CN112384517A - 杂芳基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种具有式(I)结构的杂芳基化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，及其药物组合物。还提供了用于检测和成像脑中Tau聚集体以检测受试者的阿兹海默症(AD)的本发明化合物或组合物的方法和试剂盒。

Description

杂芳基化合物及其用途
本发明要求在2018年5月9日提交的PCT申请PCT/CN2018/0086144的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明是关于一系列全新的杂芳基化合物、制备该化合物的方法、中间体及其用途。
背景技术
阿兹海默症是一种破坏性和不可治愈的疾病，其特征在于β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白在脑内聚集。β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白在脑中的聚集是阿兹海默症的病理学标志。最近开发的包括[18F]-AV-1451的正电子放射断层造影术(PET)示踪剂，与脑内神经元纤维缠结中的Tau结合。Tau PET是一种很有前景的阿兹海默症成像方法，该成像方法对于开发对抗阿兹海默症的新药具有重要意义。
许多研究中，Tau蛋白的聚集也与其他记忆相关的神经退行性疾病相关。Tau PET成像在其他神经系统疾病，如额叶痴呆和帕金森样诊断(如PSP(进行性上眼神经核麻痹症)和CBD(皮质基底节变性))中的用途也令人关注。
脑中的Tau聚集物的量可能与阿兹海默症的阶段相关。新的Tau PET示踪剂具有推动阿兹海默症和其他神经退行性疾病的诊断和治疗的潜力。因此很需要开发出新的Tau PET示踪剂。
发明内容
本发明涉及一系列具有式(I)结构的新型杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，
Figure BDA0002884427320000021
其中，W为N-R或C-R1；
R不存在或为C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自OH、卤素、C2-6杂环烷氧基、甲苯磺酰氧基和苯基的取代基取代，所述苯基进一步任选地被C1-3烷氧基、OH或C1-3烷基取代；C2-6杂环烷氧基中含有的杂原子选自N、O和S；C2-6杂环烷氧基中含有的杂原子数为1、2、3或4；
R1为H、卤素、OH、NH2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基，其中的OH、NH2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基任选地被卤素、OH、C2-6杂环烷氧基和甲苯磺酰氧基取代；
T为C-R3或N；
R3为H、OH、C1-6烷氧基或卤素；
Z为N或CH；
U为N-R4、S、O或C-R5；
R4不存在或为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或苯甲酰基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基和苯甲酰基任选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C2-6杂环烷氧基和甲苯磺酰氧基的取代基取代；
R5为H或C1-6烷基，且该C1-6烷基任选被卤素和/或OH取代；
V为CH、N或NH；
Q为CH或N；
X为CH或N；
Y为CR6或N；
R6选自H、NH2和C1-6烷氧基，其中NH2和C1-6烷氧基任选地被C1-3烷基、卤代C1-3烷基和/或卤素取代；
J为CH或N；
K为CH或N；
其中，X和Y不同时为N，且J和Y不同时为N；
R'为卤素、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R”为卤素、OH、NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基或C2-6杂环烷基，其中OH、NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基和C2-6杂环烷基任选地被选自＝O、OH、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷氧基羰基、C2-6杂环烷氧基、甲苯磺酰氧基和苯基的取代基取代，其中苯基进一步任选地被OH和/或C1-3烷氧基取代；
R”'为H、OH或卤素；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
当U和V都含有N原子时，R1和R3不为CF3或Cl。
优选地，其中，
Figure BDA0002884427320000031
部分选自
Figure BDA0002884427320000032
Figure BDA0002884427320000033
其中R'为H或F。
优选地，所述具有式(I)结构的杂芳环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物的结构如式(II)所示，
Figure BDA0002884427320000034
其中，X为CH或N；Y为CH或N，其中，X和Y不同时为N；
结构单元
Figure BDA0002884427320000041
选自
Figure BDA0002884427320000042
Figure BDA0002884427320000043
其中，在式I-(c)中，U为O或S；Z为CH或N；
Ra选自H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基和C1-6烷氧基羰基，其中OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基或C1-6烷氧基羰基任选地被OH、卤素、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
Rb选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基和苯甲酰基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
优选地，K和Q中的至少一个为N。在本发明的一个实施例中，K为N而Q为CH。在本发明的另一个实施例中，K为CH而Q为N。在本发明的另一个实施例中，K为N而Q为N。
优选地，结构单元
Figure BDA0002884427320000044
选自
Figure BDA0002884427320000045
Figure BDA0002884427320000046
其中，在式I-(c)中，U为O或S；Z为CH或N；
Ra选自H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基和C1-6烷氧基羰基，其中OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基或C1-6烷氧基羰基任选被OH、卤素、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
Rb选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基和苯甲酰基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
优选地，R为C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地被选自F、OH、对甲苯磺酰氧基、C3-5杂环烷氧基和任选被OH或甲氧基取代的苯基的取代基取代。
优选地，R1为H、F、OH、NH2、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基、C1-3烷基胺基或C1-3烷氧基；且其中的OH、NH2、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基、C1-3烷基胺基或C1-3烷氧基任选被选自F、OH、对甲苯磺酰氧基和C3-5杂环烷氧基的取代基取代。
优选地，R3为C1-3烷氧基、F或Cl。
优选地，R4为C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基，其中的C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被选自F、OH、甲氧基、C3-5杂环烷氧基和对甲苯磺酰氧基的取代基取代。
优选地，R5为C1-3烷基。
优选地，R6选自H、NH2和C1-3烷氧基，其中NH2和C1-3烷氧基任选被C1-3烷基和/或F取代。
更优选地，R6为NH2、甲氧基、二甲胺基或
Figure BDA0002884427320000051
优选地，R'为F、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，R”为F、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或C3-5杂环烷基，其中OH，NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或C3-5杂环烷基任选地被选自＝O、OH、F、Cl、C3-5环烷基、C1-3烷氧基羰基、C3-5杂环烷氧基、对甲苯磺酰氧基和苯基的取代基取代，所述苯基进一步任选地被OH、甲氧基或乙氧基取代。
优选地，R”'为F或Cl。
优选地，式I-(c)中，Z为CH，U为S或O。
优选地，Ra选自H、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、NH2、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙基胺基、N,N-二甲基胺基、甲基乙基胺基、甲氧基羰基和叔丁氧基羰基，其中OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、NH2、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-正丙基胺基、N,N-二甲基胺基、甲基乙基胺基、甲氧基羰基和叔丁氧基羰基任选地被OH、F、Cl、C3-5杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
优选地，Rb为H、C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基或苯甲酰基，其中C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被F、Cl、OH、C1-3烷氧基、C3-5杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
任选地，Ra为H、F、OH、NH2、甲氧基、乙氧基、
Figure BDA0002884427320000061
Figure BDA0002884427320000062
优选地，Rb为H、甲基、
Figure BDA0002884427320000063
Figure BDA0002884427320000064
优选地，R为
Figure BDA0002884427320000065
Figure BDA0002884427320000066
优选地，R1为F、OH、NH2、
Figure BDA0002884427320000071
Figure BDA0002884427320000072
优选地，R3为F、OH或甲氧基。
优选地，R4为H、甲基、
Figure BDA0002884427320000073
Figure BDA0002884427320000074
优选地，R5为H、甲基或乙基。
优选地，R'为F、OH、甲基或甲氧基。
优选地，R”为F、Cl、OH、NH2、甲基、
Figure BDA0002884427320000075
甲氧基、乙氧基、
Figure BDA0002884427320000076
Figure BDA0002884427320000077
优选地，R”'为H或F。
优选地，结构为式(I)的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物选自表(I)中的化合物。
表(I)
Figure BDA0002884427320000081
Figure BDA0002884427320000091
Figure BDA0002884427320000101
Figure BDA0002884427320000111
Figure BDA0002884427320000121
Figure BDA0002884427320000131
Figure BDA0002884427320000141
Figure BDA0002884427320000151
Figure BDA0002884427320000161
Figure BDA0002884427320000171
Figure BDA0002884427320000181
Figure BDA0002884427320000191
Figure BDA0002884427320000201
Figure BDA0002884427320000211
Figure BDA0002884427320000221
Figure BDA0002884427320000231
Figure BDA0002884427320000241
Figure BDA0002884427320000251
Figure BDA0002884427320000261
Figure BDA0002884427320000271
本发明还提供了一种制备具有式(I)结构的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物的方法，当结构单元
Figure BDA0002884427320000281
为
Figure BDA0002884427320000282
时，其包含如下步骤：
(i)-78℃下，在碱存在的情况下中，将化合物1与化合物2在有机溶剂中反应生成化合物3；
(ii)80℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将步骤(i)制得的化合物3与化合物4在有机溶剂中反应；
Figure BDA0002884427320000283
当结构单元
Figure BDA0002884427320000284
为
Figure BDA0002884427320000285
且Rb为
Figure BDA00028844273200002810
时，其步骤包括：60℃下，在碱存在的情况下，将化合物5与化合物11在有机溶剂中反应；
Figure BDA0002884427320000286
其中Rc为H、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基，C1-2烷基羰基或苯基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-2烷基羰基和苯基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷氧基或甲苯磺酰基取代；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000287
为
Figure BDA0002884427320000288
且Rb为
Figure BDA0002884427320000289
时，其步骤包括：50℃下，在碱存在的情况下，将化合物5与化合物13在有机溶剂中反应；
Figure BDA0002884427320000291
其中Rd为H或C1-3烷基；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000292
为
Figure BDA0002884427320000293
其中U为O且Z为N时，其步骤包括：120℃下，将化合物15与化合物16在多聚磷酸(PPA)中反应；
Figure BDA0002884427320000294
当结构单元
Figure BDA0002884427320000295
为
Figure BDA0002884427320000296
其中U为S且Z为C时，其步骤包括：90℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将化合物18与化合物19在有机溶剂中反应；
Figure BDA0002884427320000297
当结构单元
Figure BDA0002884427320000298
为
Figure BDA0002884427320000299
其中U为NH且Z为N时，其包含如下步骤：
i)130℃下，将化合物21与化合物22在多聚磷酸中反应生成化合物23；
ii)60℃下，在Pd催化剂和碱存在的情况下，将步骤i)制得的化合物23与化合物19在MeCN和H2O的混合溶剂中反应生成化合物25；
Figure BDA0002884427320000301
当结构单元
Figure BDA0002884427320000302
为
Figure BDA0002884427320000303
其中Rb为H时，其包含如下步骤：
i)室温下，在Pd催化剂、CuI和有机碱存在的情况下，将化合物26与化合物27在有机溶剂中反应生成化合物28；
ii)80℃下，将步骤i)制得的化合物28与DBU在MeOH和H2O的混合溶剂中反应生成化合物29；
iii)80℃下，在Pd催化剂和碱存在的情况下，将步骤ii)制得的化合物29与化合物30在有机溶剂中反应生成化合物31；
Figure BDA0002884427320000304
当结构单元
Figure BDA0002884427320000305
为
Figure BDA0002884427320000306
时，其包括如下步骤：
i)80℃下，在碱存在的情况下，将化合物32与化合物33在醇溶剂中反应生成化合物34；
ii)80℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将步骤i)制得的化合物34与化合物30在有机溶剂中反应；
Figure BDA0002884427320000311
优选地，具有式(I)结构的杂芳环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物和其放射性标记的衍生物的制备过程，
当结构单元
Figure BDA0002884427320000312
为
Figure BDA0002884427320000313
时，其包括如下步骤：
(i)-78℃下，在仲丁基锂存在的情况下，将化合物1与化合物2在THF中反应生成化合物3于反应；
(ii)80℃下，在Na2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将步骤i)制得的化合物3与化合物4在DMF中反应；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000314
为
Figure BDA0002884427320000315
且Rb为
Figure BDA0002884427320000316
时，其步骤包括：60℃下，在Cs2CO3存在的情况下，将化合物5与化合物11在DMF中反应；其中Rc为C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000317
为
Figure BDA0002884427320000318
且Rb为
Figure BDA0002884427320000319
时，其步骤包括：50℃下在K2CO3存在的情况下，将化合物5与化合物13在DMF中反应；
当结构单元
Figure BDA00028844273200003110
为
Figure BDA00028844273200003111
其中U为O且Z为N时，其步骤包括：120℃下，将化合物15与化合物16在多聚磷酸(PPA)中反应；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000321
为
Figure BDA0002884427320000322
其中U为S且Z为C时，其步骤包括：90℃下，在K2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将化合物18与化合物19在CH3CN中反应；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000323
为
Figure BDA0002884427320000324
其中U为NH且Z为N时，其包含如下步骤：
i)130℃下，将化合物21与化合物22在多聚磷酸中反应生成化合物23；
ii)60℃下，在Pd(dppf)Cl2和Na2CO3存在的情况下，将步骤i)制得的化合物23与化合物19在MeCN和H2O的混合溶剂中反应生成化合物25；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000325
为
Figure BDA0002884427320000326
其中Rb为H时，其包括如下步骤：
i)室温下，在Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙醇胺存在的情况下，将化合物26与化合物27在DMF中反应生成化合物28；
ii)80℃下，将步骤i)制得的化合物28与DBU在MeOH和H2O的混合溶剂中反应生成化合物29；
iii)80℃下，在Pd(PPh3)4和Na2CO3存在的情况下，将步骤ii)制得的化合物29与化合物30在DMF中反应生成化合物31；
当结构单元
Figure BDA0002884427320000327
为
Figure BDA0002884427320000328
其包括如下步骤：
i)80℃下，在NaHCO3存在的情况下，将化合物32与化合物33在EtOH中反应生成化合物34；
ii)80℃下，在K2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将步骤i)制得的化合物34与化合物30在DMF中反应。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，和任选的药学上可接受的赋形剂。
本文所述的药物组合物可通过药理学领域中任意已知的方法制备。通常，这种制备方法包括将式(I)化合物与载体和/或一种或多种其它辅料混合的步骤，如果必要和/或需要，还包括将产品成型和/或包装成期望的单剂量或多剂量单位的步骤。
本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况而变化，并且进一步取决于施用所述组合物的途径。举例来说，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
用于制备所述药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂的赋形剂也可存在于组合物中。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。所述防腐剂优选为抗氧化剂或螯合剂。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、甘油酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、醋酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、醋酸钠、碳酸氢钠盐、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、胺丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和其混合物。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(如棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外给药的某些实施例中，本发明的轭合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如CremophorTM、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯粉淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂如石蜡，(f)吸收促进剂如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包括缓冲剂。
如本文所述，放射性标记的式(I)化合物可结合Tau聚集物并有助于鉴定Tau聚集物存在的量，其可与AD的阶段相关。
本发明还提供了具有式(I)结构的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物在用于体外、离体和体内检测Tau聚集物中的用途。
本发明还提供了具有式(I)结构的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物在制备Tau聚集物的显像剂中的用途。
同样在本发明范围内的是(a)包含本文所述的本发明化合物的药物组合物；和(b)上述的药物组合物在制备用于如阿兹海默症的神经疾病的成像剂或药物中的用途。
本公开进一步提供了一种将本发明化合物和药物组合物用于使脑中聚集的tau蛋白成像的方法。
本公开提供了使用本发明化合物和药物组合物检测与tau蛋白聚集相关的神经疾病，例如阿兹海默症(AD)的方法。
因此，本发明提供了一种检测tau聚集物的方法。该成像可以通过分子成像方法进行，例如正电子放射断层造影术(PET)、荧光显微镜测量、多光子成像、双光子成像、近红外荧光成像、放射自显影和单光子发射计算机断层造影术(SPECT)。此外，该成像包括体外、离体和体内成像。
所述成像方法包括对受试者施用放射性标记的式(I)化合物并在所述受试者体内检测所述放射性标记的本发明化合物的步骤。本发明进一步提供了一种使用如本文所述的放射性标记的式(I)化合物体外或体内检测Tau聚集物的方法。因此，本发明提供了用于早期检测和诊断阿兹海默症的有效工具。本发明还提供了用于监测阿兹海默症的进展和治疗效果的有效工具。
一种Tau成像方法，其包括如下步骤：
(a)给受试者施用有效量的(i)具有式(I)结构的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，或(ii)本发明的药物组合物；和
(b)对受试者的大脑进行成像。
所述成像方法优选包括以下步骤：(a)给受试者施用如本文所述的放射性标记的本发明化合物；(b)使所述放射性标记的本发明化合物与所述受试者体内的Tau结合；(c)检测由所述结合的放射性标记的本发明化合物中的所述放射性同位素发射的讯号；(d)生成反映所述讯号的位置和/或数量的图像；和(e)确定所述受试者体内所述Tau聚集物的分布和范围。
所述“施用”放射性标记的本发明化合物的步骤优选通过肠胃外给药进行，最优选通过静脉注射进行。静脉注射途径为将化合物递送到受试者体内的最有效方式。静脉注射给药既不引入实质性的物理干预，也不产生对受试者的实质性健康风险。如本文所述，本发明的放射性标记的化合物优选以本发明的放射性药物组合物施用。本发明的成像方法的完整定义不要求所述施用步骤。因此，本发明的成像方法还可以理解为包括对预先施用过本发明的放射性标记化合物的受试者进行上述步骤(b)-(e)。
在所述施用步骤之后和所述检测步骤之前，所述放射性标记的本发明化合物与Tau聚集物结合。例如，当所述受试者是完整的哺乳动物时，本发明的放射性标记的化合物将动态地在哺乳动物的身体通行，与其中的各种组织接触。一旦放射性标记的本发明化合物与Tau聚集物接触，其将与Tau聚集物结合。
本发明方法的“检测”步骤包括借助于对所述讯号敏感的检测器，例如PET照相机，检测由本发明的放射性标记化合物中的放射性同位素发射的讯号。该检测步骤也可以理解为讯号数据的获取。
本发明方法的“生成”步骤由计算机执行，该计算机将获取的讯号数据用算法重建以产生数据集。然后处理该数据集以生成显示放射性同位素发射讯号的位置和/或量的图像。发射的讯号直接与酶或肿瘤组织的量相关，从而可以通过评估产生的图像来进行“确定”步骤。
本发明的“受试者”可以是任何人或动物受试者。优选地，本发明的受试者为哺乳动物。最优选地，所述受试者是体内完整的哺乳动物体。在特别优选的实施例中，本发明的受试者是人。
“与Tau聚集物相关的疾病状态”可以是MCI(轻度认知障碍)、痴呆或阿兹海默症。
用于每天一次或多次给70kg成年人施用的所述化合物的同位素标记的衍生物和放射性标记的衍生物的量可包含每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg或约100mg至约1000mg化合物。
为了获得所需治疗效果，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物和放射性标记的衍生物的剂量水平可为足以每天一次或多次递送受试者施用体重的0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，更优选约1mg/kg至约25mg/kg。
应理解的是，如本文所述的剂量范围为向成人施用所述药物组合物的指导。对儿童或青少年施用的量可以由医师或本领域技术人员确定，其可以与对成人施用的量相同或更低。
