BR112020022741A2 - compostos de heteroaril e usos dos mesmos - Google Patents

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Ming-Kuei Jang
Paul Tempest
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Aprinoia Therapeutics Inc.
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Abstract

  COMSTOS DE HETEROARIL E USOS DOS MESMOS. Encontram-se descritos neste documento compostos de fórmula (I), e sais, solvatos, hidratos, derivados marcados isotopicamente e derivados radiomarcados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas dos mesmos. Também são proporcionados métodos e kits envolvendo os compostos ou composições da invenção para detectar e criar imagens de agregados de Tau no cérebro para detecção da doença de Alzheimer (DA) em um indivíduo.

Description

COMPOSTOS DE HETEROARIL E USOS DOS MESMOS
[001] O presente pedido reivindica a prioridade para o pedido PCT PCT/CN2018/086144, depositado em 9 de maio de 2018, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a uma série de novos compostos de heteroaril, processos para preparar os compostos, intermediários e usos dos mesmos.
ESTADO DA ARTE
[003] Alzheimer é uma doença devastadora e incurável marcada por agregados das proteínas β-amiloide (Αβ) e tau no cérebro. O acúmulo das proteínas β-amiloide (Αβ) e tau no cérebro é uma patologia marcante para a doença de Alzheimer. Traçadores para tomografia por emissão de pósitrons (PET) recentemente desenvolvidos, incluindo [18F]-AV-1451, ligam-se a tau em emaranhados neurofibrilares no cérebro. PET-Tau é um método de imagem promissor para a doença de Alzheimer, e o método de imagem pode ser de grande importância no desenvolvimento de novos medicamentos para combater a doença de Alzheimer.
[004] A agregação da proteína Tau também está ligada em muitos estudos a outros distúrbios neurodegenerativos relacionados à memória. O método de imagem PET-Tau é considerado interessante para outras doenças neurológicas, como a demência frontotemporal e diagnósticos do tipo Parkinson, como PSP (paralisia supranuclear progressiva) e CBD (degeneração corticobasal).
[005] A quantidade de agregados de Tau presente no cérebro pode ser correlacionada com o estágio da doença de Alzheimer. O novo traçador para PET-Tau tem potencial para avançar no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Portanto, o desenvolvimento de um novo traçador para PET-Tau é de extrema necessidade.
CONTEÚDO DA PRESENTE INVENÇÃO
[006] A presente divulgação se refere a uma série de novos compostos de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado dos mesmos farmaceuticamente aceitável, (I) em que W é N-R ou C-R1; R está ausente ou C1-6 alquil, e cujo C1-6 alquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, halogênio, C2-6 heterocicloalquiloxi, toluenossulfoniloxi e fenil, que é ainda substituído opcionalmente por C1-3 alcoxi, OH ou C1-3 alquil; o heteroátomo contido no C2-6 heterocicloalquiloxi é selecionado do grupo que consiste em N, O e S; o número do heteroátomo contido no C2-6 heterocicloalquiloxi é 1, 2, 3 e 4; R1 é H, halogênio, OH, NH2, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquil, C1-6 alquilamino ou C1-6 alcoxi, e cujo OH, NH2, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquil, C1-6 alquilamino ou C1-6 alcoxi é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, OH, C2-6 heterocicloalquiloxi e toluenossulfoniloxi; T é C-R3 ou N; R3 é H, OH, C1-6 alcoxi ou halogênio;
Z é N ou CH; U é N-R4, S, O ou C-R5; R4 está ausente, H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquilcarbonil ou benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquilcarbonil e benzoil é substituído opcionalmente pelos substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C2-6 heterocicloalquiloxi e toluenossulfoniloxi; R5 é H ou C1-6 alquil, e o C1-6 alquil é substituído opcionalmente por halogênio e/ou OH; V é CH, N ou NH; Q é CH ou N; X é CH ou N; Y é CR6 ou N; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e um C1-6 alcoxi, e NH2 e o C1-6 alcoxi é substituído opcionalmente por C1-3 alquil, C1-3 alquil halogenado e/ou halogênio; J é CH ou N; K é CH ou N; desde que X e Y não sejam N simultaneamente, e J e Y não sejam N simultaneamente; R’ é halogênio, OH, C1-6 alquil ou C1-6 alcoxi; R'' é halogênio, OH, NH2, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino ou C2- 6 heterocicloalquil, e cujo OH, NH2, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino e C2-6 heterocicloalquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em oxo, OH, halogênio, C3-6 cicloalquil, C1-4 alcoxicarbonil, C2-6 heterocicloalquiloxi, toluenossulfoniloxi e fenil que é ainda substituído opcionalmente por OH e/ou C1-3 alcoxi;
R’’’ é H, OH ou halogênio; m é 0, 1, 2; n é 0, 1, 2; desde que ambos U e V contenham o átomo N, R1 e R3 não sejam CF3 ou Cl.
[007] Preferencialmente, a porção de é selecionada do grupo que consiste em , , , , e , em que R’ é H ou F.
[008] Preferencialmente os compostos de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado dos mesmos farmaceuticamente aceitável tem uma estrutura de fórmula (II), (II) em que X é CH ou N; Y é CH ou N, desde que X e Y não sejam N simultaneamente; a unidade estrutural é selecionada do grupo que consiste em , , , e ;
em que, na Fórmula I-(c), U é O ou S; Z é CH ou N; Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, halogênio, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino e C1-6 alcoxicarbonil, e cujo OH, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino ou C1-6 alcoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, halogênio, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi; Rb é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil e benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
[009] Preferencialmente, pelo menos um de K e Q é N. Em uma forma de realização da presente invenção, K é N enquanto Q é CH. Em outra forma de realização da presente invenção, K é CH enquanto Q é N. Em outra forma de realização da presente invenção, K é N enquanto Q é N.
[010] Preferencialmente a unidade estrutural é selecionada do grupo que consiste em , , , e ; em que, na Fórmula I-(c), U é O ou S; Z é CH ou N; Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, halogênio, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino e C1-6 alcoxicarbonil, e cujo OH, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino ou C1-6 alcoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, halogênio, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi; Rb é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil e benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
[011] Preferencialmente, R é C1-3 alquil que é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em F, OH, p-toluenossulfoniloxi, C3-5 heterocicloalquiloxi e fenil que é substituído opcionalmente por OH ou metoxi.
[012] Preferencialmente, R1 é H, F, OH, NH2, C1-3 alcoxicarbonil, C1-3 alquil, C1-3 alquilamino ou C1-3 alcoxi; e cujo OH, NH2, C1-3 alcoxicarbonil, C1-3 alquil, C1-3 alquilamino ou C1-3 alcoxi é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em F, OH, p- toluenossulfoniloxi e C3-5 heterocicloalquiloxi.
[013] Preferencialmente, R3 é C1-3 alcoxi, F ou Cl.
[014] Preferencialmente, R4 é C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil, e cujo C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente pelos substituintes selecionados do grupo que consiste em F, OH, metoxi, C3-5 heterocicloalquiloxi e p- toluenossulfoniloxi.
[015] Preferencialmente, R5 é C1-3 alquil.
[016] Preferencialmente, R6 é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e um C1-3 alcoxi, e NH2 e o C1-3 alcoxi é substituído opcionalmente por C1-3 alquil e/ou F.
[017] Mais preferencialmente, R6 é NH2, metoxi, dimetilamino ou .
[018] Preferencialmente, R’ é F, C1-3 alquil ou C1-3 alcoxi.
[019] Preferencialmente, R'' é F, C1-3 alcoxi, C1-3 alquilamino ou C3-5 heterocicloalquil, e OH, NH2, cujo C1-3 alcoxi, C1-3 alquilamino ou C3-5 heterocicloalquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em oxo, OH, F, Cl, C3-5 cicloalquil, C1-3 alcoxicarbonil, C3-5 heterocicloalquiloxi, p- toluenossulfoniloxi e fenil que é substituído ainda opcionalmente por OH, metoxi ou etoxi.
[020] Preferencialmente, R’’’ é F ou Cl.
[021] Preferencialmente, na fórmula I-(c), Z é CH, U é S ou O.
[022] Preferencialmente, Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, F, Cl, metil, etil, metoxi, etoxi, n- propoxi, NH2, N-metilamino, N-etilamino, N-n-propilamino, N,N-dimetilamino, metiletilamino, metoxicarbonil e terc- butoxicarbonil, e cujo OH, metil, etil, metoxi, etoxi, n- propoxi, NH2, N-metilamino, N-etilamino, N-n-propilamino, N,N-dimetilamino, metiletilamino, metoxicarbonil e terc- butoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, F, Cl, C3-5 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
[023] Preferencialmente, Rb é H, C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil ou benzoil, e cujo C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por F, Cl, OH, C1-3 alcoxi, C3-5 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
[024] Preferencialmente, Ra é H, F, OH, NH2, metoxi, etoxi , , , , ,
, , , , , , , ou .
[025] Preferencialmente, Rb é H, metil, , , , , , , , , , , , , ou .
[026] Preferencialmente, R é , , , , , , , , ou .
[027] Preferencialmente R1 é F, OH, NH2, , , , , , , , , , , , , ou .
[028] Preferencialmente, R3 é F, OH, metoxi.
[029] Preferencialmente, R4 é H, metil, , , , , , , , , , ou .
[030] Preferencialmente, R5 é H, metil ou etil.
[031] Preferencialmente, R’ é F, OH, metil ou metoxi.
[032] Preferencialmente, R’’ é F, Cl, OH, NH2, metil, , , , metoxi, etoxi, , , , , , , , , , , , , ou .
[033] Preferencialmente, R’’’ é H ou F.
[034] Preferencialmente, os compostos de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado dos mesmos farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste nos compostos na Tabela (I). Tabela (I)
OH H F N S NH N N OH H F N S N N N N F
[035] A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado dos mesmos farmaceuticamente aceitável,
quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de (i) reagir o composto 1 com o composto 2 para produzir o composto 3 a -78°C em um solvente orgânico e na presença de uma base; (ii) reagir o composto 3 obtido na etapa (i) com o composto 4 em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd a 80°C;
;
quando a unidade estrutural é e Rb é , compreende reagir o composto 5 com o composto 11 a 60°C em um solvente orgânico e na presença de uma base;
em que Rc é H, C1-5 alquil, C1-5 alcoxicarbonil, C1-2 alquilcarbonil e fenil, e cujo C1-5 alquil, C1-5 alcoxicarbonil,
C1-2 alquilcarbonil e fenil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C3-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi;
quando a unidade estrutural é e Rb é
, compreende reagir o composto 5 com o composto 13 a 50°C em um solvente orgânico e na presença de uma base;
; em que Rd é H ou C1-3 alquil;
quando a unidade estrutural é onde U é O e Z é N, compreende reagir o composto 15 com o composto 16 a 120°C em ácido polifosfórico (PPA);
;
quando a unidade estrutural é onde U é S e Z é C, compreende reagir o composto 18 com o composto 19 a 90°C em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd;
quando a unidade estrutural é , onde U é NH e Z é N, compreende as etapas de i) reagir o composto 21 com o composto 22 para formar o composto 23 em ácido polifosfórico a 130°C; ii) reagir o composto 23 obtido na etapa i) com o composto 19 para formar o composto 25 em um solvente misto de MeCN e H2O e na presença de um catalisador de Pd e uma base a 60°C;
quando a unidade estrutural é , onde Rb é H, compreende as etapas de i) reagir o composto 26 com o composto 27 para formar o composto 28 em um solvente orgânico e na presença de um catalisador de Pd, CuI e uma base orgânica à temperatura ambiente; ii) reagir o composto 28 obtido na etapa i) com DBU para formar o composto 29 em um solvente misto de MeOH e H2O a 80°C; iii) reagir o composto 29 obtido na etapa ii) com o composto 30 para formar o composto 31 em um solvente orgânico e na presença de um catalisador de Pd e uma base a 80°C;
quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de i) reagir o composto 32 com o composto 33 para formar o composto 34 em um solvente alcoólico e na presença de uma base a 80°C; ii) reagir o composto 34 obtido na etapa i) com o composto 30 em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd a 80°C;
[036] Preferencialmente, o processo para preparar os compostos de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado dos mesmos farmaceuticamente aceitável, quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de (i) reagir o composto 1 com o composto 2 para produzir o composto 3 a -78°C em THF e na presença de s-butil-lítio; (ii) reagir o composto 3 obtido na etapa (i) com o composto 4 em DMF e na presença de Na2CO3 e Pd(PPh3)4 a 80°C; quando a unidade estrutural é e Rb é , compreende reagir o composto 5 com o composto 11 a
60°C em DMF e na presença de Cs2CO3; em que Rc é um C1-3 alquil ou um C1-3 alquil halogenado;
quando a unidade estrutural é e Rb é
, compreende reagir o composto 5 com o composto 13 a 50°C em DMF e na presença de K2CO3;
quando a unidade estrutural é onde U é O e Z é N, compreende reagir o composto 15 com o composto 16 a 120°C em ácido polifosfórico (PPA);
quando a unidade estrutural é onde U é S e Z é C, compreende reagir o composto 18 com o composto 19 a 90°C em CH3CN e na presença de K2CO3 e Pd(PPh3)4;
quando a unidade estrutural é onde U é NH e Z é N, compreende as etapas de i) reagir o composto 21 com o composto 22 para formar o composto 23 em ácido polifosfórico a 130°C; ii) reagir o composto 23 obtido na etapa i) com o composto 19 para formar o composto 25 em um solvente misto de MeCN e H2O e na presença de Pd(dppf)Cl2 e Na2CO3 a 60°C;
quando a unidade estrutural é , em que Rb é H, compreende as etapas de i) reagir o composto 26 com o composto 27 para formar o composto 28 em DMF e na presença de Pd(PPh3)2Cl2, CuI e trietanolamina à temperatura ambiente;
ii) reagir o composto 28 obtido na etapa i) com DBU para formar o composto 29 em um solvente misto de MeOH e H2O a 80°C; iii) reagir o composto 29 obtido na etapa ii) com o composto 30 para formar o composto 31 em DMF e na presença de Pd(PPh3)4 e Na2CO3 a 80°C; quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de i) reagir o composto 32 com o composto 33 para formar o composto 34 em EtOH e na presença de NaHCO3 a 80°C; ii) reagir o composto 34 obtido na etapa i) com o composto 30 em DMF e na presença de K2CO3 e Pd(PPh3)4 a 80°C.
[037] A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme descrito neste documento, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[038] A composição farmacêutica descrita aqui pode ser preparada por qualquer método conhecido na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de associar o composto de fórmula (I) com um carreador e/ou um ou mais outros ingredientes adicionais e, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada.
[039] As quantidades relativas do ingrediente ativo, o excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção irão variar dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do indivíduo tratado, como também da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de ingrediente ativo.
[040] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação das composições farmacêuticas proporcionadas incluem diluentes inertes, agentes de dispersão e/ou granulação, agentes tensoativos e/ou emulsificantes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório, agentes corantes, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes, podem estar presentes também na composição.
