CN106220694B

CN106220694B - 一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法

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Publication number: CN106220694B
Application number: CN201610632571.6A
Authority: CN
Inventors: 李伟; 龙伟岸; 黄华学
Original assignee: Hunan Huacheng Biotech Inc
Current assignee: Hunan Huacheng Biotech Inc
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2019-03-26
Anticipated expiration: 2036-08-05
Also published as: CN106220694A

Abstract

一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，包括以下步骤：（1）羰基保护：将新橙皮苷溶于有机溶剂或有机溶剂水溶液中，加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及缩酮催化剂进行缩酮反应，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物Ⅰ；（2）水解反应：将化合物Ⅰ溶于碱水溶液中，得化合物Ⅱ的碱水溶液；（3）加氢反应：加入加氢催化剂，通入氮气保护，再通入氢气进行加氢反应，过滤，得化合物Ⅲ的碱水溶液；（4）酸化析晶：调节pH值，冷却析晶，过滤，干燥，得新橙皮苷二氢查尔酮。按照本发明方法所得新橙皮苷二氢查尔酮的收率可高达97.2%，纯度可高达98.5%；本发明方法简单，反应条件温和，成本低，部分催化剂可回收，适宜于工业化生产。

Description

一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，具体涉及一种由新橙皮苷合成新橙皮苷二氢查尔酮的方法。

背景技术

新橙皮苷二氢查耳酮（简称NHDC）是由新橙皮苷氢化制得的二氢黄酮类化合物，是一种具有苦味抑制和风味改良的功能性甜味剂，它具有甜度高，热量小，甜味持久，稳定性好，无毒性的特点，广泛应用于食品、药品和饲料行业。

传统方法以新橙皮苷为原料制备新橙皮苷二氢查耳酮，通常是用碱水溶解新橙皮苷，用钯炭或雷尼镍为催化剂，通入氢气，氢化还原制得。由于新橙皮苷的结构中能够被氢化的基团除了碳碳双键以外，还有羰基，且两者处于共轭的位置，是一种共轭不饱和酮，催化氢化时，虽然双键加氢优于羰基加氢，但是，如果用常规的方法加氢还原仍然会发生共轭加氢，最终得到饱和醇。因此，由于共轭加氢反应的存在，使用传统方法制备新橙皮苷二氢查耳酮的收率普遍偏低。

CN103804439A公开了一种新橙皮苷二氢查尔酮的合成方法，该方法利用新橙皮苷在碱性溶液氢气环境下，氢化反应制备新橙皮苷二氢查耳酮。运用该方法合成的新橙皮苷二氢查耳酮，由于未将羰基进行保护，加氢过程易发生过度氢化，导致收率仅有88%。

CN104193786A公开了一种新橙皮苷二氢查尔酮的合成方法，该方法是以新橙皮苷为起始原料，甲醇、乙醇作反应介质，硼氢化钠、硼氢化钾作还原剂，加热条件下，反应制备新橙皮苷二氢查尔酮。该方法虽然简单，但是，硼氢化钠、硼氢化钾用量较大，不能循环使用，且二者作为还原剂，其还原的选择性较差，易发生副反应，最高收率仅有90%。

CN103334119A公开了一种新橙皮苷二氢查尔酮合成方法，该方法先将新橙皮苷溶于碱，得到新橙皮苷查尔酮，再通过电解的方法，将电解液和新橙皮苷查尔酮加入阳极室和阴极室，进行电解，得到新橙皮苷二氢查尔酮。该方法虽然不需使用催化剂和气体氢气，通过电解水提供活泼氢达到加氢的目的。但是，也存在不足之处：收率低，不超过65%；产品纯度只有96%；需要消耗大量的电能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种方法简单，反应条件温和，成本低，产品收率及纯度高，适宜于工业化生产的以新橙皮苷为原料的新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）羰基保护：将新橙皮苷溶于有机溶剂或有机溶剂水溶液中，加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及缩酮催化剂进行缩酮反应，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物Ⅰ；

（2）水解反应：将步骤（1）所得化合物Ⅰ溶于碱水溶液中，得化合物Ⅱ的碱水溶液；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的碱水溶液中加入加氢催化剂，先向反应容器中通入氮气保护，再向化合物Ⅱ的碱水溶液中通入氢气进行加氢反应，过滤回收催化剂，得化合物Ⅲ的碱水溶液；

（4）酸化析晶：调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至酸性或中性，冷却析晶，过滤，干燥，得新橙皮苷二氢查尔酮。

