CN106661018A - 用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3‑c]吡啶 - Google Patents

用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3‑c]吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡咯并吡啶化合物或它们的药学上可接受的盐，其可适合于对tau聚集体、β片层聚集体、β‑淀粉样蛋白聚集体或α‑突触核蛋白聚集体显像，因此可用于结合并显像阿尔茨海默病患者的tau聚集体。更具体地，本发明涉及使用本发明的化合物作为正电子发射断层扫描(PET)显像中的示踪剂以在体内研究脑中的tau沉积以允许诊断阿尔茨海默病和以tau病理为特征的其它神经变性疾病。本发明还涉及测量阿尔茨海默病和以tau病理为特征的其它神经变性疾病的治疗剂的临床功效的方法。

Description

用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3-C]吡啶
技术领域
本发明涉及新颖的吡咯并吡啶化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物，以及治疗用途和用于制备此类化合物的方法。本发明还涉及本发明的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、125I、124I和131I同位素标记的经取代的吡咯并吡啶衍生物化合物。具体而言，本发明涉及新颖的吡咯并吡啶化合物的11C、13C、14C、18F、125I、15O、13N、35S、2H和3H同位素及其制备方法。
本发明还涉及新颖的吡咯并吡啶化合物，其可适用于显像tau聚集体、β-片层聚集体、β-淀粉样蛋白聚集体、α-突触核蛋白聚集体或反式活性响应DNA结合蛋白43kDa，因此可用于结合和显像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。更具体地，本发明涉及使用本发明的化合物作为正电子发射断层扫描术(PET)显像中的示踪剂来体内研究脑中tau沉积以允许诊断阿尔茨海默病的方法。本发明还涉及测量靶向tau病理的治疗剂的临床功效的方法。
背景技术
阿尔茨海默病是影响老年人的常见神经变性疾病，导致进行性记忆损伤、语言和视觉空间技能的丧失以及行为缺陷。疾病的特征包括大脑皮质、海马、基底前脑和其他脑区的胆碱能神经元的变性，神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积累。
在阿尔茨海默病中，两种主要蛋白质在脑中形成异常聚合物(聚集体)，据信这是由20种非同源人类蛋白质之一的聚集过程中的错误折叠产生的。细胞内神经原纤维缠结-NFT由微管相关蛋白(tau蛋白)制成，细胞外“淀粉样蛋白”斑块主要由聚合的Aβ肽组成。两者对脑神经元是有毒的，并且是通过β链的堆积由亚基蛋白形成的纤维的结果。参见B.Bulic,E.Mandelkow et al.Angewandte Chemie International Edition,Vol.48,Issue 10,pgs.1740-1752,2009和B.Bulic,et al.J.Med.Chem 2013June 13；56(11):4135-55。还参见US2014275040、CN103450152、US2009203903、US2009233945、WO2012106343、US20150031672、WO2010129816、WO2008103615和US20080027044。
微管蛋白相关单元或Tau是一种微管相关蛋白，据认为其基于几条证据在阿尔茨海默病(AD)的病因学中起关键作用。首先，高度磷酸化tau(NFT)的细胞内聚集体总是存在于患有AD和几种其它神经变性疾病的患者的脑中。第二，AD患者脑中NFT病理程度与认知功能密切相关。最后，尽管tau突变未显示引起AD，但是此种突变确实导致另一种形式的痴呆，称为具有帕金森神经症的额颞痴呆(FTDP)。因此，旨在减少NFT和/或过度磷酸化tau的方法表示AD的疾病改善治疗。
目前，尸体剖检材料的组织学分析是检测tau聚集的主要方法。tau PET示踪剂将是用于人脑中神经原纤维缠结(NFT)的空间和时间量化的有价值的非侵入性工具，因为事后剖析研究已经显示NFT负担更好地与认知下降相关。tau PET示踪剂将是用于量化疾病缓解型阿尔茨海默病治疗剂的NFT形成的稳定或减少的关键的疾病相关工具。此外，tau PET示踪剂可用于AD临床试验的患者选择。在该模式下，tau PET示踪剂可开发为伴随诊断。除了AD之外，还有以tau聚集体沉积为特征的其他神经变性疾病(额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等)。
因此，需要神经显像放射性示踪剂，其将允许tau病理学的体内显像，从而提供对人脑中tau聚集体沉积的深入了解。成功的神经显像放射性示踪剂必须穿过血脑屏障并且对tau聚集体具有高亲和力和特异性，因此必须具有适当的亲脂性(logD 1-3)和低分子量(<450)，显示从血液快速清除和低的非特异性结合。神经显像放射性示踪剂将通过以下方式在诊断中发挥作用：鉴定脑中具有过量tau聚集物的患者，并因此具有发展AD的风险，以及阐明tau聚集的程度、脑随时间的效应、与认知的相关性并有助于分析tau抑制剂的功效。
在典型的PET研究中，向实验动物、正常人或正在测试的患者施用少量放射性示踪剂。然后放射性示踪剂在受试者的血液中循环并且可在某些组织中被吸收。由于特异性酶促转化或通过特异性结合大分子结构诸如蛋白质，放射性示踪剂可优先保留在这些组织中的一些中。使用复杂的显像仪器来检测正电子发射，然后在体内的各种组织中非侵入性地评估放射性示踪剂的量。分析所得数据以提供设计示踪剂的体内生物过程的定量空间信息。PET给予药物研究调查者在体内长时间评估候选药物的生物化学变化或代谢效应的能力，并且PET可用于测量药物分布，从而允许评价正在研究的特定候选药物的药物动力学和药效学。重要的是，PET示踪剂可被设计和用于量化组织中结合位点的存在。因此，对用于药物开发的PET示踪剂的兴趣已经基于同位素标记的生物化学品和适当的检测装置的发展而扩展，以通过外部显像检测放射性。
尽管本发明的同位素标记的化合物的主要用途是在作为体内分析技术的正电子发射断层扫描术中，但是某些同位素标记的化合物可用于除PET分析之外的方法。具体而言，14C和3H标记的化合物可用于体外和体内确定结合、受体占据和代谢研究(包括共价标记)的方法。具体而言，各种同位素标记的化合物在磁共振显像、放射自显影和其它类似的分析工具中具有实用性。
发明内容
本发明涉及一类式I的吡咯并吡啶化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物、诊断和治疗用途以及制备此类化合物的方法。具体而言，本发明涉及一类式I的吡咯并吡啶化合物，其可用于结合和显像tau聚集体、β-片层聚集体、β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，因此可用于结合和显像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。本发明还涉及所述化合物作为显像工具的用途，通过确定所述患者是否在脑中存在过量的tau聚集物来改善患者可能发展阿尔茨海默病的诊断。本发明还涉及寻找将用于诊断和监测AD进展的显像工具。本发明还涉及当抗-tau聚集体药物变得可用时，吡咯并吡啶化合物用于监测和测量治疗的用途。本发明还可用于显像和检测特征在于tau聚集体的沉积的其它神经变性疾病，诸如额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等。本发明还涉及含有式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物。本发明的另一方面涉及同位素标记的化合物作为神经显像放射性示踪剂在诊断、监测和/或治疗AD中用于tau聚集体的脑的体内显像的用途。本发明的另一方面是同位素标记的化合物在正电子发射断层扫描中的用途，其为一种在AD的诊断、监测和/或治疗中的体内分析技术。14C和3H标记的化合物可用于体外和体内确定结合、受体占据和代谢研究(包括共价标记)的方法。具体而言，各种同位素标记的化合物在磁共振显像、放射自显影和其它类似的分析工具中具有实用性。因此，本发明的另一方面还涉及式I的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I同位素标记的经取代的吡咯并吡啶衍生物化合物。具体而言，本发明涉及经取代的吡咯并吡啶衍生物化合物的11C、13C、14C、18F、123I、15O、13N、35S、2H和3H同位素，组合物及其制备方法，以及作为放射性示踪剂或PET示踪剂在诊断和测量化合物在治疗AD中的作用中的用途。本发明还涉及可快速穿过血脑屏障，具有低的非特异性结合性质并且快速从系统中清除的无毒的tau蛋白结合化合物。本发明的这个和其它方面将在全面阅读本说明书后实现。
附图说明
图1：显示[3H]-6(实施例49)在AD脑匀浆中的饱和结合
图2：显示化合物6(未标记的)自取代的[3H]-6，Ki值为0.43nM。
具体实施方式
本发明涉及通式(I)的喹啉酰胺化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X表示CH或N；
R表示氢或-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团；
R1表示氢、-C1-6烷基、-CN、-(CH2)nNH(CH2)nN(R)2、-C2-6烯基、-(CH2)nOR或-(CH2)n卤素；
R2表示-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-(CH2)nOR、-(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、-C6-10芳基、-C5-10杂环基、-N(R)2、-O(CH2)nRa、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRC(O)R、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-N(CH3)(CH2)n卤素、-C(O)NC6-10芳基，所述烷基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团；
或者相邻的R1与R2可组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团；
R3表示氢、-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、-C6-10芳基、-C5-10杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团；
Ra表示-CN、CF3、-C1-6烷基-、C2-6烯基、-C2-6炔基、C6-10芳基、-C5-10杂环基、-CN、NO2、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、(CH2)nOR、-O(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nN(R)2、-C(O)N(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRCOR、-COR、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C C6-10芳基、-N(CH3)(CH2)n卤素、C(O)C6-10芳基或-CO2R，所述烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Rb基团；
Rb表示氢、-C1-6烷基、-OR、-(CH2)nN(R)2或卤素；
且
n表示0-4。
当Rb选自氢、甲氧基、氨基、甲基氨基和羟基时，本发明的一个方面得以实现。
当n为0时，本发明的另一方面得以实现。当n为1时，本发明的另一方面得以实现。当n为2时，本发明的另一方面得以实现。当n为3时，本发明的另一方面得以实现。当n为0-2时，本发明的另一方面得以实现。
当Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素时，本发明的式I的另一实施方案得以实现。当Ra选自CH3、CH2CH3、OCH3、OH、-(CH2)nNHCH3、-NH2、卤素、-(CH2)nN(CH3)2、NO2、CN、-N(CH3)(CH2)nOH、-N(CH3)(CH2)nF和O(CH2)nF时，本发明的该方面的另一子实施方案得以实现。
当X为CH且所有其它变量如最初所述时，本发明的另一方面得以实现。
当X为N且所有其它变量如最初所述时，本发明的另一方面得以实现。
当R为氢时，本发明的另一方面得以实现。
当R为任选取代的-C1-6烷基时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为氢时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为CN时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为-C2-6烯基，所述烯基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为(CH2)nOR时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为-(CH2)nN(CH2)nN(R)2时，本发明的另一方面得以实现。
当R1为(CH2)n卤素时，本发明的另一方面得以实现。
应当理解，当X为N并且相邻的R1和R2不组合形成二环时，R1取代基的数目为1至2。
当R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当R2为-C2-6烯基R3时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2为-C2-6炔基R3时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2为-NC(O)C6-10芳基，所述芳基为任选取代的时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2为-NC(O)C5-10杂环基，所述杂环基为任选取代的时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的-C6-10芳基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2的芳基为任选取代的苯基或萘基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的-C5-10杂环基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2的杂环基选自任选取代的吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基和三唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当R3为-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所述烷基为甲基、乙基或丙基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当R3为-(CH2)n卤素时，本发明的另一方面得以实现。当所述卤素为氟或氯时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当R3为C6-10芳基，所述芳基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所述芳基为任选取代的苯基或萘基时，本发明一个子实施方案得以实现。
当R3为-C5-10杂芳基，所述杂芳基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所述杂芳基选自任选取代的吡啶基或噻唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当R3为-(CH2)nN(R)2或-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2时，本发明的另一方面得以实现。
当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环组合以形成9至10元二环，所述二环任选被N、S和/或O中断，且所述二环任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所述二环任选被N、S和/或O之一中断时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基或异喹啉基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的吡咯并吡啶基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的二氮杂萘基或四氢二氮杂萘基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的喹唑啉基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的喹啉基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的异喹啉基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当所形成的二环为任选取代的呋喃并吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2为-C2-6烯基R3时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2为-C2-6炔基R3时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2为任选取代的-C6-10芳基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的苯基或萘基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2为任选取代的-C5-10杂环基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的O(CH2)n吡啶基、NC(O)苯基、C(O)苯基、萘基、二氮杂萘基、吡啶基、三唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基或咪唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为CH且R2与相邻的R1组合以形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所形成的二环为任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹啉基或异喹啉基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2为-C2-6烯基R3时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2为-C2-6炔基R3时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2为任选取代的-C6-10芳基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的苯基或萘基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2为任选取代的-C5-10杂环基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2为任选取代的O(CH2)n吡啶基、NC(O)苯基、C(O)苯基、萘基、二氮杂萘基、吡啶基、三唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基或咪唑基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的另一方面得以实现。当所形成的二环为任选取代的喹唑啉基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当式I的化合物选自同位素标记的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I时，本发明的另一方面得以实现。
本发明的另一方面以结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐实现：
其中R1和R2如本文所述。当R1为氢、卤素、-(CH2)nN(CH2)nN(R)2、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C2-6烯基时，式Ia的一个子实施方案得以实现。当式Ia的化合物选自同位素标记的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I时，本发明的子实施方案得以实现。
当R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、(CH2)nOR、-O(CH2)n卤素、C6-10芳基、-C5-10杂环基、-N(R)2、-O(CH2)nRa、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C6-10芳基、-N(CH3)(CH2)n卤素、C(O)NC6-10芳基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团，且R3选自氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nN(R)2、(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、C6-10芳基、-C5-10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团时，式Ia的另一个子实施方案得以实现。
当R2选自C2烯基R3、C2炔基R3、O(CH2)nF、N(CH2)nF、N(R)2和任选取代的O(CH2)n吡啶基、NC(O)苯基、C(O)苯基、萘基、二氮杂萘基、吡啶基、三唑基、嘧啶基、噻唑基吡嗪基和咪唑基，且R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基，且R1选自氢、氟或氯、-(CH2)nN(CH2)nN(R)2或任选取代的C1-6烷基和C2-6烯基时，式Ia的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成9至10元二环，其任选被N、S、O中断，所述二环任选被1至3个Ra基团取代时，本发明的式I的另一方面得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、异喹啉基或吡咯并吡啶基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的二氮杂萘基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的四氢二氮杂萘基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的呋喃并吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的异喹啉基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成任选取代的吡咯并吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。其中当组合时相邻的R1和R2由结构式Ib1、Ib2、Ib3或Ib4表示，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
其中W、W1、W2和W3独立选自-CH-或-N-且R和Ra如最初所述。当W、W1、W2和W3均为-CH-时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当W、W1、W2和W3中至少一个为-N-且其它为-CH-时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
本发明的式I的另一个方面由结构式II表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ib＝Ib1、Ib2、Ib3或Ib4，且W、W1、W2、W3、R、Ra和Rb如前所述。当式II的化合物选自同位素标记的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36CL、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I时，本发明的一个子实施方案得以实现。当所述化合物用18F同位素标记时，本发明的该实施方案的一个方面得以实现。当Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素时，本发明的式II的另一个子实施方案得以实现。当Ra选自CH3、CH2CH3、OCH3、OH、-(CH2)nNHCH3、-NH2、卤素、-(CH2)nN(CH3)2、NO2、CN、-N(CH3)(CH2)nOH、-N(CH3)(CH2)nF和O(CH2)nF时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当Ib为Ib1时，Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素，且W、W1、W2和W3均为-CH-时，本发明的式II的另一个实施方案得以实现。
当Ib为Ib1时，Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素，且W、W1、W2和W3中至少一个为-N时，本发明的式II的另一个实施方案得以实现。
当Ib为Ib2且Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素时，本发明的式II的另一个实施方案得以实现。
当Ib为Ib3且Ra选自Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素时，本发明的式II的另一个实施方案得以实现。
当Ib为Ib4且Ra选自Ra选自-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素时，本发明的式II的另一个实施方案得以实现。
本发明的式I的另一个方面由结构式III表示：
其中Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢和Ra，且Ra和Rb如最初所述。当式III的化合物选自同位素标记的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I时，本发明的一个子实施方案得以实现。当所述化合物用18F或123I同位素标记时，本发明的该实施方案的一个方面得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢、-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素，且Rb选自氢、C1-6烷基、-OR、-(CH2)nN(R)2或卤素时，本发明的式III的一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢、氨基、氟和碘且Rb选自氢、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和羟基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢、氨基、氟和碘且Rb为氢时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氨基，Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氟且Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv中其它为氢且Rb为氢时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氨基，Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为碘且Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv中其它为氢且Rb为氢时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为碘且Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv中其它为氢且Rb为氢时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氟且Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv中其它为氢且Rb为氢时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当X为N且R2与相邻的R1组合以形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团时，本发明的式I的另一方面得以实现。当所形成的二环为任选取代的喹唑啉基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且作为外消旋体、外消旋混合物和作为单独的非对映异构体存在，其中所有可能的异构体，包括旋光异构体，包括在本发明中。(参见E.L.Eliel and S.H.Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley and Sons,New York 1994),具体而言第1119-1190页)。
当任何变量(例如芳基，杂环，R1a，R6等)在任何成分中出现不止一次时，其在每次出现时的定义在所有出现其它时是独立的。此外，取代基/或变量的组合是允许的，只要这种组合导致稳定的化合物，其为化学上可行和/或价态允许。
本文所用的“烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基；“烷氧基”表示指示数目碳原子的烷基通过氧桥连接的。
本文所用的“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。
本文所用的烯基为C2-C6烯基。
本文所用的炔基为C2-C6炔基。
本文所用的“环烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的环状饱和脂族烃基。优选地，环烷基为C3-C10环烷基。此类环烷基要素的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的“芳基”旨在表示在每个环中至多7个成员的任何稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环为芳族的。此类芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。
本文所用的术语杂环基、杂环或杂环的表示稳定的5至7元单环或稳定的8至11元二环杂环，其为饱和或不饱和的，并且由碳原子和1至4个选自N、O和S的原子组成，并且包括其中任何上文定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，这导致产生稳定的结构。术语杂环基、杂环或杂环的包括杂芳基部分。此类杂环要素的实例包括，但不限于，氮杂基、苯并二氧杂戊环基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、色满基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1,3-二氧杂戊环基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。
优选地，杂环基选自呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、吗啉基、二氮杂萘基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。
“杂芳基”旨在表示在每个环中至多7个成员的任何稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳族的且其中1-4个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。此类杂环要素的实例包括但不限于咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基等。
“有效量”的实例包括能够使体内淀粉样蛋白沉积物显像，产生药学用途的可接受的毒性和生物利用度水平，和/或预防与原纤维形成相关的细胞变性和毒性的量。
对于在药物中使用，式I的化合物的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。当本发明的化合物为酸性时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱制备的盐，所述无毒碱包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备由Berget al.,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19更全面地描述。
如本文所示，本发明包括本发明的同位素标记的本发明化合物。“同位素标记的”、“放射性标记的”、“示踪剂”、“放射性示踪剂”、“标记示踪剂”或“放射性配体”化合物是这样的化合物：其中一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子替代或取代。可掺入本发明化合物中的合适的放射性核素(即“可检测的同位素”)包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I和131I。本发明的同位素标记的化合物仅需要富集可检测的同位素达到或超过允许用适合于特定应用的技术检测的程度。掺入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于放射性标记的化合物的具体应用。在本发明的另一个实施方案中，放射性核素由11C、13C、14C、18F、15O、13N、35S、2H和3H表示，优选由11C和18F表示。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物和药学上可接受的载体。组合物可包括但不限于一种或多种缓冲剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、润滑剂、吸附剂、表面活性剂、防腐剂等。组合物可配制为固体、液体、凝胶或混悬液，用于口服施用(例如，灌注、推注、片剂、粉末、胶囊、口腔喷雾、乳液)；肠胃外施用(例如，皮下、肌内、静脉内、硬膜外注射)；局部施用(例如，乳膏、软膏、控释贴剂、喷雾)；阴道内、直肠内、透皮、眼部或鼻部施用。
本发明提供放射性标记的吡咯并吡啶基衍生物作为tau显像剂和由其制备它们的合成前体化合物。式I的化合物对年龄相关疾病(诸如阿尔茨海默病)以及其它tau蛋白病和神经变性疾病(诸如进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑病、额颞痴呆、皮克病、皮质基底节变性等)具有活性。本发明的化合物也可与广泛范围的认知缺陷增强剂组合使用。因此，在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种用于阿尔茨海默病治疗的药学活性化合物并行、同时、依序或分开施用，所述药学活性化合物包括例如多奈哌齐(donepezil)，美金刚(memantine)，他克林(tacrine)及其等价物和药学活性异构体及代谢物。
本发明还涉及治疗或预防患者中tau相关病理的方法，包括施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了治疗神经变性疾病诸如痴呆、精神分裂症的认知缺陷、轻度认知障碍、年龄相关记忆障碍、与年龄相关的认知衰退等。