[041] Exemplos de conservantes incluem antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcoólicos, conservantes ácidos e outros conservantes. O conservante é preferencialmente um antioxidante ou um agente quelante.
[042] Exemplos de agentes tamponantes incluem soluções tampão citrato, soluções tampão acetato, soluções tampão fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de hidróxido de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água apirogênica, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico e misturas dos mesmos.
[043] As formas de dosagem líquidas para administração oral e parenteral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos ingredientes ativos, as formas de dosagem líquidas podem compreender diluentes inertes comumente usados na arte, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (por exemplo, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicois e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. Em certas formas de realização para administração parenteral, os conjugados da invenção são misturados com agentes solubilizantes, tais como Cremophor™, álcoois, óleos, óleos modificados, glicóis, polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros e misturas dos mesmos.
[044] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou (a) enchimentos ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, (b) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, (c) umectantes, tais como glicerol, (d) agentes desintegrantes, tais como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes retardadores de solução, como parafina, (f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, tais como caulino e argila bentonita, e (i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode incluir um agente tamponante.
[045] O composto radiomarcado de fórmula (I), conforme descrito neste documento, pode se ligar a agregados de Tau e auxiliar na identificação da quantidade de agregados de Tau presentes, os quais, por sua vez, podem se correlacionar com o estágio da DA.
[046] A presente invenção proporciona também um uso do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, na detecção dos agregados de Tau in vitro, ex vivo e in vivo.
[047] A presente invenção também proporciona um uso do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um agente de imagem para agregados de Tau.
[048] Encontram-se também dentro do escopo desta divulgação (a) as composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção descritos aqui; e (b) os usos das composições farmacêuticas recém-descritas na fabricação de agentes de imagem ou medicamentos para distúrbios neurológicos, como a doença de Alzheimer.
[049] A presente divulgação proporciona ainda um método de uso dos compostos da invenção e das composições farmacêuticas para gerar imagens das proteínas tau que se acumulam no cérebro.
[050] A presente divulgação proporciona métodos de uso dos compostos da invenção e das composições farmacêuticas para detectar distúrbios neurológicos associados às proteínas tau acumuladas, como a doença de Alzheimer (DA).
[051] A presente invenção proporciona, portanto, um método de detecção de agregados de tau. Esta geração de imagem pode ser realizada por métodos de imagem molecular, como tomografia por emissão de pósitrons (PET), medição por microscopia de fluorescência, geração de imagem multifóton, geração de imagem por dois fótons, geração de imagem por fluorescência de infravermelho próximo, autorradiografia e tomografia computadorizada por emissão de fóton único
(SPECT). Além disso, esta geração de imagem inclui geração de imagem in vitro, ex vivo e in vivo.
[052] O método de imagem compreende a etapa de administrar um composto radiomarcado de fórmula (I) a um indivíduo e detectar o referido composto radiomarcado da invenção no referido indivíduo. A presente invenção proporciona ainda um método de detecção de agregados de Tau in vitro ou in vivo usando um composto radiomarcado de fórmula (I), como descrito aqui. Portanto, a presente invenção proporciona ferramentas úteis para a detecção e diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. A presente invenção também proporciona ferramentas úteis para monitorar a progressão da doença de Alzheimer e o efeito do tratamento.
[053] Um método de geração de imagem de Tau compreendendo as etapas de (a) administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz (i) do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou (ii) da composição farmacêutica da presente invenção; e (b) gerar a imagem do cérebro do indivíduo.
[054] O método de geração de imagem compreende preferencialmente as etapas de (a) administrar a um indivíduo um composto radiomarcado da invenção como definido aqui; (b) permitir que o referido composto radiomarcado da invenção se ligue a Tau no referido indivíduo; (c) detectar os sinais emitidos pelo referido radioisótopo no referido composto radiomarcado ligado da invenção; (d) gerar uma imagem representativa da localização e/ou quantidade dos referidos sinais; e (e) determinar a distribuição e extensão dos referidos agregados de Tau no referido indivíduo.
[055] A etapa de "administrar" um composto radiomarcado da invenção é preferencialmente realizada por via parenteral, e mais preferencialmente por via intravenosa. A via intravenosa representa a maneira mais eficiente de distribuir o composto por todo o corpo do indivíduo. A administração intravenosa não representa uma intervenção física substancial nem um risco substancial para a saúde do indivíduo. O composto radiomarcado da invenção é preferencialmente administrado como a composição radiofarmacêutica da invenção, como definido aqui. A etapa de administração não é necessária para uma definição completa do método de geração de imagem da invenção. Como tal, o método de geração de imagem da invenção pode ser entendido também como compreendendo as etapas definidas acima (b)-(e) realizadas em um indivíduo a quem um composto radiomarcado da invenção foi pré-administrado.
[056] Após a etapa de administração e antes da etapa de detecção, o composto radiomarcado da invenção pode se ligar aos agregados de Tau. Por exemplo, quando o indivíduo é um mamífero intacto, o composto radiomarcado da invenção se moverá dinamicamente através do corpo do mamífero, entrando em contato com vários tecidos no mesmo. Assim que o composto radiomarcado da invenção entrar em contato com os agregados de Tau, ele se ligará aos agregados de Tau.
[057] A etapa de "detecção" do método da invenção envolve a detecção de sinais emitidos pelo radioisótopo compreendido no composto radiomarcado da invenção por meio de um detector sensível aos referidos sinais, por exemplo, uma câmera PET.
Esta etapa de detecção também pode ser entendida como a aquisição de dados de sinal.
[058] A etapa de "geração" do método da invenção é realizada por um computador que aplica um algoritmo de reconstrução aos dados de sinal adquiridos para produzir um conjunto de dados. Este conjunto de dados é então manipulado para gerar imagens mostrando a localização e/ou quantidade de sinais emitidos pelo radioisótopo. Os sinais emitidos se correlacionam diretamente com a quantidade de enzima ou tecido neoplásico, de modo que a etapa de "determinação" pode ser realizada pela avaliação da imagem gerada.
[059] O "indivíduo" da invenção pode ser qualquer indivíduo humano ou animal. De preferência, o objeto da invenção é um mamífero. Mais preferencialmente, o referido indivíduo é um corpo intacto de mamífero in vivo. Em uma forma de realização especialmente preferencial, o indivíduo da invenção é um humano.
[060] O "estado de doença associado aos agregados de Tau" pode ser o MCI (comprometimento cognitivo leve), demência ou doença de Alzheimer.
[061] Uma quantidade do derivado marcado isotopicamente e do derivado radiomarcado do composto para administração uma ou mais vezes ao dia a um humano adulto de 70 kg pode compreender cerca de 0,0001 mg a cerca de 3000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, do composto por forma de dosagem unitária.
[062] O composto de fórmula (I) ou o sal, solvato, hidrato, derivado isotopicamente marcado e derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável podem estar em níveis de dosagem suficientes para a administração de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, preferencialmente, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, preferencialmente, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, e mais preferencialmente, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[063] Compreender-se-á que os intervalos de dose, conforme descrito neste documento, oferecem uma orientação para a administração das composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um adolescente, pode ser determinada por um médico ou técnico no assunto e pode ser inferior ou igual à administrada a um adulto.
[064] Os kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas) também estão compreendidos pela invenção. Os kits da invenção podem ser úteis para detectar os agregados de Tau. O kit fornecido pode compreender uma composição farmacêutica ou composto de heteroaril de fórmula (I) da invenção, ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente e derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um recipiente (por exemplo, um tubo, ampola, frasco, seringa e/ou embalagem dispensadora ou outro recipiente adequado). Em algumas formas de realização, os kits fornecidos podem incluir, opcionalmente, um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição farmacêutica ou composto de heteroaril de fórmula (I) da invenção, ou um sal, solvato, hidrato, derivado isotopicamente marcado ou radiomarcado derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica ou composto de heteroaril de fórmula (I) da invenção, ou sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável fornecidos no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[065] Assim, em um aspecto, são fornecidos kits incluindo um primeiro recipiente compreendendo o composto de heteroaril descrito aqui, ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou derivado radiomarcado farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica do mesmo. O kit da invenção inclui preferencialmente um primeiro recipiente compreendendo o composto de heteroaril descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Os kits são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo. Preferencialmente, os kits incluem ainda instruções para administrar o composto, ou o sal, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo para identificar a quantidade de agregados de Tau presentes que, por sua vez, podem se correlacionar com o estágio da DA. Definições Químicas
[066] As definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed., Capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aí descritos. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, bem como as porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ª Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ª Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[067] Os compostos descritos aqui podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas de um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados das misturas por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com fase quiral e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferenciais podem ser preparados por sínteses assimétricas. Vide, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);
e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente os compostos descritos aqui como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[068] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "C1-6" visa compreender C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5 e C5–
6.
[069] "Alquil" refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo indicado o número de átomos de carbono. Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem de 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem de 1 a 5 átomos de carbono (“C1–5 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem de 1 a 4 átomos de carbono (“C1–4 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem de 1 a 3 átomos de carbono (“C1–3 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1–2 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem um átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas formas de realização, um grupo alquil tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec- butil (C4), isobutil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil–2–butanil (C5), amil terciário (C5) e n-hexil (C6).
[070] "Heterociclo" refere-se a um radical de um anel não aromático de 3 a 10 membros ou sistema de anel aromático tendo átomos de carbono do anel indicados (como 2 a 6 átomos de carbono do anel) e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("C2-6 heterociclo"). Nos grupos heterociclo que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, se a valência permitir. Um grupo heterociclo pode ser monocíclico ("heterociclo monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("heterociclo bicíclico") e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Os sistemas de anéis heterociclo bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclo" também inclui sistemas de anel em que o anel heterocíclico, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos carbocíclicos, sendo que o ponto de ligação está no anel carbocíclico ou heterocíclico, ou sistemas de anel em que o anel heterocíclico, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos aril ou heteroaril, sendo que o ponto de ligação está no anel heterocíclico e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterocíclico.
[071] Em algumas formas de realização, um grupo heterociclo é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros ou sistema de anel aromático tendo átomos de carbono do anel indicados e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas formas de realização, um grupo heterociclo é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros ou sistema de anel aromático tendo átomos de carbono do anel indicados e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclo de 5-6 membros”). Em algumas formas de realização, o heterociclo de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas formas de realização, o heterociclo de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas formas de realização, o heterociclo de 5-6 membros tem um heteroátomo de anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[072] Exemplos de grupos heterociclo de 3 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil e tiorenil. Exemplos de grupos heterociclo de 4 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de grupos heterociclo 5 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, di- hidrotiofenil, pirrolidinil, di-hidropirrolil e pirrolil- 2,5-diona. Exemplos de grupos heterociclo de 5 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Exemplos de grupos heterociclo de 5 membros contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil. Exemplos de grupos heterociclo de 6 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di- hidropiridinil e tianil. Exemplos de grupos heterociclo de
6 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil e dioxanil. Exemplos de grupos heterociclo de 6 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Exemplos de grupos heterociclo de 7 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Exemplos de grupos heterociclo de 8 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Exemplos de grupos heterociclo de 5 membros fundidos a um anel C6 aril (também referido aqui como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Exemplos de grupos heterociclo de 6 membros fundidos a um anel aril (também referido aqui como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil e semelhantes.
[073] "Parcialmente insaturado" refere-se a um grupo que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. Um sistema de anel "parcialmente insaturado" visa ainda a abranger anéis com vários sítios de insaturação. Da mesma forma, “saturado” se refere a um grupo que não contém uma ligação dupla ou tripla, ou seja, contém todas as ligações simples.
[074] Conforme usado neste documento, o termo "opcionalmente substituído" refere-se a uma porção substituída ou não substituída.
[075] "Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) ou iodo (iodo, -I).
[076] "Halogenado" refere-se a um substituinte substituído por um átomo de halogênio.
[077] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos se a valência permitir e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Exemplos de substituintes dos átomos de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, –OH, –ORaa, –N(Rcc)2, –CN, –C(=O)Raa, –C(=O)N(Rcc)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NRbb)Raa, – C(=NRcc)ORaa, –C(=NRcc)N(Rcc)2, –SO2N(Rcc)2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, – SORaa, –C(=S)N(Rcc)2, –C(=O)SRcc, –C(=S)SRcc, –P(=O)2Raa, – P(=O)(Raa)2, –P(=O)2N(Rcc)2, –P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 per-haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e 5-heteroaril de 14 membros, ou dois grupos Rcc ligados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um anel heteroaril de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd. Grupos de proteção de nitrogênio são bem conhecidos na arte e incluem aqueles descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene e PGM Wuts, 3ª edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.
[078] Cada ocorrência de Raa é selecionada independentemente de C1-10 alquil, C1-10 per-haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6- 14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rbb é selecionada independentemente de hidrogênio, –OH, –ORaa, –N(Rcc)2, –CN, –C(=O)Raa, –C(=O)N(Rcc)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NRcc)ORaa, –C(=NRcc)N(Rcc)2, –SO2N(Rcc)2, – SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C(=S)N(Rcc)2, –C(=O)SRcc, –C(=S)SRcc, –P(=O)2Raa, –P(=O)(Raa)2, –P(=O)2N(Rcc)2, –P(=O)(NRcc)2, C1–10 alquil, C1-10 per-haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3- 10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um anel de heterociclil de 3 a 14 membros ou heteroaril de 5 a 14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rcc é selecionada independentemente de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 per-haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rdd é selecionada independentemente de halogênio, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON(Rff)2, –N(Rff)2, –N(Rff)3+X–, –N(ORee)Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C(=O)Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC(=O)Ree, –OCO2Ree, –C(=O)N(Rff)2, – OC(=O)N(Rff)2, –NRffC(=O)Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC(=O)N(Rff)2, – C(=NRff)ORee, –OC(=NRff)Ree, –OC(=NRff)ORee, –C(=NRff)N(Rff)2, – OC(=NRff)N(Rff)2, –NRffC(=NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree, –SO2N(Rff)2, – SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S(=O)Ree, –Si(Ree)3, –Osi(Ree)3, – C(=S)N(Rff)2, –C(=O)SRee, –C(=S)SRee, –SC(=S)SRee, –P(=O)2Ree,
–P(=O)(Ree)2, –OP(=O)(Ree)2, –OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 per-haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes Rdd podem ser unidos para formar =O ou =S; cada ocorrência de Ree é selecionada independentemente de C1- 6 alquil, C1-6 per-haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3- 10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3 a 10 membros e heteroaril de 3 a 10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada ocorrência de Rff é selecionada independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 per-haloalquil, C2-6 alquenil, C2- 6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é substituído independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada ocorrência de Rgg é independentemente halogênio, –CN, – NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alquil, –ON(C1–6 alquil)2, –N(C1–6 alquil)2, –N(C1–6 alquil)3+X–, –NH(C1–6 alquil)2+X–, – NH2(C1–6 alquil)+X–, –NH3+X–, –N(OC1–6 alquil)(C1–6 alquil), – N(OH)(C1–6 alquil), –NH(OH), –SH, –SC1–6 alquil, –SS(C1–6 alquil), –C(=O)(C1–6 alquil), –CO2H, –CO2(C1–6 alquil), – OC(=O)(C1–6 alquil), –OCO2(C1–6 alquil), –C(=O)NH2, –C(=O)N(C1–
6 alquil)2, –OC(=O)NH(C1–6 alquil), –NHC(=O)(C1–6 alquil), – N(C1–6 alquil)C(=O)(C1–6 alquil), –NHCO2(C1–6 alquil), – NHC(=O)N(C1–6 alquil)2, –NHC(=O)NH(C1–6 alquil), –NHC(=O)NH2, –C(=NH)O(C1–6 alquil),–OC(=NH)(C1–6 alquil), –OC(=NH)OC1–6 alquil, –C(=NH)N(C1–6 alquil)2, –C(=NH)NH(C1–6 alquil), – C(=NH)NH2, –OC(=NH)N(C1–6 alquil)2, –OC(NH)NH(C1–6 alquil), – OC(NH)NH2, –NHC(NH)N(C1–6 alquil)2, –NHC(=NH)NH2, –NHSO2(C1–6 alquil), –SO2N(C1–6 alquil)2, –SO2NH(C1–6 alquil), –SO2NH2,– SO2C1–6 alquil, –SO2OC1–6 alquil, –OSO2C1–6 alquil, –SOC1–6 alquil, –Si(C1–6 alquil)3, –Osi(C1–6 alquil)3 –C(=S)N(C1–6 alquil)2, C(=S)NH(C1–6 alquil), C(=S)NH2, –C(=O)S(C1–6 alquil), –C(=S)SC1–6 alquil, –SC(=S)SC1–6 alquil, –P(=O)2(C1–6 alquil), –P(=O)(C1–6 alquil)2, –OP(=O)(C1–6 alquil)2, –OP(=O)(OC1–6 alquil)2, C1–6 alquil, C1–6 per-haloalquil, C2–6 alquenil, C2–6 alquinil, C3–10 carbociclil, C6–10 aril, heterociclil de 3–10 membros, heteroaril de 5–10 membros; ou dois substituintes Rgg podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contraíon.