本发明还包括试剂盒(例如药物包)。本发明的试剂盒可用于检测Tau聚集体。本发明提供的试剂盒可包含本发明的药物组合物或式(I)的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物和放射性标记的衍生物，以及容器(例如，小瓶、安瓶、瓶子、注射器、或分配器包装或其他合适的容器)。在一些实施例中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本发明的药物组合物或式(I)的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的药物赋形剂。在一些实施例中，在所述容器和所述第二容器中提供的本发明的药学组合物或式(I)的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物通过组合形成一单位剂型。
因此，在一个方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括包含本文所述杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，或其药物组合物的第一容器。本发明的试剂盒优选包括第一容器，其包含本文所述的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者的增殖性疾病。优选地，所述试剂盒进一步包括向受试者施用化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物，或其药物组合物的说明书，以鉴定与AD的阶段相关的Tau聚集物存在的量。
化学定义
以下详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版，化学与物理学手册，第75版，内封面所定义，具体官能团通常如其中所述定义。另外，有机化学的一般原理，以及特定的官能团和活性，如Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s AdvancedOrganic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987.中所述。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此其可以存在各种异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过所属技术领域中具通常知识者已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如，Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体的本文所述化合物，或者作为各种异构体的混合物的本文所述化合物。
当列出一系列值时，其意在包含该范围内的每个值和小范围。例如“C1-6”意在包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
“烷基”指的是具有指定碳原子数的直炼或支链饱和烃基的基团。在一些实施例中，烷基包含1-6个碳原子(“C1-6”烷基)。在一些实施例中，烷基包含1-5个碳原子(“C1-5”烷基)。在一些实施例中，烷基包含1-4个碳原子(“C1-4”烷基)。在一些实施例中，烷基包含1-3个碳原子(“C1-3”烷基)。在一些实施例中，烷基包含1-2个碳原子(“C1-2”烷基)。在一些实施例中，烷基包含1个碳原子(“C1”烷基)。在一些实施例中，烷基包含2-6个碳原子(“C2-6”烷基)。C1-6烷基的实例包含甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。
“杂环”是指具有指定环碳原子(例如2至6个环碳原子)和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环或芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“C2-6杂环”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，连接点在化合价允许的情况下可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环”)或稠合、桥接或螺环，例如双环系(“双环杂环”)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。杂环双环系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环”还包括如上定义的杂环与一个或多个碳环基团稠合的环系，其中连接点在碳环或杂环上，或是如上定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中连接点在杂环上，并且在这种情况下，环的元数继续表示杂环系中环的元数。
在一些实施例中，杂环基是具有指示的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系或芳环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，杂环基是具有指定的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系或芳环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环子具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和恶唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、恶二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二恶烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环()包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并恶唑啉酮基，等等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系统还旨在包括具有多个不饱和位点的环。同样的，“饱和的”是指不含双键或三键的基团，即它包含的均为单键。
如本文所用，术语“任选取代的”是指部分取代或未取代。
“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
“卤化”是指取代基被卤素原子取代。
当化学价允许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯，仲，叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、或与氮原子相连的两个Rcc基团结合形成的3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基都独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代。氮保护基团是本领域熟知的，Protecting Groupsin Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中所述的都通过引用并入本文。
每个Raa的实例都独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个Raa基团连接形成的3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rbb的实例都独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rcc的实例都独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rdd的实例都独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-Osi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个Rdd取代基可以结合形成＝O或＝S；
每个Ree的实例都独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
每个Rff的实例都独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基或两个Rff基团连接形成的3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4个或5个Rgg基团取代；且
每个Rgg的实例都独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基),-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-Osi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个Rgg取代基结合形成的＝O或＝S；其中X-为反离子。
例如，氮保护基团如酰胺基团(例如-C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙胺酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代芐氧基酰胺基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫胺酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、和邻苯甲酰氧基甲基苯甲酰胺。
氮保护基团如胺基甲酸酯基团(例如-C(＝O)ORaa)包括但不限于胺基甲酸甲酯、乙基碳酸酯、9-芴基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基胺基甲酸酯、9-(2,7-二溴)氟烯基甲基胺基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代黄嘌呤酸基)]甲基胺基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰胺基甲酸酯((Phenoc)、2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基胺基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基胺基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基(Adpoc))、1,1-二甲基-2-乙基胺基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基胺基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)胺基甲酸乙酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基胺基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)胺基甲酸乙酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)胺基甲酸乙酯、胺基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基胺基甲酸酯(1-adamantylcarbamate)(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、烯丙基胺基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基胺基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基胺基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基胺基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基胺基甲酸酯、N-羟基哌啶基胺基甲酸酯、烷基二硫代胺基甲酸酯、苯甲基胺基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苯甲基胺基甲酸酯(Moz)、对硝基苯甲基胺基甲酸酯、对溴苯甲基胺基甲酸酯、对氯苯甲基胺基甲酸酯、2,4-二氯苯甲基胺基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苯甲基胺基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基胺基甲酸酯、联苯甲基胺基甲酸酯、2-甲基硫代乙基胺基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基胺基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基胺基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基胺基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基胺基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫代苯基胺基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰基乙基胺基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰异丙基胺基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基胺基甲酸酯、间氯对-对甲酰氧基苯甲基胺基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苯甲基胺基甲酸酯、5-苯并异恶唑胺基甲酸甲酯、2-(三氟甲基)-6-甲酰胺基甲基胺基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基胺基甲酸酯、3,5-二甲氧基苯甲基胺基甲酸酯、邻硝基苯甲基胺基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基胺基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)胺基甲酸甲酯、胺基甲酸叔戊酯、硫代胺基甲酸S-苯甲基酯、胺基甲酸对氰基芐酯、胺基甲酸环己酯、胺基甲酸环己酯、胺基甲酸环戊酯、胺基甲酸环丙基甲酯、对胺基甲酸对癸基酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基胺基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)-胺基甲酸芐酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基胺基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基胺基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基胺基甲酸酯、2-呋喃基甲基胺基甲酸酯、2-碘乙基胺基甲酸酯异丁烯胺基甲酸酯、胺基甲酸异丁酯、胺基甲酸异烟酯、对-(对甲氧基苯基偶氮)胺基甲酸芐酯、1-甲基环丁基胺基甲酸酯、1-甲基环己基胺基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基胺基甲酸酯、苯基胺基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苯甲基胺基甲酸酯、2,4,6-三叔丁基苯基胺基甲酸酯、4-(三甲基铵)苯甲基胺基甲酸酯和2,4,6-三甲基苯甲基胺基甲酸酯。
氮保护基团如磺酰胺基团(例如-S(＝O)2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(methanesulfonamide)(Ms)、β-三甲基甲硅烷基磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4'、8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰磺酰胺。
其他氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N'-对甲苯磺酰胺基酰基衍生物、N'-苯基胺基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙胺酰衍生物、N-乙酰基甲硫胺酸衍生物、4,5-联苯-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻吩酰亚胺(Dts)、N-2,3-联苯马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮(、5-取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-羟基、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并二辛胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基)苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基氟芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁甲基胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基-N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苯甲基胺、N-对甲氧基亚苯甲基胺、N-联苯亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲基亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基胺基亚甲基)胺、N,N'-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苯甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯代亚磺酰胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-联苯硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、联苯膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、联苯硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苯甲基磷丙烯酸酯、联苯胺基磷酸酯、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
术语“药学上可接受的盐”是指对哺乳动物，尤其是人类无害的盐。药学上可接受的盐可以使用无毒酸或碱制成，包括无机酸或无机碱、有机酸或有机碱。药学上可接受的盐的实例包括与铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等形成的金属盐，以及与赖胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因等制得的有机盐。此外，药学上可接受的盐含有酸加成盐和碱加成盐。
术语“有效剂量”是指具有靶向作用的化合物或组合物的量。例如，在一些实施例中，有效剂量可以指能够进行tau成像的化合物或组合物的量。
术语“溶剂化物”是指通过将一种或多种溶剂分子与本发明化合物结合而形成的含溶剂化合物。溶剂化物包括例如单溶剂化物、去溶剂化物、三溶剂化物和四溶剂化物。此外，溶剂化物包括水合物。术语“水合物”是指进一步含有化学计量或非化学计量的由非共价键合的分子间力结合的水的化合物。水合物包括一水合物、二水合物、三水合物和四水合物。
术语“治疗”意指缓和或缓解疾病或病症的进展、严重程度和/或阶段。术语“预防”意指降低患得或加剧预先确定的疾病或病症的风险，或减少或抑制预先确定的疾病或病症的复发、开始、进展，或一种或多种症状。
术语“Tau成像”意指使脑中累积的Tau蛋白成像。这种成像可以通过正电子放射断层造影术(PET)、荧光显微镜测量、多光子成像、双光子成像、近红外荧光成像、放射自显影和单光子发射计算机断层造影术(SPECT)执行。
附图说明
图1是对rTg4510小鼠使用化合物J和化合物W与使用PBB3相比的双光子成像图。
图2是rTg4510小鼠中使用化合物J和化合物W与使用PBB3相比的双光子成像图(上图)，以及随时间变化的绿色荧光讯号传导的定量图像(下图)。
具体实施方式
以下描述本发明的具体实施例。这些实施例意在加深对本发明的申请专利范围的理解，而非意图对本发明的申请专利范围进行限定。
一般方法
大多数化学品购自Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC),Sigma-Aldrich,Alfa或其他供货商。
使用Bruker AVⅢ400或Bruker AVⅢ500记录1H NMR或19F NMR光谱。
使用Agilent 1200HPLC/6100SQ系统进行LCMS测量，其条件如下：
方法A：流动相：A：水(0.01％TFA)B：CAN(0.01％TFA)；梯度相：在1.4分钟内5％B增加至95％B，在1.6分钟内增加至95％B(总运行时间：3分钟)；流速：2.3mL/min；柱：SunFire C18,4.6*50mm，3.5μm；柱温：50℃。探测器：ADC ELSD,DAD(214nm和254nm)，ES-API。
方法B：流动相：A：水(10mM NH4HCO3)B：乙腈；梯度相：1.5分钟内5％至95％B，1.5分钟内至95％B(总运行时间：3分钟)；流速：2.0mL/分钟；柱：XBridge C18,4.6*50mm，3.5μm；柱温：40℃。探测器：ADC ELSD,DAD(214nm和254nm)，MSD(ES-API)。
方法C：流动相：A：水(10mM NH4HCO3)B：乙腈；梯度相：1.5分钟内5％至95％B，1.5分钟内至95％B(总运行时间：3分钟)；流速：2.0mL/分钟；柱：XBridge C18,4.6*50mm，3.5μm；柱温：40℃。探测器：ADC ELSD,DAD(214nm和254nm)，MSD(ES-API)。
式Ia
通式：
Figure BDA0002884427320000461
在-78℃的环境中，向胺基苯胺1(7.94mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加仲丁基锂(在己烷中1.40M，17.01mL，23.81mmoL)。然后将反应液加热至室温并搅拌3小时。将混合物冷却至-78℃，然后在20分钟内加入碘代芳基乙酯2(3.18mmol)。将所得混合物于-78℃下搅拌1小时。将反应物在-78℃用甲醇(5mL)淬灭并于室温再搅拌1小时。于混合物中加入水然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用盐水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到碘代芳基吡咯并吡啶3。
于氮气的环境中，将碘代芳基吡咯并吡啶3(0.29mmol)、芳基硼酸酯4(0.44mmol)、碳酸钠(a.q.)(0.73mL，1.45mmol，2M a.q.)和四(三苯基磷)钯(35mg，0.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合溶液于80℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩干。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL×3)并用盐水洗涤(40mL×3)，用无水硫酸钠干燥并真空旋干。将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到吡咯并吡啶5。
Figure BDA0002884427320000462
在0℃的环境中，向Boc-吡咯并吡啶6(0.20mmol)和三丙烷-2-基硼酸盐(0.12mL，0.50mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中滴加二异丙基胺基锂(0.3mL，0.60mmol)。于0℃下，将反应物搅拌10分钟。将混合物用水淬灭(1mL)后过滤。浓缩滤液得到硼酸盐7，其不经纯化直接用于下一步反应。
于氮气的环境中，将硼酸盐7(0.20mmol)、芳基硼酸酯8(0.14mmol)、磷酸钾(88mg，0.41mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9mg，0.01mmol)的水(0.5mL)、四氢呋喃(1mL)和1,4-二恶烷(5mL)溶液在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得到芳基吡咯并吡啶9。向9的乙酸(3mL)溶液中加入溴化氢(3.0mL)。在密封试管中，将所得混合物于110℃下搅拌16小时。将混合物过滤并用碳酸氢钠洗涤(a.q.)得到目标化合物10。
化合物A的合成
步骤1：2-[4-(3-胺基苯基)苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
于氮气的环境中，将2-(4-碘代苯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(156mg，0.71mmol)、碳酸钠(126mg，1.19mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18mg，0.02mmol)的1,4-二恶烷(10mL)和水(2mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将反应物浓缩干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝自1％至25％)得到2-[4-(3-胺基苯基)苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，75％产率)，为棕色固体，其不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]+＝386.2。
步骤2：3-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]苯胺
Figure BDA0002884427320000471
向2-[4-(3-胺基苯基)苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.29mmol)的甲醇(6mL)和水(1.2mL)溶液中加入氢氧化锂(36mg，0.86mmol)。将所得混合物于50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后分离固体。将混合物过滤并干燥后得到3-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]苯胺(10.7mg，13％产率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝286.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.75(s,1H),8.10-8.09(d,J＝4.8Hz,1H),8.01-7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.72-7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.15-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),6.88-6.86(d,J＝6.4Hz,1H),6.60-6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(s,2H)。
化合物B的合成
Figure BDA0002884427320000481
步骤1：N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000482
于氮气的环境中，将5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(500mg，2.69mmol)，双(频哪醇合)二硼(887mg，3.49mmoL)，醋酸钾(791mg，8.07mmoL)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(102mg，0.14mmoL)的1,4-二恶烷(10mL)溶液在100℃下搅拌3小时。将混合物用水处理然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机层用水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩后得到N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-胺(560mg，89％产率)，其不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]+＝235；RT＝1.70min(方法B)。
