CN114276259B - 一种马来酸二甲茚定关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种马来酸二甲茚定关键中间体的制备方法，具体涉及中间体I的制备方法。所述方法包括以下步骤：先将底物在有机溶剂中加热脱羧，再与多聚磷酸混合进行加热关环，即得到中间体I。相比于现有工艺，该制备方法反应收率高，多聚磷酸用量大大减少，淬灭操作简单，产生的废水少，减少了环境污染，且实现了10公斤以上规模的制备，可用于工业化放大生产。

Description

一种马来酸二甲茚定关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种马来酸二甲茚定关键中间体的制备方法。

背景技术

马来酸二甲茚定(Dimetindene maleate)是一种抗组胺药物，通过阻断H1-组胺受体而起作用，可降低毛细血管的通透性，缓解与组胺效应相关的瘙痒，具有抗过敏和止痒的作用。其作用比氯苯那敏强，止痒效果显著。由葛兰素史克公司开发的凝胶剂

用于治疗由慢性湿疹、荨麻疹等过敏性皮肤病引起的瘙痒，还广泛用于缓解因昆虫叮咬而引起的瘙痒，目前为止已在多个国家和地区上市销售。

现有技术US2970149(1958)中公开了马来酸二甲茚定的制备方法，由2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(以下简称为中间体I)在苯基锂作用下与2-乙基吡啶反应，生成醇中间体II，后在酸性条件下加热脱水，成盐得到马来酸二甲茚定。

中间体I是合成马来酸二甲茚定的关键中间体，现有技术中也公开了几种中间体I的制备方法。US2970149(1958)及US3085094(1961)中公开的制备方法相同，均是以2-苄基丙二酸(中间体IV)为原料，先与3,4-二氢吡喃进行加成反应，再与二甲氨基氯乙烷反应，后以PPA(多聚磷酸)为反应溶剂，直接一步法加热关环，得到中间体I。此制备方法收率非常低，整体收率仅为15.1％，不适合工业化生产。

文献(Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(5),856-867)中公开了一种改进的方法，以2-苄基丙二酸二乙酯(中间体VI)为原料，先与二甲氨基氯乙烷反应，再水解成羧酸，后以PPA为溶剂经一步法加热关环。此方法前两步收率相对较高，但PPA关环时同样存在收率偏低的问题，收率仅41％，整体收率也仅26.8％，且最后一步关环时使用了6倍质量比的PPA。

经过对现有技术的检索发现，类似底物在进行脱羧及关环反应时，为了使反应底物与PPA充分接触，均是使用6～29倍质量比的PPA。而大量PPA的使用，使得反应后处理的淬灭操作异常繁琐，且产生大量含磷废水，对环境污染较大。因此，开发能减少PPA用量、有效提高反应收率且适合工业化放大生产的中间体I的制备方法是十分有必要的。

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的是提供一种改进的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，以解决现有技术中所存在的反应中PPA用量过多、反应收率较低、操作不便、不适合放大生产的技术问题。

用于解决问题的方案

本发明提供了一种马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂存在下，将中间体VIII加热，进行脱羧反应，得到含有中间体IX的脱羧反应混合物，不经过后处理，直接进行步骤(b)；

(b)将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，加热，进行关环反应，得到含有中间体I的关环反应混合物。