[079] Por exemplo, grupos protetores de nitrogênio, tais como grupos amida (por exemplo, -C(=O)Raa) incluem, mas não estão limitados a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3- fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanil, benzamida, p- fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N- ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p- hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2- metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o- fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-
nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N- acetilmetionina, o-nitrobenzamida, e o- (benzoiloximetil)benzamida.
[080] Grupos protetores de nitrogênio, como ao grupos carbamato (por exemplo, –C(=O)ORaa), incluem, mas não estão limitados a, metil carbamato, etil carbamato, 9– fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 9–(2–sulfo)fluorenilmetil carbamato, 9–(2,7–dibromo)fluoroenilmetil carbamato, 2,7– di–t–butil–[9–(10,10–dioxo–10,10,10,10–tetra- hidrotioxantil)]metil carbamato (DBD–Tmoc), 4–metoxifenacil carbamato (Phenoc), 2,2,2–tricloroetil carbamato (Troc), 2– trimetilsililetil carbamato (Teoc), 2–feniletil carbamato (hZ), 1-(1-Adamantil)-1-metiletil (Adpoc), 1,1–dimetil–2– haloetil carbamato, 1,1–dimetil–2,2–dibromoetil carbamato (DB–t–BOC), 1,1–dimetil–2,2,2–tricloroetil carbamato (TCBOC), 1–metil–1–(4–bifenilil)etil carbamato (Bpoc), 1– (3,5–di–t–butilfenil)– 1–metiletil carbamato (t–Bumeoc), 2– (2– e 4–piridil)etil carbamato (Pioc), 2–(N,N– diciclohexilcarboxamido)etil carbamato, t–butil carbamato (BOC), 1-adamantil carbamato (Adoc), vinil carbamato (Voc), alil carbamato (Alloc), 1–isopropilalil carbamato (Ipaoc), cinamil carbamato (Coc), 4–nitrocinamil carbamato (Noc), 8– quinolil carbamato, N–hidroxipiperidinil carbamato, alquilditio carbamato, benzil carbamato (Cbz), p– metoxibenzil carbamato (Moz), p–nitobenzil carbamato, p– bromobenzil carbamato, p–clorobenzil carbamato, 2,4– diclorobenzil carbamato, 4–metilsulfinilbenzil carbamato (Msz), 9–antrilmetil carbamato, difenilmetil carbamato, 2– metiltioetil carbamato, 2–metilsulfoniletil carbamato, 2–(p– toluenossulfonil)etil carbamato, [2–(1,3–ditianil)]metil carbamato (Dmoc), 4–metiltiofenil carbamato (Mtpc), 2,4– dimetiltiofenil carbamato (Bmpc), 2–fosfonioetil carbamato (Peoc), 2–trifenilfosfonioisopropil carbamato (Ppoc), 1,1– dimetil–2–cianoetil carbamato, m–cloro– p–aciloxibenzil carbamato, p–(di-hidroxiboril)benzil carbamato, 5– benzisoxazolilmetil carbamato, 2–(trifluorometil)–6– cromonilmetil carbamato (Tcroc), m–nitrofenil carbamato, 3,5–dimetoxibenzil carbamato, o–nitrobenzil carbamato, 3,4– dimetoxi–6–nitrobenzil carbamato, fenil (o–nitrofenil)metil carbamato, t–amil carbamato, S–benzil tiocarbamato, p– cianobenzil carbamato, ciclobutil carbamato, ciclohexil carbamato, ciclopentil carbamato, ciclopropilmetil carbamato, p–deciloxibenzil carbamato, 2,2–dimetoxiacilvinil carbamato, o–(N,N–dimetilcarboxamido)benzil carbamato, 1,1–dimetil–3– (N,N–dimetilcarboxamido)propil carbamato, 1,1– dimetilpropinil carbamato, di(2–piridil)metil carbamato, 2– furanilmetil carbamato, 2–iodoetil carbamato, isoborinl carbamato, isobutil carbamato, isonicotinil carbamato, p– (p–metoxifenilazo)benzil carbamato, 1–metilciclobutil carbamato, 1–metilciclo-hexil carbamato, 1–metil–1– ciclopropilmetil carbamato, 1–metil–1–(3,5– dimetoxifenil)etil carbamato, 1–metil–1–(p– fenilazofenil)etil carbamato, 1–metil–1–feniletil carbamato, 1–metil–1–(4–piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p– (fenilazo)benzil carbamato, 2,4,6–tri–t–butilfenil carbamato, 4–(trimetilamônio)benzil carbamato, e 2,4,6– trimetilbenzil carbamato.
[081] Grupos protetores de nitrogênio, como os grupos sulfonamida (por exemplo, –S(=O)2Raa), incluem, mas não estão limitados a, p–toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida,
2,3,6,–trimetil–4–metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6– trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6–dimetil–4– metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6–tetrametil–4– metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4– metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6– trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6–dimetoxi–4– metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8– pentametilcroman–6–ssulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β–trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9– antracenossulfonamida, 4–(4,8– dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilssulfonamida, trifluorometilssulfonamida, e fenacilssulfonamida.
[082] Outros grupos protetores de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, derivado de fenotiazinil–(10)–acil, derivado de N–p–toluenossulfonilaminoacil, derivado N–de fenilaminotioacil, derivado de N–benzoilfenilalanil, derivado de N–acetilmetionina, 4,5–difenil–3–oxazolin–2–ona, N–ftalimida, N–ditiasuccinimida (Dts), N–2,3– difenilmaleimida, N–2,5–dimetilpirrol, aduto de N–1,1,4,4– tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3–dimetil– 1,3,5–triazaciclo-hexan–2–ona 5–substituído, 1,3–dibenzil– 1,3,5–triazaciclo-hexan–2–ona 5–substituído, 3,5–dinitro–4– hidroxil 1–substituído, N–metilamina, N–alilamina, N–[2– (trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N–3– acetoxipropilamina, N–(1–isopropil–4–nitro–2–oxo–3–pirolin– 3–il)amina, sais de amônio quaternário, N–benzilamina, N– di(4–metoxifenil)metilamina, N–5–dibenzosuberilamina, N– trifenilmetilamina (Tr), N–[(4– metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N–9–
fenilfluorenilamina (PhF), N–2,7–dicloro–9– fluorenilmetilenoamina, N–ferrocenilmetilamino (Fcm), N– óxido de N–2–picolilamino, N–1,1–dimetiltiometilenoamina, N– benzilideneamina, N–p–metoxibenzilideneamina, N– difenilmetilenoamina, N–[(2–piridil)mesitil]metilenoamina, N–(N,N–dimetilaminometileno)amina, N,N– isopropilidenediamina, N–p–nitrobenzilideneamina, N– salicilideneamina, N–5–clorosalicilideneamina, N–(5–cloro– 2–hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N–ciclo-hexilideneamina, N–(5,5–dimetil–3–oxo–1–ciclo-hexenil)amina, derivado de N– borano, derivado do ácido N–difenilborínico, N–[fenil (penta-acilcromo– ou tungstênio)acil]amina, quelato de N– cobre, quelato de N–zinco, N–nitroamina, N–nitrosoamina, N– óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos dialquílicos, fosforamidatos dibenzílicos, fosforamidatos difenílicos, benzenossulfonamida, o– nitrobenzenossulfonamida (Nps), 2,4– dinitrobenzenossulfonamida, pentaclorobenzenossulfonamida, 2–nitro–4–metoxibenzenossulfonamida, trifenilmetilsulfonamida, e 3–nitropiridinasulfonamida (Npis).
[083] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que não é prejudicial para mamíferos, especialmente humanos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados utilizando-se ácidos ou bases não tóxicas, incluindo ácidos minerais ou bases inorgânicas, ou ácidos orgânicos ou bases orgânicas. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal formados com alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio,
zinco e assim por diante, e sais orgânicos formados com lisina, N,N′-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína e assim por diante. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis contêm sais de adição de ácido e sais de adição de base.
[084] O termo "carreadores farmaceuticamente aceitáveis" significa materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como soluções salinas fisiológicas, enchimentos líquidos ou sólidos, diluentes, solventes ou encapsulantes. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem água, água salina, soro fisiológico ou tampão fosfato salino (PBS), solução para injeção de cloreto de sódio, solução para injeção de Ringer, solução para injeção de dextrose isotônica, solução para injeção de água estéril, dextrose e solução para injeção de Ringer com lactato.
[085] O termo "dose eficaz" refere-se à quantidade de um composto ou composição que terá um efeito direcionado. Por exemplo, em algumas formas de realização, a dose eficaz pode se referir à quantidade de um composto ou uma composição que permitirá gerar a imagem de tau.
[086] O termo "solvato" significa um composto contendo solvente que é formado pela associação de uma ou uma pluralidade de moléculas de solvente com os compostos da presente invenção. Os solvatos incluem, por exemplo, monossolvatos, dissolvatos, trissolvatos e tetrassolvatos. Além disso, os solvatos incluem hidratos. O termo "hidrato" significa um composto que contém ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água restrita por força intermolecular de ligação não covalente, ou um sal do mesmo. Os hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, tri- hidratos e tetra-hidratos.
[087] O termo "tratamento" significa moderar ou reduzir o progresso, gravidade e/ou período de uma doença ou condição. O termo "prevenção" significa reduzir o perigo de contrair ou agravar uma doença ou condição predeterminada, ou reduzir ou suprimir a recorrência, início ou progresso de uma doença ou condição predeterminada, ou um ou uma pluralidade de sintomas.
[088] O termo "geração de imagem de tau" significa gerar imagens das proteínas tau que se acumulam no cérebro. Esta geração de imagem pode ser realizada por tomografia por emissão de pósitrons (PET), medição por microscopia de fluorescência, geração de imagem por multifóton, geração de imagem por dois fótons, geração de imagem por fluorescência de infravermelho próximo, autorradiografia e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[089] Fig. 1 são as imagens geradas em camundongos rTg4510 usando geração de imagem por dois fótons para o composto J e o composto W em comparação com PBB3.
[090] Fig. 2 são as imagens geradas em camundongos rTg4510 usando geração de imagem por dois fótons para o composto J em comparação com PBB3 (parte superior), bem como a quantificação da sinalização de fluorescência verde ao longo do tempo (parte inferior).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERENCIAL
[091] As formas de realização da presente invenção serão descritas abaixo. Estas formas de realização serão descritas apenas para aprofundar o entendimento das reivindicações da presente invenção e de forma alguma pretendem limitar as reivindicações da presente invenção. Método geral
[092] A maioria dos produtos químicos foram adquiridos da Sinopharm Chemical Reagent Co. (SCRC), Sigma-Aldrich, Alfa ou outros fornecedores.
[093] Espectros de 1H RMN ou 19F RMN foram registrados em Bruker AV III 400 ou Bruker AV III 500.
[094] A medição por LCMS foi executada no sistema Agilent 1200 HPLC/6100 SQ utilizando-se as seguintes condições:
[095] Método A: Fase móvel: A: Água (0,01% de TFA) B: CAN (0,01% de TFA); Fase de gradiente: aumento de 5% de B para 95% de B em 1,4 min, 95% de B com 1,6 min (tempo de execução total: 3 min); Taxa de fluxo: 2,3 mL/min; Coluna: SunFire C18, 4,6 * 50 mm, 3,5 µm; Temperatura da coluna: 50ºC. Detectores: ADC ELSD, DAD (214 nm e 254 nm), ES-API.
[096] Método B: Fase móvel: A: Água (NH4HCO3 a 10 mM) B: Acetonitrila; Fase de gradiente: 5% a 95% de B em 1,5 min, 95% de B com 1,5 min (tempo de execução total: 3 min); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 * 50 mm, 3,5 µm Temperatura da coluna: 40ºC. Detectores: ADC ELSD, DAD (214 nm e 254 nm), MSD (ES-API).
[097] Método C: Fase móvel: A: Água (NH4HCO3 a 10 mM) B: Acetonitrila; Fase de gradiente: 5% a 95% de B em 1,5 min, 95% de B com 1,5 min (tempo de execução total: 3 min); Taxa de fluxo: 2,0 mL/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 * 50 mm, 3,5 μm; Temperatura da coluna: 40ºC. Detectores: ADC ELSD, DAD (214 nm e 254 nm), MSD (ES-API). Fórmula Ia
Geral:
[098] A uma solução de amino-anilina 1 (7,94 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) foi adicionado s-butil-lítio (1,40 M em hexano, 17,01 mL, 23,81 mmoL) a -78°C por gotejamento. Em seguida, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura foi resfriada a -78°C, em seguida, adicionou-se éster iodo-aril etílico 2 (3,18 mmol) em 20 min. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura reacional foi interrompida/desativada com metanol (5 mL) a -78°C e agitada por mais 1 h em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter o iodo aril pirrolpiridina 3.
[099] Uma mistura de iodo-aril pirrolpiridina 3 (0,29 mmol), aril boronato 4 (0,44 mmol), carbonato de sódio (aq) (0,73 mL, 1,45 mmol, 2 M aq) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 80°C durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secagem completa. O resíduo foi resolvido com acetato de etila (40 mL x 3) e lavado com salmoura (40 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter pirrolpiridina 5.