本发明的最终目的是提供用于tau显像的放射性药物试剂，其由于其对tau聚集体的高亲和力而具有高的比放射性和高的靶组织选择性。组织选择性能够通过将这种高选择性放射性药物与靶向剂(诸如微粒)偶联而进一步增强。
在本发明的另一方面，所要求保护的化合物在无tau皮质灰质和相邻白质中具有意想不到的低的结合潜力，其在白质中的结合潜力方面提供改进的特征(profiles)。
根据本发明，用于对患者中的tau沉积进行显像的最优选的方法，其中使用同位素标记的新颖的吡咯并吡啶衍生物作为显像剂，包括以下步骤：将患者置于PET相机的仰卧位置，并向患者的脑组织施用足够量(<10mCi)的同位素标记的吡咯并吡啶衍生物。进行大脑区域的发射扫描。用于进行头部的发射扫描的技术是本领域技术人员公知的。PET技术述于Freeman et al.,Freeman and Johnson's Clinical RadionuclideImaging.3rd.Ed.Vol.1(1984)；Grune&Stratton,New York；Ennis et Q.VascularRadionuclide Imaging:A Clinical Atlas,John Wiley&Sons,New York(1983)。
术语“标记的示踪剂”是指可用于跟踪或检测体内明确活性的任何分子，例如，优选的示踪剂是在可发现tau聚集的区域中积累的示踪剂。优选地，标记的示踪剂是可在活的实验动物、健康的人或患者(称为受试者)中，例如通过正电子发射断层扫描(PET)扫描观察到的示踪剂。合适的标记包括但不限于放射性同位素、荧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质，包括酶。
本发明还提供确定酶或其它分子的体内活性的方法。更具体地，选择并标记特异性追踪靶向活性的示踪剂。在优选的实施方案中，示踪剂追踪脑和中枢神经系统中tau蛋白的结合活性。示踪剂提供了评价各种神经元过程的方法，包括调节神经递质释放和长期增强作用(potentiation)。本发明为研究人员提供了研究疼痛、焦虑/抑郁、药物成瘾和戒断、基底神经节障碍、进食障碍、肥胖、长期抑郁、学习和记忆、发育性突触可塑性、缺氧-缺血性损伤和神经元细胞死亡、癫痫发作、视觉加工的生物化学机制以及几种神经变性疾病的发病机理的方法。
阿尔茨海默病状态、预后和进展的生物标志物将全部用于一般诊断用途以及用于阿尔茨海默病的治疗剂的临床开发计划。当患者参加用于新的阿尔茨海默病治疗的临床试验时，本发明将提供生物标志物信息，以帮助患者选择和分配到群组。本发明将作为疾病状态的生物标志物之一，以便使正确的患者进入适当的PhIIb试验群组。此外，本发明可作为疾病预后的一个标志物作为入选标准，以增强疾病在安慰剂治疗组中进展的可能性，这是困扰最近的AD临床试验的问题。最后，本发明可作为疾病进展的一个生物标志物，以监测患者对治疗的临床过程，并且可提供治疗药物对治疗响应的独立的生物标志物测量。
本发明中的化合物是聚集的tau蛋白的抑制剂和/或结合剂。化合物及其同位素标记的变体可用于诊断和/或治疗阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或帕金森病。检测标记的方法是本领域技术人员公知的。例如，可使用显像技术、照相胶片或闪烁计数器检测同位素标记。在优选的实施方案中，通过显像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)在受试者的脑中体内检测标记。
本发明的标记化合物优选含有至少一种放射性核素作为标记。正电子发射放射性核素均为使用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自11C、13C、14C、18F、15O、13N、35S、2H和3H，更优选选自11C和18F。
可根据所选择的检测方法选择示踪剂。在进行本发明的方法之前，将诊断有效量的标记的或未标记的本发明化合物施用于包括人的活体。
在进行本发明的体内方法之前待施用的标记或未标记的本发明化合物的诊断有效量范围为每千克体重0.1ng至100mg，优选每千克体重1ng至10mg。
同位素标记的本发明化合物通过将同位素诸如11C、13C、14C、18F、15O、13N、35S、2H和3H掺入到底物分子中制备。这通过使用其中含有的一个或多个通过将其置于放射性源诸如核反应堆、回旋加速器等中而具有放射性的原子的试剂来实现。此外，许多同位素标记的试剂，诸如2H2O、3H3CI、14C6H5Br、ClCH2 14COCl等是可商购的。然后将同位素标记的试剂用于标准有机化学合成技术中，以将一个或多个同位素原子掺入如下所述的式I化合物中。以下方案说明如何制备式I化合物。
本发明的化合物可用于诊断、监测和测量阿尔茨海默病和其它非AD tau病变，诸如额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等。本发明的化合物可诊断的其它病症包括帕金森病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、21三体综合征(唐氏综合征)、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、荷兰型淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)、克-雅病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其它外周性淀粉样变性、糖尿病、孤独症和动脉粥样硬化。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于诊断、监测或测量阿尔茨海默病、非ADtau病变、神经变性疾病、认知障碍、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，所述化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，以及用于治疗阿尔茨海默型的早期、中期或晚期痴呆。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由指定量的特定成分的组合产生的任何产品。关于药物组合物的该术语旨在涵盖包含一种或多种活性成分和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及直接或间接地由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或者一种或多种成分的离解，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。
通常，药物组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后如果需要，将产物成形为期望制剂来制备。在药物组合物中，活性化合物(其为式(I)至(VIII)的化合物)以足以对疾病的过程或状况产生期望效果的量包括在内。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
本发明还提供了用作在制备本发明化合物的中间体的化合物的合成方法。
本文所述的化合物可根据以下方案和实施例的程序使用合适的材料制备，并且通过以下具体实施例进一步举例说明。然而，实施例中所示的化合物不应被解释为形成被认为是本发明的唯一的属。实施例进一步说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备操作的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。质谱(MS)通过电喷雾离子质谱(ESI)测量。在400-500MHz记录1H NMR谱。本文所述的化合物作为外消旋混合物合成，除非在实验操作中另有说明。
在一些情况下，最终产物可进一步被修饰，例如通过操纵取代基。这些操纵可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷化、酰化和水解反应。在一些情况下，可改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以使得可更充分地理解本发明。这些实施例仅是说明性的且不应被解释为以任何方式限制本发明。
缩写的列表
Anal.＝分析值
n-BuLi＝正丁基锂
br＝宽的
calc.＝计算的
m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸
d＝双峰
DEA＝二乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙基胺
DMF＝二甲基甲酰胺
ESI＝电喷雾电离
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HPLC＝高压液相色谱
IPA＝异丙醇
IPAc＝乙酸异丙酯
KF＝Karl-Fischer滴定(用于确定水含量)
KOt-Bu＝叔丁醇钾
LCMS＝液相色谱-质谱
LiHMDS＝六甲基硅基氨基锂(lithum hexamethyl silazane)
m＝多重峰
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MPa＝兆帕(milipascal)
MS＝质谱
MTBE＝甲基叔丁基醚
NHS＝正常人血清
NMR＝核磁共振谱
Piv＝特戊酸酯，2,2-二甲基丙酰基
Pd/C＝钯/碳
rt＝室温
s＝单峰
SFC＝超临界流体色谱
t＝三重峰
TLC＝薄层色谱
p-TsOH＝对甲苯磺酸
THF＝四氢呋喃
wt％＝重量百分比
提供以下实施例以说明本发明且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
表1
表2
实施例1
1-(5-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1)的合成：
方案1
步骤1：1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1-1)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(20g,0.17mol)于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加2-氟-5-碘吡啶(45g,0.20mol)和碳酸铯(110g,0.34mol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(1L)稀释并用二氯甲烷(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):322.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.56-7.55(m,1H),7.34-7.28(m,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤2：1-(5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1-2)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.1g,12.5mmol)于1,4-二噁烷(50mL)和三乙胺(50mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(3.7g,37.4mmol)、碘化亚铜(I)(1.4g,7.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.4g,1.2mmol)。将所得混合物搅拌16小时在80℃在氮气气氛下。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并将有机层分出。水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):292.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(d,J＝6.3Hz,1H),8.25-8.21(m,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.3Hz,1H),0.17(s,9H)。
步骤3：1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1-3)的合成。将1-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.5g,15.4mmol)于甲醇(50mL)中的溶液在环境温度用碳酸钾(4.3g,30.9mmol)处理2小时。将所得混合物用乙酸中和并减压浓缩。通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):220.0[M+1]+1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝6.3Hz,1H),8.28-8.23(m,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),4.58(s,1H)。
步骤4：1-(5-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1)的合成。向1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(141mg,0.64mmol)于三乙胺(10mL)中的溶液中添加4-溴-2-甲基噻唑(178mg,1mmol)、碘化亚铜(I)(48mg,0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(49mg,0.043mmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩。通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):317.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(br s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.34-8.33(m,2H),8.15-8.12(m,1H),7.85-7.82(m,2H),7.77(s,1H),6.96(d,J＝3.2Hz,1H),2.76(s,3H)。
实施例2
(E)-1-(5-苯乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2)的合成：
方案2
步骤1：1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g,6.23mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸钾(1.25g,9.34mmol)、碳酸钾(1.72g,12.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.72g,0.62mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并将有机层分出。水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.3～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):222.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝3.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝0.8Hz,4.4Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.08(d,J＝17.6Hz,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H)。
步骤2：(E)-1-(5-苯乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2)的合成。向1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中添加双(乙酸合)钯(II)(10mg,0.045mmol)、1-碘苯(138mg,0.68mmol)、三苯基膦(12mg,0.045mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)。将所得混合物在100℃通过微波(100W)辐照1小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(5-苯乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):298.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.56-8.32(m,3H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.64(m,3H),7.48-7.29(m,5H),6.83(d,J＝4.2Hz,1H)。
实施例3
1-(5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3)的合成：
方案3
1-(5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.31mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(96mg,0.47mmol)、碳酸钾(129mg,0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg,0.016mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):273.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.05-9.01(m,2H),8.66-8.64(m,1H),8.44-8.39(m,2H),8.27-8.23(m,2H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.68-7.54(m,1H),6.89(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例4
N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(4)的合成：
方案4
步骤1：1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4-1)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g,16.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加2-氟-5-硝基吡啶(2.9g,20.3mmol)和碳酸铯(11.0g,33.9mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.3～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为橙色固体：MS(ESI,m/z):241.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(dd,J＝2.8Hz,6.4Hz,1H),8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤2：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(4-2)的合成。向1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.8g,3.33mmol)于甲醇(50mL)中的经搅拌的溶液中添加钯/炭(1.0g,10％w/w)。将所得混合物在氢气气氛(1atm.)下在环境温度保持3小时。然后，混合物通过硅藻土过滤并减压蒸发滤液，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):211.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝2.8Hz,6.4Hz,1H),7.96(d,J＝3.6Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(brs,2H)。
步骤3：N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(4)的合成。向6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(100mg,0.48mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲酸(109mg,0.71mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(271mg,0.71mmol)和三乙胺(144mg,1.43mmol)。将所得溶液在环境温度在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.3～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):345.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),9.66(s,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝2.7Hz,3.3Hz,1H),8.27-8.24(m,2H),8.03-8.00(m,2H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.12-7.09(m,2H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例5
1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5)的合成：
方案5
步骤1：2-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶(5-1)的合成。向6-溴吡啶-3-醇(0.5g,2.87mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.73g,2.87mmol)和碳酸钾(1.19g,8.62mmol)。将所得混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌8小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用10～30％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶，其为红色固体：MS(ESI,m/z):265.0,267.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.2Hz,1H),8.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.49(d,J＝10.4Hz,1H),7.38(d,J＝11.7Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.18-7.17(m,1H),5.22(s,2H)。
步骤2：1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.150g,1.27mmol)于二甲基亚砜(50mL)中的经搅拌的溶液中添加2-溴-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(0.67g,2.54mmol)、二甲基甘氨酸(0.13g,1.27mmol)碘化亚铜(I)(0.24g,1.27mmol)和碳酸铯(1.65g,5.08mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌16小时。冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.3～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱纯化残余物，得到1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):303.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.43(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(br s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.90-7.74(m,3H),7.63-7.59(m,2H),7.41-7.36(m,1H),6.80(d,J＝3.3Hz,1H),5.35(s,2H)。
实施例6
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(6)的合成：
方案6
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(6)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.13g,1.08mmol)于二甲基亚砜(15mL)中的经搅拌的溶液中添加碘化亚铜(I)(0.055g,0.29mmol)、3-溴异喹啉(0.150g,0.72mmol)、碳酸铯(0.94g,2.88mmol)和二甲基甘氨酸(0.029g,0.29mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，通过添加水(50mL)将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.5～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):246.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.43(s,1H),8.36(d,J＝3.3Hz,1H),8.30-8.28(m,2H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.71-7.66(m,2H),6.87(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例7
1-(5-(3-氟丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(7)的合成：
方案7
步骤1：3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(7-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(200mg,0.62mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和三乙胺(5mL)中的溶液中添加三甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(96mg,0.77mmol)碘化亚铜(I)(71mg,0.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(140mg,0.12mmol)。将所得混合物在60℃在氮气气氛下搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并将有机层分出。水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇，其为无色固体：MS(ESI,m/z):250.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(br s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.34-8.23(m,2H),8.08-8.04(m,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝3.3Hz,1H),5.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2：1-(5-(3-氟丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(7)的合成。在-78℃，向3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(100mg,0.4mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(2mL)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。分出有机层并用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(3-氟丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):252.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(br s,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝3.3Hz,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H),5.49(s,1H),5.33(s,1H)。
实施例8
1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(8)的合成：
方案8
步骤1：1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(8-1)的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.0g,8.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.6g,11.6mmol)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.0g,5.8mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌18小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用盐水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用30～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):255.0[M+1]+。
步骤2：(E)-N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)乙烯胺(8-2)的合成。将1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(140mg,0.55mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)中的溶液在85℃搅拌24小时。减压除去溶剂并通过用50～80％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)乙烯胺，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):310.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),9.05(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43(s,1H),6.83(d,J＝3.6Hz,1H),6.18(d,J＝12.4Hz,1H),3.12(s,6H)。
步骤3：1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(8)的合成。向(E)-N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)乙烯胺(40mg,0.13mmol)于甲醇(10mL)中的经搅拌的溶液中添加钯/炭(5.0mg,10％w/w)。将所得混合物在氢气气氛(1atm.)下在环境温度保持1小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并将滤液减压浓缩至干。通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):235.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),9.48(s,1H),8.78(s,1H),8.22-8.16(m,2H),7.90(s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.64-7.63(m,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(s,1H)。
实施例9
6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(9)的合成：
方案9
步骤1：(E)-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二羟基茚-1-二酮(9-1)的合成。在0℃，向5-氟-2,3-二羟基茚-1-二酮(3g,20mmol)于乙醚(50mL)中的经搅拌的溶液中鼓泡干燥的氯化氢气体3小时，然后历时5分钟添加亚硝酸异戊酯(4.7g,40mmol)。在环境温度搅拌3小时后，通过过滤收集固体并用乙醚(3x30mL)洗涤，得到(E)-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二羟基茚-1-二酮，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):180.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.31-7.28(m,1H),3.79(s,2H)。
步骤2：1,3-二氯-6-氟异喹啉(9-2)的合成。在0℃，向(E)-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二羟基茚-1-二酮(3g,13.4mmol)于磷酰氯(phosphorus oxychloride)(50mL)中的经搅拌的溶液中添加五氯化磷(3.2g,15.1mmol)。在0℃，将氯化氢气体鼓泡入所得溶液3小时。将所得混合物在60℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将固体用水(3x50mL)洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到1,3-二氯-6-氟异喹啉，其为暗灰色固体：MS(ESI,m/z):216.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.36(m,1H),8.10(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.78-7.69(m,1H)。
步骤3：3-氯-6-氟异喹啉(9-3)的合成。在环境温度，向1,3-二氯-6-氟异喹啉(2.5g,11.6mmol)于乙酸(40mL)和氢碘酸(20mL,45％水溶液)中的经搅拌的溶液中添加红磷(0.9g,28.9mmol)。将所得混合物在100℃搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到3-氯-6-氟异喹啉，其为暗灰色固体：MS(ESI,m/z):182.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.32-8.29(m,1H),8.04(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.66-7.61(m,1H)。