步骤2：5-氟-2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002884427320000483
于-78℃的环境中，向6-氟-4-甲基吡啶-3-胺(1.0g，7.94mmol)的四氢呋喃(15mL)中滴加仲丁基锂(己烷中1.40M，17.01mL，23.81mmoL)。然后将反应液加热至室温并搅拌3小时。将混合物冷却至-78℃，然后在20分钟内加入4-碘代苯甲酸乙酯(877mg，3.18mmol)。将所得混合物于-78℃下搅拌1小时。将反应物用甲醇(5mL)在-78℃下淬灭并再在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用盐水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到5-氟-2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(630mg，58％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝339；RT＝1.99分钟(方法A)。
步骤3：5-(4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000491
于氮气的环境中，将5-氟-2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg，0.29mmol)，N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-胺(104mg，0.44mmol)，碳酸钠(aq)(0.73mL，1.45mmol，2M aq)和四(三苯基磷)钯(35mg，0.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩干燥。将残余物复溶于乙酸乙酯(40mL×3)并用盐水洗涤(40mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到5-(4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N-甲基吡啶-2-胺(18.0mg，19％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝319；RT＝1.68min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.01(s,1H),6.73(q,J＝4.8Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H)。
化合物C的合成
Figure BDA0002884427320000492
步骤1：5-(4-溴苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002884427320000493
将1-溴-4-碘-苯(689mg，2.43mmol)，[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]硼酸(510mg，2.02mmol)，二(三苯基磷)氯化钯(II)chloride)(59mg，0.08mmol)和碳酸钾(465mg，3.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在80℃下搅拌2小时。将反应物用水处理(30mL)然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/5)得到5-(4-溴苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁酯(240mg，31％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝326.9；RT＝2.501min(方法A)。
步骤2：2-二(丙-2-氧基)硼-7-甲氧基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000501
于0℃的环境中，向7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(50mg，0.20mmol)和三丙烷-2-基硼酸盐(0.12mL，0.50mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中滴加二异丙基胺基锂(0.3mL，0.60mmol)。在0℃下，将反应物搅拌10分钟。将混合物用水淬灭(1mL)后过滤。浓缩滤液得到叔丁基2-二(丙-2-氧基)硼-7-甲氧基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸酯(90mg，粗产物)，其不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)[M-i-Pr+H]+＝292.9；RT＝1.434min(方法B)。
步骤3：2-(4-(6-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000502
于氮气的环境中，将2-二(丙-2-氧基)硼-7-甲氧基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(90mg，0.20mmol)、N-[5-(4-溴苯基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(50mg，0.14mmol)、磷酸钾(88mg，0.41mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9mg，0.01mmol)的水(0.5mL)、四氢呋喃(1mL)和1,4-二恶烷(5mL)溶液在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得到2-(4-(6-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(60mg，两步产率53％)为油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝531.0；RT＝2.644min(方法A)。
步骤4：2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0002884427320000511
向7-甲氧基-2-[4-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(180mg，0.34mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入溴化氢(3.0mL)。将所得混合物在密封试管中于110℃下搅拌16小时。将混合物过滤并用碳酸氢钠洗涤(a.q.)得到目标粗产物，用甲醇浆化后得到2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-醇(88mg，82％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝317.0；RT＝1.420分钟(方法A)。LCMS(ESI)[M+H]+＝317.0；RT＝1.420min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),10.90(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.77(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.88(m,1H),6.79(s,1H),6.68-6.67(m,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(d,J＝6.8Hz,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H)。
化合物D的合成
Figure BDA0002884427320000512
步骤1：5-溴-6-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000513
将6-氟吡啶-2-胺(2.8g，24.98mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.67g，26.22mmol)的乙腈(50mL)溶液在25℃下搅拌2小时并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚＝100％至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(3.91g，82％产率)为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝193.0；RT＝1.64min(方法B)。
步骤2：5-溴-6-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000521
于0℃的环境中，向5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(585mg，3.06mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺钠(3.06mL，2M的四氢呋喃，6.13mmol)并将混合物在此温度下搅拌0.5小时。加入(2-甲基丙-2-基)氧羰基叔丁基碳酸酯(1.0mg，4.59mmol)，将所得混合物于室温搅拌直到原料被完全消耗，然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到叔丁基N-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)胺基甲酸酯(420mg，47％产率)为固体。LCMS(ESI)[M-55]+＝236.9；RT＝2.02min(方法B)。
步骤3：5-溴-6-氟吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000522
于0℃的环境中，向N-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(300mg，1.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中，37mg，1.55mmol)，将混合物在此温度下搅拌0.5小时。将碘甲烷(222mg，1.55mmol)加入到混合物中，将所得混合物于室温搅拌直到原料被完全消耗。将混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机层用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到N-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(260mg，83％产率)为固体。LCMS(ESI)[M-55]+＝248.6；RT＝2.25min(方法A)。
步骤4：2-(4-(6-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-2-氟吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000531
于氮气的环境中，将N-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(200mg，0.66mmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(441mg，1.05mmol)、碳酸钾(226mg，1.64mmol)和四(三苯基磷)钯(75mg，0.07mmol)的1,4-二恶烷(5mL)和水(1mL)溶液在90℃下搅拌4小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/15)得到2-[4-[2-氟-6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(44mg，13％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝518.7,RT＝2.22min(方法A)。
步骤5：5-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000532
向2-[4-[2-氟-6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(65mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(143mg，1.25mmol)。将混合物搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到6-氟-N-甲基-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-胺(24mg，60％产率)为固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝319.0；RT＝1.48min(方法C).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.75(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.87-7.74(m,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝4.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H)。
化合物E的合成
Figure BDA0002884427320000541
步骤1：5-溴-6-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000542
将6-氟吡啶-2-胺(2.8g，24.98mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.67g，26.22mmol)的乙腈(50mL)混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物用柱层析纯化(石油醚/甲醇＝10/1)得到5-溴-6-氟吡啶-2-胺(3.91g，82％产率)为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝193.0，RT＝1.64min(方法B)。
步骤2：3-溴-2-氟-6-碘代吡啶
Figure BDA0002884427320000543
将5-溴-6-氟吡啶-2-胺(5-bromo-6-fluoropyridin-2-amine)(3.3g，17.28mmol)，叔丁基亚硝酸酯(tert-butyl nitrite)(2.67g，25.92mmol)和碘化亚铜(4.94g，25.92mmol)的乙腈(30mL)混合物加热至60℃后搅拌2小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用柱层析纯化(石油醚/甲醇＝10/1)得到3-溴-2-氟-6-碘代吡啶(2.1g，40％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝302.6，RT＝1.89min(方法A)。
步骤3：5-溴-6-氟-2,3'-联吡啶-6'-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000544
于氮气的环境中，将3-溴-2-氟-6-碘代吡啶(1.1g，3.64mmol)，[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]硼酸(0.87g，3.46mmol)、碳酸钾(1.26g，9.11mmol)和四(三苯基磷)钯(0.42g，0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/15)得到5-溴-6-氟-2,3'-联吡啶-6'-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(723mg，52％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝383.8，RT＝2.31min(方法A)。
步骤4：2-(6'-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-6-氟-2,3'-联吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000551
于氮气的环境中，将5-溴-6-氟-2,3'-联吡啶-6'-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(400mg，1.05mmol)、2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(584mg，1.15mmol)、碘化亚铜(20mg，0.1mmol)和四(三苯基磷)钯(121mg，0.1mmol)的1,4-二恶烷(6mL)溶液在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用柱层析纯化(石油醚/甲醇＝100/35)得到2-(6'-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-6-氟-2,3'-联吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(161mg，30％产率)为油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝520.3，RT＝2.22min(方法B)。
步骤5：6-氟-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-2,3'-联吡啶-6'-胺
Figure BDA0002884427320000552
向2-(6'-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-6-氟-2,3'-联吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(160mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(351mg，3.08mmol)。将混合物于40℃下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化得到6-氟-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-2,3'-联吡啶-6'-胺(5mg，5％产率)为固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝320.0,RT＝1.20min(方法C).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.17(s,1H),8.90(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,2H),7.94(d,J＝13.5Hz,2H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),6.57(d,J＝7.7Hz,2H),2.85(d,J＝3.9Hz,3H)。
式Ib
通式：
Figure BDA0002884427320000561
将芳基吡咯并吡啶5(0.67mmol)、2-溴甲基11(6.7mmol)和碳酸铯(437mg，1.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在60℃下搅拌15小时。加入水并将反应物用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。有机相用盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/n乙醇＝10/1)得到吡咯并吡啶12。
Figure BDA0002884427320000562
将芳基吡咯并吡啶5(0.25mmol)，环氧化物13(1.78mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物加热至50℃后搅拌过夜。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤并经甲醇重结晶后得到14。
化合物F的合成
Figure BDA0002884427320000563
步骤1：2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002884427320000564
于-78℃的环境中，向4-甲基吡啶-3-胺(1.0g，9.26mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加仲丁基锂(己烷中1.40M，19.84mL，27.78mmoL)。将混合物加热至室温并搅拌3小时。将混合物冷却至-78℃，在5分钟内加入4-碘代苯甲酸乙酯(1.02g，3.70mmol)并在-78℃下搅拌1小时。将反应物用甲醇淬灭(5mL)然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用盐水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(800mg，68％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝321[M+H]+；RT＝1.48min(方法A)。
步骤2：2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000571
将2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg，1.56mmol)，二叔丁基二碳酸酯(1.02g，4.69mmol)、碳酸钾(430mg，3.12mmol)和4-二甲基胺基吡啶(20mg，0.156mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在50℃下搅拌15小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。有机相用盐水洗涤(40mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(540mg，82％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝421[M+H]+；RT＝2.20min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(s,1H),1.35(s,9H)。
步骤3：2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000572
于氮气的环境中，将2-(4-碘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，1.19mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(542.86mg，3.57mmol)、碳酸钠(630mg，5.95mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(87.72mg，0.12mmol)的1,4-二恶烷(15mL)和水(3mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩干。将残余物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用盐水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(380mg，80％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝401[M+H]+；RT＝1.79min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.66-7.59(m,4H),7.52-7.50(m,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),3.89(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤4：2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002884427320000581
向2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(380mg，0.96mmol)的甲醇(10mL)和水(2mL)溶液中加入氢氧化锂(121mg，2.88mmol)。将混合物于50℃下搅拌2小时然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用盐水洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干后得到2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(250mg，86％产率)，其不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z＝301[M+H]+；RT＝1.68min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.74(s,1H),8.09-7.99(m,3H),7.78-7.71(m,4H),7.50(s,1H),7.05-7.01(m,3H),3.81(s,3H)。
步骤5：2-(2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)乙醇(化合物F)
Figure BDA0002884427320000582
将2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(200mg，0.67mmol)2-溴乙醇(831mg，6.7mmol)和碳酸铯(437mg，1.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在60℃下搅拌15小时。加入水并将反应物用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。有机相用盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-(2-(4'-甲氧基联苯-4-基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)乙醇(52.0mg，23％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝345.1[M+H]+；RT＝1.61min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.35(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝6.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,2H),5.23(t,J＝5.2Hz,1H),4.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.89-3.86(m,2H),3.83(s,3H)。
化合物G的合成
Figure BDA0002884427320000583
步骤1：2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000591
于氮气的环境中，将[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]硼酸，2-(4-碘代苯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(290mg，0.69mmol)、碳酸钠(219mg，2.07mmol)、[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(51mg，0.07mmol)的乙腈(10mL)和水(2mL)溶液在60℃下搅拌3小时。将反应物浓缩干燥并将残余物层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(190mg，66％产率)为白色固体。LCMS(ESI)m/z＝415.2[M+H]+；RT＝1.306min(方法A)。