[100] A uma solução de Boc-pirrolpiridina 6 (0,20 mmol) e tripropan-2-il borato (0,12 mL, 0,50 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio (0,3 mL, 0,60 mmol) por gotejamento a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 min a 0°C. A mistura foi interrompida com água (1 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado para se obter boronato 7 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
[101] Uma mistura de boronato 7 (0,20 mmol), aril boronato 8 (0,14 mmol), fosfato de potássio (88 mg, 0,41 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (9 mg, 0,01 mmol) em água (0,5 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e 1,4- dioxano (5 mL) foi agitado a 80°C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 97/3) para se obter aril pirrolpiridina 9. Ao 9 em ácido acético (3 mL) foi adicionado brometo de hidrogênio (3,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 16 h em um tubo vedado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com bicarbonato de sódio (aq) para se obter o composto alvo bruto 10. Síntese do Composto A
[102] Etapa 1: terc-butil 2-[4-(3- aminofenil)fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[103] Uma mistura de terc-butil 2-(4-iodofenil)pirrol[2,3-
c]piridina-1-carboxilato (100 mg, 0,24 mmol), 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (156 mg, 0,71 mmol), carbonato de sódio (126 mg, 1,19 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (18 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada até a secagem completa. O resíduo foi colocado em acetato de etila (20 mL), lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = de 1% a 25%) para se obter terc- butil 2-[4-(3-aminofenil)fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato (230 mg, 75% de rendimento) como um sólido castanho, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) [M+H]+ = 386,2.
[104] Etapa 2: 3-[4-(1H-Pirrol[2,3-c]piridin-2-il)fenil] anilina
A
[105] A uma solução de terc-butil 2-[4-(3- aminofenil)fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (110 mg, 0,29 mmol) em metanol (6 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (36 mg, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 1 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o sólido foi isolado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi seco para se obter 3-[4- (1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)fenil]anilina (10,7 mg, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) [M+H]+ = 286,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,75 (s,
1H), 8,10-8,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01-7,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72-7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52-7,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,15-7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88-6,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,60-6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H). Síntese do Composto B dioxano ta Composto B
[106] Etapa 1: N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
[107] Uma mistura de 5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (500 mg, 2,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (887 mg, 3,49 mmoL), acetato de potássio (791 mg, 8,07 mmoL) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (102 mg, 0,14 mmoL) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 100°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi tratada com água e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com (50 mL × 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter N-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina (560 mg, 89% de rendimento), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) [M+H]+ = 235; TR = 1,70 min (Método B).
[108] Etapa 2: 5-fluoro-2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridina
[109] A uma solução de 6-fluoro-4-metilpiridin-3-amina (1,0 g, 7,94 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado s- butil-lítio (1,40 M em hexano, 17,01 mL, 23,81 mmoL) a -78°C por gotejamento. Em seguida, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura foi resfriada a -78°C, em seguida, adicionou-se etil 4- iodanilbenzoato (877 mg, 3,18 mmol) em 20 min. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura reacional foi interrompida com metanol (5 mL) a -78°C e agitada por mais 1 h em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 5-fluoro-2-(4- iodofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (630 mg, 58% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 339; TR = 1,99 min (Método A).
[110] Etapa 3: 5-(4-(5-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)fenil)-N-metilpiridin-2-amina
[111] Uma mistura de 5-fluoro-2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridina (100 mg, 0,29 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (104 mg, 0,44 mmol), carbonato de sódio (aq) (0,73 mL, 1,45 mmol, 2 M aq) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitado a 80°C durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secagem completa. O resíduo foi resolvido com acetato de etila (40 mL x 3) e lavado com salmoura (40 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 5-(4-(5-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)fenil)-N-metilpiridin-2-amina (18,0 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 319; TR = 1,68 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,73 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Síntese do Composto C dioxano 53% em duas etapas Composto C
[112] Etapa 1: terc-butil 5-(4-bromofenil)piridin-2- il(metil)carbamato
[113] Uma mistura de 1-bromanil-4-iodanil-benzeno (689 mg, 2,43 mmol), ácido [6-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]borônico (510 mg, 2,02 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (59 mg, 0,08 mmol) e carbonato de potássio (465 mg, 3,37 mmol) em
N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitado a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi tratada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/5) para se obter terc-butil 5-(4-bromofenil)piridin- 2-il(metil)carbamato (240 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 326,9; TR = 2,501 min (Método A).
[114] Etapa 2: terc-butil 2-di(propan-2-iloxi)boranil-7- metoxi-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[115] A uma solução de terc-butil 7-metoxipirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (50 mg, 0,20 mmol) e tripropan-2- il borato (0,12 mL, 0,50 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio (0,3 mL, 0,60 mmol) por gotejamento a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 min a 0°C. A mistura foi interrompida com água (1 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado para se obter terc-butil 2-di(propan-2-iloxi)boranil-7-metoxi-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (90 mg, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. LCMS (ESI) [Mi- Pr+H]+ = 292,9; TR = 1,434 min (Método B).
[116] Etapa 3: terc-butil 2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)piridin-3-il)fenil)-7-metoxi-1H-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato
[117] Uma mistura de terc-butil 2-di(propan-2-iloxi)boranil- 7-metoxi-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (90 mg, 0,20 mmol), terc-butil N-[5-(4-bromofenil)piridin-2-il]-N-metil- carbamato (50 mg, 0,14 mmol), fosfato de potássio (88 mg, 0,41 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (9 mg, 0,01 mmol) em água (0,5 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e 1,4- dioxano (5 mL) foi agitada a 80°C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 97/3) para se obter terc-butil 2- (4-(6-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piridin-3-il)fenil)- 7-metoxi-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (60 mg, 53% de rendimento em duas etapas) como óleo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 531,0; TR = 2,644 min (Método A).
[118] Etapa 4: 2-(4-(6-(metilamino)piridin-3-il)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7-ol
[119] A uma solução de terc-butil 7-metoxi-2-[4-[6-[metil- [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (180 mg, 0,34 mmol) em ácido acético (3 mL) foi adicionado brometo de hidrogênio (3,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 16 h em um tubo vedado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com bicarbonato de sódio (aq) para produzir o composto alvo bruto, que foi misturado com metanol para se obter 2-(4-(6-(metilamino)piridin-3- il)fenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ol (88 mg, 82% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 317,0; TR = 1,420 min (Método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79-7,77 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68- 6,67 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Síntese do Composto D ta, ta/, ta/, dioxano Composto D
[120] Etapa 1: 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[121] Uma mistura de 6-fluoranilpiridin-2-amina (2,8 g, 24,98 mmol) e N-bromossuccinimida (4,67 g, 26,22 mmol) em acetonitrila (50mL) foi agitada a 25°C durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo = 100% para éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para se obter 5-bromanil-6-fluoranil- piridin-2-amina (3,91 g, 82% de rendimento) como um sólido vermelho. LCMS (ESI) [M+H]+ = 193,0; TR = 1,64 min (Método B).
[122] Etapa 2: terc-butil 5-bromo-6-fluoropiridin-2- ilcarbamato
[123] A uma solução de 5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2- amina (585 mg, 3,06 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 0°C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida sódica (3,06 mL, 2 M em tetra-hidrofurano, 6,13 mmol) e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 0,5 h. Terc-butil (2-metilpropan- 2-il)oxicarbonil carbonato (1,0 mg, 4,59 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que os materiais de partida fossem consumidos completamente e desativados com água, extraída com acetato de etila (50 mL × 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para se obter terc-butil N- (5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2-il)carbamato (420 mg, 47% de rendimento) como um sólido. LCMS (ESI) [M-55]+ = 236,9; TR = 2,02 min (Método B).
[124] Etapa 3: terc-butil 5-bromo-6-fluoropiridin-2- il(metil)carbamato
[125] A uma solução de terc-butil N-(5-bromanil-6-fluoranil- piridin-2-il)carbamato (300 mg, 1,03 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 37 mg, 1,55 mmol). A mistura foi agitada a esta temperatura durante 0,5 h. Iodometano (222 mg, 1,55 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que os materiais de partida fossem consumidos completamente.
A mistura foi interrompida com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura e água, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 30/1) para se obter terc-butil N-(5-bromanil-6-fluoranil- piridin-2-il)-N-metil-carbamato (260 mg, 83 % de rendimento) como um sólido. LCMS (ESI) [M-55]+ = 248,6; TR = 2,25 min (Método A).
[126] Etapa 4: terc-butil 2-(4-(6-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)-2-fluoropiridin-3-il)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato Boc
N N NBoc
N F
[127] Uma mistura de terc-butil N-(5-bromanil-6-fluoranil- piridin-2-il)-N-metil-carbamato (200 mg, 0,66 mmol), terc- butil 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (441 mg, 1,05 mmol), carbonato de potássio (226 mg, 1,64 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (75 mg, 0,07 mmol) foram em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foram agitados a 90°C durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 100/15) para se obter terc-butil 2- [4-[2-fluoranil-6-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]fenil]pirrol[2,3-
c]piridina-1-carboxilato (44 mg, 13% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 518,7, TR = 2,22 min (Método A).
[128] Etapa 5: 5-(4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-6- fluoro-N-metilpiridin-2-amina
[129] A uma solução de terc-butil 2-[4-[2-fluoranil-6- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (65 mg, 0,13 mmol) em diclorometaano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (143 mg, 1,25 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem consumidos completamente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 6- fluoranil-N-metil-5-[4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)fenil]piridin-2-amina (24 mg, 60% de rendimento) como um sólido. LCMS (ESI) [M+H]+ = 319,0; TR = 1,48 min (Método C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Síntese do Composto E ta, dioxano Composto E
[130] Etapa 1: 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[131] Uma mistura de 6-fluoranilpiridin-2-amina (2,8 g, 24,98 mmol) e N-bromossuccinimida (4,67 g, 26,22 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/metanol = 10/1) para se obter 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina (3,91 g, 82% de rendimento) como um sólido vermelho. LCMS (ESI) [M+H]+ = 193,0, TR = 1,64 min (Método B).
[132] Etapa 2: 3-bromo-2-fluoro-6-iodopiridina
[133] Uma mistura de 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina (3,3 g, 17,28 mmol), nitrito de terc-butila (2,67 g, 25,92 mmol) e iodeto de cobre (4,94 g, 25,92 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida a 60°C durante 2 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/metanol = 10/1) para se obter 3- bromo-2-fluoro-6-iodopiridina (2,1 g, 40% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 302,6, TR = 1,89 min (Método A).
[134] Etapa 3: terc-butil 5-bromo-6-fluoro-2,3'-bipiridin- 6'-il(metil)carbamato
[135] Uma mistura de 3-bromo-2-fluoro-6-iodopiridina (1,1 g, 3,64 mmol), ácido [6-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]borônico (0,87 g, 3,46 mmol), carbonato de potássio (1,26 g, 9,11 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,42 g, 0,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio por 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 100/15) para se obter terc-butil 5-bromo-6-fluoro-2,3'- bipiridin-6'-il(metil)carbamato (723 mg, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 383,8, TR = 2,31 min (Método A).
[136] Etapa 4: terc-butil 2-(6'-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)-6-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato
[137] Uma mistura de terc-butil 5-bromo-6-fluoro-2,3'- bipiridin-6'-il(metil)carbamato (400 mg, 1,05 mmol), terc- butil 2-tributilestanilpirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (584 mg, 1,15 mmol), iodeto de cobre (20 mg, 0,1 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (121 mg, 0,1 mmol) em 1,4- dioxano (6 mL) foi agitado em 100°C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/metanol = 100/35) para se obter terc-butil 2- (6'-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)-6-fluoro-2,3'- bipiridin-5-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (161 mg, 30% de rendimento) como óleo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 520,3, TR = 2,22 min (Método B).
[138] Etapa 5: 6-fluoro-N-metil-5-(1H-pirrol[2,3-c]piridin- 2-il)-2,3'-bipiridin-6'-amina
[139] A uma solução de terc-butil 2-(6'-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)-6-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (160 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (351 mg, 3,08 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para 6-fluoro-N-metil- 5-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-6'-amina (5 mg, 5% de rendimento) como um sólido. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320,0, TR = 1,20 min (Método C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 3,9 Hz, 3H). Fórmula Ib Geral:
[140] Uma mistura de aril pirrolpiridina 5 (0,67 mmol), 2- bromoalquil 11 (6,7 mmol) e carbonato de césio (437 mg, 1,34 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 60°C por 15 h. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (40 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter pirrolpiridina 12.
[141] Uma mistura de aril pirrolpiridina 5 (0,25 mmol), epóxido 13 (1,78 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi recristalizado com metanol para se obter 14. Síntese do Composto F ta, dioxano Composto F
[142] Etapa 1: 2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[143] A uma solução de 4-metilpiridin-3-amina (1,0 g, 9,26 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado s-butil- lítio (1,40 M em hexano, 19,84 mL, 27,78 mmol) por gotejamento a -78°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura foi resfriada a - 78°C, 4-iodanilbenzoato de etila (1,02 g, 3,70 mmol) foi adicionado em 5 min e agitada a -78°C durante 1 h. A mistura reacional foi interrompida com metanol (5 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (800 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 321 [M+H]+; TR = 1,48 min (Método A).
[144] Etapa 2: terc-butil 2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato
[145] Uma mistura de 2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridina (500 mg, 1,56 mmol), di-terc-butil dicarbonato (1,02 g, 4,69 mmol), carbonato de potássio (430 mg, 3,12 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,156 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 50°C durante 15 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (40 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter terc-butil 2-(4-iodofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato (540 mg, 82% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 421 [M+H]+; TR = 2,20 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 1,35 (s, 9H).
[146] Etapa 3: terc-butil 2-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[147] Uma mistura de terc-butil 2-(4-iodofenil)-1H-
pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (500 mg, 1,19 mmol) ácido 4-metoxifenilborônico (542,86 mg, 3,57 mmol), carbonato de sódio (630 mg, 5,95 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (87,72 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (3 mL)) foi agitada a 80°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secagem completa. O resíduo foi diluído em acetato de etila (50 mL) e lavado com salmoura (50 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter terc-butil 2-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (380 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 401 [M+H]+; TR = 1,79 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,48 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 4H), 7,52-7,50 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
[148] Etapa 4: 2-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridina
[149] A uma solução de terc-butil 2-(4'-metoxibifenil-4-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (380 mg, 0,96 mmol) em metanol (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (121 mg, 2,88 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50mL × 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo para se obter 2-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (250 mg,
86% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]+; TR = 1,68 min (Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,09-7,99 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 3,81 (s, 3H).