步骤4：6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(9)的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.85mmol)和3-氯-6-氟异喹啉(231mg,1.27mmol)于四氢呋喃(20mL)中的经搅拌的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(163mg,1.69mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(33.6mg,0.042mmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):264.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.43(s,1H),8.40-8.25(m,4H),8.01-7.95(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.58-7.51(m,1H),6.89(s,1H)。
实施例10
N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(10)的合成：
方案10
步骤1：6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(10-1)的合成。在-78℃在氮气气氛下，历时5分钟向6-溴吡啶-3-胺(300mg,1.73mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.46mL,3.46mmol)于四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌30分钟后，添加碘甲烷(566mg,3.99mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):201.0,203.0[M+1]+。
步骤2：N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(10)的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.84mmol)于二甲基亚砜(30mL)中的经搅拌的溶液中添加6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(204mg,1.01mmol)、二甲基甘氨酸(52mg,0.51mmol)、碘化亚铜(I)(97mg,0.51mmol)和碳酸铯(1.1g,3.39mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(80mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(4x80mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):239.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),7.66(s,1H),7.62-7.61(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.75(d,J＝3.3Hz,1H),3.02(s,6H)。
实施例11
5-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(11)的合成：
方案11
步骤1：3-氯-5-硝基异喹啉(11-1)的合成。在0℃，向3-氯异喹啉(2.0g,12.2mmol)于浓硫酸(48mL)中的溶液中按份添加硝酸钾(1.48g,14.6mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时，然后倾入冰-水(300g)中。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到3-氯-5-硝基异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):209.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.75-8.72(m,1H),8.66-8.63(m,1H),8.45(s,1H),7.94-7.89(m,1H)。
步骤2：3-氯异喹啉-5-胺(11-2)的合成。向3-氯-5-硝基异喹啉(2.3g,11.0mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中按份添加锌粉(3.5g,55.1mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时。然后通过硅藻土过滤所得混合物并减压浓缩滤液。通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯异喹啉-5-胺，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):179.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.13(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28-7.25(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.06(br s,2H)。
步骤3：3-氯异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(11-3)的合成。向3-氯异喹啉-5-胺(1.6g,8.96mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(1.81g,17.92mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.34g,10.75mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时，然后减压浓缩。通过用2～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(3-氯异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):279.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.24-8.21(m,1H),7.83-7.77(m,2H),7.57(s,1H),1.32(s,9H)。
步骤4：3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(11-4)的合成。在氮气气氛下，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(254mg,2.15mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加(3-氯异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.43mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(276mg,2.87mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(114mg,0.14mmol)。将所得溶液在50℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，减压浓缩混合物并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体：MS(ESI,m/z):361.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.41(s,1H),8.37-8.31(m,1H),8.29(s,2H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝4.4Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),1.55(s,9H)。
步骤5：3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺(11-5)的合成。向(3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.69mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(791mg,6.94mmol)。在环境温度搅拌1小时后，将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤并将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):261.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.22(s,1H),8.32-8.26(m,3H),7.68-7.66(m,1H),7.41-7.33(m,2H),6.93-6.84(m,2H),6.12(br s,2H)。
步骤6：5-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(11)的合成。在0℃，向3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺(100mg,0.38mmol)于稀硫酸(10％水溶液)中的溶液中添加硝酸钠(53.0mg,0.76mmol)。在0℃搅拌20分钟后，按份添加碘化钾(128mg,0.76mmol)。再过10分钟后，所得混合物通过饱和亚硫酸钠(10mL)淬灭并用二氯甲烷(3x25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.5～1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为无色固体：MS(ESI,m/z):372.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.39(s,1H),8.46-8.27(m,4H),7.99(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.49-7.45(m,1H),6.91(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例12
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺(12)的合成：
方案12
步骤1：(E)-2-(羟基亚氨基)-6-碘-2,3-二羟基茚-1-二酮(12-1)的合成。在0℃，历时30分钟，向6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-二酮(5g,19.4mmol)于二氯甲烷(300mL)和甲醇(15mL,在0℃用氯化氢饱和)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(4.5g,38.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在环境温度搅拌3小时。部分除去溶剂至约50mL随后用乙醚(100mL)稀释。通过过滤收集固体，得到(E)-2-(羟基亚氨基)-6-碘-2,3-二羟基茚-1-二酮，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):288.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,2H)。
步骤2：1,3-二氯-7-碘异喹啉(12-2)的合成。向(E)-2-(羟基亚氨基)-6-碘-2,3-二羟基茚-1-二酮(5.4g,18.81mmol)于三氯氧磷(phosphoryl trichloride)(80mL)中的溶液中添加五氯化磷(5.9g,28.2mmol)。然后在0℃将氯化氢气体鼓泡入溶液3小时。将所得溶液在60℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩混合物并通过二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)吸收残余物。分出有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到1,3-二氯-7-碘异喹啉，其为棕色固体：MS(ESI,m/z):324.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.21(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤3：3-氯-7-碘异喹啉(12-3)的合成。向1,3-二氯-7-碘异喹啉(6g,18.52mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中添加氢碘酸(20mL,55％w/w)和红磷(1.43g,46.3mmol)。将所得溶液回流16小时然后减压浓缩。通过二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)吸收残余物。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用2～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯-7-碘异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):290.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.66(s,1H),8.10(dd,J＝1.2Hz,4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤4：7-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(12-4)的合成。向3-氯-7-碘异喹啉(0.8g,2.76mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.49g,4.15mmol)和碳酸铯(1.80g,5.53mmol)。将所得混合物在120℃搅拌24小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):372.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.39(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.30-8.29(m,2H),8.10(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝0.8Hz,5.2Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤5：3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺(12)的合成。向7-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(300mg,0.81mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加二苯甲酮亚胺(220mg,1.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41.8mg,0.04mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(46.7mg,0.081mmol)和碳酸铯(527mg,1.62mmol)。将所得混合物在氮气气氛下回流16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将残余物用甲醇(30mL)稀释。向所得溶液中添加盐酸(6mL,2N)并将所得溶液在环境温度搅拌3小时。将所得溶液用碳酸氢钠(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):261.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.00(s,1H),8.23-8.21(m,2H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝10.8Hz,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝3.0Hz,1H),5.79(br s,2H)。
实施例13
7-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(13)的合成：
方案13
步骤1：(E)-2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二羟基茚-1-二酮(13-1)的合成。在0℃，向6-甲氧基-2,3-二羟基茚-1-二酮(20g,123mmol)于乙醚(300mL)中的经搅拌溶液中鼓泡干燥的氯化氢气体3小时，然后添加亚硝酸异戊酯(22g,185mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌3小时。通过过滤收集固体并用乙醚(3x100mL)洗涤，得到(E)-2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二羟基茚-1-二酮，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):192.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,2H)。
步骤2：1,3-二氯-7-甲氧基异喹啉(13-2)的合成。在0℃，向(E)-2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二羟基茚-1-二酮(5.0g,26.2mmol)于磷酰氯(80mL)中的经搅拌的溶液中添加五氯化磷(6.0g,28.8mmol)。将氯化氢气体鼓泡入所得溶液3小时。将所得混合物在60℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将固体用水(3x50mL)洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到1,3-二氯-7-甲氧基异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):228.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(dd,J＝2.4Hz,6.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤3：3-氯-7-甲氧基异喹啉(13-3)的合成。在环境温度，向1,3-二氯-7-甲氧基异喹啉(4.0g,17.5mmol)于乙酸(60mL)和氢碘酸(30mL,45％水溶液)中的经搅拌的溶液中添加红磷(1.3g,43.8mmol)。将所得混合物在100℃搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用5～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯-7-甲氧基异喹啉，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):194.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4Hz,6.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤4：7-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(13)的合成：在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(79mg,0.52mmol)和3-氯-7-甲氧基异喹啉(100mg,1.27mmol)于四氢呋喃(20mL)中的经搅拌的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(163mg,1.69mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(33.6mg,0.042mmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):276.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.30(s,1H),8.31-8.27(m,2H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H),3.95(s,3H)。
实施例14
N-(2-氟乙基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(14)的合成：
方案14
步骤1：N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(14-1)的合成。向密封管中添加甲胺于乙醇中的溶液(30mL,30％w/w)和6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(150mg,0.57mmol,9)。将所得混合物在100℃搅拌48小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):275.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.94(s,1H),8.27-8.24(m,2H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝0.9Hz,4.5Hz,1H),7.04(dd,J＝5.1Hz,6.6Hz,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2：N-(2-氟乙基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(14)的合成。在0℃，在氮气气氛下，向N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(50mg,0.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(14mg,0.36mmol,60％通过矿物油分散)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，随后添加1-溴-2-氟乙烷(46mg,0.36mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌4小时并用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(2-氟乙基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):321.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.04(s,1H),8.38(d,J＝3.3Hz,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.0Hz,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,1H),4.59(t,J＝4.8Hz,1H),3.93(t,J＝5.1Hz,1H),3.84(t,J＝5.1Hz,1H),3.14(s,3H)。
实施例15
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇(15)的合成：
方案15
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇(15)的合成。在-78℃，向7-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(70mg,0.25mmol,13)于二氯甲烷(15mL)中的经搅拌的溶液中添加三溴化硼(64mg,0.25mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，然后通过添加水(10mL)淬灭。通过添加碳酸钾将混合物中和并用二氯甲烷(5x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):262.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.58(s,1H),9.21(s,1H),8.28-8.25(m,2H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),6.84(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例16
7-(2-氟乙氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(16)的合成：
方案16
7-(2-氟乙氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(16)的合成。向3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇(40mg,0.15mmol,15)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(42mg,0.31mmol)和1-溴-2-氟乙烷(29mg,0.23mmol)。将所得混合物在30℃搅拌16小时，然后用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(2-氟乙氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):308.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.38(s,1H),8.94(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(d,J＝6.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.25(d,J＝6.6Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H),4.95(t,J＝3.6Hz,1H),4.79(t,J＝3.6Hz,1H),4.51(t,J＝3.6Hz,1H),4.41(t,J＝3.6Hz,1H)。
实施例17
7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(17)的合成：
方案17
7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(17)的合成。在0℃，将3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇(50mg,0.19mmol,15)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氢化钠(33mg,0.83mmol,60％w/w分散于矿物油中)处理10分钟，随后添加溴氟甲烷(108mg,0.96mmol)。再过3小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化滤液，得到7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):294.2[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.45(s,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),8.30-8.27(m,2H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.70-7.64(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H)。
实施例18
6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺(18)的合成：
方案18
步骤1：3-氯-6-氟-5-硝基异喹啉(18-1)的合成。在0℃，向3-氯-6-氟异喹啉(2g,11.01mmol,9-3)于浓硫酸(30mL)中的溶液中添加硝酸钾(1.17g,11.56mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时，然后倾倒在冰/水(200g)上。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用10～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯-6-氟-5-硝基异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):226.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.70-8.65(m,1H),8.07(s,1H),7.70-7.63(m,1H)。
步骤2：3-氯-6-氟异喹啉-5-胺(18-2)的合成。向3-氯-6-氟-5-硝基异喹啉(1g,4.41mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中添加铁粉(1.27g,22.07mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过用2～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯-6-氟异喹啉-5-胺，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):197.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.26(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.01(br s,2H)。
步骤3：3-氯-6-氟异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(18-3)的合成。向3-氯-6-氟异喹啉-5-胺(150mg,0.76mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(216mg,0.99mmol)和三乙胺(116mg,1.14mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，此后，减压浓缩混合物并通过用2～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-氯-6-氟异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):297.1[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.93-7.88(m,1H),7.83(s,1H),7.41(t,J＝9.3Hz,1H),6.23(br s,1H),1.52(s,9H)。
步骤4：6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(18-4)的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(90mg,0.76mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-氯-6-氟异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.51mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(97mg,1.01mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(40.2mg,0.051mmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):379.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.62(s,1H),9.34(s,1H),8.25-8.22(m,2H),8.21-8.16(m,1H),8.03(s,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝3.6Hz,1H),1.55(s,9H)。
步骤5：6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺(18)的合成。将6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.17mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液在环境温度用三氟乙酸(3mL)处理3小时。减压浓缩所得混合物并将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):279.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.27(s,1H),8.40(s,1H),8.35-8.27(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.45-7.43(m,2H),6.88(d,J＝3.3Hz,1H),6.03(br s,2H)。
实施例19
1'-甲基-1,5'-联(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶)(19)的合成:
方案19
步骤1：6-溴-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(19-1)的合成。向6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(2g,10.69mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三乙胺(2.16g,21.39mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(3.03g,13.90mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时，然后减压浓缩并通过用5～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体：MS(ESI,m/z):287.1,289.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.30(s,1H),6.18(br s,1H),2.26(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤2：6-溴-4-甲基吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(19-2)的合成。将6-溴-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.1g,10.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在0℃用氢化钠(0.86g,21.6mmol,60％w/w分散于矿物油中)处理10分钟，随后添加碘甲烷(3.1g,21.6mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时并通过添加水(100mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(4x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用10～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴-4-甲基吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):301.2,303.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.48(s,1H),3.14(s,3H),2.21(s,3H),1.31(s,9H)。