其中，所述有机溶剂选自高沸点芳香烃类、卤代芳烃类和芳香醚类。

优选地，所述有机溶剂选自邻二甲苯、氯苯、二苯醚和苯甲醚。

更优选地，所述有机溶剂选自邻二甲苯、氯苯和二苯醚。

进一步优选地，所述有机溶剂为二苯醚。

其中，所述步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，中间体IX的纯度至少为95％。

优选地，所述步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，中间体IX的纯度至少为97％。

更优选地，所述步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，中间体IX的纯度至少为98％。

进一步优选地，所述步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，中间体IX的纯度至少为99％。

其中，所述步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为1-15mL：1g。

优选地，所述步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为2-6mL：1g。

更优选地，所述步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4-6mL：1g。

进一步优选地，所述步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4mL：1g。

其中，所述步骤(a)中脱羧反应温度为70-140℃。

优选地，所述步骤(a)中脱羧反应温度为100-130℃。

更优选地，所述步骤(a)中脱羧反应温度为115-125℃。

其中，所述步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到95％所需的时间。

优选地，所述步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到97％所需的时间。

更优选地，所述步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到98％所需的时间。

进一步优选地，所述步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到99％所需的时间。

通常情况下，所述步骤(a)中脱羧反应时间为1-4小时。

优选地，所述步骤(a)中脱羧反应时间为2-4小时。

更优选地，所述步骤(a)中脱羧反应时间为2小时。

其中，在所述步骤(b)中，所述的将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，可以是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，或是将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物加入至多聚磷酸中。

优选地，在所述步骤(b)中，所述的将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中。

优选地，所述多聚磷酸为预先融化的多聚磷酸。

其中，所述步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2-6：1。

优选地，所述步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2-4：1。

更优选地，所述步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2：1。

其中，所述步骤(b)中关环反应温度为100-170℃。

优选地，所述步骤(b)中关环反应温度为115-165℃。

更优选地，所述步骤(b)中关环反应温度为135-145℃。

其中，所述步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到85％所需的时间。

优选地，所述步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到90％所需的时间。

更优选地，所述步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到92％所需的时间。

进一步优选地，所述步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到95％所需的时间。

通常情况下，所述步骤(b)中关环反应时间为1-6小时。

优选地，所述步骤(b)中关环反应时间为2-4小时。

更优选地，所述步骤(b)中关环反应时间为4小时。

进一步地，所述马来酸二甲茚定中间体I的制备方法还包括如下后处理步骤：

(c)向步骤(b)关环反应结束后得到的含有中间体I的关环反应混合物中加入水，分离水相和有机相；

(d)向步骤(c)得到的水相中加入水稀释，再加入碱，调节pH至碱性，再用有机溶剂萃取，分离水相和有机相；

(e)将步骤(d)得到的有机相分馏，即得到中间体I。

优选地，步骤(c)中，在控温条件下向步骤(b)关环反应结束后得到的含有中间体I的关环反应混合物中加入水，所述控温的目标温度为90℃以下。

优选地，步骤(c)中，向步骤(b)关环反应结束后得到的含有中间体I的关环反应混合物中加入水后，将得到的混合物进行搅拌降温，所述降温的目标温度为30-40℃。

优选地，步骤(c)中加入的水与中间体VIII的质量比为2:1。

优选地，步骤(d)中加入的水与中间体VIII的质量比为10:1。

优选地，步骤(d)中碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠。

优选地，步骤(d)中，调节pH值为10-12。

优选地，步骤(d)中有机溶剂为脂肪醚，优选甲基叔丁基醚。

优选地，步骤(e)中分馏收取115-125℃馏分。

发明的效果

本发明的方法先将反应底物中间体VIII在有机溶剂中加热脱羧，再与多聚磷酸混合进行关环，即得到中间体I。该制备方法将现有技术的“一锅法”改为脱羧和关环两步法，看似步骤有所增加，然而脱羧反应结束后不经任何后处理即可原位进行后续的关环反应，在并未实质性增加操作工序复杂度的情况下，成功实现了反应收率的大幅提高(两步反应的转化率均可达90％以上，总收率大于80％)，且多聚磷酸用量大大减少，淬灭操作简单，产生的废水少，减少了环境污染，实现了10公斤以上规模的制备，有利于工业化放大生产。