[150] Etapa 5: 2-(2-(4'-metoxibifenil-4-il)-6H-pirrol[2,3- c]piridin-6-il)etanol (Composto F)
[151] Uma mistura de 2-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina (200 mg, 0,67 mmol), 2-bromoetanol (831 mg, 6,7 mmol) e carbonato de césio (437 mg, 1,34 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 60°C durante 15 h. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (40 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 2-(2-(4'-metoxibifenil-4-il)-6H-pirrol[2,3- c]piridin-6-il)etanol (52,0 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 345,1 [M+H]+; TR = 1,61 min (Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,23 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,83 (s, 3H). Síntese do Composto G
Composto G
[152] Etapa 1: terc-butil 2-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[153] Uma mistura de ácido [6-(dimetilamino)piridin-3- il]borônico (172 mg, 1,04 mmol), terc-butil 2-(4- iodofenil)pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (290 mg, 0,69 mmol), carbonato de sódio (219 mg, 2,07 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (51 mg, 0,07 mmol) em acetonitrila (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada até a secagem completa e o resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 100/1) para se obter terc-butil 2-(4-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina- 1-carboxilato (190 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z = 415,2 [M+H]+; TR = 1,306 min (Método A).
[154] Etapa 2: 5-(4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)fenil)- N,N-dimetilpiridin-2-amina
[155] A uma solução de terc-butil 2-[4-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]fenil]pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato (190 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h. A reação foi concentrada até a secagem completa e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 97/3) para se obter 5-(4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-N,N- dimetilpiridin-2-amina (110 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 315,1 [M+H]+; TR = 1,243 min (Método A).
[156] Etapa 3: 1-(2-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)- 6H-pirrol[2,3-c]piridin-6-il)-3-fluoropropan-2-ol
[157] Uma mistura de N,N-dimetil-5-[4-(1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)fenil]piridin-2-amina (80 mg, 0,25 mmol), 2- (fluoranilmetil)oxirano (135 mg, 1,78 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi recristalizado com metanol para se obter 1-(2-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)-6H-pirrol[2,3-c]piridin-6-il)-3-fluoropropan-2-ol (44 mg, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 391,1 [M+H]+; TR = 1,887 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91-7,88 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,68 (brs, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,07 (s, 6H). Fórmula Ic Geral:
[158] Uma mistura de aminofenol 15 (0,32 mmol), ácido arílico 16 (0,16 mmol) em ácido polifosfórico (2 mL) foi agitada a 120°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água e ajustada para pH = 7 com hidróxido de sódio saturado. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL × 4). A fase orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 100/3) para se obter 17.
[159] Uma mistura de brometo de arila 18 (3,9 mmol), éster aril borônico 19 (4,68 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (340 mg, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em acetonitrila (15 mL) e água (3,0 mL) foi agitada a 90 ° C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada (50 ml) e o sólido foi isolado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água e acetato de etila, seco sob vácuo para produzir 20.
[160] Piridina- 3,4-diamina 21 (1,83 mmol), ácido 4-iodanil aril benzoico (2,02 mmol) foram misturados em PPA (10 mL) e agitados a 130°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água. A mistura foi ajustada para pH 9 com NaOH aq saturado. O precipitado foi filtrado para se obter o produto imidazol 23 (1,74 mmol).
[161] Uma mistura de Na2CO3 (3,61 mmol), iodo-imidazol 23 (1,2 mmol), ácido aril borônico 24 (1,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,05 mmol) em MeCN (50 mL) e água (10 mL) foi aquecida a 60°C durante 3 h. A reação foi concentrada até a secagem completa e diluída com água (20 mL), filtrada para obter um sólido branco. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH = 20/1 a 10/1) para se obter 25 (0,31 mmol) como um sólido branco. Síntese do Composto H dioxano/água Composto H
[162] Etapa 1: etil 4-(6-((terc- butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)benzoato
[163] Uma mistura de terc-butil 5-bromopiridin-2- ilcarbamato (500 mg, 1,84 mmol), ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico (356 mg, 1,84 mmol), carbonato de potássio (762 mg, 5,52 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (132 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi agitada a 100°C durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (40 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 15/1) para se obter etil 4-(6- ((terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-il)benzoato (427 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 343,1; TR = 2,37 min (Método B).
[164] Etapa 2: ácido 4-(6-((terc- butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)benzoico
[165] A uma solução de etil 4-(6-((terc- butoxicarbonilamino)piridin-3-il)benzoato (250 mg, 0,73 mmol) em etanol/tetra-hidrofurano (v/v = 1/1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (92 mg, 0,42 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. Água (30 mL) foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila (30 mLv3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter ácido 4-(6-(terc- butoxicarbonilamino)piridin-3-il)benzoico (172 mg, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 315,2; TR = 1,61 min. (Método A)
[166] Etapa 3: 5-(4-(oxazol[5,4-c]piridin-2- il)fenil)piridin-2-amina
[167] Uma mistura de 4-azanilpiridin-3-ol (35 mg, 0,32 mmol), ácido 4-[6-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]piridin-3- il]benzoico (50 mg, 0,16 mmol) em ácidos polifosfóricos (2 mL) foi agitada a 120°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água e ajustada para pH = 7 com hidróxido de sódio saturado. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL × 4). A fase orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 100/3) para se obter 5-[4- ([1,3]oxazol[5,4-c]piridin-2-il)fenil]piridin-2-amina (15 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 289,1; TR = 1,62 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 -8,28 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 4H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H). Síntese do Composto I dioxano, ta, Composto I
[168] Etapa 1: 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piridin-2-amina
[169] Uma mistura de 5-bromo-piridin-2-ilamina (500 mg, 2,89 mmol), bis(pinacol) éster do ácido 1,4-benzenodiborônico (1,40 g, 4,25 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (116 mg,
0,143 mmol) em solução de carbonato de sódio a 1 M (5,7 mL) e acetonitrila (10 mL) foi agitada a 120°C sob micro-ondas durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para se obter 5-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piridin- 2-amina (534 mg, 64%) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 297,1; TR = 1,992 min (Método B).
[170] Etapa 2: 2-bromo-6-nitrobenzo[d]tiazol
[171] A uma solução de 2-amino-6-nitrobenzotiazol (3,0 g, 15,3 mmol) e brometo de cobre (I) (260 mg, 1,83 mmol) em brometo de hidrogênio (30 mL, 18% em água) e água (27 mL) foi adicionado nitrito de sódio (9,0 g, 130 mmol) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O precipitado branco foi filtrado e seco para proporcionar 2-bromo-6-nitrobenzo[d]tiazol (1,8 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
[172] Etapa 3: 5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2- il)fenil)piridin-2-amina
[173] Uma mistura de 2-Bromo-6-nitrobenzo[d]tiazol (1,0 g, 3,9 mmol), 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)piridin-2-amina (1,38 g, 4,68 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (340 mg, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em acetonitrila (15 mL) e água (3,0 mL) foi agitada a 90°C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada (50 ml) e o sólido foi isolado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água e acetato de etila, seco sob vácuo para produzir 5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2- il)fenil)piridin-2-amina (500 mg, 38%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 349,0; TR = 1,93 min (Método B).
[174] Etapa 4: terc-butil (5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2- il)fenil)piridin-2-il)carbamato
[175] Uma mistura de di-terc-butil dicarbonato (920 mg, 4,2 mmol) e 5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2-il)fenil)piridin-2- amina (500 mg, 1,44 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi agitada a 90°C durante 24 h. A mistura foi concentrada para se obter terc-butil (5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2- il)fenil)piridin-2-il)carbamato (380 mg, 59%) como óleo amarelo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) [M+H]+ = 449,0; TR = 2,23 min (Método B).
[176] Etapa 5: terc-butil (2-fluoroetil)(5-(4-(6- nitrobenzo[d]tiazol-2-il)fenil)piridin-2-il)carbamato
[177] A uma solução de terc-butil (5-(4-(6- nitrobenzo[d]tiazol-2-il)fenil)piridin-2-il)carbamato (200 mg, 0,45 mmol) e 1-fluoranil-2-iodanil-etano (150 mg, 0,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 15 h e vertida em água gelada, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para se obter terc-butil (2-
fluoroetil)(5-(4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2-il)fenil)piridin- 2-il)carbamato (150 mg, 67%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 438,9; TR = 2,25 min (Método B).
[178] Etapa 6: 2-(4-(6-((2-fluoroetil)amino)piridin-3- il)fenil)benzo[d]tiazol-6-amina
[179] A uma solução agitada de terc-butil (2-fluoroetil)(5- (4-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2-il)fenil)piridin-2-il)carbamato (150 mg, 0,30 mmol) em ácido trifluoroacético (10,0 mL) foi adicionado pó de ferro (500 mg). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi vertido em água (30 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com água para se obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 100/1) para se obter 2-(4-(6- ((2-fluoroetil)amino)piridin-3-il)fenil)benzo[d]tiazol-6- amina (36 mg, 33%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 365,0; TR = 1,83 min. (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91-7,60 (m, 4H), 7,09 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,57 (dt, J = 47,7, 5,1 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 26,3, 5,0 Hz, 2H). Síntese do Composto J ta, dioxano/HCl ta, Composto J
[180] Etapa 1: terc-butil N-(4-bromofenil)-N-metil-carbamato
[181] Uma mistura de 4-bromanil-N-metil-anilina (600 mg, 3,22 mmol), terc-butil (2-metil propan-2-il)oxicarbonil carbonato (2,1 g, 9,67 mmol), 4-dimetilaminopiridina (39 mg, 0,32 mmol) e trietanolamina (977 mg, 9,67 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, água foi adicionada e o precipitado foi filtrado. O bolo de filtração foi seco para se obter terc-butil N-(4- bromofenil)-N-metil-carbamato (350 mg, 38% de rendimento). LCMS (ESI) m/z = 285 [M+H]+, TR = 1,617 min.
[182] Etapa 2: terc-butil N-metil-N-[4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fenil]carbamato
[183] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3,2- dioxaborolano (1,15 g, 3,49 mmol), terc-butil N-(4- bromofenil)-N-metil-carbamato (500 mg, 1,75 mmol), carbonato de sódio (370 mg, 3,49 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (129 mg,
0,17 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado a 110°C durante 16 h. Em seguida, água foi adicionada à mistura e um precipitado foi formado. O precipitado foi filtrado e seco para se obter terc-butil N-metil-N-[4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fenil]carbamato (300 mg, 42% de rendimento). LCMS (ESI) m/z = 409 [M+H]+, TR = 2,14 min.
[184] Etapa 3: terc-butil N-[5-[4-(6-azanil-1,3-benzotiazol- 2-il)fenil]piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[185] Uma mistura de 2-bromanil-1,3-benzotiazol-6-amina (62 mg, 0,27 mmol), terc-butil N-metil-N-[5-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piridin-2- il]carbamato (110 mg, 0,27 mmol), carbonato de potássio (85 mg, 0,81 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agitada a 110°C durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto de terc-butil N-[5-[4- (6-azanil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridin-2-il]-N-metil- carbamato (40 mg, 34% de rendimento). LCMS (ESI) m/z = 431 [M+H]+, TR = 1,806 min.
[186] Etapa 4: terc-butil N-[5-[4-[6-[(3-fluoranil-2- oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]fenil]piridin- 2-il]-N-metil-carbamato
[187] Uma mistura de terc-butil N-[5-[4-(6-azanil-1,3- benzotiazol-2-il)fenil]piridin-2-il]-N-metil-carbamato (40 mg, 0,09 mmol) e 2-(fluoranilmetil)oxirano (70 mg, 0,93 mmol) em metanol (3 mL) foi agitado a 50°C durante 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para gerar terc-butil N-[5-[4-[6-[(3- fluoranil-2-oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2- il]fenil]piridin-2-il]-N-metil-carbamato (35 mg, 74% de rendimento). LCMS (ESI) m/z = 508 [M+H]+.
[188] Etapa 5: 1-fluoranil-3-[[2-[4-[6-(metilamino)piridin- 3-il]fenil]-1,3-benzotiazol-6-il]amino]propan-2-ol
[189] Uma mistura de terc-butil N-[5-[4-[6-[(3-fluoranil-2- oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]fenil]piridin- 2-il]-N-metil-carbamato (35 mg, 0,07 mmol) em 1,4- dioxano/ácido clorídrico foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi seco para se obter 1-fluoranil-3-[[2-[4-[6- (metilamino)piridin-3-il]fenil]-1,3-benzotiazol-6- il]amino]propan-2-ol (20 mg, 71% de rendimento). LCMS (ESI) m/z = 408 [M+H]+, TR = 1,4 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 85,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,41-5,27 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 47,8, 14,7 Hz, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,17 (d, J = 35,0 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 4,7 Hz, 3H). Síntese do Composto K ta, Composto K
[190] Etapa 1: Síntese de 3
[191] Piridina-3,4-diamina (200 mg, 1,83 mmol), ácido 4- iodanilbenzoico (500 mg, 2,02 mmol) foram misturados em PPA (10 mL) e agitados a 130°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água. A mistura foi ajustada para pH 9 com NaOH aq. saturado. O precipitado foi filtrado para se obter o produto 2-(4-iodofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (560 mg, 1,74 mmol, 95,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: ESI-MS: m/z: 322,0 [M+H]+; TR = 1,42 (Método A)
[192] Etapa 2: Síntese de 4
[193] Uma mistura de Na2CO3 (383 mg, 3,61 mmol), 2-(4- iodofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (386 mg, 1,2 mmol), ácido [6-(dimetilamino)piridin-3-il]borônico (200 mg, 1,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,05 mmol) em MeCN (50 mL) e água (10 mL) foram aquecidos a 60°C por 3 h. A reação foi concentrada até a secagem completa e diluída com água (20 mL), filtrada para obter um sólido branco. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH = 20/1 a 10/1) para se obter 5-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)fenil]-N,N-dimetil-piridin-2-amina (100 mg, 0,31 mmol, 26,3% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: ESI-MS: m/z: 316,1 [M+H]+; RT = 1,11 (Método B)
[194] Etapa 3: Síntese de K
[195] A uma solução de 5-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)fenil]-N,N-dimetil-piridin-2-amina (70 mg, 0,22 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados K2CO3 (153 mg, 1,11 mmol) e 1- fluoranil-2-iodanil-etano (193 mg, 1,11 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 2h. A reação foi concentrada até a secagem completa e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH = 100/1 a 30/1) para se obter 5-[4-[3-(2-
fluoraniletil)imidazo[4,5-c]piridin-2-il]fenil]-N,N- dimetil-piridin-2-amina (40 mg, 0,11 mmol, 49,8% de rendimento) como um sólido amarelo.
[196] LCMS: ESI-MS: m/z: 362,1 [M+H]+; RT = 1,68 (Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 3H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,96-4,98 (m, 1H), 4,82-4,86 (m, 2H), 4,75-4,77 (m, 1H), 3,08 (s, 6H) ppm. Formula Id Geral:
[197] Uma mistura de etinil aril 22 (1,72 mmol), iodo piridina 21 (1,56 mmol), iodeto de cobre (30 mg, 0,16 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (55 mg, 0,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e trietanolamina (948 mg, 9,37 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi tratada com cloreto de amônio (10 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etil = 1/4) para se obter
23.
[198] A uma solução de 23 (1,38 mmol) em metanol (6 mL) e água (2 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (1,05 g, 6,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com água e metanol e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 1/10) para se obter 24.