优选地，步骤（1）中，所述有机溶剂水溶液的质量浓度≥50%（更优选90～99%）；有机溶剂或有机溶剂水溶液的用量为新橙皮苷质量的8～20倍；所述有机溶剂为甲醇或乙醇。所述有机溶剂选择的依据为：1）新橙皮苷在甲醇和乙醇中的溶解度较大；2）甲醇和乙醇沸点适中，适用于工业生产条件。有机溶剂用量过多，则会造成溶剂浪费，反应物浓度过低而不利于反应进行；若用量过少，则反应物溶解不充分，同样不利于反应进行。

优选地，步骤（1）中，所述原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的用量为新橙皮苷质量的0.05～0.5倍（更优选0.35～0.45倍）。原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的作用是作为羰基保护反应的原料。若用量过多，不仅造成浪费，而且过量的原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯会残留在浓缩液中，影响产品析晶。

优选地，步骤（1）中，所述缩酮催化剂为路易斯酸或与路易斯酸同样具有提供电子受体性质的化合物；缩酮催化剂的用量为新橙皮苷质量的0.01～0.5倍（更优选0.05～0.15倍）。本发明方法所述缩酮催化剂是指可以催化缩酮反应的催化剂。所述缩酮催化剂催化缩酮反应效果较好，若用量过多，会造成浪费，若用量过少，则催化效果下降。由于所述缩酮催化剂用量少，在冷却析晶时不会结晶，而全部溶解于母液之中，通过过滤，即可将缩酮催化剂和化合物Ⅰ分离。

更优选地，步骤（1）中，所述缩酮催化剂为四氟硼酸锂、四氟硼酸铜、四氟硼酸锌、三氯化铟、三溴化铟、四氯化锆、六氯化钨、癸烷硼或三氟甲磺酸铋等中的一种或几种。

优选地，步骤（1）中，所述缩酮反应的温度为20～90℃（更优选25～75℃），缩酮反应的时间为0.5～10.0h（更优选2～8h）。所述反应温度若过低，则缩酮反应难以顺利进行，若反应温度过高，则易产生杂质或使反应物高温分解；若反应时间过短，则反应不充分，若反应时间过长，则可能发生副反应产生杂质。

优选地，步骤（2）中，所述碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等中的一种或几种，碱的质量浓度为0.5～10.0%（更优选1～6%）；碱水溶液的用量为化合物Ⅰ质量的5～20倍（更优选8～18倍）。若碱溶液浓度过低，则黄酮结构中的C环可能难以打开，不利于生成化合物Ⅱ；若碱溶液浓度过高，则会造成溶剂浪费，同时会过多的消耗后续步骤所用的酸；若碱溶液用量过少，则将导致反应物浓度过高，不利于缩酮催化剂和氢气接触，若碱溶液用量过多，则将导致反应物浓度过低和反应液体积增大，既延长了反应的时间，又影响后续调酸析出产品的数量，造成收率偏低。

优选地，步骤（3）中，所述加氢催化剂为雷尼镍、钯炭、铂炭或钌炭等中的一种或几种；加氢催化剂的用量为化合物Ⅰ质量的0.001～0.5倍（更优选0.004～0.2倍）。本发明方法所述加氢催化剂是指可以催化加氢反应的催化剂。所述加氢催化剂催化氢化的效果较好。若用量过多，则造成浪费，若用量过少，催化效果会下降。

步骤（3）中，向反应容器中通入氮气保护，可避免在加氢过程中，加氢催化剂随氢气流上泛，与反应容器中空气接触而失活。

优选地，步骤（3）中，所述加氢反应的温度为20～60℃，加氢反应的压力为0.01～5.00 MPa，加氢反应的时间为3～24h。不同的催化剂都有最佳的反应条件，本发明人根据催化剂的种类及反应特点，确定了所述适宜的反应温度、压力和时间。若温度过高、压力过大或时间过长，都将造成能源和物料的浪费，若温度过低、压力过小或时间过短，都将导致加氢不完全。

优选地，步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸等中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。调酸的目的为：1）在酸的作用下，可去除羰基的保护基团，生成目标产品——新橙皮苷二氢查尔酮；2）新橙皮苷二氢查尔酮在中性或酸性的冷水中溶解度小，用酸将碱液中和之后，新橙皮苷二氢查尔酮将大量析出。