步骤2：5-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000592
向2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(190mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物于50℃下搅拌2小时。将反应物浓缩干燥并将粗产物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得到5-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(110mg，76％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝315.1[M+H]+；RT＝1.243min(方法A)。
步骤3：1-(2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-3-氟丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000593
将N,N-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-胺(80mg，0.25mmol)，2-(氟甲基)环氧乙烷(135mg，1.78mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物加热至50℃下搅拌过夜。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤，并用甲醇重结晶后得到1-(2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-3-氟丙-2-醇(44mg，42％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝391.1[M+H]+；RT＝1.887min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.88(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.68(brs,1H),4.53-4.48(m,2H),4.40-4.36(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.07(s,6H)。
式Ic
通式：
Figure BDA0002884427320000601
将胺基苯酚15(0.32mmol)和芳香酸16(0.16mmol)的多聚磷酸(2mL)溶液在120℃下搅拌16小时。将反应物倒入水中，并用饱和氢氧化钠调节pH＝7。然后将反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×4)。将合并的有机层浓缩并将残余物用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到17。
Figure BDA0002884427320000602
于氮气的环境中，将芳基溴18(3.9mmol)、芳基硼酸酯19(4.68mmol)、四(三苯基磷)钯(340mg，0.3mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)的乙腈(15mL)和水(3.0mL)溶液在90℃搅拌16小时。加入水(50mL)并分离固体。将混合物过滤并用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到20。
Figure BDA0002884427320000603
吡啶-3,4-二胺21(1.83mmol)、4-碘芳基苯甲酸(2.02mmol)混合于PPA(10mL)中，并在130℃下搅拌16小时。将反应物倒入水中。将混合物用饱和NaOH溶液调节至pH9。沉淀物过滤后得到咪唑产物23(1.74mmol)。
将Na2CO3(3.61mmol)、碘咪唑23(1.2mmol)、芳基硼酸24(1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)的MeCN(50mL)和水(10mL)溶液加热至60℃后搅拌3小时。将反应浓缩干燥并用水稀释(20mL)，过滤后得到白色固体。将粗产物用快速层析法纯化(DCM/MeOH＝20/1至10/1)得到25(0.31mmol)为白色固体。
化合物H的合成
Figure BDA0002884427320000611
步骤1：4-(6-((叔丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0002884427320000612
于氮气的环境中，将5-溴吡啶-2-叔丁基基胺基甲酸酯(500mg，1.84mmol)、4-(乙氧羰基)苯基硼酸(356mg，1.84mmol)、碳酸钾(762mg，5.52mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(132mg，0.18mmol)的1,4-二恶烷(8mL)和水(2mL)混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取滤液。有机层用盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥并于真空中抽干。将残余物用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到4-(6-(叔丁氧羰基胺基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(427mg，68％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝343.1；RT＝2.37min(方法B)。
步骤2：4-(6-((叔丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)苯甲酸
Figure BDA0002884427320000613
于25℃的环境中，向4-(6-(叔丁氧羰基胺基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(250mg，0.73mmol)的乙醇/四氢呋喃(v/v＝1/1，6mL)溶液中加入氢氧化钠(92mg，0.42mmol)。将混合物于40℃下搅拌过夜。向混合物中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥并真空旋转。将残余物用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到4-(6-(叔丁氧羰基胺基)吡啶-3-基)苯甲酸(172mg，75％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝315.2；RT＝1.61min(方法A)。
步骤3：5-(4-(恶唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000621
将4-氮吡啶-3-醇(35mg，0.32mmol)，4-[6-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]吡啶-3-基]苯甲酸(50mg，0.16mmol)的多聚磷酸(2mL)溶液在120℃下搅拌16小时。将反应物倒入水中，并用饱和氢氧化钠调节为pH＝7。然后将反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×4)。将合并的有机层浓缩并将残余物用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到5-[4-([1,3]恶唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-胺(15mg，33％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝289.1；RT＝1.62min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝1.2Hz,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.26-8.28(m,2H),7.84-7.89(m,4H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(s,2H)。
化合物I的合成
Figure BDA0002884427320000622
步骤1：5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000631
于氮气的环境中，将5-溴-吡啶-2-基胺(500mg，2.89mmol)、1,4-苯二硼酸双(频哪醇)酯(1.40g，4.25mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(116mg，0.143mmol)的1M碳酸钠溶液(5.7mL)和乙腈(10mL)溶液在120℃微波条件下搅拌1小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。将残余物用快速层析法纯化后得到5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺(534mg，64％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝297.1；RT＝1.992min(方法B)。
步骤2：2-溴-6-硝基苯并[d]噻唑
Figure BDA0002884427320000632
缓慢向2-胺基-6-硝基苯噻唑(3.0g，15.3mmol)和溴化亚铜(I)(260mg，1.83mmol)的溴化氢(30mL，18％的水)和水(27mL)溶液中加入亚硝酸钠(9.0g，130mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。将白色沉淀物过滤干燥得到2-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(1.8g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H)。
步骤3：5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000633
于氮气的环境中，将2-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(1.0g，3.9mmol)、5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺(1.38g，4.68mmol)、四(三苯基磷)钯(340mg，0.3mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)的乙腈(15mL)和水(3.0mL)溶液在90℃搅拌16小时。加入水(50ml)并分离固体。将混合物过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-胺(500mg，38％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.0；RT＝1.93min(方法B)。
步骤4：(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000634
将二叔丁基二碳酸酯(920mg，4.2mmol)和5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-胺(500mg，1.44mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在90℃搅拌24小时。将混合物浓缩后得到(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(380mg，59％)为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]+＝449.0；RT＝2.23min(方法B)。
步骤5：(2-氟乙基)(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000641
向(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)和1-氟-2-碘-乙烷(150mg，0.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(3mg，60％分散在矿物油中，0.13mmol)。将反应物于50℃搅拌15小时后倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋转后得到(2-氟乙基)(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(150mg，67％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝438.9；RT＝2.25min(方法B)。
步骤6：2-(4-(6-((2-氟乙基)胺基)吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺
Figure BDA0002884427320000642
向(2-氟乙基)(5-(4-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(150mg，0.30mmol)的三氟乙酸(10.0mL)溶液中搅拌加入铁粉(500mg)。将混合物于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液倒入水中(30mL)。过滤掉沉淀物并用水洗涤后得到粗产物，其用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到2-(4-(6-((2-氟乙基)胺基)吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(36mg，33％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝365.0；RT＝1.83min.(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.91-7.60(m,4H),7.09(d,J＝10.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.57(dt,J＝47.7,5.1Hz,2H),3.63(dd,J＝26.3,5.0Hz,2H)。
化合物J的合成
Figure BDA0002884427320000651
步骤1：N-(4-溴苯基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000652
将4-溴-N-甲基-苯胺(600mg，3.22mmol)、(2-甲基丙-2-基)氧羰基碳酸叔丁基酯(2.1g，9.67mmol)、4-二甲基胺基吡啶(39mg，0.32mmol)和三乙醇胺(977mg，9.67mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液在室温下搅拌16小时。然后加入水并过滤掉沉淀物。并干燥后后得到N-(4-溴苯基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(350mg，38％产率)。LCMS(ESI)m/z＝285[M+H]+,RT＝1.617min。
步骤2：N-甲基-N-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]苯基]胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000653
将4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]-1,3,2-二恶硼烷(、叔丁基N-(4-溴苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯(500mg，1.75mmol)、碳酸钠(370mg，3.49mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(129mg，0.17mmol)的甲苯(10mL)溶液在110℃下搅拌16小时。然后向混合物中加入水生成沉淀物。沉淀物过滤干燥后得到N-甲基-N-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]苯基]胺基甲酸叔丁基酯(300mg，42％产率)。LCMS(ESI)m/z＝409[M+H]+,RT＝2.14min。
步骤3：N-[5-[4-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000661
将2-溴-1,3-苯并噻唑-6-胺(62mg，0.27mmol)、N-甲基-N-[5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(110mg，0.27mmol)、碳酸钾(85mg，0.81mmol)和四(三苯基磷)钯(20mg，0.03mmol)的1,4-二恶烷(4mL)和水(1mL)溶液在110℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液得到产物N-[5-[4-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(40mg，34％产率)。LCMS(ESI)m/z＝431[M+H]+,RT＝1.806min。
步骤4：N-[5-[4-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000662
将N-[5-[4-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)和2-(氟甲基)环氧乙烷(2-(fluoranylmethyl)oxirane)(70mg，0.93mmol)的甲醇(3mL)溶液在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物用快速柱层析纯化得到N-[5-[4-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(35mg，74％产率)。LCMS(ESI)m/z＝508[M+H]+。
步骤5：1-氟-3-[[2-[4-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000663
将N-[5-[4-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(35mg，0.07mmol)的1,4-二恶烷/盐酸混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并干燥后得到1-氟-3-[[2-[4-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇(20mg，71％产率)。LCMS(ESI)m/z＝408[M+H]+,RT＝1.4min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.99(t,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,3H),7.26(d,J＝85.4Hz,1H),6.89(d,J＝10.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.10(s,1H),5.41-5.27(m,1H),4.43(dd,J＝47.8,14.7Hz,3H),3.96(s,2H),3.17(d,J＝35.0Hz,2H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物K的合成
Figure BDA0002884427320000671
步骤1：化合物3的合成
将吡啶-3,4-二胺(200mg，1.83mmol)，4-碘苯甲酸(500mg，2.02mmol)混合于PPA(10mL)并在130℃下搅拌16小时。将反应物倒入水中。将混合物用饱和NaOH溶液调节至pH 9。沉淀物过滤得到产物2-(4-碘代苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶(560mg，1.74mmol，95.1％产率)为白色固体。LCMS:ESI-MS:m/z:322.0[M+H]+；RT＝1.42(方法A)。
步骤2：化合物4的合成
将Na2CO3(383mg，3.61mmol)、2-(4-碘代苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶(386mg，1.2mmol)、[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]硼酸(200mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)的MeCN(50mL)和水(10mL)溶液在60℃加热3小时。将反应浓缩干并用水稀释(20mL)，过滤后得到白色固体。将粗产物用快速层析法纯化(DCM/MeOH＝20/1-10/1)得到5-[4-(1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol，26.3％产率)为白色固体。LCMS:ESI-MS:m/z:316.1[M+H]+；RT＝1.11(方法B)。
步骤3：化合物K的合成
向5-[4-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(70mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(153mg，1.11mmol)和1-氟-2-碘-乙烷(193mg，1.11mmol)。将混合物于25℃下搅拌2小时。将反应浓缩干并将残余物用快速层析法纯化(DCM/MeOH＝100/1to 30/1)得到5-[4-[3-(2-氟乙基)咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(40mg，0.11mmol，49.8％产率)为黄色固体。
LCMS:ESI-MS:m/z:362.1[M+H]+；RT＝1.68(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝6.4Hz,1H),7.91-7.93(m,1H),7.72-7.76(m,3H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),4.96-4.98(m,1H),4.82-4.86(m,2H),4.75-4.77(m,1H),3.08(s,6H)ppm。
式Id
通式：
Figure BDA0002884427320000681
于氮气的环境中，将芳基乙炔22(1.72mmol)、碘代吡啶21(1.56mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和二(三苯基磷)氯化钯(II)(55mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙醇胺(948mg，9.37mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用氯化铵处理(10mL)然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到23。
向23(1.38mmol)的甲醇(6mL)和水(2mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.05g，6.9mmol)。将反应物于80℃下搅拌过夜。将混合物用甲醇和水稀释，然后浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/10)得到24。
将芳基硼酸酯25(1.68mmol)、24(0.84mmol)、碳酸钠(268mg，2.53mmol)和四(三苯基磷)钯(49mg，0.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下加热5小时。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤，并用用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝7/100)得到26。
化合物L的合成
Figure BDA0002884427320000691
步骤1：3-碘代吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000692
将二叔丁基二碳酸酯(1.09g，5mmol)和3-碘吡啶-4-(1.0g，4.55mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在室温下搅拌2小时并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠(30mL)和盐水洗涤(30mL)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚＝38/12/50)得到3-碘代吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(1.2g，82％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝320.9；RT＝1.65min(方法A)。
步骤2：3-((4-溴苯基)乙炔基)吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000693
于氮气的环境中，将1-溴-4-乙炔基-苯(311mg，1.72mmol)、N-(3-碘吡啶-4-基)胺基甲酸叔丁基酯(500mg，1.56mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和二(三苯基磷)氯化钯(II)(55mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙醇胺(948mg，9.37mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用氯化铵处理(10mL)然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到3-((4-溴苯基)乙炔基)吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(515mg，87％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝372.9；RT＝1.899min(方法A)。
步骤3：2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0002884427320000701
于N-[3-[2-(4-溴苯基)乙炔基]吡啶-4-基]胺基甲酸叔丁基酯(515mg，1.38mmol)的甲醇(6mL)和水(2mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.05g，6.9mmol)。将反应物于80℃下搅拌过夜。将混合物用甲醇和水稀释，然后浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/10)得到2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(280mg，74％产率)为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝274.8；RT＝1.697min(方法A)。
步骤4：3-氟-4'-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)联苯-4-胺
Figure BDA0002884427320000702
将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(399mg，1.68mmol)，2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(230mg，0.84mmol)，碳酸钠(268mg，2.53mmol)和四(三苯基磷)钯(49mg，0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)混合物在80℃加热5小时。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤，并用用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝7/100)得到3-氟-4'-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)联苯-4-胺(123mg，48％产率)为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝303.9；RT＝1.747min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.84(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.33(m,3H),7.08(s,1H),6.88-6.83(m,1H),5.37(s,2H)。