[199] Uma mistura de arilboronato 25 (1,68 mmol) e 24 (0,84 mmol), carbonato de sódio (268 mg, 2,53 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (49 mg, 0,04 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 80°C durante 5 h. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 7/100) para se obter 26. Síntese do Composto L ta, ta, Composto K
[200] Etapa 1: terc-butil 3-iodopiridin-4-ilcarbamato
[201] Uma mistura de di-terc-butil dicarbonato (1,09 g, 5 mmol) e 3-iodanilpiridin-4-amina (1,0 g, 4,55 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e salmoura (30 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/acetato de etila/éter de petróleo = 38/12/50) para se obter terc-butil 3- iodopiridin-4-ilcarbamato (1,2 g, 82% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320,9; TR = 1,65 min (Método A).
[202] Etapa 2: terc-butil 3-((4-bromofenil)etinil)piridin-4- il carbamato
[203] Uma mistura de 1-bromanil-4-etinil-benzeno (311 mg, 1,72 mmol), terc-butil N-(3-iodanilpiridin-4-il)carbamato (500 mg, 1,56 mmol), iodeto de cobre (30 mg, 0,16 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (55 mg, 0,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e trietanolamina (948 mg, 9,37 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi tratada com cloreto de amônio (10 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/4) para se obter terc-butil 3-((4-bromofenil)etinil)piridin-4-il carbamato (515 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 372,9; TR = 1,899 min (Método A).
[204] Etapa 3: 2-(4-bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
[205] A uma solução de terc-butil N-[3-[2-(4- bromofenil)etinil]piridin-4-il]carbamato (515 mg, 1,38 mmol)
em metanol (6 mL) e água (2 mL)) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,05 g, 6,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com água e metanol e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 1/10) para se obter 2-(4- bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina (280 mg, 74% de rendimento) como um amarelo pálido sólido. LCMS (ESI) [M+H]+ = 274,8; TR = 1,697 min (Método A).
[206] Etapa 4: 3-fluoro-4'-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-2- il)bifenil-4-amina
[207] Uma mistura de 2-fluoranil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (399 mg, 1,68 mmol), 2-(4- bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina (230 mg, 0,84 mmol), carbonato de sódio (268 mg, 2,53 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (49 mg, 0,04 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 80°C durante 5 h. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 7/100) para se obter 3-fluoro-4'- (1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-il)bifenil-4-amina (123 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303,9; TR = 1,747 min (Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,37 (s, 2H).
Síntese do Composto M ta, ta, Composto M
[208] Etapa 1: terc-butil 3-iodopiridin-4-ilcarbamato
[209] Uma mistura de di-terc-butil dicarbonato (1,09 g, 5 mmol) e 3-iodanilpiridin-4-amina (1,0 g, 4,55 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/diclorometano = 12/100) para se obter terc-butil 3- iodopiridin-4-ilcarbamato (1,2 g, 82% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320,9; TR = 1,65 min (Método A).
[210] Etapa 2: terc-butil 3-((4-bromofenil)etinil)piridin-4- ilcarbamato
[211] Uma mistura de 1-bromanil-4-etinil-benzeno (311 mg, 1,72 mmol), terc-butil 3-iodopiridin-4-ilcarbamato (500 mg, 1,56 mmol), iodeto de cobre (30 mg, 0,16 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (55 mg, 0,08 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) e trietanolamina (948 mg, 9,37 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi tratada com cloreto de amônio (10 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 1/4) para se obter terc-butil 3-((4- bromofenil)etinil)piridin-4-ilcarbamato (515 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 372,9; TR = 1,899 min (Método A).
[212] Etapa 3: 2-(4-bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
[213] A uma solução de terc-butil 3-((4- bromofenil)etinil)piridin-4-ilcarbamato (515 mg, 1,38 mmol) em metanol (6 mL) e água (2 mL), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,05 g, 6,9 mmol) foi adicionado, em seguida, a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 2-(4- bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina (280 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) [M+H]+ = 274,8; TR = 1,697 min (Método A).
[214] Terc-butil (5-(4-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-2- il)fenil)piridin-2-il)(metil)carbamato
[215] Uma mistura de 2-fluoranil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (150 mg, 0,63 mmol), 2-(4- bromofenil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina (210 mg, 0,63 mmol),
carbonato de sódio (268 mg, 2,53 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (72 mg, 0,063 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) e água (3,0 mL) foi aquecida a 80°C durante 5 h. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter terc-butil (5- (4-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-il)fenil)piridin-2- il)(metil)carbamato (70 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS ESI-MS: m/z: 401,1 [M+H]+; TR = 1,643 min (Método A).
[216] Etapa 5: 5-(4-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-il)fenil)-N- metilpiridin-2-amina
[217] Uma mistura de terc-butil (5-(4-(1H-pirrol[3,2- c]piridin-2-il)fenil)piridin-2-il)(metil)carbamato (70 mg, 0,17 mmol), ácido trifluoroacético (1,0 mL) em diclorometano (3,0 mL). A solução foi aquecida a 40°C durante 3 h. A mistura foi interrompida com água e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi purificado por pré-HPLC de fase reversa para se obter 5-(4- (1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-il)fenil)-N-metilpiridin-2-amina como um sólido branco (20 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 301,0; TR = 1,246 min (Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34-8,12 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 4,5 Hz,
3H). Fórmula Ie Geral:
[218] Uma mistura de amino piridina 27 (8,06 mmol), alfa- bromoceto- bromoaril (8,86 mmol) e bicarbonato de sódio (744 mg, 8,86 mmol) em etanol (50 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para se obter imidazopiridina 29.
[219] Uma mistura de imidazopiridina 29 (3,3 mmol), arilboronato 25 (3,96 mmol), carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (241 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para se obter 30. Síntese do Composto N ta, Composto N
[220] Etapa 1: 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina
[221] Uma mistura de 5-metoxipiridin-2-amina (1,0 g, 8,06 mmol), 2-bromanil-1-(4-bromofenil)etanona (2,46 g, 8,86 mmol) e bicarbonato de sódio (744 mg, 8,86 mmol) em etanol (50 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para se obter 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina (1,5 g, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303.
[222] Etapa 2: terc-butil 5-(4-(6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato
[223] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina (1,0 g, 3,3 mmol), terc-butil N-metil-N-[5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]carbamato (1,32 g, 3,96 mmol), carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (241 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para se obter terc-butil 5- (4-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil)piridin-2- il(metil)carbamato (1,3 g, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 431 [M+H]+.
[224] Etapa 3: 2-(4-(6-(metilamino)piridin-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ol
[225] Uma solução de terc-butil N-[5-[4-(6-metoxi- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridin-2-il]-N-metil- carbamato (1,5 g, 3,48 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada a -78°C durante 0,5 h. Em seguida, tribrometo de boro (8,7 mL, 17,4 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a -78°C por mais 0,5 h. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida com metanol e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 2-[4-[6- (metilamino)piridin-3-il]fenil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ol (800 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]+.
[226] Etapa 4: 1-fluoro-3-(2-(4-(6-(metilamino)piridin-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-iloxi)propan-2-ol
[227] Uma mistura de 2-[4-[6-(metilamino)piridin-3- il]fenil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ol (600 mg, 1,9 mmol), 2- (fluoranilmetil)oxirano (1,44 g, 18,97 mmol) e carbonato de potássio (785 mg, 5,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitado a 70°C durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 1-fluoranil-3- [2-[4-[6-(metilamino)piridin-3-il]fenil]imidazo[1,2-
a]piridin-6-il]oxi-propan-2-ol (201 mg, 26% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z = 393 [M+H]+, TR = 1,653 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,705 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,833 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Síntese do Composto O depois, ta, Composto O
[228] Etapa 1: 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina
[229] Uma mistura de 5-metoxipiridin-2-amina (1,0 g, 8,06 mmol), 2-bromanil-1-(4-bromofenil)etanona (2,5 mg, 8,86 mmol) e bicarbonato de sódio (744 mg, 8,86 mmol) em etanol (50 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. À mistura reacional adicionada a água e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para se obter 2-(4- bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303.
[230] Etapa 2: 5-(4-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-
il)fenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina
[231] Uma mistura de N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (196 mg, 0,79 mmol), 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 0,66 mmol), carbonato de potássio (273 mg, 1,98 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (48 mg, 0,07 mmol)) em N,N-dimetilformamida (4 mL) e água (0,6 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para se obter 5-[4-(6- metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-N,N-dimetil- piridin-2-amina (200 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.
[232] Etapa 3: 2-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ol
[233] A uma solução de 5-[4-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)fenil]-N,N-dimetil-piridin-2-amina (200 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado tribrometo de boro (1,5 mL, 2,9 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 0,5 h, depois aquecida à temperatura ambiente lentamente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi interrompida com metanol e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 2-[4-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]fenil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ol (180 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 331.
[234] Etapa 4: 1-(2-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-iloxi)-3-fluoropropan-2-ol
[235] Uma mistura de 2-[4-[6-(dimetilamino)piridin-3- il]fenil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ol (130 mg, 0,39 mmol), 2- (fluoranilmetil)oxirano (299 mg, 3,93 mmol) e carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitado a 60°C durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 1-[2-[4-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]fenil]imidazo[1,2-a]piridin-6- il]oxi-3-fluoranil-propan-2-ol (30 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 407, TR = 1,805 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,08 (s, 6H). Síntese do Composto P ta, Composto P
[236] Etapa 1: 2-(4-bromofenil)-6-nitroimidazo[1,2- a]piridina
[237] Uma mistura de 5-nitropiridin-2-amina (1,0 g, 7,19 mmol), 2-bromo-1-(4-bromofenil)etan-1-ona (2,2 g, 7,91 mmol) e bicarbonato de sódio (664 mg, 7,91 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi adicionada à água e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para se obter 2-(4- bromofenil)-6-nitro- imidazo[1,2-a]piridina (800 mg, 16% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 318.
[238] Etapa 2: 2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-amina
[239] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-6-nitro- imidazo[1,2- a]piridina (800 mg, 2,51 mmol), ferro (704 mg, 12,57 mmol), cloreto de amônio (673 mg, 12,57 mmol) e em tetra-hidrofurano (10 mL), metanol (5 mL) e água (5 mL) foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter 2-(4- bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-amina (500 mg, 57% rendimento) como um sólido castanho. LCMS (ESI) [M+H]+ = 288.
[240] Etapa 3: terc-butil 5-(4-(6-aminoimidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato
[241] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin- 6-amina (500 mg, 1,74 mmol), ácido [6-[metil-[(2-
metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]borônico (569 mg, 2,26 mmol), carbonato de potássio (718 mg, 5,21 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (127 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) e água (0,6 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter terc-butil 5- (4-(6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil)piridin-2- il(metil)carbamato (400 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 416.
[242] Etapa 4: terc-butil 5-(4-(6-(3-fluoro-2- hidroxipropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato
[243] Uma mistura de 2-(fluoranilmetil)oxirano (183 mg, 2,41 mmol), terc-butil 5-(4-(6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato (100 mg, 0,24 mmol) e em metanol (2 mL) foi agitada a 50°C durante 36 h. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter terc-butil 5- (4-(6-(3-fluoro-2-hidroxipropilamino)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato (80 mg, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492.
[244] Etapa 5: 1-fluoro-3-(2-(4-(6-(metilamino)piridin-3- il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilamino)propan-2-ol
[245] Uma mistura de terc-butil 5-(4-(6-(3-fluoro-2-
hidroxipropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil)piridin-2-il(metil)carbamato (100 mg, 0,2 mmol), ácido trifluoroacético (70 mg, 0,61 mmol) e em diclorometano (2 mL) foi agitado a 25°C durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter 1-fluoro-3-(2- (4-(6-(metilamino)piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin- 6-ilamino)propan-2-ol (31 mg, 39% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 392, TR = 1,647 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,745 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H). Síntese do Composto Q dioxano, ta, ta, dioxano/H2O, Composto Q
[246] Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina
[247] Uma mistura de 5-metoxipiridin-2-amina (5 g, 40,28 mmol), 2-bromanil-1-(4-bromo fenil)etanona (11,2 g, 40,3 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (3,4 g, 40,48 mmol) em etanol (250 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila (4/1) para se obter 2-(4-bromofenil)-6-metoxi- imidazo[1,2-a]piridina (6,88 g, 53% de rendimento) LC-MS: m/z = 303 (M+H)+, Tempo de retenção: 1,311 min (Método A).
[248] Etapa 2: 6-metoxi-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
[249] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina (5,8 g, 19,13 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (5,8 g, 22,84 mmol), acetato de potássio (3,77 g, 38,47 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,7 g, 0,96 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) foi agitada a 90°C durante 16 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/acetato de etila = 5/1) para se obter 6- metoxi-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (8,5 g, 91% de rendimento). LC-MS: m/z = 351 (M+H)+, tempo de retenção: 1,995 min (Método A).
[250] Etapa 3: 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[251] A uma solução de 6-fluoranilpiridin-2-amina (6,4 g, 57,08 mmol) em acetonitrila (90 mL) foi adicionada bromossuccinimida (10,67 g, 59,94 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A solução foi vertida em água e extraída com diclorometano (150 mL × 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (15% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter 5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2-amina (8,5 g, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 191 (M+H)+, Tempo de retenção: 1,506 min (Método A).
[252] Etapa 4: 5-bromo-6-fluoro-N,N-dimetilpiridin-2-amina Br N
N F
[253] A uma solução de 5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2- amina (6,2 g, 32,46 mmol) em dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,25 g, 81,15 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min, em seguida, iodanilmetano (13,82 g, 97,38 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (150 mL x 3). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL × 3), secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (3% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter 5-bromanil-6-fluoranil-N,N-dimetil- piridin-2-amina (6,5 g, 91% de rendimento) como um sólido verde. LC-MS: m/z = 219 (M+H)+, Tempo de retenção: 1,239 min
(Método A).
[254] Etapa 5: 6-fluoranil-5-[4-(6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil]-N,N-dimetil-piridin-2-amina
[255] Uma mistura de 5-bromanil-6-fluoranil-N,N-dimetil- piridin-2-amina (1,97 g, 8,99 mmol), 6-metoxi-2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]imidazo[1,2- a]piridina (3,15 g, 8,99 mmol), carbonato de sódio (1,91 g, 17,99 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (332,79 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (75 mL) e água (15 mL) foi agitada a 90°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (5% de metanol em diclorometano)para se obter 6-fluoranil-5-[4-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]-N,N-dimetil-piridin-2-amina (1,2 g, 37% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: m/z = 363 (M+H)+, Tempo de retenção: 5,020 min (Método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94-7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (s, 6H). 13C RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 157,65, 148,96, 144,48, 142,55, 142,05, 142,00, 134,04, 132,93, 128,57, 128,54, 125,97, 120,20, 117,39, 110,55, 109,14, 107,58, 107,30, 103,96, 56,58, 38,09. Síntese do Composto R
~ta, dioxano, Composto R
[256] Etapa 1: 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina
[257] A uma solução de 4-fluoranilpiridin-2-amina (2,35 g, 20,96 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada N- bromossuccinimida (3,92 g, 22,01 mmol), então a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 22%) para se obter 5-bromanil-4- fluoranil-piridin-2-amina (3,3 g, 17,277 mmol, 82,425% de rendimento) como um sólido vermelho. LCMS: m/z = 250,0 (M- 55)+, tempo de retenção: 2,07 min.