步骤3：6-溴-N,4-二甲基吡啶-3-胺(19-3)的合成。将6-溴-4-甲基吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,10.3mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在环境温度用三氟乙酸(3mL)处理1小时。然后减压浓缩所得溶液并将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到6-溴-N,4-二甲基吡啶-3-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):201.1,203.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.11(s,1H),3.48(br s,1H),2.91(s,3H),2.10(s,3H)。
步骤4：5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(19-4)的合成。在-78℃，在氮气气氛下，将6-溴-N,4-二甲基吡啶-3-胺(1g,4.97mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液用2.5M正丁基锂/己烷(4.97mL,12.43mmol)处理15分钟，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(0.51g,6.96mmol)。将所得溶液在环境温度再搅拌1小时并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用10～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色油状物：MS(ESI,m/z):211.1,213.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.68(s,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),3.11(s,3H)。
步骤5：1'-甲基-1,5'-联(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶)(19)的合成。向5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(70mg,0.33mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(59mg,0.49mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(64mg,0.66mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(26mg,0.033mmol)。将所得溶液在50℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1'-甲基-1,5'-联(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶)，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):249.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.88(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(s,3H)。
实施例20
6-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(20)的合成：
方案20
步骤1：3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(20-1)的合成。向密封管中添加氨于甲醇中的饱和溶液(300mL)和6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(2.5g,9.5mmol,9)。将所得混合物在120℃搅拌5天。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):261.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.93(s,1H),8.29-8.23(m,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J＝0.9Hz,4.5Hz,1H),7.04(dd,J＝5.1Hz,6.6Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),6.19(s,2H)。
步骤2：6-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(20)的合成。在环境温度，向3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(0.15g,0.58mmol)于水(20mL)中的混悬液中添加浓硫酸(2mL)。并将所得混合物加热至70-80℃直至其得到澄清溶液。将所得溶液冷却下来至0℃并按份添加硝酸钠(80mg,1.15mmol)。在0℃搅拌15分钟后，添加碘化钾(0.19g,1.15mmol)。将所得混合物再搅拌5分钟并用饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(4x50mL)萃取且合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-碘-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):372.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.44(s,1H),8.65(d,J＝3.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.05-7.98(m,3H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H)。
实施例21
1-(4-(氟甲基)-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(21)的合成：
方案21
步骤1：5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟酸(21-1)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.8g,15.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸铯(14.9g,45.7mmol)和5-溴-2-氯异烟酸甲酯(5.0g,16.9mmol)。将所得混合物在100℃搅拌3小时。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤所得混合物。将滤液用水(200mL)稀释并用浓盐酸水溶液酸化(pH＝5～6)。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％甲醇/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟酸，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):318.0,320.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3(brs,1H),9.85(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.48-8.43(m,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.13-7.11(m,1H)。
步骤2：(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇(21-3)的合成。在0℃，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟酸(2.0g,6.29mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钠(2.0g,18.86mmol)和氯甲酸异丙酯(1.54g,12.57mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，然后用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到粗5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟酸异丁酸酐(21-2,2g)，其为黄色油状物。在0℃，将所得粗黄色油状物溶于异丙醇(50mL)并添加硼氢化钠(0.34g,9.02mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时并用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):304.1,306.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(dd,J＝0.9Hz,4.5Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),5.85(t,J＝5.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H)。
步骤3：(5-(丙-1-炔基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇(21-4)的合成。在环境温度，向(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇(0.72g,2.37mmol)和三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(1.17g,3.55mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的经搅拌的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.17g,0.24mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(5-(丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):264.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ9.94(s,1H),8.93(d,J＝3.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝6.3Hz,1H),8.26(d,J＝6.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H),4.73(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤4：1-(4-(氟甲基)-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(21)的合成。在-78℃，在氮气气氛下，向(5-(丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)甲醇(50mg,0.19mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的经搅拌的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST,92mg,0.57mmol)。将所得溶液搅拌4小时在环境温度并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(4-(氟甲基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):266.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.95(d,J＝3.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.24(d,J＝3.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.62(s,1H),2.17(s,3H)。
实施例22和23
1-(4-氟-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(22)和2-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(23)的合成：
方案22
方案23
步骤1：(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(22-1)的合成。在环境温度，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟酸(7.80g,8.09mmol,21-1)和三乙胺(2.46g,24.27mmol)于叔丁醇(200mL)中的经搅拌的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(3.34g,12.14mmol)。将所得混合物搅拌16小时在80℃在氮气气氛下。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用水(200mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):289.2,291.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(br s,1H),8.93(s,1H),8.69(s,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝3.3Hz,1H),7.68(d,J＝0.9Hz,1H),6.86(d,J＝3.0Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-胺(22-2)的合成。将(5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.71g,4.39mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在环境温度用三氟乙酸处理(5mL)6小时。减压浓缩所得溶液并将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化滤液，得到5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):289.2,291.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,1H),8.33(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.84(d,J＝3.0Hz,1H),6.61(br s,2H)。
步骤3：1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(22-4)和5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-醇(23-1)的合成。在0℃，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-胺(0.5g,1.73mmol)于氟化氢-吡啶(25mL,65-70％w/w)中的经搅拌的溶液中添加硝酸钠(0.72g,10.38mmol)。将所得混合物在60℃搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)淬灭并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):292.2,294.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.08(br s,1H),8.85-8.79(m,2H),8.41(d,J＝3.3Hz,1H),8.23(d,J＝6.3Hz,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H)；and 5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-醇，其为浅黄色固体(210mg,42％):MS(ESI,m/z):290.1,292.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.95(br s,1H),8.62(d,J＝2.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.35(d,J＝6.9Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(s,1H)。
步骤4：1-(4-氟-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(22)的合成。在环境温度，向1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(30mg,0.11mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌的溶液中鼓泡丙炔10分钟，随后添加三乙胺(5mL)、碘化亚铜(I)(2mg,10μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.6mg,5.14μmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(4-氟-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):252.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(br s,1H),8.68(d,J＝10.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝12.0Hz,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(s,1H),2.13(s,3H)。
步骤5：2-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(23)的合成。在环境温度，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-醇(30mg,0.11mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌的溶液中鼓泡丙炔10分钟随后添加三乙胺(5mL)、碘化亚铜(I)(2mg,10μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.6mg,5.14μmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):250.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.62(br s,1H),8.77(s,1H),8.22(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),6.86(d,J＝3.3Hz,1H),6.69(s,1H),2.53(s,3H)。
实施例24
6-(氟甲氧基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉(24)的合成：
方案24
步骤1：6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(24-1)的合成。将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5g,29.9mmol)于水(35mL)和乙酸(0.7mL,29.7mmol)中的混悬液温热至35℃，随后历时5分钟添加氰酸钾(6.1g,74.8mmol)于水(10mL)中的溶液。再过1小时后，小心添加氢氧化钠(12g,0.3mol)且反应系统变为澄清溶液。通过添加浓盐酸(27mL)将所得溶液酸化且析出固体。进行过滤并用冷水(2x30mL)洗涤滤饼，在真空干燥箱中干燥，得到6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为棕色固体：MS(ESI,m/z):193.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.10(s,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.13(d,J＝5.4Hz,1H),3.76(s,3H)。
步骤2：2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(24-2)的合成。将6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5g,26.0mmol)于三氯氧磷(trichloro phosphorus oxide)(30mL)中的溶液回流16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):229.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(dd,J＝2.7Hz,6.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.7Hz,1H),4.00(s,3H)。
步骤3：2-氯-6-甲氧基喹唑啉(24-3)的合成。向2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(3g,13.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加锌粉(2.57g,39.3mmol)、氨的水溶液(50mL,34％w/w)和盐水(10mL)。将所得混合物在40℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤所得混合物。收集有机层并用二氯甲烷(2x50mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-氯-6-甲氧基喹唑啉，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):195.2[M+1]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(dd,J＝2.7Hz,6.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.7Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤4：6-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉(24-4)的合成。向2-氯-6-甲氧基喹唑啉(198mg,1.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(176mg,1.5mmol)和碳酸铯(552mg,1.69mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):277.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.63(s,1H),8.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.62(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤5：2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉-6-醇(24-5)的合成。在-78℃，向6-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉(1g,3.62mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三溴化硼(4.53g,18.10mmol).在环境温度再2小时过后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用氢氧化钠(1.45g,36.25mmol)中和。收集有机层并用二氯甲烷(2x50mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉-6-醇，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):263.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.41(s,1H),9.56(s,1H),8.58(s,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.73-7.57(m,2H),7.38(s,1H),6.86(s,1H)。
步骤6：6-(氟甲氧基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉(24)的合成。将2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉-6-醇(100mg,0.38mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在0℃用氢化钠(76mg,1.91mmol,60％w/w通过矿物油分散)处理10分钟，随后添加溴氟甲烷(65mg,0.57mmol)。再过2小时后，将所得混合物用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(氟甲氧基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)喹唑啉，其为无色固体：MS(ESI,m/z):295.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.72(s,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H)。
实施例25
1-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(25)的合成：
方案25
步骤1：5-溴-2-氯异烟醛(25-1)的合成。在-78℃，将二异丙胺(31.3g,0.31mol)于四氢呋喃(600mL)中的溶液用2.5M正丁基锂/己烷(109mL,0.27mol)处理30分钟，随后添加5-溴-2-氯吡啶(35g,0.18mol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(40.4g,0.55mol)。在-60℃再过30分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1L)淬灭并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-溴-2-氯异烟醛，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):220.2,222.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.70(s,1H),7.74(s,1H)。
步骤2：5-溴-2-氯-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶(25-2)的合成。向5-溴-2-氯异烟醛(15g,61.2mmol)于甲苯(500mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(11.6g,67.4mmol)和乙-1,2-二醇(7.6g,122mmol)。将所得混合物在氮气气氛下回流16小时。通过Dean-Stark阱除去水。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(300mL)淬灭并通过添加氢氧化钠(2.9g,74.1mmol)中和。分出有机层并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到5-溴-2-氯-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):264.2,266.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.59(s,1H),5.93(s,1H),4.13-3.98(m,4H)。
步骤3：1-(5-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(25-3)的合成。向5-溴-2-氯-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶(16g,54.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(6.43g,54.4mmol)和碳酸铯(53.2g,163mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤所得混合物并减压浓缩滤液。通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):346.2,348.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.79(s,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝3.3Hz,1H),6.04(s,1H),4.21-4.00(m,4H)。
步骤4：5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(25-4)的合成。向1-(5-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5g,13.72mmol)于水(200mL)中的混悬液中添加盐酸(20mL,37％w/w)。将所得溶液在40℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，通过添加碳酸钾(14g,101mmol)中和所得溶液。通过过滤收集固体并用水(3x50mL)洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):302.1,304.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.75(s,1H),8.98(s,1H),8.45(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(d,J＝3.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.68(d,J＝4.5Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤5：2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟醛(25-5)的合成。在环境温度，在氮气气氛下，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(4g,11.92mmol)和三乙胺(2.41g,23.83mmol)于四氢呋喃(120mL)中的经搅拌的溶液中添加碘化亚铜(I)(0.23g,1.19mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.76g,17.87mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.84g,1.19mmol)。再过1小时后，减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟醛，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):320.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(d,J＝3.3Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.55-7.45(m,2H),6.77(d,J＝3.0Hz,1H),0.32(s,9H)。
步骤6：7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘2-氧化物(25-6)的合成。在环境温度，向2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟醛(3g,7.98mmol)于乙醇(120mL)中的经搅拌的溶液中添加乙酸钠(1.31g,15.97mmol)和盐酸羟胺(0.83g,11.97mmol)。再过2小时后，向所得溶液中添加碳酸钾(2.64g,19.16mmol)并将所得混合物在80℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将残余物吸收于二氯甲烷(100mL)，用水(2x50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘2-氧化物，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):263.2[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.38(s,1H),8.97(s,1H),8.32-8.30(m,2H),8.24(t,J＝7.2Hz,1H),8.19-8.18(m,2H),7.69(d,J＝5.4Hz,1H),6.91(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤7：1-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(25-7)的合成。将7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘2-氧化物(0.85g,3.21mmol)于磷酰氯(30mL)中的溶液回流3小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤.有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):281.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.65(s,1H),8.54(d,J＝3.3Hz,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤8：1-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(25)的合成。将1-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(30mg,0.11mmol)和氟化钾(60.8mg,1.05mmol)于二甲基亚砜(5mL)中的混合物在120℃通过微波(100W)辐照30分钟。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘，其为无色固体：MS(ESI,m/z):265.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.65(s,1H),8.55(d,J＝3.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例26