化合物M的合成
Figure BDA0002884427320000711
步骤1：3-碘代吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000712
将二叔丁基二碳酸酯(1.09g，5mmol)和3-碘吡啶-4-胺(1.0g，4.55mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在室温搅拌2小时并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释(50mL)和并用饱和碳酸氢钠(30mL)和盐水洗涤(30mL)。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱层析纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝12/100)得到3-碘代吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(1.2g，82％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝320.9；RT＝1.65min(方法A)。
步骤2：3-((4-溴苯基)乙炔基)吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000713
将1-溴-4-乙炔基-苯(311mg，1.72mmol)、3-碘代吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(500mg，1.56mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和二(三苯基磷)氯化钯(II)(55mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙醇胺(948mg，9.37mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用氯化铵处理(10mL)然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到3-((4-溴苯基)乙炔基)吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(515mg，87％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝372.9；RT＝1.899min(方法A)。
步骤3：2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0002884427320000714
向3-((4-溴苯基)乙炔基)吡啶-4-基胺基甲酸叔丁基酯(515mg，1.38mmol)的甲醇(6mL)和水(2mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.05g，6.9mmol)，将反应物于80℃下搅拌过夜。浓缩混合物。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(280mg，74％产率)为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝274.8；RT＝1.697min(方法A)。
步骤4：(5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000721
将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(150mg，0.63mmol)、2-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(210mg，0.63mmol)、碳酸钠(268mg，2.53mmol)和四(三苯基磷)钯(72mg，0.063mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(3.0mL)溶液在80℃加热5小时。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤，并用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(70mg，32％产率)为黄色固体。LCMS ESI-MS:m/z:401.1[M+H]+；RT＝1.643min(方法A)。
步骤5：5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000722
将(5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(70mg，0.17mmol)和三氟乙酸(1.0mL)的二氯甲烷(3.0mL)混合物在40℃下加热3小时。将混合物用水淬灭并生成沉淀物。将混合物过滤并用反相制备HPLC纯化后得到5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-N-甲基吡啶-2-胺为白色固体(20mg，38％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝301.0；RT＝1.246min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.42(t,J＝5.5Hz,1H),8.34-8.12(m,3H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.68(t,J＝13.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H)。
式Ie
通式：
Figure BDA0002884427320000731
将胺基吡啶27(8.06mmol)，α-溴酮-溴芳基(8.86mmol)和碳酸氢钠(744mg，8.86mmol)的乙醇(50mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将反应物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩。将残余物层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到咪唑吡啶29。
将咪唑吡啶29(3.3mmol)、芳基硼酸盐25(3.96mmol)，碳酸钾(1.37g，9.9mmol)和四(三苯基磷)钯(241mg，0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)溶液在80℃下搅拌16小时。将反应物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到30。
化合物N的合成
Figure BDA0002884427320000732
步骤1：2-(4-溴苯基)-6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000733
将5-甲氧基吡啶-2-胺(1.0g，8.06mmol)、2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(2.46g，8.86mmol)和碳酸氢钠(744mg，8.86mmol)的乙醇(50mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将反应物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩。将残余物层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑[1,2-a]吡啶(1.5g，49％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝303。
步骤2：5-(4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000741
将2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑[1,2-a]吡啶(1.0g，3.3mmol)、N-甲基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(1.32g，3.96mmol)、碳酸钾(1.37g，9.9mmol)和四(三苯基磷)钯(241mg，0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)溶液在80℃下搅拌16小时。将反应物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到5-(4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(1.3g，78％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝431[M+H]+。
步骤3：2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇
Figure BDA0002884427320000742
将N-[5-[4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(1.5g，3.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在-78℃下搅拌0.5小时。然后加入三溴化硼(8.7mL，17.4mmol)并将反应物于-78℃下再搅拌0.5小时。将反应物缓慢加热至室温并搅拌过夜。将混合物用甲醇淬灭并浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-[4-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇(800mg，57％产率)为白色固体。LCMS(ESI)m/z＝317[M+H]+。
步骤4：1-氟-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-氧基)丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000743
将2-[4-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇(600mg，1.9mmol)，2-(氟甲基)环氧乙烷(1.44g，18.97mmol)和碳酸钾(785mg，5.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在70℃下搅拌16小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1-氟-3-[2-[4-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]氧-丙-2-醇(201mg，26％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝393[M+H]+,RT＝1.653min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.07(dd,J＝9.6Hz,2.0Hz,1H),6.705(d,J＝4.8Hz,2H),6.55(d,J＝4.8Hz,1H),5.59(s,1H),4.56(m,1H),4.44(m,1H),4.02(m,1H),3.97(m,2H),2.833(d,J＝4.8Hz,3H)。
化合物O的合成
Figure BDA0002884427320000751
步骤1：2-(4-溴苯基)-6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000752
将5-甲氧基吡啶-2-胺(1.0g，8.06mmol)，2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(2.5mg，8.86mmol)和碳酸氢钠(744mg，8.86mmol)的乙醇(50mL)溶液在80℃下搅拌3小时。向反应物中加入水然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层干燥并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑[1,2-a]吡啶(1.5g，49％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝303。
步骤2：5-(4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000753
将N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-胺196mg，0.79mmol)、2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑[1,2-a]吡啶(200mg，0.66mmol)、碳酸钾(273mg，1.98mmol)和四(三苯基磷)钯(48mg，0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.6mL)溶液在80℃下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到5-[4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(200mg，79％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝345。
步骤3：2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇
Figure BDA0002884427320000761
于-78℃的环境中，向5-[4-(6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(200mg，0.58mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三溴化硼(1.5mL，2.9mmol)。将反应物于-78℃下搅拌0.5小时，然后缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应物用甲醇淬灭并浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇(180mg，74％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝331。
步骤4：1-(2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-氧基)-3-氟丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000762
将2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-醇(130mg，0.39mmol)，2-(氟甲基)环氧乙烷(299mg，3.93mmol)和碳酸钾(163mg，1.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在60℃下搅拌16小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1-[2-[4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]氧-3-氟-丙-2-醇(30mg，19％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝407,RT＝1.805min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(d,J＝4.8Hz,1H),4.56(m,1H),4.45(m,1H),4.06(m,1H),4.00(m,1H),3.08(s,6H)。
化合物P的合成
Figure BDA0002884427320000771
步骤1：2-(4-溴苯基)-6-硝基咪唑[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000772
将5-硝基吡啶-2-胺(1.0g，7.19mmol)，2-溴-1-(4-溴苯基)乙-1-酮(2.2g，7.91mmol)和碳酸氢钠(664mg，7.91mmol)的乙腈(50mL)溶液在80℃下搅拌3小时。向反应物中加入水然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层干燥并浓缩。将残余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到2-(4-溴苯基)-6-硝基-咪唑[1,2-a]吡啶(800mg，16％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝318。
步骤2：2-(4-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-胺
Figure BDA0002884427320000773
将2-(4-溴苯基)-6-硝基-咪唑[1,2-a]吡啶(800mg，2.51mmol)、铁(704mg，12.57mmol)和氯化铵(673mg，12.57mmol)的四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)溶液在50℃下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到2-(4-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-胺(500mg，57％产率)为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝288。
步骤3：5-(4-(6-胺基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000774
将2-(4-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-胺(500mg，1.74mmol)、[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]硼酸(569mg，2.26mmol)、碳酸钾(718mg，5.21mmol)和四(三苯基磷)钯(127mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.6mL)溶液在80℃下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到5-(4-(6-胺基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(400mg，32％产率)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝416。
步骤4：5-(4-(6-(3-氟-2-羟基丙基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000781
将2-(氟甲基)环氧乙烷(183mg，2.41mmol)、5-(4-(6-胺基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(100mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)混合物在50℃下搅拌36小时。将反应物过滤。浓缩滤液并将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到5-(4-(6-(3-氟-2-羟基丙基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(80mg，67％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝492。
步骤5：1-氟-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺基)丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000782
将5-(4-(6-(3-氟-2-羟基丙基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol)和三氟乙酸(70mg，0.61mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在25℃下搅拌2小时。将反应物过滤。浓缩滤液并将残余物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1-氟-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺基)丙-2-醇(31mg，39％产率)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝392,RT＝1.647min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(m,3H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.745(m,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J＝4.8Hz,1H),4.51(m,1H),4.35(m,1H),3.94(m,1H),3.11(m,1H),2.98(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H)。
化合物Q的合成
Figure BDA0002884427320000791
步骤1：2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000792
将5-甲氧基吡啶-2-胺(5g，40.28mmol)，2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(11.2g，40.3mmol)和碳酸氢钠(3.4g，40.48mmol)的乙醇(250mL)混合物在70℃搅拌3小时。将反应物浓缩并将残余物用水稀释(100mL)然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(4/1)混合物打浆得到2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.88g，53％产率)。LC-MS:m/z＝303(M+H)+，保留时间1.311min(方法A)。
步骤2：6-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000793
将2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(5.8g，19.13mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1,3,2-二恶硼烷(5.8g，22.84mmol)，醋酸钾(3.77g，38.47mmol)和[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.7g，0.96mmol)的1,4-二恶烷(150mL)在90℃搅拌16小时然后冷却至室温。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用快速层析法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)得到6-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶(8.5g，91％产率)。LC-MS:m/z＝351(M+H)+，保留时间1.995min(方法A)。
步骤3：5-溴-6-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000801
向6-氟吡啶-2-胺(6.4g，57.08mmol)的乙腈(90mL)溶液中加入溴琥珀酰亚胺(10.67g，59.94mmol)。然后将反应液于25℃下搅拌3小时。将反应液倒入水中并用二氯甲烷萃取(150mL×3)。将合并后的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚中15％乙酸乙酯)得到5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(8.5g，78％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝191(M+H)+，保留时间1.506min(方法A)。
步骤4：5-溴-6-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000802
于0℃的环境中，向5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(6.2g，32.46mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入氢化钠(3.25g，81.15mmol)。将混合物于0℃下搅拌20分钟，加入碘甲烷(13.82g，97.38mmol)，然后将所得混合物于25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL×3)，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用快速层析法纯化(石油醚中3％乙酸乙酯)得到5-溴-6-氟-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(6.5g，91％产率)为绿色固体。LC-MS:m/z＝219(M+H)+，保留时间1.239min(方法A)。
步骤5：6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000803
于氮气的环境中，将5-溴-6-氟-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(1.97g，8.99mmol)、6-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶(3.15g，8.99mmol)、碳酸钠(1.91g，17.99mmol)、[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(332.79mg，0.45mmol)的1,4-二恶烷(75mL)和水(15mL)溶液在90℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将残余物用快速柱层析纯化(二氯甲烷中5％甲醇)得到6-氟-5-[4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(1.2g，37％产率)为黄色固体。LCMS:m/z＝363(M+H)+，保留时间5.020min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.94-7.82(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝9.7Hz,1H),7.04(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.06(s,6H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ157.65,148.96,144.48,142.55,142.05,142.00,134.04,132.93,128.57,128.54,125.97,120.20,117.39,110.55,109.14,107.58,107.30,103.96,56.58,38.09。
化合物R的合成
Figure BDA0002884427320000811
步骤1：5-溴-4-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000812