[258] Etapa 2: 5-bromo-4-fluoro-2-iodopiridina
[259] Uma mistura de 5-bromanil-4-fluoranil-piridin-2-amina (3 g, 9,74 mmol), nitrito de terc-butila (1,51 g, 14,61 mmol) e iodeto de cobre (I) (2,78 g, 14,61 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi aquecida a 60°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 10%) para se obter 5-bromanil-4- fluoranil-2-iodanil-piridina (1g, 3,3126mmol, 34,006% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z = 250,0 (M-55)+, tempo de retenção: 2,16 min.
[260] Etapa 3: terc-butil 5-bromo-4-fluoro-2,3'-bipiridin- 6'-il(metil)carbamato
[261] Uma mistura de 5-bromanil-4-fluoranil-2-iodanil- piridina (500 mg, 1,66 mmol), ácido (6-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)piridin-3-il)borônico (396,63 mg, 1,57 mmol), carbonato de potássio (571,42 mg, 4,14 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (191,3 mg, 0,17 mmol em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foram agitados a 90°C sob atmosfera de nitrogênio por 3 ~ 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (metanol/diclorometano = 0 ~ 15%) para se obter terc-butil N-[5-(5-bromanil-4-fluoranil-piridin-2-il)piridin-2-il]-N- metil-carbamato (310 mg, 0,811 mmol, 48,967% de rendimento) como um sólido amarelo.
[262] LCMS: m/z = 383,8 (M+H)+, tempo de retenção: 2,41 min
[263] Etapa 4: terc-butil 2-(6'-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)-4-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato
[264] A uma solução de terc-butil N-[5-(5-bromanil-4- fluoranil-piridin-2-il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato (310 mg, 0,81 mmol) e terc-butil 2-tributilestanilpirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (452,58 mg, 0,89 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (11,19 mg, 0,08 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (93,67 mg, 0,08 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 30%) para se obter terc-butil 2-[4-fluoranil-6-[6-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]piridin-3- il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (140 mg, 0,2695 mmol, 33,224% de rendimento) como óleo. LCMS: m/z = 520,3 (M+H)+, tempo de retenção: 2,24 min.
[265] Etapa 5: 4-fluoro-N-metil-5-(1H-pirrol[2,3-c]piridin- 2-il)-2,3'-bipiridin- 6'-amina (Composto R)
[266] A uma solução de terc-butil 2-[4-fluoranil-6-[6- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]piridin-3-il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (140 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (307,23 mg, 2,69 mmol) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem consumidos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC para se obter 5-[4-fluoranil-5-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)piridin-2-il]-N-metil-piridin-2-amina (3 mg, 0,0094 mmol, 3,4865% de rendimento) como sólido.
[267] LCMS: m/z = 320,1 (M+H)+, tempo de retenção: 1,70 min,
100% de pureza (UV 254).
[268] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 9,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 8,91 ~ 8,78 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 17,8 Hz, 3H). Síntese do Composto S ~ta, dioxano, dioxano/H2O Composto S
[269] Etapa 1: 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[270] A uma solução de 6-fluoranilpiridin-2-amina (2,8 g, 24,98 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada N- bromossuccinimida (4,67 g, 26,22 mmol). Em seguida, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter 5-bromanil- 6-fluoranil-piridin-2-amina (3,91 g, 20,471 mmol, 81,965% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 193,0 (M+H)+, tempo de retenção: 1,64 min (Método B).
[271] Etapa 2: 3-bromo-2-fluoro-6-iodopiridina
[272] Uma mistura de 5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2-amina
(3,3 g, 17,28 mmol), nitrito de terc-butila (2,67 g, 25,92 mmol) e iodeto de cobre (I) (4,94 g, 25,92 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida a 60°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter 3-bromanil-2-fluoranil-6-iodanil-piridina (2,1 g, 6,9564 mmol, 40,263% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: m/z = 302,6 (M+H)+, tempo de retenção: 1,89 min (Método A).
[273] Etapa 3: terc-butil 2-(5-bromanil-6-fluoranil-piridin- 2-il)pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[274] Uma mistura de terc-butil 2-tributilestanilpirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (500 mg, 0,98 mmol), 3-bromanil-2- fluoranil-6-iodanil-piridina (357 mg, 1,18 mmol), iodeto de cobre (I) (18 mg, 0,09 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (113 mg, 0,09 mmol) e fluoreto de césio (29 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foram agitados a 50°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter terc-butil 2-(5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2- il)pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (400 mg, 54,84% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 392 (M)+, tempo de retenção: 1,991 min (Método A).
[275] Etapa 4: terc-butil 2-[6-fluoranil-5-[6-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]piridin-2- il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[276] A uma solução de terc-butil 2-(5-bromanil-6-fluoranil- piridin-2-il)pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (300 mg, 0,76 mmol) e ácido [6-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]borônico (289 mg, 1,14 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (316 mg, 2,29 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (88 mg, 0,07 mmol). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (300 mg, 22,47% de rendimento, 54% de pureza) como óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LC-MS: m/z = 520 (M+H)+, tempo de retenção: 2,220 min (Método B).
[277] Etapa 5: 5-[2-fluoranil-6-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)piridin-3-il]-N-metil-piridin-2-amina
[278] A uma solução de terc-butil 2-[6-fluoranil-5-[6- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]piridin-2-il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (200 mg, 0,384 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem consumidos completamente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 5-[2- fluoranil-6-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)piridin-3-il]-N- metil-piridin-2-amina (26 mg, 21,15% de rendimento) como sólido. LC-MS: m/z = 320,0 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 1,725 min (Método C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 - 8,18 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 4,7 Hz, 3H). Síntese do Composto T ~ta, dioxano/H2O, refluxo dioxano Composto T
[279] Etapa 1: 4-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina
[280] A uma solução de 4-fluoranilpiridin-2-amina (2,0 g, 17,84 mmol) em acetonitrila (50 mL), adicionou-se N- iodosuccinimida (4,81 g, 21,40 mmol), então a mistura reacional foi agitada a 25°C durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-30%) para se obter 4-fluoranil- 5-iodanil-piridin-2-amina (2,0 g, 47,10% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 238 (M+H)+, tempo de retenção: 1,682 min (Método B).
[281] Etapa 2: 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil-piridina
[282] Uma mistura de 4-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (1,5 g, 6,3 mmol), nitrito de terc-butila (3,2 g, 31,42 mmol) e brometo de cobre (I) (4,47 g, 31,51 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida a 60°C durante a noite e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil- piridina (800 mg, 37,843% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: sem MS, tempo de retenção: 1,89 min (Método A).
[283] Etapa 3: terc-butil N-[5-(6-bromanil-4-fluoranil- piridin-3-il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[284] A uma solução de 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil- piridina (431 mg, 1,42 mmol) e ácido [6-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]borônico (300 mg, 1,19 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados carbonato de sódio (378 mg, 3,57 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (137 mg, 0,11 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-10%) para se obter terc-butil N-[5-(6-bromanil-4-fluoranil-piridin-3- il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato (200 mg, 40,44% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 381 (M)+, tempo de retenção: 2,141 min (Método A).
[285] Etapa 4: terc-butil 2-[4-fluoranil-5-[6-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]piridin-2- il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato
[286] Uma mistura de terc-butil N-[5-(6-bromanil-4- fluoranil-piridin-3-il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato (200 mg, 0,52 mmol), terc-butil 2-tributilestanilpirrol[2,3- c]piridina-1-carboxilato (291 mg, 0,57 mmol), iodeto de cobre (I) (7 mg, 0,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (60 mg, 0,05 mmol) e fluoreto de césio (15,8 mg, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foram agitados a 50°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (metanol/diclorometano = 0-10%) para se obter terc-butil 2-[4-fluoranil-5-[6-[metil- [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]piridin-2-il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (130 mg,
47,81% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: m/z = 520 (M+H)+, tempo de retenção: 2,190 min (Método B).
[287] Etapa 5: 5-[4-fluoranil-6-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- il)piridin-3-il]-N-metil-piridin-2-amina
[288] A uma solução de terc-butil 2-[4-fluoranil-5-[6- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]piridin-2-il]pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (110 mg, 0,217 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem consumidos completamente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 5-[4- fluoranil-6-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)piridin-3-il]-N- metil-piridin-2-amina (41 mg, 59,43% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 320,0 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 1,363 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 - 8,18 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 4,7 Hz, 3H). Síntese do Composto U ta, HCl/dioxano ta, refluxo Composto U
[289] Etapa 1: 6-fluoro-5-iodopiridin-2-amina
[290] Uma mistura de 6-fluoranilpiridin-2-amina (500 mg, 4,46 mmol) e N-iodosuccinimida (833 mg, 4,68 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi agitada a 0°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para se obter 6-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (700 mg, 2,853 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: m/z = 239 (M+H)+.
[291] Etapa 2: 6-bromo-2-fluoro-3-iodopiridina
[292] Uma mistura de 6-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (700 mg, 2,94 mmol), terc-butilnitrito (1516 mg, 14,7 mmol) e brometo de cobre (I) (2117 mg, 14,71 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h. Água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para se obter 6-bromo-2-fluoro-3- iodopiridina (600 mg, 1,75 mmol, 59,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: sem MS.
[293] Etapa 3: 6-bromo-3-(1-etoxivinil)-2-fluoropiridina
[294] Uma mistura de 6-bromo-2-fluoro-3-iodopiridina (500 mg, 1,66 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (9565 mg, 8,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 100°C durante 16 h. Água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para se obter 6-bromo-3-(1-etoxivinil)-2-fluoropiridina (200 mg, 0,761 mmol, 45,9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 246 (M+H)+.
[295] Etapa 4: 1-(6-bromo-2-fluoropiridin-3-il)etanona
[296] Uma mistura de 6-bromo-3-(1-etoxivinil)-2- fluoropiridina (150 mg, 0,61 mmol) e ácido clorídrico (4 N em dioxano, 0,76 mL, 3,05 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitado a 90°C por 2h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por Pré-TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para se obter 1-(6-bromo- 2-fluoropiridin-3-il)etanona (90 mg, 0,366 mmol, Rendimento de 60,1%) como um sólido amarelo. LC-MS: sem MS.
[297] Etapa 5: 2-bromo-1-(6-bromo-2-fluoropiridin-3- il)etanona
[298] Uma mistura de 1-(6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3- il)etanona (50 mg, 0,23 mmol), N-bromossuccinimida (41 mg, 0,23 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (4,5 mg, 0,023 mmol) foi agitada a 100°C durante 2 h. Foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca e concentrada para se obter 2-bromanil-1-(6-bromanil-2- fluoranil-piridin-3-il)etanona (60 mg, 0,1253 mmol, 54,63% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS: sem MS.
[299] Etapa 6: 2-(6-bromo-2-fluoropiridin-3-il)-6-metoxi- imidazo[1,2-a]piridina
[300] Uma mistura de 2-bromanil-1-(6-bromanil-2-fluoranil- piridin-3-il)etanona (132 mg, 0,44 mmol), 5-metoxipiridin- 2-amina (50 mg, 0,40 mmol) e NaHCO3 (37 mg, 0,44 mmol) em etanol (5 mL) foi agitado a 80°C durante 3 h. A reação foi interrompida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para se obter 2-(6-bromo-2-fluoropiridin-3- il)-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (20 mg, 0,043 mmol, 10,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 322 (M+H)+.
[301] Etapa 7: 6-fluoro-5-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)-N,N-dimetil-2,3'-bipiridin- 6'-amina
[302] Uma mistura de 2-(6-bromo-2-fluoropiridin-3-il)-6- metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (20 mg, 0,06 mmol), ácido [6- (dimetilamino)piridin-3-il]borônico (15,5 mg, 0,09 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (7,2 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (0,09 mL, 0,19 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi agitado a 80°C durante 3 h.
Água foi adicionada à mistura.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para se obter 6-fluoro-5- (6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-dimetil-2,3'- bipiridin- 6'-amina (5,5 mg, 0,015 mmol, 24,38% de rendimento) como um sólido amarelo.
LC-MS: m/z = 364 (M+H)+, 100% de pureza (214 nm), TR = 4,067. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,854 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,600 (m, 1H), 8,361 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,286 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,180 (dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,925 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,538 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,090 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,751 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,802 (s, 3H), 3,116 (s, 6H). Síntese do Composto V
~ta, 3h,
Dioxano/H2O
Composto V
[303] Etapa 1: 1-(2-bromobenzo[d]tiazol-6-ilamino)-3- fluoropropan-2-ol
[304] A uma solução de 2-bromobenzo[d]tiazol-6-amina (1g, 4,58 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado 2- (fluorometil)oxirano (1,74g, 22,9 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol/diclorometano = 0-30%) para se obter (1,74 g, 75,3%, rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 304 (M+H)+, tempo de retenção: 1,651 min (Método B).
[305] Etapa 2: terc-butil N-[5-(6-bromanilpiridin-3- il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[306] A uma solução de 2-bromanil-5-iodanil-piridina (637 mg, 2,24 mmol) e terc-butil N-metil-N-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato (500 mg, 1,49 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (619 mg, 4,48 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (172 mg, 0,14 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-10%) para gerar terc- butil N-[5-(6-bromanilpiridin-3-il)piridin-2-il]-N-metil- carbamato (400 mg, 71,93% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 364 (M+H)+, tempo de retenção: 2,136 min (Método B).
[307] Etapa 3: terc-butil N-metil-N-[5-(6- tributilestanilpiridin-3-il)piridin-2-il]carbamato
[308] A uma solução de terc-butil N-[5-(6-bromanilpiridin-3- il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato (380 mg, 1,04 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionado n-butil lítio (0,62 mL, 1,25 mmol) a -78°C, a mistura foi agitada a -78°C por 10 min, em seguida, tributilclorostanano (509 mg, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada a 25°C durante 3h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter terc-butil N-metil-N-[5-(6-tributilestanilpiridin-3- il)piridin-2-il]carbamato (180 mg, 25,53% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z = 574 (M) +, tempo de retenção: 2,101 min (Método A).
[309] Etapa 4: terc-butil N-[5-[6-[6-[(3-fluoranil-2- oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]piridin-3- il]piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[310] Uma mistura de 1-[(2-bromanil-1,3-benzotiazol-6- il)amino]-3-fluoranil-propan-2-ol (85 mg, 0,27 mmol), terc- butil 2-tributilestanilpirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (175 mg, 0,30 mmol), iodeto de cobre (I) (3,8 mg, 0,02 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (32 mg, 0,02 mmol) e fluoreto de césio (4,23 mg, 0,02 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foram agitados a 90°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol/diclorometano = 0 ~ 30%) para se obter terc-butil N-[5-[6-[6-[(3-fluoranil-2-oxidanil-propil)amino]-1,3- benzotiazol-2-il]piridin-3-il]piridin-2-il]-N-metil- carbamato (38 mg, 24,63% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 510 (M)+, tempo de retenção: 1,982 min (Método A).