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(26)的合成：
方案26
3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(26)的合成。将7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-2-氧化物(100mg,0.38mmol,25-6)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃用三氯化磷(157mg,1.14mmol)处理30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)淬灭并减压浓缩。通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):247.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(d,J＝3.2Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),6.92(d,J＝3.2Hz,1H)。
实施例27和28
7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-1-胺(27)和1-甲氧基-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(28)的合成：
方案27
7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-1-胺(27)和1-甲氧基-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(28)的合成。在环境温度，将氨气鼓泡入1-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘(20mg,0.07mmol,25-7)于甲醇(5mL)中的溶液1小时。将所得溶液在80℃在密封管中保持16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-甲氧基-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):277.2[M+1]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.65(s,1H),9.28(s,1H),8.25-8.20(m,3H),8.09(d,J＝6.9Hz,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝5.7Hz,1H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H),4.16(s,3H)；and 7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-1-胺，其为浅黄色固体(6mg,32％):MS(ESI,m/z):262.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.22(s,1H),8.44(s,1H),8.30-8.27(m,2H),7.95(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.24(br s,2H),7.13(d,J＝6.0Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例29
1-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29)的合成：
方案28
步骤1：1-(5-溴嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29-1)的合成.向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.73g,6.22mmol)和5-溴-2-氟嘧啶(1g,5.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(1.56g,11.30mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(4x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-溴嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):275.1,277.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,2H),7.52(t,J＝4.4Hz,1H),6.69(d,J＝4.8Hz,1H)。
步骤2：1-(5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29-2)的合成。将1-(5-溴嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(300mg,1.09mmol)、碳酸钾(301mg,2.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(126mg,0.11mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下加热至80℃，随后分几份添加(1H-吡唑-3-基)硼酸(244mg,2.18mmol)。再过16小时后，将所得混合物冷却下来至环境温度并减压浓缩。通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):263.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.40(s,2H),9.08(s,1H),8.59(d,J＝6.3Hz,1H),8.33(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤3：1-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29)的合成。将1-(5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.38mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃用氢化钠(76mg,1.91mmol,60％w/w分散于矿物油中)处理10分钟，随后添加1-溴-2-氟乙烷(242mg,1.91mmol)。在环境温度搅拌16小时后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):308.9[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.29(s,2H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝3.0Hz,1H),4.92(t,J＝4.2Hz,1H),4.75(t,J＝4.2Hz,1H),4.59(t,J＝4.2Hz,1H),4.48(t,J＝4.2Hz,1H)。
实施例30
1-(5-(3-氟丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(30)的合成：
方案29
步骤1：5-(3-羟基丙-1-炔基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(30-1)的合成。向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(3g,9.43mmol,25-4)于四氢呋喃(100mL)中的经搅拌的溶液中添加三甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(1.45g,11.32mmol)、碘化亚铜(I)(0.18g,0.94mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(24.3g,189mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.33g,0.47mmol)。将所得混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):278.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.64(s,1H),8.31-8.30(m,2H),7.88(s,1H),7.86-7.65(m,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝3.3Hz,1H),5.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2：5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(30-2)的合成。向5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(1.8g,6.17mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌的溶液中添加三乙胺(1.25g,12.33mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.39g,9.25mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时并用水(150mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):392.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.82(s,1H),8.90(s,1H),8.52(d,J＝3.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),6.92(d,J＝3.3Hz,1H),4.69(s,2H),0.92(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤3：1-(5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(30-3)的合成。在-20℃，在氮气气氛下，向5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异烟醛(0.4g,0.92mmol)和甲基三苯基溴化鏻(0.49g,1.38mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加1M六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)于四氢呋喃中的溶液(1mL,1mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时并用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):390.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.67(s,1H),8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.79(d,J＝11.1Hz,1H),4.43(s,2H),0.92(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤4：3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-4-乙烯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(30-4)的合成。将1-(5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.2g,0.51mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在环境温度用三乙胺三氢氟酸盐(66mg,0.41mmol)处理2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-4-乙烯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):276.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.65(s,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.79(d,J＝11.1Hz,1H),5.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤5：1-(5-(3-氟丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(30)的合成。在-78℃，向3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-4-乙烯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(140mg,0.31mmol)于二氯甲烷(20mL)中的经搅拌的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(492mg,3.05mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(3-氟丙-1-炔基)-4-乙烯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):278.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.74(s,1H),8.65(s,1H),8.27(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝6.3Hz,1H),7.20-7.11(m,1H),6.84(d,J＝3.9Hz,1H),6.36(d,J＝17.7Hz,1H),5.73(d,J＝11.1Hz,1H),5.39(s,1H),5.36(s,1H)。
实施例31
1-(5-(4-(2-氯乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(31)的合成：
方案30
步骤1：2-(1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙醇(31-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.8g,2.49mmol,1-1)于二甲基亚砜(30mL)中的溶液中添加2-(哌啶-4-基)乙醇(0.64g,4.98mmol)、碘化亚铜(I)(0.28g,1.49mmol)、碳酸铯(3.24g,9.97mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(0.1g,0.99mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙醇，其为无色固体：MS(ESI,m/z):323.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.30-8.27(m,2H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(d,J＝3.6Hz,1H),7.78(s,2H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),4.35(t,J＝5.7Hz,1H),3.84-3.78(m,2H),3.48-3.43(m,2H),2.78-2.71(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.68-1.54(m,1H),1.42-1.37(m,2H),1.29-1.21(m,2H)。
步骤2：1-(5-(4-(2-氯乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(31)的合成。在-78℃，向2-(1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙醇(100mg,0.31mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST,548mg,3.40mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌10小时并用盐水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(4-(2-氯乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):341.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(t,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),3.79-3.76(m,2H),3.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.89-2.83(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.81-1.77(m,3H),1.49-1.41(m,2H)。
实施例32
1-(5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(32)的合成：
方案31
步骤1：6-溴-4-甲基吡啶-3-醇(32-1)的合成。在0℃，向6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(2.0g,10.7mmol)于40％硫酸水溶液(20mL)中的经搅拌的溶液中添加硝酸钠(1.1g,16.1mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟并在环境温度搅拌24小时。将所得混合物用水(200mL)稀释并用碳酸钾中和。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴-4-甲基吡啶-3-醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):188.0,190.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.83(s,1H),7.35(s,1H),2.13(s,3H)。
步骤2：2-溴-5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶(32-2)的合成。向6-溴-4-甲基吡啶-3-醇(0.50g,1.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(0.55g,3.95mmol)和1-溴-2-氟乙烷(0.25mg,1.99mmol)。将所得混合物在30℃搅拌16小时并用水(150mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-溴-5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):234.1,236.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.48(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.31-4.27(m,1H),2.18(s,3H)。
步骤3：1-(5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(32)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(70mg,0.59mmol)和碳酸铯(770mg,2.37mmol)于二甲基亚砜(20ml)中的经搅拌的混合物中添加2-溴-5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶(173mg,0.59mmol)、二甲基甘氨酸(36.7mg,0.36mmol)and碘化亚铜(I)(67.7mg,0.36mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(2-氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):272.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.64-7.62(m,1H),6.78(d,J＝3.0Hz,1H),4.89(t,J＝3.6Hz,1H),4.73(t,J＝3.6Hz,1H),4.49(t,J＝3.6Hz,1H),4.39(t,J＝3.6Hz,1H),2.33(s,3H)。
实施例33
1-(4-甲氧基-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(33)的合成：
方案32
步骤1：1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(33-1)的合成。将5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-醇(100mg,0.35mmol,23-1)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃用氢化钠(15mg,0.38mmol,60％w/w通过矿物油分散)处理10分钟，随后添加碘甲烷(54mg,0.38mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时，然后用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):304.1,306.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.72(s,1H),8.54(s,1H),8.28-8.23(m,2H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.87(d,J＝3.3Hz,1H),4.11(s,3H)。
步骤2：1-(4-甲氧基-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(33)的合成。向1-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(60mg,0.18mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌的溶液中添加二丁基(丙-1-炔-1-基)(丙基)锡烷(84mg,0.27mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(6mg,0.09mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化残余物，用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的以得到1-(4-甲氧基-5-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):264.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.70(s,1H),8.38(s,1H),8.23-8.21(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.84(d,J＝3.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例34
N-(4-甲氧基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酰胺(34)的合成：
方案33
步骤1：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酸(34-1)的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.0g,8.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加6-氯烟酸甲酯(1.7g,10.2mmol)和碳酸铯(8.3g,25.4mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤所得混合物并减压浓缩滤液。通过用1～3％甲醇(1％乙酸,v/v)/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酸，其为无色固体：MS(ESI,m/z):240.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.80(br s,1H),10.08(s,1H),9.18(s,1H),9.00(d,J＝3.3Hz,1H),8.55-8.51(m,2H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤2：N-(4-甲氧基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酰胺(34)的合成。向6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酸(239mg,1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯胺(246mg,2mmol),三乙胺(202mg,2mmol)and O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,760mg,2mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时，然后用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(4-甲氧基苯基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酰胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):345.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.88(s,1H),9.15(s,1H),8.61-8.52(m,1H),8.43(d,J＝3.3Hz,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.68(m,3H),6.98-6.92(m,3H),3.76(s,3H)。
实施例35
N-(3-氟丙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(35)的合成：
方案34
步骤1：6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(35-1)的合成。向6-溴吡啶-3-胺(5.4g,28.9mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三乙胺(4.4g,43.3mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(7.6g,34.7mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时并用水(300mL)淬灭。分出有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用2～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体：MS(ESI,m/z):273.1,275.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：6-溴吡啶-3-基(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(35-2)的合成。在0℃，向(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,7.3mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(0.6g,14.7mmol,60％分散于矿物油中)。搅拌10分钟后，向所得溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(2.7g,14.7mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时,然后用(200mL)水淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用5～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴吡啶-3-基(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):333.2,335.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.49-7.47(m,2H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(t,J＝5.6Hz,1H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-2.00(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤3：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(35-3)的合成。在环境温度，在氮气气氛下，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(125mg,1.1mmol)于二甲基亚砜(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(919mg,2.8mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(235mg,0.7mmol)、二甲基甘氨酸(29.1mg,0.3mmol)和碘化亚铜(I)(81mg,0.4mmol)。在130℃搅拌16小时后，将所得混合物冷却下来至环境温度并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.5～1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):371.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(br s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(br s,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,1H),3.95(t,J＝4.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.33-1.24(m,2H)。
步骤4：N-(3-氟丙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(35)的合成。将(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)(3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.4mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在环境温度用三氟乙酸(3mL)处理2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用碳酸钾中和。将所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用0.5～1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱纯化残余物，得到N-(3-氟丙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):271.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,1H),4.05(br s,1H),3.45(t,J＝4.8Hz,2H),2.16-2.12(m,1H),2.10-2.03(m,1H)。
实施例36
N-(2-氟乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(36)的合成：
方案35
步骤1：6-溴吡啶-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(36-1)的合成。将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.73mmol,35-1)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在0℃用氢化钠(117mg,2.93mmol,60％w/w通过矿物油分散)处理40分钟，随后添加1-溴-2-氟乙烷(186mg,1.46mmol)。在环境温度再过2小时后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到6-溴吡啶-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):319.0,321.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.51-7.45(m,2H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),4.58(t,J＝4.8Hz,1H),3.92(t,J＝4.8Hz,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(36-2)的合成。在环境温度，在氮气气氛下，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(129mg,1.09mmol)于二甲基亚砜(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(951mg,2.92mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(233mg,0.73mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(30mg,0.29mmol)和碘化亚铜(I)(83mg,0.44mmol)。在120℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却下来至环境温度并用水(80mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2x60mL)萃取并用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体：MS(ESI,m/z):357.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(br s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(br s,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.76(t,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,1H),3.94(t,J＝4.8Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤3：N-(2-氟乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(36)的合成。将(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.41mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在环境温度用三氟乙酸(3mL)处理2小时。减压浓缩所得溶液并将残余物再溶于二氯甲烷(50mL)。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(2-氟乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺，其为无色固体：MS(ESI,m/z):257.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(t,J＝9.6Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.66(t,J＝4.8Hz,1H),4.21(br s,1H),3.56(t,J＝4.8Hz,1H),3.53(t,J＝4.8Hz,1H)。