向4-氟吡啶-2-胺(2.35g，20.96mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.92g，22.01mmol)，然后将反应物于25℃搅拌2小时并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝22％)得到5-溴-4-氟-吡啶-2-胺(3.3g，17.277mmol，82.425％产率)为红色固体。LCMS:m/z＝250.0(M-55)+，保留时间：2.07min。
步骤2：5-溴-4-氟-2-碘代吡啶
Figure BDA0002884427320000813
将5-溴-4-氟-吡啶-2-胺(3g，9.74mmol)、叔丁基亚硝酸酯(1.51g，14.61mmol)和碘化亚酮(I)(2.78g，14.61mmol)的乙腈(50mL)溶液在60℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10％)得到5-溴-4-氟-2-碘-吡啶(1g，3.3126mmol，34.006％产率)为白色固体。LCMS:m/z＝250.0(M-55)+，保留时间：2.16分钟。
步骤3：5-溴-4-氟-2,3'-联吡啶-6'-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000821
于氮气的环境中，将5-溴-4-氟-2-碘-吡啶(500mg，1.66mmol)、(6-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(396.63mg，1.57mmol)、碳酸钾(571.42mg，4.14mmol)和四(三苯基磷)钯(0)(191.3mg，0.17mmol)的1,4-二恶烷(5mL)和水(1mL)混合物于90℃下搅拌3～4小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～15％)得到N-[5-(5-溴-4-氟-吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(310mg，0.811mmol，48.967％产率)为黄色固体。
LCMS:m/z＝383.8(M+H)+，保留时间：2.41min。
步骤4：2-(6'-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)-4-氟-2,3'-联吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000822
向N-[5-(5-溴-4-氟-吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(310mg，0.81mmol)和2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(452.58mg，0.89mmol)的1,4-二恶烷(10mL)溶液中加入碘化亚酮(I)(11.19mg，0.08mmol)和四(三苯基磷)钯(0)(93.67mg，0.08mmol)。在氮气氛围下，将所得混合物于100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到2-[4-氟-6-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-3-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(140mg，0.2695mmol，33.224％产率)为油状物。LCMS:m/z＝520.3(M+H)+，保留时间：2.24min。
步骤5：4-氟-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-2,3'-联吡啶-6'-胺(化合物R)
Figure BDA0002884427320000831
向2-[4-氟-6-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-3-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(140mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(307.23mg，2.69mmol)然后将混合物搅拌回流直到原料全部消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到5-[4-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基-吡啶-2-胺(3mg，0.0094mmol，3.4865％产率)为固体。
LCMS:m/z＝320.1(M+H)+，保留时间：1.70min，纯度100％(UV 254).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),9.13(d,J＝11.0Hz,1H),8.91～8.78(m,2H),8.18(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝13.3Hz,1H),7.56(t,J＝10.6Hz,1H),7.03(s,2H),6.56(d,J＝8.9Hz,1H),2.88(t,J＝17.8Hz,3H)。
化合物S的合成
Figure BDA0002884427320000832
步骤1：5-溴-6-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000833
向6-氟吡啶-2-胺(2.8g，24.98mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(4.67g，26.22mmol)。然后将反应物于25℃下搅拌2小时并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(3.91g，20.471mmol，81.965％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝193.0(M+H)+，保留时间：1.64min(方法B)。
步骤2：3-溴-2-氟-6-碘代吡啶
Figure BDA0002884427320000841
将5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(3.3g，17.28mmol)、叔丁基亚硝酸酯(2.67g，25.92mmol)和碘化亚酮(I)(4.94g，25.92mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在60℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到3-溴-2-氟-6-碘-吡啶(2.1g，6.9564mmol，40.263％产率)为白色固体。LC-MS:m/z＝302.6(M+H)+，保留时间：1.89min(方法A)。
步骤3：2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000842
于氮气的环境中，将2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，0.98mmol)、3-溴-2-氟-6-碘-吡啶(357mg，1.18mmol)、碘化亚铜(I)(18mg，0.09mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(113mg，0.09mmol)和氟化铯(29mg，0.19mmol)在1,4-二恶烷(5mL)中的混合物于50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速层析法纯化纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(400mg，54.84％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝392(M)+，保留时间：1.991min(方法A)。
步骤4：2-[6-氟-5-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000851
向2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(300mg，0.76mmol)和[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]硼酸(289mg，1.14mmol)的1,4-二恶烷(20mL)和水(5mL)溶液中加入碳酸钾(316mg，2.29mmol)和四(三本膦基)钯(0)(88mg，0.07mmol)。在氮气氛围下，将所得混合物于85℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩得到粗产物(300mg，22.47％产率，纯度54％)为油状物，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z＝520(M+H)+，保留时间：2.220min(方法B)。
步骤5：5-[2-氟-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000852
向2-[6-氟-5-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.384mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，然后将混合物搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到5-[2-氟-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-胺(26mg，21.15％产率)为固体。LC-MS:m/z＝320.0(M+H)+，纯度100％(UV 254)，保留时间：1.725min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.30-8.18(m,1H),8.10(dd,J＝11.4,6.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.89(d,J＝4.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物T的合成
Figure BDA0002884427320000861
步骤1：4-氟-5-碘-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000862
向4-氟吡啶-2-胺(2.0g，17.84mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.81g，21.40mmol)，然后将反应物于25℃下搅拌过夜并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)得到4-氟-5-碘-吡啶-2-胺(2.0g，47.10％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝238(M+H)+，保留时间：1.682min(方法B)。
步骤2：2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(2-Bromanyl-4-fluoranyl-5-iodanyl-pyridine)
Figure BDA0002884427320000863
将4-氟-5-碘-吡啶-2-胺(1.5g，6.3mmol)、叔丁基亚硝酸酯(3.2g，31.42mmol)和溴化亚铜(I)(4.47g，31.51mmol)的乙腈(30mL)溶液加热至60℃过夜然后冷却至室温。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(800mg，37.843％产率)为黄色固体。LC-MS：无，保留时间：1.89min(方法A)。
步骤3：N-[5-(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000864
向2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(431mg，1.42mmol)和6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]硼酸(300mg，1.19mmol)的1,4-二恶烷(20mL)和水(5mL)溶液中加入碳酸钠(378mg，3.57mmol)和二(三苯基磷)氯化钯(II)(137mg，0.11mmol)。在氮气氛围下，将所得混合物于80℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到N-[5-(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(200mg，40.44％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝381(M)+，保留时间：2.141min(方法A)。
步骤4：2-[4-氟-5-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000871
于氮气的环境中，将N-[5-(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(200mg，0.52mmol)，2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(291mg，0.57mmol)、碘化亚铜(I)(7mg，0.05mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(60mg，0.05mmol)和氟化铯(15.8mg，0.10mmol)在1,4-二恶烷(5mL)中的混合物于50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速层析法纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)得到2-[4-氟-5-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(130mg，47.81％产率)为白色固体。LC-MS:m/z＝520(M+H)+，保留时间：2.190min(方法B)。
步骤5：5-[4-氟-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000872
向2-[4-氟-5-[6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(110mg，0.217mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)和然后将混合物搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到5-[4-氟-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-胺(41mg，59.43％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝320.0(M+H)+，纯度：100％(UV254)，保留时间：1.363min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.30-8.18(m,2H),8.10(dd,J＝11.4,6.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.89(d,J＝4.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物U的合成
Figure BDA0002884427320000881
步骤1：6-氟-5-碘代吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000882
将6-氟吡啶-2-胺(500mg，4.46mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(833mg，4.68mmol)的乙腈(10mL)溶液在0℃下搅拌3小时。将反应物浓缩并将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到6-氟-5-碘-吡啶-2-胺(700mg，2.853mmol，64％产率)为白色固体。LC-MS:m/z＝239(M+H)+。
步骤2：6-溴-2-氟-3-碘代吡啶
Figure BDA0002884427320000883
将6-氟-5-碘-吡啶-2-胺(700mg，2.94mmol)、叔丁基亚硝酸酯(1516mg，14.7mmol)和溴化亚铜(I)(2117mg，14.71mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到6-溴-2-氟-3-碘代吡啶(600mg，1.75mmol，59.3％产率)为黄色固体。LC-MS：无MS。
步骤3：6-溴-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟吡啶
Figure BDA0002884427320000891
将6-溴-2-氟-3-碘代吡啶(500mg，1.66mmol)和四(三苯基磷)钯(0)(9565mg，8.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。向混合物中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到6-溴-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟吡啶(200mg，0.761mmol，45.9％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝246(M+H)+。
步骤4：1-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮
Figure BDA0002884427320000892
将6-溴-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟吡啶(150mg，0.61mmol)和盐酸(二恶烷中4N，0.76mL，3.05mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将反应物浓缩并将残余物用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(90mg，0.366mmol，60.1％产率)为黄色固体。LC-MS：无MS。
步骤5：2-溴-1-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮
Figure BDA0002884427320000893
将1-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)乙酮(50mg，0.23mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(41mg，0.23mmol)和对甲苯磺酸(4.5mg，0.023mmol)的混合物在100℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷然后将混合物用水洗涤。有机层干燥并浓缩后得到2-溴-1-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)乙酮(60mg，0.1253mmol，54.63％产率)为黄色固体。粗产物不需纯化直接用于下一步。LC-MS：无MS。
步骤6：2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0002884427320000901
将2-溴-1-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)乙酮(132mg，0.44mmol)、5-甲氧基吡啶-2-胺(50mg，0.40mmol)和NaHCO3(37mg，0.44mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(20mg，0.043mmol，10.8％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝322(M+H)+。
步骤7:6-氟-5-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-2,3'-联吡啶-6'-胺
Figure BDA0002884427320000902
将2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(20mg，0.06mmol)、[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]硼酸(15.5mg，0.09mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(7.2mg，0.01mmol)和碳酸钾(0.09mL，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在80℃下搅拌3小时。向混合物中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到6-氟-5-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-2,3'-联吡啶-6'-胺(5.5mg，0.015mmol，24.38％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝364(M+H)+，纯度100％(214nm)，Rt＝4.067.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.854(d,J＝1.6Hz,1H),8.600(m,1H),8.361(d,J＝2.0Hz,1H),8.286(d,J＝4.0Hz,1H),8.180(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.925(d,J＝8.0Hz,1H),7.538(d,J＝9.2Hz,1H),7.090(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),6.751(d,J＝8.8Hz,3H),3.802(s,3H),3.116(s,6H)。
化合物V的合成
Figure BDA0002884427320000911
步骤1：1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基胺基)-3-氟丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000912
向2-溴苯并[d]噻唑-6-胺(1g，4.58mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入2-(氟甲基)环氧乙烷(1.74g，22.9mmol)。将混合物于60℃下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-30％)得到(1.74g，75.3％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝304(M+H)+，保留时间：1.651min(方法B)。
步骤2：N-[5-(6-溴代吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000913
向2-溴-5-碘-吡啶(637mg，2.24mmol)和N-甲基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(500mg，1.49mmol)的1,4-二恶烷(20mL)和水(5mL)溶液中加入碳酸钾(619mg，4.48mmol)和四(三苯基磷)钯(0)(172mg，0.14mmol)。在氮气氛围下，将所得混合物于90℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到N-[5-(6-溴代吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(400mg，71.93％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝364(M+H)+，保留时间：2.136min(方法B)。
步骤3：N-甲基-N-[5-(6-三丁基锡吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000921
于-78℃的环境中，向N-[5-(6-溴吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(380mg，1.04mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入正丁基锂(0.62mL，1.25mmol)，将混合物于-78℃下搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入三丁基氯甾烷(509mg，1.56mmol)。将混合物于25℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到N-甲基-N-[5-(6-三丁基锡吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(180mg，25.53％产率)为黄色油状物。LC-MS:m/z＝574(M)+，保留时间：2.101min(方法A)。
步骤4：N-[5-[6-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000922
于氮气的环境中，将1-[(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-3-氟-丙-2-醇(85mg，0.27mmol)、2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(175mg，0.30mmol)、碘化亚铜(I)(3.8mg，0.02mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(32mg，0.02mmol)和氟化铯(4.23mg，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～30％)得到N-[5-[6-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(38mg，24.63％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝510(M)+，保留时间：1.982min(方法A)。
步骤5：1-氟-3-[[2-[5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000931
向N-[5-[6-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(40mg，0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)和然后将混合物搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到1-氟-3-[[2-[5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇(11mg，34.22％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝410(M+H)+，纯度100％(UV254)，保留时间：1.570分钟(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.51(s,1H),8.18(t,J＝6.8Hz,2H),7.90(s,1H),7.82(dd,J＝41.3,7.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.89(dd,J＝23.5,6.5Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.31(d,J＝4.8Hz,1H),4.69-4.46(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.93(d,J＝16.4Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),3.21(dd,J＝27.9,21.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.3Hz,3H)。