本发明方法的合成路线如下：

由上可知，本发明方法的基本原理是：将化合物Ⅰ溶解于碱性溶液中，化合物Ⅰ在碱的作用下，将黄酮结构中的C环打开，生成具有碳碳双键的查尔酮结构化合物Ⅱ，只有具有碳碳双键的化合物Ⅱ才能够进行加氢反应，最终生成新橙皮苷二氢查尔酮。

本发明方法的创新之处在于，用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯先将新橙皮苷分子结构中的羰基保护起来，有效的避免了加氢过程中羰基被还原，碳碳双键加氢结束之后，再将羰基的保护基团去除，就可以最大限度的得到新橙皮苷二氢查尔酮。

本发明方法的有益效果如下：

（1）本发明方法打破现有技术的局限，首创将新橙皮苷二氢查尔酮合成过程中的羰基进行保护，可以最大限度的获得加氢的产物，新橙皮苷二氢查尔酮的收率最高可达97.2%，纯度最高可达98.5%，极大的提高了资源的利用率；

（2）本发明方法简单，反应条件温和，成本低，部分催化剂可回收，适宜于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明实施例所使用的新橙皮苷购于湖南华诚生物资源股份有限公司，纯度为95.2wt%；其它所使用的化学试剂，如无特殊说明，均通过常规商业途径获得。

实施例1

（1）羰基保护：将50g新橙皮苷溶解于500g质量浓度为99%的乙醇中，加入20g原甲酸三乙酯和2.5g缩酮催化剂四氟硼酸锂，于25℃下，进行缩酮反应2h，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得51.6g化合物Ⅰ；

（2）水解反应：将步骤（1）所得51.6g化合物Ⅰ溶解于516g质量浓度为2%的氢氧化钾水溶液中，得化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液中加入5g加氢催化剂钯炭，先向反应容器中通入氮气保护，再在温度25℃，压力0.01MPa下，向化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液中通入氢气，进行加氢反应12h，过滤回收加氢催化剂钯炭，得化合物Ⅲ的氢氧化钾溶液；

（4）酸化析晶：用质量浓度30%的盐酸溶液，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的氢氧化钾溶液的pH值至5，冷却析晶，过滤，干燥，得46.3g新橙皮苷二氢查尔酮，纯度为98.5wt%，收率为95.8%。

实施例2

（1）羰基保护：将100g新橙皮苷溶解于1100g质量浓度为99%的甲醇中，加入45g原甲酸三甲酯和7.5g缩酮催化剂癸烷硼，于65℃下，进行缩酮反应6h，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得103.1g化合物Ⅰ；

（2）水解反应：将步骤（1）所得103.1g化合物Ⅰ溶解于1200g质量浓度为5%的碳酸钠水溶液中，得化合物Ⅱ的碳酸钠溶液；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的碳酸钠溶液中加入15g加氢催化剂雷尼镍，先向反应容器中通入氮气保护，再在温度35℃，压力0.5MPa下，向化合物Ⅱ的碳酸钠溶液中通入氢气，进行加氢反应20h，过滤回收加氢催化剂雷尼镍，得化合物Ⅲ的碳酸钠溶液；

（4）酸化析晶：用质量浓度10%的柠檬酸溶液，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碳酸钠溶液的pH值至7，冷却析晶，过滤，干燥，得94.1g新橙皮苷二氢查尔酮，纯度为98.3wt%，收率为97.2%。

实施例3

（1）羰基保护：将100g新橙皮苷溶解于1200g质量浓度为95%的乙醇中，加入40g原甲酸三乙酯和5g缩酮催化剂三氯化铟，于70℃下，进行缩酮反应3h，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得102.7g化合物Ⅰ；

（2）水解反应：将步骤（1）所得102.7g化合物Ⅰ溶解于1800g质量浓度为2.5%的氢氧化钠水溶液中，得化合物Ⅱ的氢氧化钠溶液；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的氢氧化钠溶液中加入1.5g加氢催化剂铂炭，先向反应容器中通入氮气保护，再在温度50℃，压力2MPa下，向化合物Ⅱ的氢氧化钠溶液中通入氢气，进行加氢反应5h，过滤回收加氢催化剂铂炭，得化合物Ⅲ的氢氧化钠溶液；

（4）酸化析晶：用质量浓度30%的盐酸溶液，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的氢氧化钠溶液的pH值至6，冷却析晶，过滤，干燥，得93.7g新橙皮苷二氢查尔酮，纯度为98.35wt%，收率为96.8%。