实施例37
1-(2-氟-3,3'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(37)的合成：
方案36
步骤1：6-氯-3,3'-联吡啶-2-胺(37-1)的合成。向3-溴-6-氯吡啶-2-胺(1g,4.82mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中添加吡啶-3-基硼酸(0.65g,5.30mmol)、碳酸钾(1.33g,9.64mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.56g,0.48mmol)。将所得溶液在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氯-3,3'-联吡啶-2-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):206.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.57(dd,J＝2.0Hz,4.4Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝11.6Hz,1H),6.28(br s,2H)。
步骤2：N,N-二-Boc保护的6-氯-3,3'-联吡啶-2-胺(37-2)的合成。向6-氯-3,3'-联吡啶-2-胺(0.68g,3.31mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.51g,6.95mmol)、三乙胺(0.67g,6.61mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(40mg,0.33mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时，然后减压浓缩。通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N,N-二-Boc保护的6-氯-3,3'-联吡啶-2-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):406.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J＝1.2Hz,4.8Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.58-7.54(m,1H),1.23(s,9H),1.20(s,9H)。
步骤3：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3)的合成。在氮气气氛下，向N-叔丁基氧基羰基-6-氯-3,3'-联吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.22mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.39g,3.33mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.43g,4.43mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(0.18g,0.22mmol)。将所得溶液在50℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):388.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.75(s,1H),8.70(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(d,J＝3.2Hz,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(dd,J＝4.8Hz,11.6Hz,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),1.24(s,9H)。
步骤4：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-胺(37-4)的合成。将6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.29mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液用在环境温度三氟乙酸(3mL)处理2小时。减压浓缩所得溶液并将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):288.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.58(t,J＝3.6Hz,1H),8.27-8.26(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.33(br s,2H)。
步骤5：1-(2-氟-3,3'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(37)的合成。，在-20℃，向6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3'-联吡啶-2-胺(100mg,0.35mmol)于氟化氢-吡啶(3mL,64～70％w/w)中的溶液中添加硝酸钠(144mg,2.09mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时并用水(50mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(2-氟-3,3'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):291.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.91(s,1H),8.66(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),8.48-8.43(m,2H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),8.02(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.58(dd,J＝4.8Hz,8.0Hz,1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H)。
实施例38
3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(38)的合成：
方案37
步骤1：6-氟-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(38-1)的合成。向6-氟-4-甲基吡啶-3-胺(5.0g,39.6mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(6.1g,59.5mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(10.4g,47.6mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌4小时，然后减压浓缩并通过用5～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氟-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体：MS(ESI,m/z):227.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.76(s,1H),6.16(br s,1H),2.30(s,3H),1.51(s,9H)。
步骤2：5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(38-3)的合成。将(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g,16.3mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液在-78℃用2.5M正丁基锂于己烷中的溶液(16.3mL,40.9mmol)处理30分钟，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(1.4g,19.6mmol)。在环境温度再过3小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并将残余物溶于二氯甲烷(25mL)，随后添加三乙胺(1.6g,16.3mmol)和甲磺酰氯(1.8g,16.3mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时并减压浓缩。通过用10～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):237.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.87(d,J＝3.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),1.69(s,9H)。
步骤3：5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(38-4)的合成。将5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,5.5mmol)于二氯甲烷(20mL)在环境温度用三氟乙酸(2mL)处理2小时。减压浓缩所得溶液并将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):137.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),8.34(s,1H),7.71(t,J＝2.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.51(t,J＝2.1Hz,1H)。
步骤4：3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(38)的合成。在氮气气氛下，向5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(50mg,0.37mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加3-溴异喹啉(115mg,0.55mmol),2-甲基丙-2-醇钠(70.6mg,0.74mmol)和甲磺酸2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2”’-氨基-1”,1”’-联苯-2”-基)钯(II)(29.2mg,0.037mmol)。将所得混合物在50℃保持4小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩混合物并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为无色固体：MS(ESI,m/z):264.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.33(s,1H),8.49(d,J＝3.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例39
7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘(39)的合成：
方案38
步骤1：(E)-3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(39-1)的合成。在环境温度，在氮气气氛下，向5-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-胺(1g,3.46mmol,22-2)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(1.38g,13.83mmol)、三乙胺(1.40g,13.83mmol)、乙酸钯(II)(0.078g,0.35mmol)和三邻甲苯基膦(0.21g,0.69mmol)。将所得溶液在120℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):309.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.56(s,1H),8.36-8.32(m,2H),7.94-7.83(m,2H),6.97(t,J＝4.2Hz,2H),6.90(br s,2H),6.60(d,J＝15.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.8Hz,2H),1.21(t,J＝7.8Hz,3H)。
步骤2：3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(39-2)的合成。向(E)-3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(0.5g,1.62mmol)于甲醇(120mL)中的经搅拌的溶液中添加钯/炭(50mg,10％w/w)。将所得混合物在氢气气氛下(1atm.)在环境温度保持2小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并减压浓缩滤液至干，得到3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸乙酯，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):311.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.22(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝3.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(d,J＝4.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.26(br s,2H),4.08(q,J＝7.8Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.54-2.51(m,2H),1.15(t,J＝7.8Hz,3H)。
步骤3：7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4-二氢-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(39-3)的合成。将3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(50mg,0.16mmol)和乙醇钠(54.8mg,0.81mmol)于乙醇(5mL)中的溶液回流2小时。在冷却至环境温度后，通过添加乙酸(0.2mL)将所得混合物中和并减压浓缩，通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4-二氢-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮，其为无色固体：MS(ESI,m/z):265.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(br s,1H),9.49(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),2.96(t,J＝4.8Hz,2H),2.57(t,J＝4.8Hz,2H)。
步骤4：7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘(39)的合成。将7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4-二氢-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(28mg,0.11mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液在环境温度用氢化铝锂(6mg,0.16mmol)处理2小时。通过添加十水合硫酸钠(322mg,0.1mmol)将反应混合物淬灭并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘，其为无色固体：MS(ESI,m/z):251.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(d,J＝3.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝6.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.27(t,J＝4.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.83-1.79(m,2H)。
实施例40
2-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(40)的合成：
方案39
步骤1：7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(40-1)的合成。将(E)-3-(4-氨基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(150mg,0.49mmol,39-1)于乙醇(5mL)中的溶液在78℃用乙醇钠(166mg,2.43mmol)处理1小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸(0.2mL)中和。减压浓缩所得混合物并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):263.1[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(br s,1H),9.59(s,1H),8.89(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.18(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.49(s,1H),6.88(d,J＝3.3Hz,1H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤2：2-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(40-2)的合成。将7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(100mg,0.38mmol)于三氯氧磷(trichloro phosphorous oxide)(5mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并将残余物吸收于二氯甲烷(50mL)且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):381.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.55(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝3.3Hz,1H),8.32-8.28(m,2H),7.72-7.61(m,2H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤3：2-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(40)的合成。将2-氯-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(100mg,0.37mmol)和氟化钾(62mg,1.07mmol)于二甲基亚砜(3mL)中的混合物在120℃用微波(100W)辐照1小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，，并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的柱色谱纯化残余物，得到2-氟-7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):265.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.59(s,1H),9.16(d,J＝3.3Hz,1H),8.96(t,J＝8.7Hz,1H),8.56-8.51(m,2H),8.13(t,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.35-7.58(d,J＝6.6Hz,1H)。
实施例41
1-(5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(41)的合成：
方案40
步骤1：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟腈(41-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1g,3.11mmol,1-1)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加氰化锌(0.73g,6.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.36g,0.31mmol)和碘化钾(0.052g,0.311mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x80mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用20～30％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟腈其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):221.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.07(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝3.6Hz,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤2：6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酰亚胺酰肼(41-2)的合成。将6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟腈(600mg,2.72mmol)于甲醇(20mL)中的溶液在环境温度用甲醇钠(736mg,13.63mmol)处理4小时，随后添加肼(190,5.95mmol)。在环境温度再过4小时后，减压浓缩混合物并将残余物用于下一步骤而未经进一步纯化：(ESI,m/z):253.2[M+1]+。
步骤3：1-(5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(41)的合成。将上述粗6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)烟酰亚胺酰肼于甲酸(15mL)中的溶液回流16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):263.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),9.04(d,J＝3.6Hz,1H),8.68(br s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例42和43
1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-醇(42)和1-(5-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(43)的合成：
方案41
步骤1：1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-醇(42)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.5g,1.56mmol,1-1)于二甲基亚砜(20mL)中的溶液中添加哌啶-4-醇(0.3g,3.11mmol)、碳酸铯(2.1g,6.23mmol)、碘化亚铜(I)(0.18g,0.93mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(64.2mg,0.62mmol)。将所得混合物在130℃在氮气气氛下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x60mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-醇，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):295.1[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.30-8.21(m,2H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝3.3Hz,1H),7.62(s,2H),6.84(d,J＝3.3Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H),3.71-3.57(m,3H),2.98-2.91(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.53-1.42(m,2H)。
步骤2：1-(5-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(43)的合成。在-78℃，向1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-醇(100mg,0.34mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST,548mg,3.40mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时并用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):297.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.31(d,J＝3.2Hz,1H),8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.86(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(dd,J＝3.2Hz,8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),4.93-4.91(m,0.5H),4.84-4.79(m,0.5H),3.53-3.47(m,2H),3.35-3.31(m,2H),2.17-1.94(m,4H)。
实施例44和45
1-(6'-氟-3,4'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(44)和的合成N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺(45)的合成：
方案42
步骤1：1-(6'-氟-3,4'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(44)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.31mmol,1-1)于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(105mg,0.47mmol)、碳酸钾(129mg,0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg,0.016mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):291.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(dd,J＝2.4Hz,8.7Hz,1H),8.43(d,J＝3.3Hz,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(dd,J＝1.8Hz,3.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(dd,J＝0.9Hz,5.4Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤2：N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺(45)的合成。向二甲胺于甲醇(5mL,33％w/w)中的溶液中添加1-(6'-氟-3,4'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(50mg,0.17mmol)。将所得溶液在100℃在密封管中保持16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺，其为无色固体：MS(ESI,m/z):316.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.43-8.39(m,2H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(dd,J＝0.6Hz,5.1Hz,1H),7.03-6.89(m,2H),6.89(d,J＝3.3Hz,1H)。
实施例46
1-(5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(46)的合成：
方案43
步骤1：1-(5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(46-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.51g,4.67mmol,1-1)于乙腈(50mL)中的溶液中添加1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(8.13g,14.01mmol)、三苯基膦(0.37g,1.40mmol)、三乙胺(4.73g,46.71mmol)和乙酸钯(II)(0.11g,0.47mmol)。将所得溶液在氮气气氛下回流16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):486.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),9.60(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),1.65-1.61(m,6H),1.42-1.35(m,6H),1.15-1.13(m,6H),0.95-0.91(m,9H)。
步骤2：1-(5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(46)的合成。向1-(5-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(120mg,0.25mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加4-溴嘧啶(59mg,0.37mmol)、碘化亚铜(I)(5mg,0.026mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29mg,0.025mmol)。将所得混合物在40℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):274.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.44(d,J＝2.0Hz,1H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.95(d,J＝5.6Hz,1H),8.78(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),8.45(d,J＝3.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(dd,J＝1.2Hz,5.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H)。
实施例47
2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(47)的合成：
方案44
步骤1：(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(47-1)的合成。向3-溴吡啶-4-胺(5g,28.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(4.4g,43.3mmol)、三苯基膦(1.7g,6.4mmol)、乙酸钯(II)(0.65g,2.9mmol)和三乙胺(2.9g,28.9mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):193.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝16.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝16.4Hz,1H),5.10(br s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(47-2)的合成。在0℃，将钠(0.96g,41.6mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，随后添加(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.1g,10.4mmol)。将所得溶液回流2小时，然后冷却下来至环境温度并用乙酸(2.5g,41.6mmol)中和。减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):147.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(brs,1H),8.83(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝5.7Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H)。
