醇成品；

（5）将重结晶后的母液再次进行加氢反应，经过步骤（2）、（3）得到拉克替醇成品。

2.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述合金粉催化剂的制备方法为：将Cu-Al合金投入到氢氧化钠水溶液中，得到多孔、不溶解的金属Cu-Al骨架，反应完成后降至室温，倾倒出上层清液，采用去离子水洗涤底部沉淀至中性，保存于去离子水中，即可得到具有活性的合金粉催化剂。

3.根据权利要求2所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，Cu-Al合金与氢氧化钠水溶液的反应温度为50~80℃。

4.根据权利要求2所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，Cu-Al合金与氢氧化钠水溶液的反应时间为1h~1.5h。

5.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所加入自制合金粉的质量为水溶液中乳糖含量的5~20wt%。

6. 根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，乳糖水溶液的浓度为 30%~50%，所得氢化液中乳糖含量≥98%。

7.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述阴阳离子交换柱包括阳离子交换树脂和阴离子交换树脂，装填方式为混床，阳离子交换树脂与阴离子交换树脂的装填体积比例为1∶4~2∶1，所述阳离子树脂为苯乙烯强酸阳离子交换树脂，所述阴离子树脂为苯乙烯弱碱阴离子交换树脂。

8.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，结晶时纯化液的浓度为70~90%。

9.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，重结晶时，纯化液的浓度≥80%。

10.根据权利要求1所述的高收率拉克替醇的制备方法，其特征在于，步骤（3）、（4）和（5）中，结晶温度为60~70℃，晶种添加量为纯化液中固形物质量的0.7~1wt%。