实施例4

（1）羰基保护：将100g新橙皮苷溶解于1800g质量浓度为60%的甲醇中，加入45g原甲酸三甲酯和10g缩酮催化剂三氟甲磺酸铋，于60℃下，进行缩酮反应8h，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得101.6g化合物Ⅰ；

（2）水解反应：将步骤（1）所得101.6g化合物Ⅰ溶解于1500g质量浓度为5%的氢氧化钾水溶液中，得化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液中加入0.5g加氢催化剂钌炭，先向反应容器中通入氮气保护，再在温度30℃，压力4MPa下，向化合物Ⅱ的氢氧化钾溶液中通入氢气，进行加氢反应3h，过滤回收加氢催化剂钌炭，得化合物Ⅲ的氢氧化钾溶液；

（4）酸化析晶：用质量浓度10%的硫酸溶液，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的氢氧化钾溶液的pH值至5.5，冷却析晶，过滤，干燥，得93.9g新橙皮苷二氢查尔酮，纯度为98.0wt%，收率为96.7%。

Claims

1.一种新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）羰基保护：将新橙皮苷溶于有机溶剂或有机溶剂水溶液中，加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及缩酮催化剂进行缩酮反应，减压浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物Ⅰ；所述缩酮催化剂为路易斯酸；所述缩酮催化剂的用量为新橙皮苷质量的0.01～0.5倍；所述缩酮反应的温度为20～90℃，缩酮反应的时间为0.5～10.0h；

（3）加氢反应：在步骤（2）所得化合物Ⅱ的碱水溶液中加入加氢催化剂，先向反应容器中通入氮气保护，再向化合物Ⅱ的碱水溶液中通入氢气进行加氢反应，过滤回收催化剂，得化合物Ⅲ的碱水溶液；所述加氢催化剂为雷尼镍、钯炭、铂炭或钌炭中的一种或几种；加氢催化剂的用量为化合物Ⅰ质量的0.004～0.2倍；

（4）酸化析晶：调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至酸性或中性，冷却析晶，过滤，干燥，得新橙皮苷二氢查尔酮；

所述化合物Ⅰ的结构式为：；

所述化合物Ⅱ的结构式为：；

所述化合物Ⅲ的结构式为：。

2.根据权利要求1所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机溶剂水溶液的质量浓度≥50%；有机溶剂或有机溶剂水溶液的用量为新橙皮苷质量的8～20倍；所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

3.根据权利要求1或2所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的用量为新橙皮苷质量的0.05～0.5倍。

4.根据权利要求1或2所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缩酮催化剂为四氟硼酸锂、四氟硼酸铜、四氟硼酸锌、三氯化铟、三溴化铟、四氯化锆、六氯化钨、癸烷硼或三氟甲磺酸铋中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缩酮催化剂为四氟硼酸锂、四氟硼酸铜、四氟硼酸锌、三氯化铟、三溴化铟、四氯化锆、六氯化钨、癸烷硼或三氟甲磺酸铋中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种，碱的质量浓度为0.5～10.0%；碱水溶液的用量为化合物Ⅰ质量的5～20倍。

7.根据权利要求3所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种，碱的质量浓度为0.5～10.0%；碱水溶液的用量为化合物Ⅰ质量的5～20倍。

8.根据权利要求4所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种，碱的质量浓度为0.5～10.0%；碱水溶液的用量为化合物Ⅰ质量的5～20倍。

9.根据权利要求1或2所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述加氢反应的温度为20～60℃，加氢反应的压力为0.01～5.00 MPa，加氢反应的时间为3～24h。

10.根据权利要求3所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述加氢反应的温度为20～60℃，加氢反应的压力为0.01～5.00 MPa，加氢反应的时间为3～24h。

11.根据权利要求4所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述加氢反应的温度为20～60℃，加氢反应的压力为0.01～5.00 MPa，加氢反应的时间为3～24h。

12.根据权利要求6所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述加氢反应的温度为20～60℃，加氢反应的压力为0.01～5.00 MPa，加氢反应的时间为3～24h。

13.根据权利要求1或2所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。

14.根据权利要求3所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。

15.根据权利要求4所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。

16.根据权利要求6所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。

17.根据权利要求9所述新橙皮苷二氢查尔酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，调节步骤（3）所得化合物Ⅲ的碱水溶液的pH值至2～7；将盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或几种配制成质量浓度为10～30%的酸溶液用于pH值调节。