步骤3：2-氯-1,6-二氮杂萘(47-3)的合成。将1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(2g,13.68mmol)于三氯氧磷(20mL)中的溶液回流16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并将残余物吸收于二氯甲烷(100mL)且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-氯-1,6-二氮杂萘，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):165.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.69(d,J＝11.7Hz,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H)。
步骤4：2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘(47)的合成。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(48mg,0.41mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加2-氯-1,6-二氮杂萘(60mg,0.37mmol)和碳酸铯(119mg,0.37mmol)。将所得混合物在120℃在氮气气氛下搅拌12小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):247.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(br s,1H),9.37(s,1H),8.78-8.74(m,2H),8.58(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H)。
实施例48
N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(48)的合成：
方案45
步骤1：N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺(48-1)的合成。向6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-胺(100mg,0.48mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲酸(98mg,0.71mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(271mg,0.71mmol)和三乙胺(144mg,1.43mmol)。将所得溶液在环境温度在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用0.3～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):331.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.83(br s,1H),9.67(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(dd,J＝2.7Hz,9.0Hz,1H),8.28-8.25(m,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.03(dd,J＝2.7Hz,9.0Hz,1H),6.83(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤2：N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(48)的合成。在环境温度，向N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺(40mg,0.12mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1-溴-2-氟乙烷(23mg,0.18mmol)和碳酸钾(50mg,0.36mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3x50mL)并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺，其为无色固体：MS(ESI,m/z):377.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.68(br s,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(dd,J＝2.7Hz,8.7Hz,1H),8.28-8.25(m,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.48(m,4H),7.24(dd,J＝2.4Hz,7.5Hz,1H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),4.88(d,J＝3.9Hz,1H),4.72(d,J＝3.9Hz,1H),4.41(d,J＝3.9Hz,1H),4.30(d,J＝3.9Hz,1H)。
实施例49
[3H]-6的放射化学合成
方案46
[3H]-6的放射化学合成：向氚化容器中添加3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(2.8mg,11.4μmol)和铑黑(2.4mg,23.3μmol)，随后添加THF(0.3mL)。将容器连接到氚化歧管并完成两个冻融循环(液氮)。在冷却反应的同时，添加氚气(1.02Ci)。将黑色混悬液温热至室温(RT)并搅拌16小时。用液氮冷冻反应混合物并除去过量的氚气，然后从反应端口(port)中取出容器。当混悬液已温热至室温时，使用EtOH通过小的硅藻土塞过滤。浓缩滤液，得到薄膜，将其吸收于EtOH，浓缩，吸收于10mL EtOH并计数，得到总计494.7mCi。通过RP-HPLC(Gemini C18,4.6x150mm,254nm,(55:45)0.05M pH 9.5TEAA:CH3CN,1mL/min)进行分析。通过反相HPLC(Gemini C18,10x250mm,254nm,(60:40)0.05M pH 9.5TEAA:CH3CN,5mL/min)纯化该批次的部分，得到一批于99.4mL EtOH中的135.18mCi[3H]-6。确定比活性为37.8Ci/mmol。
实施例50
6-氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(L-005587122-000U)的合成：
6-氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉的合成。在环境温度，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(163mg,1.10mmol)和3-氯-6-氟异喹啉9-3(200mg,1.10mmol)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(212mg,2.20mmol)和t-BuXPhos钯(II)联苯-2-胺甲磺酸盐(351mg,0.44mmol)。将所得混合物在55℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体(270mg,83％):MS(ESI,m/z):293.9[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.36(s,1H),8.35(d,J＝3.6Hz,1H),8.34-8.30(dd,J＝9.2Hz,6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.80(dd,J＝2.0Hz,10.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.03(d,J＝0.8Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
[18F]-配体的放射化学合成
一般方法
[18F]氟化物在阴离子交换树脂上转移到放射化学实验室并在使用前洗脱。除非特别说明，否则将含[18F]氟化物的阴离子交换树脂在乙腈/水(80/20,0.7ml)中用Kryptofix222(7mg,19μmol)和K2CO3(2.1mg,15μmol)洗脱并转移至微波腔中通气的1-ml V形小瓶。将氟化物在氩气气流和微波加热(35W/90℃)下干燥。添加另外等分的乙腈(3x0.5ml)用于在35W/90℃共沸干燥。
至[18F]-配体的前体的合成操作:
1.6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(9a)的合成
6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(9a)的合成。
步骤1：在环境温度，将硫酸铜(1g,6.29mmol)于水(5mL)中的溶液中添加至亚硫酸钠(1g,7.94mmol)于水(5mL)中的经搅拌的溶液中。10分钟后，进行过滤并用水洗涤(3x10mL)滤饼，得到作为棕色固体的湿亚硫酸铜(cupric sulfite)，在环境温度将其溶于饱和硝酸钠水溶液(50mL)。
步骤2：在0℃，将3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(300mg,1.15mmol)溶于20％(w/w)硫酸水溶液(5mL)，随后添加硝酸钠(95mg,1.38mmol)。搅拌15分钟后，在环境温度，历时10分钟向上述溶液中添加所得溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物用25％(w/w)氨水溶液(5mL)淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.5～1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为黄色固体(31.6mg,10％):MS(ESI,m/z):291.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.81-9.77(m,1H),9.45(s,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.43-8.41(m,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.75-7.68(m,1H),6.88(t,J＝9.0Hz,1H)。
2.(6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-基)氨基甲酸二叔丁酯(18a)的合成：
步骤1：N-(3-氯-6-硝基异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
将3-氯异喹啉-5-胺(33g,184.75mmol,1.00当量)于DCE/THF(550/183mL)中的溶液、乙酸酐(150.77g,1.48mol,8.00当量)、Bi(NO3)3.5H2O(79.6g,184.69mmol,1.00当量)置于2000-mL 4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在50℃在油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物加至用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱上。由此得到19g(38％)N-(3-氯-8-硝基异喹啉-5-基)乙酰胺和N-(3-氯-6-硝基异喹啉-5-基)乙酰胺的混合物，其为黄色固体。
步骤2：N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)乙酰胺；N-(8-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)的合成
将N-(3-氯-8-硝基异喹啉-5-基)乙酰胺和N-(3-氯-6-硝基异喹啉-5-基)乙酰胺(19g混合物,35.76mmol,1.00当量)于NMP(480mL)中的溶液、3stt-BuXPhos预催化剂(5.7g,7.18mmol,0.10当量)、Cs2CO3(70g,215.52mmol,3.00当量)置于用氮气惰性气氛冲洗并保持氮气惰性气氛的1000-mL 4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃在油浴中搅拌2小时。然后通过添加3000mL水将反应混合物淬灭。用3x500mL乙酸乙酯萃取所得溶液并将有机层合并。用2x500mL水洗涤所得混合物。混合物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。由此得到20g(81％)N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)乙酰胺；N-(8-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)乙酰胺的混合物，其为红色油状物。
步骤3：N-乙酰基-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(8-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)乙酰胺/N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)乙酰胺(20g,57.58mmol,1.00当量)于DCM/THF(500/50mL)中的溶液、(Boc)2O(18.8g,86.14mmol,1.50当量)、TEA(17.46g,172.55mmol,3.00当量)、DMPA(1.4g,11.48mmol,0.20当量)置于1000-mL 4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物加至用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱。由此得到6.8g(26％)N-乙酰基-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。
步骤4：N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-乙酰基-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(6.8g,15.20mmol,1.00当量)于甲醇(100mL)中的溶液、碳酸钾(20.9g,151.45mmol,10.00当量)置于250-mL 4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌2小时。滤出固体。真空浓缩滤液。将残余物加至用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱上。由此得到4.8g(78％)N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。
步骤5：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(18a)的合成
将N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g,11.84mmol,1.00当量)、(Boc)2O(3.86g,17.69mmol,1.50当量)、TEA(3.59g,35.48mmol,3.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(290mg,2.37mmol,0.20当量)、二氯甲烷(100mL)置于100-mL 4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物加至用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱上。由此得到3.52g(59％)N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):505[M+1]+；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(18H,s),6.85(1H,d),7.65(1H,d),7.88(1H,s),7.95(1H,d),8.10(1H,d),8.21(1H,d),8.43(1H,d),9.43(1H,s),9.750(1H,d)。
3.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-{1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}异喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯(105a)的合成：
步骤1：(4-溴-3-氟苯基)甲醇的合成。在0℃，历时1小时，向4-溴-3-氟苯甲酸(25g,114mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加1M硼烷于四氢呋喃中的溶液(228mL,228mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌过夜。将反应用甲醇(200mL)淬灭并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到(4-溴-3-氟苯基)甲醇，其为无色固体(23g,98％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.12(t,J＝0.9Hz,1H),5.38(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H)。
步骤2：的合成1-溴-4-(氯甲基)-2-氟苯。在0℃，向(4-溴-3-氟苯基)甲醇(46g,0.23mol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加二氯化硫(107g,0.89mol)，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时。减压浓缩混合物并将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到1-溴-4-(氯甲基)-2-氟苯，其为黄色油状物(47.5g,95％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.26-7.23(m,1H),4.75(s,2H)。
步骤3：2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸二乙酯的合成。将丙二酸二乙酯(59.8g,0.37mol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液在环境温度用氢化钠(14.9g,0.37mol)(60％w/w,分散于矿物油中)处理30分钟，随后历时30分钟在0℃添加1-溴-4-(氯甲基)-2-氟苯(41.5g,0.19mol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液(1500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸二乙酯，其为无色油状物(36g,34％)：MS(ESI,m/z):346.9,348.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.38(m,1H),7.33(s,1H),7.18-7.16(m,1H),4.13-4.05(m,4H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.10(d,J＝8.0Hz,2H),1.15-1.08(m,6H)。
步骤4：2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸的合成。将2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸二乙酯(34g,58.8mmol)于乙醇(100mL)中的溶液用6N氢氧化钾水溶液(50mL,300mmol)回流处理4小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并将残余物用水(200mL)稀释且用浓盐酸(12N)酸化至pH＝1。通过过滤收集固体并在真空干燥箱中干燥，得到2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸，其为白色固体(16g,94％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(br s,2H),7.39-7.32(m,1H),7.29(d,J＝13.2Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),3.69(t,J＝8.0Hz,1H),3.02(d,J＝8.0Hz,2H)。
步骤5：3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸的合成。将2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸(16g,55mmol)于二甲苯(150mL)中的混悬液回流4小时。在冷却至环境温度后，通过减压蒸发除去二甲苯，得到3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸，其为无色固体(13g,94％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16-7.13(m,1H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(d,J＝7.6Hz,2H)。
步骤6：6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成。将3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸(60g,0.24mol)和磷酸(300mL)的混合物在80℃保持160小时。在冷却至环境温度后，将混合物倾入冰-水(1200g)中并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用5～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-二酮，其为浅黄色固体(26g,47％)：MS(ESI,m/z):229.0,231.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),3.08(t,J＝5.4Hz,2H),2.68(d,J＝5.4Hz,2H)。
步骤7：(E)-6-溴-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成。在0℃，向6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-二酮(22g,96mmol)于乙醚(150mL)和二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加甲醇(25mL,在环境温度用HCl饱和)合亚硝酸异戊酯(16.9g,144mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时。进行过滤并用冷的乙醚(2x50mL)洗涤滤饼，得到(E)-6-溴-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-二酮，其为浅黄色固体(15g,60％)：MS(ESI,m/z):258.0,260.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,2H)。
步骤8：1,3,7-三溴-6-氟异喹啉(8)的合成。在环境温度，向(E)-6-溴-5-氟-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-二酮(13.5g,52.3mmol)于1,2-二氯乙烷(200mL,用干燥的HCl饱和)中的溶液中添加磷酰溴(phosphoryl tribromide)(30.0g,105mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩混合物并将残余物小心倾入冰-水(500g)中。进行过滤并用水(2x100mL)洗涤滤饼，在真空干燥箱中干燥，得到1,3,7-三溴-6-氟异喹啉，其为浅黄色固体(14g,63％)：MS(ESI,m/z):384.0,386.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝6.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,1H)。
步骤9：3,7-二溴-6-氟异喹啉的合成。在环境温度，向1,3,7-三溴-6-氟异喹啉(13.5g,35.2mmol)于乙酸(100mL)中的经搅拌的溶液中添加55％HI的水溶液(50mL)和红磷(2.7g,88.1mmol)。将所得溶液在110℃搅拌2小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩该混合物。将残余物用乙酸乙酯(300mL)吸收，用饱和碳酸氢钠水溶(100mL)液洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～6％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3,7-二溴-6-氟异喹啉，其为灰白色固体(7g,62％)：MS(ESI,m/z):306.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H)。
步骤10：3,7-二溴异喹啉-6-胺(10)的合成。向3,7-二溴-6-氟异喹啉(5.0g,16.4mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液用干燥的氨气鼓泡直至所得溶液在0℃饱和。将所得溶液置于高压干燥箱中并在120℃搅拌24小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过硅用1～8％乙酸乙酯/石油醚洗脱的胶柱色谱纯化残余物，得到3,7-二溴异喹啉-6-胺，其为浅黄色固体(2.5g,48％)：MS(ESI,m/z):302.7[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.27(s,1H),7.73(s,1H),6.93(s,1H),6.34(br s,2H)。
步骤11：(3,7-二溴异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(11)的合成。在环境温度，向3,7-二溴异喹啉-6-胺(2.50g,8.28mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(2.51g,24.84mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(5.42g,24.84mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(51mg,0.41mmol)。再过4小时后，减压浓缩所得溶液并将残余物溶于甲醇(50mL)，随后添加碳酸钾(2.5g,18.11mmol)。将所得混合物在50℃搅拌30分钟。在冷却至环境温度后，进行过滤并减压浓缩滤液，得到残余物，通过用1～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱将其纯化，得到(3,7-二溴异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体(1.8g,52％)：MS(ESI,m/z):402.8[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),1.50(s,9H)。
步骤12：(7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(12)的合成。在环境温度，在氮气气氛下，向(3,7-二溴异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.98mmol)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.71g,5.97mmol)、t-BuXPhos钯(II)联苯-2-胺甲磺酸盐(0.71g,0.89mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(1.15g,11.94mmol)。将所得混合物在70℃用微波辐照2小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体(0.2g,16％):MS(ESI,m/z)：439.0,441.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.59(s,1H),8.37-8.34(m,2H),8.29-8.28(m,2H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(d,J＝3.3Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤13：7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺的合成。将(7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g,1.07mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在环境温度用2,2,2-三氟乙酸(1.14g,10mmol)处理2小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用碳酸氢钠(0.84g,10mmol)中和。将所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取且合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺，其为浅黄色固体(0.35g,95％)：MS(ESI,m/z):339.0,341.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.06(s,1H),8.34(s,1H),8.31-8.17(m,2H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),6.31(br s,2H)。
步骤14：的7-溴-6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉合成。
步骤1：在环境温度，将硫酸铜(1g,6.29mmol)于水(5mL)中的溶液中添加至亚硫酸钠(1g,7.94mmol)于水(5mL)中经搅拌的溶液。10分钟后，进行过滤并用水(3x10mL)洗涤滤饼，得到作为棕色固体的湿亚硫酸铜，在环境温度将其溶于饱和硝酸钠水溶液(50mL)。
步骤2：在0℃，向7-溴-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-6-胺(0.3g,0.88mmol)于乙腈(20mL)和水(20mL)中的混悬液中添加三氟甲磺酸(0.65,4.4mmol)，随后添加硝酸钠(61mg,0.88mmol)。15分钟后，历时10分钟向上述溶液中添加所得溶液。再过10分钟后，添加25％氨水溶液(10mL)并用二氯甲烷(3x100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-溴-6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体(70mg,20％)：MS(ESI,m/z):368.8,370.8[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝5.4Hz,1H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H)。
步骤15：6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺的合成。在氮气气氛下，向7-溴-6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(50mg,0.14mmol)于甲苯(15mL)中的混悬液中添加二苯甲酮亚胺(73.6mg,0.41mmol)、碳酸铯(88mg,0.27mmol)、XantPhos(15.7mg,0.027mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg,0.014mmol)。将所得混合物在90℃搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物减压浓缩并用四氢呋喃(20mL)吸收残余物，随后添加2N盐酸水溶液(3.0mL)。在环境温度搅拌2小时后，将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺，其为紫色固体(35mg,90％)：MS(ESI,m/z):305.9[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.23(s,1H),8.86(s,1H),8.27-8.199(m,3H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(s,1H),6.97(br s,2H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H)。
步骤16：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-{1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}异喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯(105a)的合成。在环境温度，向6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺(35mg,0.11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加三乙胺(35mg,0.34mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(75mg,0.34mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(5mg,0.04mmol)。1小时后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的制备型TLC纯化残余物，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-{1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}异喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体(45mg,78％)：MS(ESI,m/z):506.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.59(s,1H),8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝5.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.3Hz,1H),1.36(s,18H)。