化合物W的合成
Figure BDA0002884427320000932
步骤1：N-[5-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000933
向5-溴-2-碘代吡啶(637mg，2.24mmol)和N-甲基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(500mg，1.49mmol)的1,4-二恶烷(20mL)和水(5mL)溶液中加入碳酸钾(619mg，4.48mmol)和四(三苯基磷)钯(0)(172mg，0.14mmol)。在氮气氛围下，将所得混合物于90℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到N-[5-(6-溴吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(380mg，69.73％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝364(M+H)+，保留时间：2.143min(方法B)。
步骤2：N-甲基-N-[5-(6-三丁基锡吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000941
于-78℃的环境中，向N-[5-(6-溴吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(380mg，1.04mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入正丁基锂(0.62mL，1.25mmol)，将混合物于-78℃下搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入三丁基氯甾烷(509mg，1.56mmol)。将混合物于25℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到N-甲基-N-[5-(6-三丁基锡吡啶-3-基)吡啶-2-基]胺基甲酸叔丁基酯(150mg，25.03％产率)，为黄色油状物。LC-MS:m/z＝574(M)+，保留时间：2.277min(方法A)。
步骤3：N-[5-[5-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-2-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000942
于氮气的环境中，将1-[(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-3-氟-丙-2-醇(85mg，0.27mmol)、2-三丁基锡吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(175mg，0.30mmol)、碘化亚铜(I)(3.8mg，0.02mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(32mg，0.02mmol)和氟化铯(4.23mg,0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-30％)得到N-[5-[6-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(15mg，10.56％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝510(M)+，保留时间：2.135min(方法B)。
步骤4：1-氟-3-[[2-[5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000951
向N-[5-[6-[6-[(3-氟-2-氧烷基丙基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-基]吡啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(35mg，0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)和然后将反应液搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化后得到1-氟-3-[[2-[5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]丙-2-醇(6mg，21.33％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝410(M+H)+，纯度100％(UV254)，保留时间：1.763min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.14-6.86(m,2H),6.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.16(t,J＝5.8Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.44(dddd,J＝24.1,15.1,9.6,4.4Hz,2H),3.93(d,J＝17.3Hz,1H),3.30-2.88(m,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。
化合物X的合成
Figure BDA0002884427320000952
步骤1：5-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000953
于氮气的环境中，将3-溴-2-氟-6-碘-吡啶(500mg，1.60mmol)、[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]硼酸(250mg，1.50mmol)、二(三苯基磷)氯化钯(II)(105mg，0.15mmol)、碳酸钠(625mg，4.8mmol)在二恶烷(12mL)和水(4mL)中的混合物在80℃加热16小时。将反应混合物用水稀释(30mL)然后用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到5-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(400mg，89％产率)，为白色固体。LCMS:m/z＝297[M+H]+；RT＝2.000min.(方法B)
步骤2：5-(6-氟-5-三丁基锡-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000961
-78℃下，向5-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(600mg，2.02mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入正丁基锂(194mg，3.03mmol)，将混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后向反应混合物中加入三丁基氯甾烷(989mg，3.03mmol)。将混合物于25℃下搅拌3小时。将反应物用水稀释(30mL)然后用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-6％)得到5-(6-氟-5-三丁基锡-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(800mg，66％产率)为黄色油状物。LCMS:m/z＝506[M]+；RT＝2.096min.(方法B)
步骤3：1-[[2-[6-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-氟-吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]-3-氟-丙-2-醇
Figure BDA0002884427320000962
于氮气的环境中，将1-[(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]-3-氟-丙-2-醇(56mg，0.27mmol)、5-(6-氟-5-三丁基锡-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-吡啶-2-胺(100mg，0.195mmol)、碘化亚铜(I)(3.4mg，0.018mmol)、四(三本膦基)钯(0)(21mg，0.018mmol)和氟化铯(2.73mg，0.018mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于90℃下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-30％)得到1-[[2-[6-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-氟-吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基]-3-氟-丙-2-醇(44mg，53.22％产率)为黄色固体。过滤并减压浓缩。
LC-MS:m/z＝442(M+H)+，纯度100％(UV 254)，保留时间：2.037min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.76-8.61(m,1H),8.22(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.02-6.90(m,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),6.22(t,J＝5.6Hz,1H),5.73-5.38(m,1H),5.73-4.17(m,2H),3.94(d,J＝21.0Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),3.13(s,6H),2.87-2.82(m,1H)。
化合物Y的合成
Figure BDA0002884427320000971
步骤1：N-(5-溴代嘧啶-2-基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000972
将5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺(4g，21.27mmol)、(2-甲基丙-2-基)氧羰基碳酸叔丁基酯(9g，42.54mmol)、4-二甲基胺基吡啶(260mg，2.13mmol)和三乙基胺(6g，63.8mmol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物加热至70℃下搅拌3小时并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到N-(5-溴代嘧啶-2-基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(5.5g，19.0mmol，89.728％产率)为白色固体。LC-MS:m/z＝232(M-56+H)+，纯度100％(UV 254nm)，保留时间：2.06min。
步骤2：(2-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸
Figure BDA0002884427320000973
将N-(5-溴代嘧啶-2-基)-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(4g，13.88mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1,3,2-二恶硼烷(5.29g，20.82mmol)、[1,1'-二(联苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(205.6mg，0.28mmol)、醋酸钾(4.08g，41.65mmol)在1,4-二恶烷(100mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(2-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(3g，10.669mmol，76.857％产率)。LC-MS:m/z＝324(M-56+H)+，纯度100％(UV 254nm)。保留时间：1.31分钟。
步骤3：6-氟-5-碘-吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320000981
向6-氟吡啶-2-胺(3.0g，17.84mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.2g，29.43mmol)，然后将反应混合物于25℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到6-氟-5-碘-吡啶-2-胺(5.0g，73.01％产率)为白色固体。LC-MS:m/z＝238(M+H)+，保留时间：1.529min(方法B)。
步骤4：6-溴-2-氟-3-碘-吡啶
Figure BDA0002884427320000982
将6-氟-5-碘-吡啶-2-胺(4.0g，16.8mmol)，亚硝酸叔丁基酯(2.5g，25.2mmol)和溴化亚铜(I)(3.5g，25.2mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加热至60℃下过夜，然后冷却至室温。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(2.5g，44.34％产率)为黄色固体。LC-MS：无Ms，保留时间：2.088min(方法B)。
步骤5：(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-三丁基锡烷
Figure BDA0002884427320000983
于-78℃的环境中，向6-溴-2-氟-3-碘-吡啶(1.4g，4.63mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入正丁基锂(1.9mL，4.63mmol)，将混合物于-78℃下搅拌15分钟。然后向混合物中加入三丁基氯甾烷(2.26g，6.95mmol)。将混合物于25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释(30mL)然后用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-6％)得到(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-三丁基锡烷(800mg，37.09％产率)为黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.57(m,1H),7.58(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),2.36-1.93(m,12H),1.77-1.22(m,6H),0.57(dd,J＝82.9,42.7Hz,9H)。
步骤6：2-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺
Figure BDA0002884427320000991
于氮气的环境中，将2-溴-1,3-苯并噻唑-6-胺(150mg，0.65mmol)、(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-三丁基锡烷(319mg，0.68mmol)、碘化亚铜(I)(9mg，0.06mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(75mg，0.06mmol)和氟化铯(15.8mg，0.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)得到2-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(100mg，36.75％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝325(M+H)+，保留时间：2.028min(方法B)。
步骤7:N-[5-[5-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)-6-氟-吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320000992
于氮气的环境中，将2-(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(100mg，0.30mmol)、[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]嘧啶-5-基]硼酸(117mg，0.46mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(35mg，0.03mmol)、碳酸钾(127mg，0.92mmol)在二恶烷(12mL)和水(4mL)中的混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物用水稀释(30mL)然后用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并后的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到N-[5-[5-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)-6-氟-吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(40mg，28.65％产率)为黄色固体。
LCMS:m/z＝453[M+H]+；RT＝2.026min.(方法B)
步骤8：2-[2-氟-6-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-胺
Figure BDA0002884427320001001
向N-[5-[5-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)-6-氟-吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(40mg，0.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)和然后将反应液搅拌回流直到原料被完全消耗。减压除去溶剂并将残余物用制备HPLC纯化得到2-[2-氟-6-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-胺(3mg，9.63％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝352(M+H)+，纯度100％(UV 254)，保留时间：3.360min(方法B)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝76.2,68.1Hz,2H),δ8.79(dd,J＝76.2,68.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.87-7.72(m,2H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.62(s,2H),2.89(s,6H)。
化合物Z的合成
Figure BDA0002884427320001002
步骤1：4-氟-5-碘代吡啶-2-胺
Figure BDA0002884427320001003
于0℃的环境中，向4-氟代吡啶-2-胺(500mg，4.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(880mg，4.94mmol)。将混合物于25℃下搅拌过夜并浓缩。将粗产物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到4-氟-5-碘-吡啶-2-胺(700mg，2.9mmol，66％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝239(M+H)+，纯度100％(UV 254nm)，保留时间：1.70分钟。
步骤2：2-溴-4-氟-5-碘代吡啶
Figure BDA0002884427320001011
向4-氟-5-碘-吡啶-2-胺(500mg，2.1mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入亚硝酸叔丁基酯(1080mg，10.47mmol)和溴化亚铜(I)(1490mg，10.5mmol)。将混合物于60℃下搅拌16小时并浓缩。将粗产物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(180mg，0.5366mmol，25.54％产率)为黄色固体。LC-MS：无MS，纯度90％(UV 254nm)，保留时间：2.01。
步骤3：2-溴-4-氟-5-(三丁基锡)吡啶
Figure BDA0002884427320001012
于-78℃的环境中，向2-溴-4-氟-5-碘-吡啶(100mg，0.3300mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂(0.2mL，0.5000mmol)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后将三丁基氯甾烷(163.33mg，0.5000mmol)加入到反应混合物中，然后将混合物于25℃下搅拌3小时。将混合物浓缩并将残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)-三丁基锡烷(100mg，0.2150mmol，64.916％产率)为黄色油状物。LC-MS:：无MS，纯度90％(UV 254nm)，保留时间：2.65min。
步骤4：2-(6-溴-4-氟吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-胺
Figure BDA0002884427320001013
于四(三苯基磷)钯(0)(50mg，0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(4mg，0.03mmol)、氟化铯(4mg，0.0300mmol)、(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)-三丁基锡烷(100mg，0.22mmol)和2-溴-1,3-苯并噻唑-6-胺(50mg，0.2200mmol)。将混合物于60℃下搅拌6小时并冷却至室温。将混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2-(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(70mg，0.1188mmol，54.418％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝324(M+H)+，纯度54％(UV254nm)，保留时间：1.81min。
步骤5：5-(5-(6-胺基苯并[d]噻唑-2-基)-4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002884427320001021
向2-(6-溴-4-氟-吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(40mg，0.1200mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]胺基]嘧啶-5-基]硼酸(46mg，0.1800mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(14mg，0.02mmol)和碳酸钾(50mg，0.3800mmol)。将混合物于80℃下搅拌3小时然后冷却至室温。将混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-(5-(6-胺基苯并[d]噻唑-2-基)-4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯(15mg，0.03mmol，27％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝453(M+H)+，纯度33％(UV 254nm)，保留时间：2.01min。
步骤6：2-(4-氟-6-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-胺
Figure BDA0002884427320001022
向N-[5-[5-(6-氮烷基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-氟-吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-胺基甲酸叔丁基酯(15mg，0.0400mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL，0.07mmol)。将混合物于45℃下搅拌2小时并浓缩。将粗产物用快速层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到2-[4-氟-6-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-胺(3mg，0.0083mmol，18.876％产率)为黄色固体。LC-MS:m/z＝353(M+H)+，纯度98％(UV254nm)，保留时间：3.35min，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,1H),9.10(d,2H),8.08(d,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.14(s,1H),6.86(d,1H),5.64(s,2H),2.89(d,3H)。
生物实验
人类Tau蛋白的表达和纯化
材料：
pET41a-Tau野生型
One
Figure BDA0002884427320001031
BL21(DE3)Chemically Competent E.coli(Invitrogen,C600003)
硫酸卡纳霉素(Sangon Biotech，A506636)
IPTG(Sangon Biotech，A100487)
Pipes缓冲液(100mM管，pH6.8,1mM EGTA，1mM MgSO4)
Hepes缓冲液(25mM Hepes，pH7.2，0.1mM EDTA，0.5mM DTT，100mM NaCl)
Q-Sepharose Fast Flow柱(GE Healthcare，17-0510-01)
SP-Sepharose Fast Flow柱(GE Healthcare，17-0729-01)
步骤：
蛋白质的表达：
步骤1：于冰上30分钟，将1uL的表达质粒(expression plasmid)pET41a-tau wt(wildtype)转化为一个One
Figure BDA0002884427320001032
BL21(DE3)Chemically Competent E.coli。
步骤2：于温度42℃热激90秒，随后置于冰上2分钟，随后于温度37℃恢复30分钟，将少量置于LB(Kan+)琼脂板上，置于37℃培养过夜
步骤3：用50ug/mL卡纳霉素(Kanamycin)在200mL液体培养物中挑取并重悬浮单个菌落以制备起子培养物(starter culture)。接种起子培养物并在37℃下以200rpm振荡过夜。
步骤4：将100倍稀释的起始子加入到新鲜培养基(Kan+)中，在37℃以200rpm振荡直至OD600＝0.8。
步骤5：加入IPTG(最终浓度1mM)并表达蛋白质3小时。
步骤6：收集细胞沉淀并储存在-80℃下以用于进一步纯化。
蛋白质纯化：
步骤1：将细胞沉淀重悬于Pipes缓冲液中
步骤2：超音波震荡和离心(15,000rpm，4℃，15分钟)。
步骤3：将上清液置于沸水浴中20分钟，随后离心。将上清液中的热稳定蛋白装载到Q-Sepharose Fast Flow柱(20mL)上
步骤4：将含有Tau的流体装载到SP-Sepharose Fast Flow柱(10mL)上，用含有0.2MNaCl的Pipes缓冲液洗脱。
步骤5：合并含有tau的部分，浓缩并用Hepes缓冲液透析，-80℃下储存。
步骤6：再次将SP-Flow重新装载到Q-Sepharose Fast Flow柱(20mL)和SP-SepharoseFast Flow柱(10mL)中，用含有0.2M NaCl的Pipes缓冲液洗脱。
步骤7：合并含有Tau的部分，浓缩并用Hepes缓冲液透析，-80℃下储存。重复步骤6-7两次，收集所有洗脱产物并浓缩。
生物分析