具体实施方式

高沸点

本发明中的“高沸点”指沸点在130℃及以上。“高沸点溶剂”指沸点在130℃及以上的溶剂，例如氯苯、邻二甲苯、二苯醚和苯甲醚。

纯度

本发明中的“纯度”是指按照峰面积归一化法测定的HPLC纯度。

为了减少PPA的用量并提高反应效率，发明人前期尝试在中间体VIII经PPA一步法加热关环的反应中加入有机溶剂，发现虽然PPA用量减少，但因PPA与有机溶剂不互溶，导致反应液分层，且中间体VIII在PPA及有机溶剂中的溶解度均较差，反应物料粘结团聚，使得搅拌困难，放大反应时易出现反应不彻底的现象。而当中间体VIII先在有机溶剂中进行加热脱羧后，再加入PPA关环，则反应完全，反应收率显著提高。因反应过程需较高温度，反应所用的有机溶剂优选高沸点溶剂。经过对多种高沸点溶剂的对比，发明人发现并非所有的高沸点溶剂都适用于此反应，氯苯、邻二甲苯和二苯醚的反应效果较好，DMSO和NMP则产生了较多杂质，均无法得到目标产物。

以下结合实施例对本发明的技术方案做进一步的阐述。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。

本发明上下文中的缩写和符号具有以下含义：

缩写	含义
		PPA	多聚磷酸
DMSO	二甲基亚砜
		NMP	N-甲基吡咯烷酮
LiPh	苯基锂
		p-TsOH	对甲苯磺酸
NaH	氢化钠
		NaOH	氢氧化钠
HPLC	高效液相色谱
		LC-MS	液相色谱-质谱联用
△	加热
		w/w	质量比(g/g或kg/kg)
v/w	体积质量比(mL/g或L/kg)

HPLC条件：高效液相色谱仪(赛默飞Ultimate 3000)；色谱柱：Ghost-sniper，4.6mm×50mm；流动相：以0.1mol/L醋酸铵缓冲液(取醋酸铵7.7g，加水1000ml使溶解，用氨水调节pH值至9.0)为缓冲盐贮备液，甲醇-缓冲盐贮备液-水(10:10:80)为流动相A，甲醇-缓冲盐贮备液-水(80:8:12)为流动相B；流动相梯度：70％A/30％B至10％A/90％B共25min，保持此梯度10min，随后返回70％A/30％B共1min，保持此梯度9min；流速：1.0mL/min；波长：205nm。

LC-MS条件：型号：安捷伦液相色谱质谱联用仪1260/6120；离子源：ESI；样品配制溶剂：乙腈。

实施例1：

向250mL的反应瓶中加入2-苄基-2-[2-(二甲氨基)乙基]丙二酸(中间体VIII，5.0g)，氮气保护下搅拌升温至115～125℃(90℃左右固体开始熔融，成糊状)，维持在115～125℃下反应2小时，后降至室温，取样送HPLC检测，中间体IX纯度95.42％。向反应瓶中加入预先融化的PPA(125g，25w/w)，氮气保护下加热至80～85℃，并维持此温度反应2小时。反应结束后滴加纯化水(150g，30w/w)淬灭，期间控温小于80℃。然后搅拌降温至30～40℃，静置分层，下层水相滴加20％NaOH水溶液(1350g，270w/w)调节pH至11，然后用甲基叔丁基醚萃取，有机相经油泵减压浓缩，收取115～125℃馏分，得浅黄色液体，为中间体I，收率为69.2％，HPLC纯度为97.83％。该方法反应过程中未使用溶剂，反应底物在加热过程中熔融成糊状，搅拌困难，难以进行放大生产，且淬灭PPA的过程中使用大量水，产生三废较多。

实施例2：

向250mL的反应瓶中加入2-苄基-2-[2-(二甲氨基)乙基]丙二酸(中间体VIII，5.0g)、PPA(10.0g，2w/w)及二苯醚(20mL，4v/w)，氮气保护下搅拌升温至115～125℃，维持在此温度下反应2小时，取样进行HPLC检测，中间体I纯度97.52％。虽然此反应在小批量实验时反应效果较好，但当使用此方法进行公斤级放大反应时，因PPA与二苯醚不互溶而分层，而中间体VIII的溶解度较差，沉于底部PPA层中，导致出现反应物料大量粘结团聚，搅拌困难，反应物料难以反应完全，因此，此方法不适宜于工业化生产。