实施例51
[18F]1-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶([18F]-104)的合成：
方案47
步骤1：1-(5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(50-1)的合成。向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.31mmol,1-1)于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加1H-吡唑-3-基硼酸(53mg,0.47mmol)、碳酸钾(129mg,0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg,0.016mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用1～5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为无色固体：MS(ESI,m/z):262.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.09(s,1H),9.78(s,1H),9.06(s,1H),8.40(dd,J＝1.6Hz,6.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸2-(3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基酯(50-2)的合成。在环境温度，向1-(5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.20g,0.77mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.50g,1.53mmol)和乙-1,2-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(0.42g,1.15mmol)。在60℃搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物并通过用0.5～1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到4-甲基苯磺酸2-(3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基酯，其为灰白色固体：MS(ESI,m/z):460.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.03(s,1H),9.02(d,J＝3.3Hz,1H),8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝5.7Hz,1H),8.37(dd,J＝2.4Hz,6.3Hz,1H),8.30(d,J＝6.3Hz,1H),8.09(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),4.45(br s,4H),2.23(s,3H)。
步骤3：[18F]1-(5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶([18F]-104)的放射化学合成:向含有干燥的[18F]氟化物的微波管中添加4-甲基苯磺酸2-(3-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基酯(1mg)于DMSO或DMF(0.25ml)中的溶液，移开排气管，并将反应混合物在110℃(75W)加热10分钟。冷却至<50℃后，将反应混合物用H2O(0.6ml)稀释，混合并注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax Eclipse XDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为30至70％的乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)15分钟。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用Gemini,5μm,4.6x150mm柱(Phenomenex)的分析型HPLC系统(Waters)以1mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为由50％乙腈和50％的0.1％三氟乙酸/水组成的混合物。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-104的浓度。通过共注射化合物104的样品来确定产物的特性(identity)的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-104的保留时间为4.2分钟，化学和放射性纯度为100％。
实施例52
[18F]7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉([18F]-17)的放射化学合成：
方案48
步骤1：7-(甲基硫基甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(51-1)的合成。将3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-醇(0.4g,1.53mmol,15)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在0℃用氢化钠(80mg,2mmol,60％w/w分散于矿物油中)处理10分钟，随后添加(氯甲基)(甲基)硫烷(289mg,3mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时并用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到7-(甲基硫基甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉，其为浅黄色固体：MS(ESI,m/z):322.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.30(s,1H),8.32(d,J＝3.3Hz,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝0.9Hz,5.1Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4Hz,9.0Hz,1H),6.86(d,J＝3.3Hz,1H),5.47(s,2H),2.25(d,J＝4.5Hz,3H)。
步骤2：3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)甲氧基)异喹啉(51-3)的合成。在0℃，向7-(甲基硫基甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(0.15g,0.46mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加磺酰氯(sulfuryl dichloride)(0.18g,1.31mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时并减压浓缩，得到粗7-(氯甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉。在0℃，将上述粗7-(氯甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加至6-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.3g,1.48mmol)和氢化钠(59mg,1.48mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。在环境温度再过3小时后，通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)甲氧基)异喹啉，其为无色固体：MS(ESI,m/z):477.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.42(s,1H),8.36-8.33(m,3H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝0.4Hz,5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),6.48(s,2H)。
步骤3：[18F]7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉([18F]-17)的放射化学合成。将3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)甲氧基)异喹啉(0.6mg,51-3)于DMSO(0.25mL)和乙腈(0.15mL)中的溶液中添加至含有干燥的[18F]氟化物的微波小瓶中，移开排气管，并将反应混合物在90℃加热5分钟，然后在110℃加热5分钟并在120℃加热5分钟(50W)。冷却下来至<50℃后，将反应混合物用H2O(0.6mL)稀释，混合并注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax EclipseXDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为30至70％的乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)15分钟。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用Xbridge苯基,3.5μm,4.6x150mm柱(Waters)的分析型HPLC系统(Waters)以2mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为由50％乙腈和50％的0.1％三氟乙酸/水组成的混合物。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-17的浓度。通过共注射化合物17的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-17的保留时间为5.3分钟。
实施例53
[18F]1-(2'-氟-[3,4'-联吡啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶([18F]-44)的放射化学合成：
方案49
步骤1：1-(6'-硝基-3,4'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(52-1)的合成。在环境温度，向1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg,0.31mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(158mg,0.62mmol)、乙酸钾(60mg,0.62mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(23mg,0.031mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，向混合物中添加4-溴-2-硝基吡啶(125mg,0.62mmol)，随后添加碳酸钾(85mg,0.62mmol)、水(3mL)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg,0.031mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过用0.3～3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1-(6'-硝基-3,4'-联吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):318.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.81-7.92(m,2H),8.65(dd,J＝2.4Hz,8.7Hz,1H),8.47(d,J＝3.3Hz,1H),8.41(dd,J＝1.5Hz,5.1Hz,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤2.[18F]1-(2'-氟-[3,4'-联吡啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶([18F]-44)放射化学合成。向含有干燥的[18F]氟化物的微波小瓶中添加1-(2'-硝基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.4mg,52-1)于DMSO(0.25mL)中的溶液中，移开排气管，并将反应混合物在140℃(75W)加热3分钟。冷却下来至<50℃后，将反应混合物用H2O(0.6mL)稀释，混合并注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax Eclipse XDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)45/55。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用Gemini,5μm,4.6x150mm柱(Phenomenex)的分析型HPLC系统(Waters)以1mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为50至85％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水(10mM)10分钟。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-52的浓度。通过共注射化合物52的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-52的保留时间为6.6分钟。
实施例54
[18F]d2-7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(d2,[18F]-17)的放射化学合成：
方案50
步骤1：[d2,18F]-7-(氟甲氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉[d2,18F]-17)的放射化学合成：将含[18F]氟化物的阴离子交换树脂在乙腈/水(80/20,0.7ml)中用Kryptofix222(7mg,19μmol)和K2CO3(2.1mg,15μmol)洗脱并转移至通气的5-ml V形小瓶。[18F]氟化物在氩气气流加热(95℃)下干燥。添加另外等分的乙腈(3x0.5mL)用于在90℃共沸干燥。向干燥的[18F]氟化物中添加于无水乙腈中的二氯甲烷-d2(50μL)并将反应容器密封。将混合物在95℃加热5分钟。冷却后，打开反应容器并在室温将[d2,18F]溴氟甲烷经真特氟龙管线转移至含有于二甲基甲酰胺(300μL)中的15(0.36mg,1.38μmol)和碳酸铯(4mg,120μmol)的0.9mL小瓶。将所得反应混合物在70℃加热15分钟。在室温将溶液转移至含有水(700μL)的0.9mL小瓶中，混合并注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax Eclipse XDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为30至70％的乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)15分钟。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用XbridgePhenyl,3.5μm,4.6x150mm柱(Waters)的分析型HPLC系统(Waters)以2mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为由50％乙腈和50％的0.1％三氟乙酸/水组成的混合物。借助于紫外检测器(254nm)确定[d2,18F]-17的浓度。通过共注射17的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。[d2,18F]-17的保留时间为5.3分钟。
实施例55
[18F]6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉[18F]-9的放射化学合成
将6-硝基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉(0.3mg,9a)于DMF(0.25mL)中的溶液中添加至含有干燥的[18F]氟化物的微波小瓶中，移开排气管，并将反应混合物在140℃(65W)加热4分钟。冷却下来至<50℃后，将反应混合物用H2O(0.6mL)稀释，混合并注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax Eclipse XDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)50至80％,15分钟。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用OnixMonolithic C-18 100x3.0mm柱(Phenomenex)的分析型HPLC系统(Waters)以1mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸/水:30/70。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-9的浓度。通过共注射化合物9的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-9的保留时间为3.2分钟。
实施例56
[18F]6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺.([18F]-18)的放射化学合成。
将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]异喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1mg,18a)于DMF(0.25mL)中的溶液中添加至含有干燥的[18F]氟化物的微波小瓶中，移开排气管，并将反应混合物在90℃(55W)加热3分钟，然后在110℃(55W)加热3分钟，然后在120℃(55W)加热3分钟并在140℃(55W)加热3分钟。添加TFA(5％于水中)并将混合物在110℃(55W)加热3分钟。冷却下来至<50℃后，将反应混合物注入半制备型HPLC柱中。使用Gemini C6–Phenyl 110A,5μm,10x250mm(Phenomenex)在4mL/min的流速纯化产物。流动相为乙醇/乙酸钠pH 4(10mM)25/75。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用Xbridge Phenyl 3.5μ4.6x150mm柱(Waters)的分析型HPLC系统(Agilent)以2mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为乙腈/乙酸钠pH4(10mM):20/80。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-18的浓度。通过共注射化合物18的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-18的保留时间为7.1分钟。
实施例57
[18F]6-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-7-胺([18F]-105)放射化学合成。
将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-硝基-3-{1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}异喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5mg,105a)于DMF(0.25mL)中的溶液中添加至含有干燥的[18F]氟化物的微波小瓶中，移开排气管，并将反应混合物在90℃(55W)加热3分钟，然后在110℃(55W)加热3分钟，然后在120℃(55W)加热3分钟并在140℃(55W)加热3分钟。添加TFA(5％于水中)并将混合物在110℃(55W)加热3分钟。冷却下来至<50℃后，将反应混合物注入半制备型HPLC柱中。使用Zorbax Eclipse XDB-C-18,5μm,9.4x250mm(Agilent)在5mL/min的流速纯化产物。流动相为30至70％的乙腈/NaH2PO4水溶液(10mM)15分钟梯度。收集感兴趣的放射性部分，负压蒸发，用0.9％盐水溶液(3mL)稀释并转移至无菌容器中。借助于使用XbridgePhenyl 3.5μ4.6x150mm柱(Waters)的分析型HPLC系统(Agilent)以2mL/min的流速测试最终产物的化学和放射化学纯度。流动相为乙腈/乙酸钠pH4(10mM):20/80。借助于紫外检测器(254nm)确定[18F]-105的浓度。通过共注射化合物105的样品来确定产物的特性的确认，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。化合物[18F]-105的保留时间为5.4分钟。
组织匀浆结合测定的程序
阿尔茨海默病(AD)的冷冻人脑样品购自Analytic Biological Services Inc.。它们是来自具有AD临床诊断的供体的尸体剖检组织。为了使组织制备物富集灰质，从额皮质切除大部分白质。如下制备富含灰质的额叶皮质的脑匀浆：在冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH 7.4中，以每1mL 80mg湿重组织，在4℃，在Polytron设置16，将组织匀浆45秒。将匀浆物用冰冷的PBS进一步稀释至每1mL 30mg湿重组织，并如上所述再匀化1分钟。将匀浆物以5ml/管等分并储存在-70℃直至使用。
对于热饱和结合测定，在针对实验例49的[3H]化合物的范围为0.02至57nM的测定缓冲液(PBS+0.1％BSA)和20％DMSO中制备各种浓度的放射性配体。将25μl放射性配体添加至225μl在测定缓冲液中稀释至0.5mg/ml的膜中，放射性配体的终浓度范围为0.002至5.7nM且最终膜为100μg湿重/测定管(温育、过滤和确定测定中使用的放射性配体的量述于下文)。使用未标记的化合物的自阻断来确定非特异性结合。使用Graphpad/Prism软件分析饱和度数据。图1显示了[3H]-6的热饱和结合的实例。放射性配体在AD脑匀浆物中对tau显示高亲和力，测得的解离常数为0.2nM。
对于替代tau结合测定，将未标记的测试化合物以1mM溶于DMSO中。在100％DMSO中以1000x最终测定浓度制备测试化合物至不同浓度的稀释液，并将0.225μl等分试样分配至测定板中。将脑匀浆物从测定缓冲液中的原始30mg/mL体积稀释至0.5mg/mL，向测定板中添加200μl，使终浓度为100μg湿重/测定试管。在测定缓冲液和20％DMSO中以10x终浓度制备[3H]-6，并将25μl添加至测定板中，使最终测定浓度为0.25nM。将测定板在室温(25℃)温育90分钟。通过使用Packard UniFilter Harvester过滤结合到GF/C过滤板(用0.2％聚乙烯胺(polyethyleninamine)预处理30分钟)上，分离未结合和结合的配体，并用2.5ml/孔冰冷的pH 7.4的5mM Tris洗去未结合的。将过滤板在真空烘箱中干燥1小时，并添加50μl/孔MicroScint-20。通过Packard Topcount每孔计数板1分钟。通过计数25μl 10x配体储备液确定测定中使用的放射性配体的总量。使用Activity Base软件分析数据以产生4p匹配的剂量反应；并计算Ki值。本发明的代表性化合物的Tau Ki数据见表1。如图2所示，化合物6(未标记的)自替代的[3H]-6，Ki值为0.43nM。
图1：AD脑匀浆物中[3H]-6(实施例49)的饱和结合
图2：AD脑匀浆物中[6]的替代结合(displacement binding)：
评估来自AD和非AD人脑样品的匀浆物对抗-Aβ抗体6E10和抗-磷酸-tau抗体PHF6或AT8的免疫反应性。选择具有最高水平的PHF6或AT8免疫反应性的脑切片用于替代tau结合测定，并选择具有最高水平的6E10与低水平的PHF6或AT8免疫反应性的脑切片用于淀粉样蛋白组织匀浆物结合测定。
用于淀粉样蛋白结合测定(计数筛选)的操作与使用作为参考放射性配体的[3H]-131的Tau结合测定相同
本发明的代表性化合物的Tau Ki和/或淀粉样蛋白Ki数据见表1。
尽管已经参照本发明的某些特定实施方案描述和说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种调整、改变、修改、替换、删除或添加操作和方案。因此，意图是，本发明由所附权利要求的范围限定，并且所述权利要求被宽泛地解释为是合理的。

Claims (33)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH或N；
R表示氢或-C1-6烷基，所述烷基任选取代有1至3个Ra基团；
R1表示氢、-C1-6烷基、-CN、-(CH2)nNH(CH2)nN(R)2、-C2-6烯基、-(CH2)nOR或-(CH2)n卤素；
R2表示-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-(CH2)nOR、-(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、-C6-10芳基、-C5-10杂环基、-N(R)2、-O(CH2)nRa、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRC(O)R、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-N(CH3)(CH2)n卤素或-C(O)NC6-10芳基，所述烷基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团；
或者相邻的R1与R2可组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，其任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团；
R3表示氢、-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、-C6-10芳基或-C5-10杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团；
Ra表示-CN、CF3、-C1-6烷基-、C2-6烯基、-C2-6炔基、C6-10芳基、-C5-10杂环基、-CN、NO2、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、(CH2)nOR、-O(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nN(R)2、-C(O)N(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NRCOR、-COR、-NH(CH2)n卤素、-NC(O)C C6-10芳基、-N(CH3)(CH2)n卤素、C(O)C6-10芳基或-CO2R，所述烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基任选取代有1至3个Rb基团；
Rb表示氢、-C1-6烷基、-OR、-(CH2)nN(R)2或卤素；
且
n表示0-4。
2.权利要求1的化合物，其中X为CH。
3.权利要求1的化合物，其中X为N。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中相邻的R1与R2组合以形成9至10元二环，所述环任选被N、S和/或O中断，且所述环任选取代有1至3个Ra基团。
6.权利要求5的化合物，其中所形成的二环选自任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基。
7.权利要求1-2和4-6中任一项的化合物，在X为CH且R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团且R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基。
8.权利要求1-2和4-7中任一项的化合物，其中X为CH且R2与相邻的R1组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，所述二环任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团。
9.权利要求8的化合物，其中所形成的二环选自任选取代的吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基。
10.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中X为N，R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-C6-10芳基和-C5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团且R3选自甲基、乙基、丙基、(CH2)nF、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、任选取代的苯基、吡啶基和噻唑基。
11.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中X为N且R2与相邻的R1组合以与R1和R2连接的环一起形成9至10元二环，所述二环任选被N、S和/或O中断，所述二环任选取代有1至3个Ra基团。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其被2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I同位素标记。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由结构式Ia表示：
14.权利要求13的化合物，其中R2选自-C2-6烯基R3、-C2-6炔基R3、C6-10芳基、-C5-10杂环基、-NC(O)C6-10芳基、-NC(O)C5-10杂环基、-N(CH3)(CH2)n卤素和C(O)NC6-10芳基，所述芳基和杂环基任选取代有1至3个Ra基团，且R3选自氢、-(CH2)n卤素、-(CH2)nN(R)2、(CH2)nNR(CH2)nN(R)2、C6-10芳基、-C5-10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选取代有1至3个Ra基团。
15.权利要求13的化合物，其中R2与相邻的R1及R1和R2连接的环一起组合以形成9至10元二环，所述二环任选被N、S、O中断，所述二环任选被1至3个Ra基团取代。
16.权利要求13-15中任一项的化合物，其用2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I同位素标记。
17.权利要求1的化合物，其由结构式II表示：
或其药学上可接受的盐，其中Ib＝Ib1、Ib2、Ib3或Ib4，且W、W1、W2、W3独立选自-CH-和-N-且R、Ra和Rb如最初所述。
18.权利要求1的化合物，其由结构式III表示：
其中Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢和Ra，且Ra和Rb如最初所述。
19.权利要求18的化合物，其中Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢、-C1-6烷基-、(CH2)n卤素、-O(CH2)n卤素、CN、NO2、(CH2)nOR、-(CH2)nN(R)2、-N(CH3)(CH2)nOR、-NH(CH2)n卤素和-N(CH3)(CH2)n卤素且Rb选自氢、C1-6烷基、-OR、-(CH2)nN(R)2或卤素。
20.权利要求18-19中任一项的化合物，其中Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv独立选自氢、氨基、氟和碘且Rb选自氢、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和羟基。
21.权利要求18-20中任一项的化合物，其中Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氨基，Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv之一为氟或碘，Ra’、Ra”、Ra”’和Raiv中的其它为氢且Rb为氢。
22.权利要求18-21中任一项的化合物，其中所述化合物选自同位素标记的2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36CL、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。
23.化合物，如以下表1和2所示，选自：
表2
或其药学上可接受的盐。
24.权利要求18的化合物，其被放射性标记为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I。
25.权利要求23-24中任一项的化合物，其中同位素标记的化合物为18F或123I。
26.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
27.一种用于显像tau聚集体的组合物，其包含权利要求1的放射标记的化合物和药学上可接受的载体。
28.一种在哺乳动物中抑制tau聚集的方法，其包括以有效抑制tau聚集的量施用权利要求20的组合物。
29.一种在患者中测量tau沉积的方法，其包括以下步骤：施用可检测量的权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，和检测患者中化合物与tau沉积物的结合。
30.权利要求23的方法，其中所述检测通过实施正电子发射断层扫描(PET)显像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、核磁共振显像或放射自显影进行。
31.权利要求23的方法，可用于显像和检测阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征、精神分裂症的认知缺陷、额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病。
32.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征、精神分裂症的认知缺陷及其它神经变性tau病变诸如额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮克病等的药物中的用途。
33.权利要求1的化合物，其用于疗法。
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