体外荧光定量Tau结合检测
将2μM重组Tau蛋白和15μM肝素在30mM Tris(pH 7.5)缓冲液中通过在37℃过夜温育纤维化。然后将在30mM Tris缓冲液(pH 7.5)中稀释的0.04μM重组Tau蛋白与测试化合物(含有1％DMSO)反应1小时。使用Prism软件(GraphPad)结合饱和曲线利用参数估计方法读取荧光测定数据。测定每种测试化合物的Kd值。表A列出了示例性测试化合物的Kd值。
表A
Figure BDA0002884427320001041
Figure BDA0002884427320001051
Figure BDA0002884427320001061
(ND：没有测得)
体外荧光竞争结合检测
如前所述地进行体外荧光竞争性结合测定1。将源自阿兹海默症患者的颞叶皮层的冷冻组织在含有蛋白酶抑制剂混合物(cOmpleteTM，无EDTA；Roche)的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中匀浆，在-80℃下储存等待分析。为了测定放射性配体与同源或异源阻断的结合，在不存在或存在未标记的PBB3的情况下，将这些匀浆(100μg组织)与5nM[11C]PBB3(摩尔放射性：100-150GBq/μmol)以10-11-10-6M的浓度，在含有10％乙醇的Tris-HCl缓冲液中，在pH7.4和室温的条件下一起温育30分钟。在5×10-7M PBB3存在下测定[11C]PBB3的非特异性结合。样品仅测定一次，特异性放射性配体结合以pmol/g组织来测定。通过使用非线性回归来确定抑制常数(Ki)和置换百分比，以使用GraphPad Prism 6.0版(GraphPad Software)通过Cheng-Prusoff方程得到的单位点和双位点结合模型拟合浓度结合图，然后进行模型选择的F检验。在单位点同源阻断模型中，使用此函数从同源竞争性结合计算解离常数(Kd)：
Kd＝Ki＝IC50-放射性配体
其中IC50和[放射性配体]分别代表诱导50％抑制和放射性配体浓度的竞争者的浓度。用[11C]PBB3和未标记的PBB3进行的实验在光线昏暗的条件下进行，以避免化合物的光转化。表B列出了示例性测试化合物的Ki值。
表B
Figure BDA0002884427320001062
Figure BDA0002884427320001071
Figure BDA0002884427320001081
(ND：没有测定)
通过荧光染色进行组织学检测
如前所述地荧光结合评估1。对于用PBB3和测试化合物的荧光标记，将AD脑的去石蜡颞叶皮质切片，并在含有0.001％(W/V)PBB3或测试化合物的50％乙醇中在室温下孵育30分钟。将样品用50％乙醇冲洗5分钟，浸入蒸馏水中两次，持续3分钟，并装载在非荧光封固剂(VECTASHIELD；Vector Laboratories)中。使用配备有用于PBB3的定制滤光片立方体的DM4000显微镜(Leica)捕获荧光图像(激发带位于391-437nm并且抑制在458nm的通过)。在荧光结合评估中，化合物与tau聚集体的反应性被半定量评估为“0”(无标记)、“1”(微弱标记)、“2”(弱于PBB3)和“3”(等于或大于PBB3)。“0.5”得分描述了两个整数得分0和1的中间数。“1.5”得分描述了两个整数得分1和2的中间数。“2.5”得分描述了两个整数得分的中间数。表C列出了示例性测试化合物的得分。
表C
Figure BDA0002884427320001082
Figure BDA0002884427320001091
Figure BDA0002884427320001101
(ND：没有测得)
在清醒的动物中进行双光子成像
如前所述，通过双光子激光扫描显微镜对清醒动物进行实时成像2。对于颅窗的放置，6-13个月龄的rTg4510 tau转基因小鼠3用空气、氧气和异氟醚(3-5％用于诱导，2％用于手术)的混合物通过面罩麻醉，并且根据“Seylaz-Tomita”方法4，将颅窗(直径3-4mm)置于左躯体感觉皮层上，中心位于前囟1.8mm处和前囟外侧2.5mm处。将定制金属板通过在颅窗上方居中直径为7mm的孔固定到颅骨上。使用如Takuwa et al.5详细报告的制备慢性颅窗的方法。所有成像实验在创建颅窗后至少两周进行。用磺酰罗丹明101(SR101；MPBiomedicals，Irvine，CA)和PBB3或测试化合物分别荧光标记血管和病理性tau包含物。将SR101溶解在盐水中至5mM，并将PBB3或测试化合物溶于DMSO(Wako)：盐水＝1：1溶液至0.05％(W/V)。在即将开始成像实验之前，将100μL两种溶液腹膜内注射给小鼠。注：相同实验组(分别由测试化合物和PBB3实验组成)的实验在相同的rTg4510 tau转基因小鼠上以大约一周的间隔按顺序进行。在成像期将清醒的动物放置在如前所述的定制设备上5。简而言之，将动物头上的金属板拧到定制的立体定位装置上，然后将动物放在使用空气流漂浮的泡沫聚苯乙烯球上，让动物在球上自由运动，同时动物的头固定在仪器上。在头部固定之后，通过双光子激光扫描显微镜(TCS-SP5 MP，Leica Microsystems GmbH，Wetzlar，Germany)进行实时成像，激发波长为900nm。通过分束器(560/10nm)分离发射讯号，并同时用SR101(610/75nm)和PBB3(525/50nm)的带通滤波器检测。单个图像平面由1024×1024像素组成，并且面内像素尺寸为0.45μm。获得体积图像，其最大深度为距离皮质表面0.3-0.5mm，z方向为2.5μm。对于在相同的rTg4510 tau转基因小鼠中进行的每组实验，基于对照(PBB3)实验的结果相应地显示丰富且清晰的荧光标记的tau病理的参照图像平面，并且也分别从原始体积图像中集中提取其在所有相关实验中的等同物用于比较。在每个成像结果中，通过ImageJ测量来自10个随机选择的荧光标记的病理的荧光强度，并且在背景归一化后计算平均值。注意通过10个随机选择的未发现荧光标记的区域中的荧光强度平均来获得每个图像的背景强度。图1显示了与PBB3相比，化合物J和化合物W的双光子激光荧光显微镜的结果。图2显示了rTg4510小鼠中使用化合物J的双光子成像与PBB3(上图)相比产生的图像，以及绿色荧光讯号随时间的量化(下图)。
参考文献
1.Ono M,Sahara N,Kumata K,et al.Distinct binding of PET ligands PBB3 andAV-1451to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies.Brain.2017；140(3):764-780.doi:10.1093/brain/aww339
2.Maruyama M,Shimada H,Suhara T,et al.Imaging of Tau Pathology in aTauopathy Mouse Model and in Alzheimer Patients Compared to NormalControls.Neuron.2013；79(6):1094-1108.doi:10.1016/J.NEURON.2013.07.037
3.Santacruz K,Lewis J,Spires T,et al.Tau suppression in aneurodegenerative mouse model improves memory function.Science.2005；309(5733):476-481.doi:10.1126/science.1113694
4.Tomita Y,Kubis N,Calando Y,et al.Long-Term in Vivo Investigation ofMouse Cerebral Microcirculation by Fluorescence Confocal Microscopy in theArea of Focal Ischemia.J Cereb Blood Flow Metab.2005；25(7):858-867.doi:10.1038/sj.jcbfm.9600077
5.Takuwa H,Tajima Y,Kokuryo D,et al.Hemodynamic changes during neuraldeactivation in awake mice:A measurement by laser-Doppler flowmetry incrossed cerebellar diaschisis.Brain Res.2013；1537:350-355.doi:10.1016/J.BRAINRES.2013.09.023

Claims (15)

1.一种具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，
Figure FDA0002884427310000011
其中，W为N-R或C-R1；
R不存在或为C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被选自OH、卤素、C3-6杂环烷氧基、甲苯磺酰氧基和苯基中的一个或多个取代，所述苯基进一步任选地被C1-3烷氧基、OH或C1-3烷基取代；C3-6杂环烷氧基中含有的杂原子选自N、O和S中的一个或多个；
R1为H、卤素、OH、NH2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基，其中OH、NH2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基任选地被卤素、OH、C3-6杂环烷氧基和甲苯磺酰氧基中的一个或多个取代；
T为C-R3或N；
R3为H、OH、C1-6烷氧基或卤素；
Z为N或C；
U为N-R4、S、O或C-R5；
R4不存在或为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或苯甲酰基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基和苯甲酰基任选地被选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷氧基和甲苯磺酰氧基中的一个或多个取代；
R5为H或C1-6烷基，且该C1-6烷基任选被卤素和/或OH取代；
V为CH、N或NH；
Q为CH或N；
X为CH或N；
Y为CR6或N；
R6选自H、NH2和C1-6烷氧基，其中NH2和C1-6烷氧基任选地被C1-3烷基和/或卤素取代；
J为CH或N；
K为CH或N；
其中，X和Y不同时为N，且J和Y不同时为N；
R'为卤素、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R”为卤素、OH、NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基或C3-6杂环烷基，其中OH、NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基和C3-6杂环烷基任选地被选自＝O、OH、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷氧基羰基、C3-6杂环烷氧基、甲苯磺酰氧基和苯基中的一个或多个取代，其中苯基进一步任选地被OH和/或C1-3烷氧基取代；
R”'为H、OH或卤素；
m为0、1或2；
n为0、1或2；当U和V都含有N原子时，R1和R3不为CF3或Cl。
2.如权利要求1所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，
Figure FDA0002884427310000021
选自
Figure FDA0002884427310000022
其中R'为H或F。
3.如权利要求1所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其结构式如式(II)所示
Figure FDA0002884427310000023
其中，X为CH或N；Y为CH或N，其中，X和Y不同时为N；
结构单元
Figure FDA0002884427310000031
为
Figure FDA0002884427310000032
Figure FDA0002884427310000033
其中，在式I-(c)中，U为O或S；Z为CH或N；
Ra选自H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基和C1-6烷氧基羰基中的一个或多个，其中OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基或C1-6烷氧基羰基任选地被OH、卤素、C3-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
Rb选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基和苯甲酰基中的一个或多个，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
4.如权利要求1所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，结构单元
Figure FDA0002884427310000034
为
Figure FDA0002884427310000035
Figure FDA0002884427310000036
其中，在式I-(c)中，U为O或S；Z为CH或N；
Ra选自H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基和C1-6烷氧基羰基中的一个或多个，其中OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、C1-3烷基胺基或C1-6烷氧基羰基任选被OH、卤素、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
Rb选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基和苯甲酰基中的一个或多个，且其中C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C2-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
5.如权利要求1所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，
R为C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被选自F、OH、对甲苯磺酰氧基、C3-5杂环烷氧基和任选被OH或甲氧基取代的苯基中的一个或多个取代；
和/或，R1为H、F、OH、NH2、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基、C1-3烷基胺基或C1-3烷氧基；其中OH、NH2、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基、C1-3烷基胺基或C1-3烷氧基任选被选自F、OH、对甲苯磺酰氧基和C3-5杂环烷氧基中的一个或多个取代；
和/或，R3为C1-3烷氧基、F或Cl；
和/或，R4为C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基，其中C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被选自F、OH、甲氧基、C3-5杂环烷氧基和对甲苯磺酰氧基中的一个或多个取代；
和/或，R5为C1-3烷基；
和/或，R6选自H、NH2和C1-3烷氧基中的一个或多个，其中NH2和C1-3烷氧基任选被C1-3烷基和/或F取代；
和/或，R'为F、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
和/或，R”为F、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或C3-5杂环烷基，其中OH，NH2、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或C3-5杂环烷基任选地被选自＝O、OH、F、Cl、C3-5环烷基、C1-3烷氧基羰基、C3-5杂环烷氧基、对甲苯磺酰氧基和苯基中的一个或多个取代，所述苯基进一步任选地被OH、甲氧基或乙氧基取代；
和/或，R”'为F或Cl。
6.如权利要求3所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，
式I-(c)中，Z为CH，U为S或O；
和/或，Ra选自H、OH、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、NH2、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙基胺基、N,N-二甲基胺基、甲基乙基胺基、甲氧基羰基和叔丁氧基羰基中的一个或多个，其中OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、NH2、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-正丙基胺基、N,N-二甲基胺基、甲基乙基胺基、甲氧基羰基和叔丁氧基羰基任选地被OH、F、Cl、C3-5杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
和/或，Rb为H、C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、苯甲基或苯甲酰基，其中C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基或苯甲酰基任选地被F、Cl、OH、C1-3烷氧基、C3-5杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代。
7.如权利要求3所述的具有式(I)结构的新型杂芳基化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，
Ra为H、F、OH、NH2、甲氧基、乙氧基、
Figure FDA0002884427310000051
Figure FDA0002884427310000052
Rb为H、甲基、
Figure FDA0002884427310000053
Figure FDA0002884427310000054
8.如权利要求1所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其中，
R为
Figure FDA0002884427310000061
Figure FDA0002884427310000062
和/或，R1为F、OH、NH2、
Figure FDA0002884427310000063
Figure FDA0002884427310000064
和/或，R3为F、OH或甲氧基；
和/或，R4为H、甲基、
Figure FDA0002884427310000065
Figure FDA0002884427310000066
和/或，R5为H、甲基或乙基；
和/或，R'为F、OH、甲基或甲氧基；
和/或，R”为F、Cl、OH、NH2、甲基、
Figure FDA0002884427310000071
甲氧基、乙氧基、
Figure FDA0002884427310000072
Figure FDA0002884427310000073
和/或，R”'为H或F。
9.一种具有式(I)结构的杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，其选自
Figure FDA0002884427310000074
Figure FDA0002884427310000081
Figure FDA0002884427310000091
Figure FDA0002884427310000101
Figure FDA0002884427310000111
Figure FDA0002884427310000121
Figure FDA0002884427310000131
Figure FDA0002884427310000141
Figure FDA0002884427310000151
Figure FDA0002884427310000161
Figure FDA0002884427310000171
Figure FDA0002884427310000181
Figure FDA0002884427310000191
Figure FDA0002884427310000201
Figure FDA0002884427310000211
Figure FDA0002884427310000221
Figure FDA0002884427310000231
Figure FDA0002884427310000241
Figure FDA0002884427310000251
10.一种制备如权利要求1至9任一项所述的具有式(I)结构的杂芳基化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物的方法，其中，当结构单元
Figure FDA0002884427310000252
为
Figure FDA0002884427310000253
时，其包含如下步骤：
(i)-78℃下，在碱存在的情况下，将化合物1与化合物2在有机溶剂中反应生成化合物3；
(ii)80℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将步骤(i)制得的化合物3与化合物4在有机溶剂中反应；
Figure FDA0002884427310000261
当结构单元
Figure FDA0002884427310000262
为
Figure FDA0002884427310000263
且Rb为
Figure FDA0002884427310000264
时，其步骤包括：60℃下，在碱存在的情况下，将化合物5与化合物11在有机溶剂中反应；
Figure FDA0002884427310000265
其中Rc为H、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基，C1-2烷基羰基或苯基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-2烷基羰基和苯基任选地被卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷氧基或甲苯磺酰氧基取代；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000266
为
Figure FDA0002884427310000267
且Rb为
Figure FDA0002884427310000268
时，其步骤包括：50℃下，在碱存在的情况下，将化合物5与化合物13在有机溶剂中反应；
Figure FDA0002884427310000269
其中Rd为H或C1-3烷基；
当结构单元
Figure FDA00028844273100002610
为
Figure FDA00028844273100002611
其中U为O且Z为N时，其步骤包括：120℃下，将化合物15与化合物16在多聚磷酸(PPA)中反应；
Figure FDA0002884427310000271
当结构单元
Figure FDA0002884427310000272
为
Figure FDA0002884427310000273
其中U为S且Z为C时，其步骤包括：90℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将化合物18与化合物19在有机溶剂中反应；
Figure FDA0002884427310000274
当结构单元
Figure FDA0002884427310000275
为
Figure FDA0002884427310000276
其中Rb为H时，其包含如下步骤：
i)室温下，在Pd催化剂、CuI和有机碱存在的情况下，将化合物26与化合物27在有机溶剂中反应生成化合物28；
ii)80℃下，将步骤i)制得的化合物28与DBU在MeOH和H2O的混合溶剂中反应生成化合物29；
iii)80℃下，在Pd催化剂和碱存在的情况下，将步骤ii)制得的化合物29与化合物30在有机溶剂中反应生成化合物31；
Figure FDA0002884427310000277
当结构单元
Figure FDA0002884427310000281
为
Figure FDA0002884427310000282
时，其包括如下步骤：
i)80℃下，在碱存在的情况下，将化合物32与化合物33在醇溶剂中反应生成化合物34；
ii)80℃下，在碱和Pd催化剂存在的情况下，将步骤i)制得的化合物34与化合物30在有机溶剂中反应；
Figure FDA0002884427310000283
11.如权利要求10所述的方法，其中，
当结构单元
Figure FDA0002884427310000284
为
Figure FDA0002884427310000285
时，其包括如下步骤：
(i)-78℃下，在仲丁基锂存在的情况下，将化合物1与化合物2在THF中反应生成化合物3；
(ii)80℃下，在Na2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将步骤i)制得的化合物3与化合物4在DMF中反应；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000286
为
Figure FDA0002884427310000287
且Rb为
Figure FDA0002884427310000288
时，其步骤包括：60℃下，在Cs2CO3存在的情况下，将化合物5与化合物11在DMF中反应；其中Rc为C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000291
为
Figure FDA0002884427310000292
且Rb为
Figure FDA0002884427310000293
时，其步骤包括：50℃下，在K2CO3存在的情况下，将化合物5与化合物13在DMF中反应；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000294
为
Figure FDA0002884427310000295
其中U为O且Z为N时，其步骤包括：120℃下，将化合物15与化合物16在多聚磷酸(PPA)中反应；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000296
为
Figure FDA0002884427310000297
其中U为S且Z为C时，其步骤包括：90℃下，在K2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将化合物18与化合物19在CH3CN中反应；
当结构单元
Figure FDA0002884427310000298
为
Figure FDA0002884427310000299
其中Rb为H时，其包括如下步骤：
i)室温下，在Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙醇胺存在的情况下，将化合物26与化合物27在DMF中反应生成化合物28；
ii)80℃下，将步骤i)制得的化合物28与DBU在MeOH和H2O的混合溶剂中反应生成化合物29；
iii)80℃下，在Pd(PPh3)4和Na2CO3存在的情况下，将步骤ii)制得的化合物29与化合物30在DMF中反应生成化合物31；
当结构单元
Figure FDA00028844273100002910
为
Figure FDA00028844273100002911
其包括如下步骤：
i)80℃下，在NaHCO3存在的情况下，将化合物32与化合物33在EtOH中反应生成化合物34；
ii)80℃下，在K2CO3和Pd(PPh3)4存在的情况下，将步骤i)制得的化合物34与化合物30在DMF中反应。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)结构的芳基杂环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，和任选的一种药学上可接受的赋形剂。
13.一种如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)结构的芳基杂环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物在体外、离体和体内检测Tau聚集物中的用途。
14.一种如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)结构的芳基杂环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物在制备Tau聚集物显像剂中的用途。
15.一种Tau成像方法，其步骤如下：
(a)给受试者施用有效量的(i)如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)结构的芳基杂环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其同位素标记的衍生物或其放射性标记的衍生物，或(ii)如权利要求12所述的药物组合物；和
(b)对所述受试者的大脑进行成像。
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