实施例3：

按照以下制备方法，发明人对不同的反应溶剂进行了筛选，结果列于表1中。

向250mL的反应瓶中加入2-苄基-2-[2-(二甲氨基)乙基]丙二酸(中间体VIII，5.0g)及有机溶剂(20mL，4v/w)，氮气保护下搅拌升温至115～125℃，维持在115～125℃下反应2小时，后降至80～90℃，取样送HPLC检测脱羧反应混合物中中间体IX的纯度。后向反应瓶中加入预先融化的PPA(10.0g，2w/w)，然后升温至关环反应温度，在此温度下反应4小时，取样送HPLC检测关环反应混合物中中间体I的纯度。反应结束后降温至80～90℃，滴加纯化水(10.0g，2w/w)淬灭，期间控温小于90℃。纯化水滴加完毕后，搅拌降温至30～40℃，静置分层，下层水相加入水(50.0g，10w/w)稀释，然后滴加20％NaOH水溶液(100.0g，10w/w)调节pH至11，然后用甲基叔丁基醚萃取，有机相用油泵减压浓缩，收取115～125℃馏分，即为中间体I。

表1.反应溶剂的筛选

表1的结果显示，使用氯苯、二苯醚和邻二甲苯为反应溶剂时，脱羧和关环阶段均反应结果较好，所得中间体I的收率较高。当使用DMSO为溶剂时，虽然脱羧反应结果较好，但当加入PPA后，DMSO在高温和PPA的作用下开始分解，导致反应底物被破坏，未能得到中间体I；以苯甲醚为反应溶剂时，虽然脱羧反应混合物中中间体IX的纯度较高，但关环阶段反应结果较差，中间体I收率较低(21.7％)；以NMP为溶剂时，虽然脱羧反应结果较好，但在随后的关环步骤中得到的均为脱甲基杂质，未能得到中间体I。因此，优选使用氯苯、二苯醚和邻二甲苯作为反应溶剂。

实施例4：

以实施例3中收率最高的二苯醚作为反应溶剂，参照实施例3的实验操作过程，通过检测脱羧反应混合物中中间体IX的纯度及杂质含量，以及关环反应混合物中中间体I的纯度及杂质含量，来对反应条件进行筛选，结果如下所示。

(1)对溶剂用量的筛选：

参照实施例3的实验操作过程，以二苯醚作为反应溶剂，在115-125℃下进行脱羧反应2小时，对溶剂用量进行筛选，结果如表2所示。

表2.对脱羧反应溶剂用量的筛选

反应的溶剂用量对于中间体IX的纯度影响不大，但是溶剂用量为2v/w时，反应体系过于浓稠，搅拌困难；4v/w则可以正常搅拌，中间体IX的纯度较高；而6v/w的溶剂用量偏大，因此在脱羧反应中优选用量为4v/w的二苯醚作为反应溶剂。

(2)对脱羧反应温度和时间的筛选：

参照实施例3的实验操作过程，以用量为4v/w的二苯醚作为反应溶剂，对脱羧反应的温度和时间进行筛选，结果如表3所示。

表3.对脱羧反应温度和时间的筛选

由表3的结果可看出，当反应温度较低时，反应速率明显偏慢，4小时反应后仍有97.15％的中间体VIII剩余；在115-125℃时，2小时后中间体VIII即转化完毕，在该温度下反应速率快，中间体IX的纯度高，因此，优选115-125℃下进行脱羧反应2小时。

(3)对PPA用量的筛选：

以4v/w的二苯醚作为反应溶剂，以115-125℃作为脱羧反应温度，反应2小时，再以135-145℃作为关环反应温度，反应4小时，参照实施例3的实验操作过程，对关环反应时PPA的用量进行筛选，结果如表4所示。

表4.对关环反应PPA用量的筛选

当关环反应使用的PPA量为1w/w时，有较多的中间体IX未转化，反应速度偏慢；当PPA用量增加至2w/w和4w/w时，中间体IX的转化率明显加快，但PPA用量较多时，杂质也相应增加，因此PPA用量优选2w/w。

(4)对关环反应温度的筛选：

以4v/w的二苯醚作为反应溶剂，以115-125℃作为脱羧反应温度，反应2小时，再以2w/w的PPA用量进行关环反应，参照实施例3的实验操作过程，对关环反应时的反应温度进行筛选，结果如表5所示。

表5.对关环反应温度的筛选

由表5可看出，三个不同的反应温度条件下中间体IX转化率都很高，但是目标产物中间体I的纯度有较大差异，在115-125℃和155-165℃的条件下杂质含量均有所增加，而在135～145℃条件中间体I纯度最高，杂质含量相对较少，因此优选在135～145℃下反应。

实施例5：

向100L的反应釜中加入2-苄基-2-[2-(二甲氨基)乙基]丙二酸(中间体VIII，10.75kg)和二苯醚43L(4v/w)，氮气保护下升温至115～125℃，后维持在115～125℃下反应2小时，再降温至80～90℃，取样送HPLC检测。脱羧反应完成后，向反应釜中加入预先融化的PPA21.5kg(2w/w)，然后升温至135～145℃，在135～145℃下反应4小时，取样送HPLC检测。反应结束后降温至80～90℃，滴加21.5kg纯化水(2w/w)淬灭，期间控制反应温度小于90℃。纯化水滴加完毕后，搅拌降温至30～40℃，静置分层，下层水相转入500L反应釜，向其中加入纯化水(107.5kg，10w/w)稀释，然后滴加20％NaOH水溶液(107.5kg，10w/w)调节pH至11，然后用甲基叔丁基醚萃取，有机相用油泵减压浓缩，收取115～125℃馏分得浅黄色液体产品，为中间体I，收率为86.2％，纯度为98.81％。

中间体I的结构表征数据：

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.52-1.61(m,1H),2.10-2.19(m,1H),2.21(s,6H),2.37-2.42(m,2H),2.66-2.73(m,1H),2.80(dd,J＝16.0Hz,4.0Hz,1H),3.32(q,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H).

ESI-MS:m/z 204.1[M+H]⁺。

Claims (18)

1.一种马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂存在下，将中间体VIII加热，进行脱羧反应，得到含有中间体IX的脱羧反应混合物，不经过后处理，直接进行步骤(b)；

(b)将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，加热，进行关环反应，得到含有中间体I的关环反应混合物；

其中，所述有机溶剂选自邻二甲苯、氯苯和二苯醚；步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4-6mL：1g；步骤(a)中脱羧反应的温度为100-130℃；步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2-4：1；步骤(b)中关环反应的温度为100-170℃。

2.根据权利要求1所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二苯醚。

3.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4mL：1g。

4.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应的温度为115-125℃。

5.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到95％所需的时间。

6.根据权利要求5所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到97％所需的时间。

7.根据权利要求6所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到98％所需的时间。

8.根据权利要求7所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到99％所需的时间。

9.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，或是将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物加入至多聚磷酸中。

10.根据权利要求9所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中。

11.根据权利要求9所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，所述多聚磷酸为预先融化的多聚磷酸。

12.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2：1。

13.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应的温度为115-165℃。

14.根据权利要求13所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应的温度为135-145℃。

15.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到85％所需的时间。

16.根据权利要求15所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到90％所需的时间。

17.根据权利要求16所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到92％所需的时间。

18.根据权利要求17所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到95％所需的时间。