[311] Etapa 5: 1-fluoranil-3-[[2-[5-[6-(metilamino)piridin- 3-il]piridin-2-il]-1,3-benzotiazol-6-il]amino]propan-2-ol
[312] A uma solução de terc-butil N-[5-[6-[6-[(3-fluoranil- 2-oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]piridin-3- il]piridin-2-il]-N-metil-carbamato (40 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem completamente consumidos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 1-fluoranil-3-[[2-[5- [6-(metilamino)piridin-3-il]piridin-2-il]-1,3-benzotiazol- 6-il]amino]propan-2-ol (11 mg, 34,22% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 410 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 1,570 min, (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 41,3, 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 23,5, 6,5 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,69 - 4,46 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 3,93 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 27,9, 21,2 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,3 Hz, 3H). Síntese do Composto W ~ta, 3h, dioxano/H2O Composto W
[313] Etapa 1: terc-butil N-[5-(5-bromanilpiridin-2- il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[314] A uma solução de 5-bromo-2-iodopiridina (637 mg, 2,24 mmol) e terc-butil N-metil-N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato (500 mg, 1,49 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (619 mg, 4,48 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (172 mg, 0,14 mmol).
A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 3 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 10%) para se obter terc-butil N-[5-(6-bromanilpiridin-3-il)piridin-2-il]-N- metil-carbamato (380 mg, 69,73% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 364 (M+H)+, tempo de retenção: 2,143 min (Método B).
[315] Etapa 2: terc-butil N-metil-N-[5-(6- tributilestanilpiridin-3-il)piridin-2-il]carbamato
[316] A uma solução de terc-butil N-[5-(6-bromanilpiridin-3- il)piridin-2-il]-N-metil-carbamato (380 mg, 1,04 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionado n-butil lítio (0,62 mL, 1,25 mmol) a -78°C, a mistura foi agitada a -78°C por 10 min, em seguida, tributilcloroestanano (509 mg, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada a 25°C durante 3h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-10%) para se obter terc-butil N-metil-N-[5-(6-tributilestanilpiridin-3- il)piridin-2-il]carbamato (150 mg, 25,03% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS: m/z = 574 (M) +, tempo de retenção: 2,277 min (Método A).
[317] Etapa 3: terc-butil N-[5-[5-[6-[(3-fluoranil-2- oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]piridin-2- il]piridin-2-il]-N-metil-carbamato
[318] Uma mistura de 1-[(2-bromanil-1,3-benzotiazol-6- il)amino]-3-fluoranil-propan-2-ol (85 mg, 0,27 mmol), terc- butil 2-tributilestanilpirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (175 mg, 0,30 mmol), iodeto de cobre (I) (3,8 mg, 0,02 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (32 mg, 0,02 mmol) e fluoreto de césio (4,23 mg, 0,02 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foram agitados a 90°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol/diclorometano = 0-30%) para se obter terc-butil N- [5-[6-[6-[(3-fluoranil-2-oxidanil-propil)amino]-1,3- benzotiazol-2-il]piridin-3-il]piridin-2-il]-N-metil- carbamato (15 mg, 10,56% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 510 (M)+, tempo de retenção: 2,135 min (Método B).
[319] Etapa 4: 1-fluoranil-3-[[2-[5-[6-(metilamino)piridin- 3-il]piridin-2-il]-1,3-benzotiazol-6-il]amino]propan-2-ol
[320] A uma solução de terc-butil N-[5-[6-[6-[(3-fluoranil-
2-oxidanil-propil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il]piridin-3- il]piridin-2-il]-N-metil-carbamato (35 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem completamente consumidos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 1-fluoranil-3-[[2-[5- [6-(metilamino)piridin-3-il]piridin-2-il]-1,3-benzotiazol- 6-il]amino]propan-2-ol (6 mg, 21,33% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 410 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 1,763 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 - 6,86 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,44 (dddd, J = 24,1, 15,1, 9,6, 4,4 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,30 - 2,88 (m, 2H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Síntese do Composto X ~ta, 3h, dioxano/H2O, Composto X
[321] Etapa 1: 5-(5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2-il)-N,N- dimetil-piridin-2-amina
[322] Uma mistura de 3-bromanil-2-fluoranil-6-iodanil- piridina (500 mg, 1,60 mmol), ácido [6- (dimetilamino)piridin-3-il]borônico (250 mg, 1,50 mmol), bis(cloreto de trifenilfosfina)paládio (II) (105 mg, 0,15 mmol), carbonato de sódio (625 mg, 4,8 mmol) em dioxano (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-10%) para se obter 5-(5-bromanil- 6-fluoranil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-piridin-2-amina (400 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z = 297 [M+H]+; RT = 2.000 min. (Método B)
[323] Etapa 2: 5-(6-fluoranil-5-tributilestanil-piridin-2- il)-N,N-dimetil-piridin-2-amina
[324] A uma solução de 5-(5-bromanil-6-fluoranil-piridin-2- il)-N,N-dimetil-piridin-2-amina (600 mg, 2,02 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil lítio (194 mg, 3,03 mmol) a -78°C, a mistura foi agitada a -78°C por 15 min, em seguida, tributilcloroestanano (989 mg, 3,03 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-6%) para se obter 5-(6-fluoranil-5- tributilestanil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-piridin-2-amina (800 mg, 66% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: m/z = 506 [M]+; RT = 2,096 min. (Método B)
[325] Etapa 3: 1-[[2-[6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2- fluoranil-piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-il]amino]-3- fluoranil-propan-2-ol
[326] Uma mistura de 1-[(2-bromanil-1,3-benzotiazol-6- il)amino]-3-fluoranil-propan-2-ol (56 mg, 0,27 mmol), 5-(6- fluoranil-5-tributilestanil-piridin-2-il)-N,N-dimetil- piridin-2-amina (100 mg, 0,195 mmol), iodeto de cobre (I) (3,4 mg, 0,018 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (21 mg, 0,018 mmol) e fluoreto de césio (2,73 mg, 0,018 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram agitados a 90°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol/diclorometano = 0-30%) para se obter 1-[[2-[6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-fluoranil- piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-il]amino]-3-fluoranil- propan-2-ol (44 mg, 53,22% de rendimento) como um sólido amarelo.
[327] LC-MS: m/z = 442 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 2,037 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,76 - 8,61 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,73 - 5,38 (m, 1H), 5,73 - 4,17 (m, 2H), 3,94 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 2,87 - 2,82 (m, 1H) Síntese do Composto Y refluxo, dioxano, ~ta, 3h, ta dioxano/H2O, Composto Y
[328] Etapa 1: terc-butil N-(5-bromanilpirimidin-2-il)-N- metil-carbamato
[329] Uma mistura de 5-bromanil-N-metil-pirimidin-2-amina (4 g, 21,27 mmol), terc-butil (2-metilpropan-2-il)oxicarbonil carbonato (9 g, 42,54 mmol), 4-dimetilaminopiridina (260 mg, 2,13 mmol) e trietilamina (6 g, 63,8 mmol) em tetra- hidrofurano (80 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para se obter terc-butil N-(5-bromanil pirimidin-2-il)-N-metil-carbamato (5,5 g, 19,0 mmol, 89,728% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: m/z = 232 (M-56+H)+, 100% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 2,06 min.
[330] Etapa 2: ácido (2-((terc-
butoxicarbonil)(metil)amino)pirimidin-5-il)borônico
[331] Uma mistura de terc-butil N-(5-bromanil pirimidin-2- il)-N-metil-carbamato (4 g, 13,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (5,29 g, 20,82 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (205,6 mg, 0,28 mmol), acetato de potássio (4,08 g, 41,65 mmol) em 1,4- dioxano (100 mL) foi agitado a 90°C durante 3 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para se obter ácido (2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)pirimidin-5- il)borônico (3 g, 10,669 mmol, 76,857% de rendimento). LC- MS: m/z = 324 (M-56+H)+, 100% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 1,31 min.
[332] Etapa 3: 6-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina
[333] A uma solução de 6-fluoranilpiridin-2-amina (3,0 g, 17,84 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada N- iodosuccinimida (5,2 g, 29,43 mmol), em seguida, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0 ~ 30%) para se obter 6-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (5,0g, 73,01% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: m/z = 238 (M+H)+, tempo de retenção: 1,529 min (Método B).
[334] Etapa 4: 6-bromanil-2-fluoranil-3-iodanil-piridina
[335] Uma mistura de 6-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (4,0 g, 16,8 mmol), nitrito de terc-butila (2,5 g, 25,2 mmol) e brometo de cobre (I) (3,5 g, 25,2 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida a 60°C durante a noite e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0~10%) para se obter 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil- piridina (2,5 g, 44,34% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: sem Ms, tempo de retenção: 2,088 min (Método B)
[336] Etapa 5: (6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3-il)- tributilestanano
[337] A uma solução de 6-bromanil-2-fluoranil-3-iodanil- piridina (1,4 g, 4,63 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil lítio (1,9 mL, 4,63 mmol) a -78°C, a mistura foi agitada a -78°C por 15 min, em seguida, tributilcloroestanano (2,26 g, 6,95 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0- 6%) para se obter (6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3-il)- tributilestanano (800 mg, 37,09% de rendimento) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 7,57 (m, 1H),
7,58 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 2,36-1,93 (m, 12H), 1,77- 1,22 (m, 6H), 0,57 (dd, J = 82,9, 42,7 Hz, 9H).
[338] Etapa 6: 2-(6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3-il)-1,3- benzotiazol-6-amina
[339] Uma mistura de 2-bromanil-1,3-benzotiazol-6-amina (150 mg, 0,65 mmol), (6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3-il)- tributilestanano (319 mg, 0,68 mmol), iodeto de cobre (I) (9 mg, 0,06 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (75 mg, 0,06 mmol) e fluoreto de césio (15,8 mg, 0,10 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL) foram agitados a 60°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com salmoura e água, seco com sulfato anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol/diclorometano = 0~10%) para se obter 2-(6-bromanil- 2-fluoranil-piridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-amina (100 mg, 36,75% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 325 (M+H)+, tempo de retenção: 2,028 min (Método B).
[340] Etapa 7: terc-butil N-[5-[5-(6-azanil-1,3-benzotiazol- 2-il)-6-fluoranil-piridin-2-il]pirimidin-2-il]-N-metil- carbamato
[341] Uma mistura de 2-(6-bromanil-2-fluoranil-piridin-3- il)-1,3-benzotiazol-6-amina (100 mg, 0,30 mmol), ácido [2- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]pirimidin-5- il]borônico (117 mg, 0,46 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (35 mg, 0,03 mmol), carbonato de potássio (127 mg, 0,92 mmol) em dioxano (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/éter de petróleo = 0-10%) para se obter terc-butil N-[5-[5-(6- azanil-1,3-benzotiazol-2-il)-6-fluoranil-piridin-2- il]pirimidin-2-il]-N-metil-carbamato (40 mg, 28,65% de rendimento) como um sólido amarelo.
[342] LCMS: m/z = 453 [M+H]+; RT = 2,026 min. (Método B)
[343] Etapa 8: 2-[2-fluoranil-6-[2-(metilamino)pirimidin-5- il]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-amina
[344] A uma solução de terc-butil N-[5-[5-(6-azanil-1,3- benzotiazol-2-il)-6-fluoranil-piridin-2-il]pirimidin-2-il]- N-metil-carbamato (40 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada sob refluxo até que os materiais de partida fossem consumidos completamente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pré-HPLC para se obter 2-[2-fluoranil-6-[2- (metilamino)pirimidin-5-il]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6- amina (3 mg, 9,63% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 352 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254), tempo de retenção: 3,360 min (Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 76,2, 68,1 Hz, 2H), δ 8,79 (dd, J = 76,2, 68,1
Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 2H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,89 (s, 6H). Síntese do Composto Z ~ta, ~ta, 3h DMF/H2O, Composto Z
[345] Etapa 1: 4-fluoro-5-iodopiridin-2-amina
[346] A uma solução de 4-fluoranilpiridin-2-amina (500 mg, 4,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N- iodosuccinimida (880 mg, 4,94 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante a noite e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para se obter 4-fluoranil- 5-iodanil-piridin-2-amina (700 mg, 2,9 mmol, 66% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 239 (M+H)+, 100% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 1,70 min.
[347] Etapa 2: 2-bromo-4-fluoro-5-iodopiridina
[348] A uma solução de 4-fluoranil-5-iodanil-piridin-2-amina (500 mg, 2,1 mmol) em acetonitrila (15 mL) foram adicionados nitrito de terc-butila (1080 mg, 10,47 mmol) e brometo de cobre (I) (1490 mg, 10,5 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 16 h e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para se obter 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil- piridina (180 mg, 0,5366 mmol, 25,54% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: sem MS, 90% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 2,01 min
[349] Etapa 3: 2-bromo-4-fluoro-5-(tributilestanil)piridina
[350] A uma solução de 2-bromanil-4-fluoranil-5-iodanil- piridina (100 mg, 0,3300 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado n-butil lítio (0,2 mL, 0,5000 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 min, em seguida, tributilcloroestanano (163,33 mg, 0,5000 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a mistura foi agitada a 25°C durante 3h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para se obter (6-bromanil-4-fluoranil- piridin-3-il)-tributilestanano (100 mg, 0,2150 mmol, 64,916% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS: sem MS. 90% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 2,65 min
[351] Etapa 4: 2-(6-bromo-4-fluoropiridin-3- il)benzo[d]tiazol-6-amina
[352] A uma solução de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (50 mg, 0,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,03 mmol), fluoreto de césio (4 mg, 0,0300 mmol), (6-bromanil-4-fluoranil- piridin-3-il)-tributilestanano (100 mg, 0,22 mmol) e 2- bromanil-1,3-benzotiazol-6-amina (50 mg, 0,2200 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 6 h e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para se obter 2-(6-bromanil-4-fluoranil-piridin-3-il)-1,3- benzotiazol-6-amina (70 mg, 0,1188 mmol, 54,418% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 324 (M+H)+, 54% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 1,81 min.
[353] Etapa 5: terc-butil 5-(5-(6-aminobenzo[d]tiazol-2-il)- 4-fluoropiridin-2-il)pirimidin-2-il(metil)carbamato
[354] A uma solução de 2-(6-bromanil-4-fluoranil-piridin-3- il)-1,3-benzotiazol-6-amina (40 mg, 0,1200 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foram adicionados ácido [2-[metil- [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]pirimidin-5- il]borônico (46 mg, 0,1800 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (14 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,3800 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 3 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para se obter terc-butil 5-(5-(6-aminobenzo[d]tiazol-2-il)-4-fluoropiridin-2- il)pirimidin-2-il(metil)carbamato (15 mg, 0,03 mmol, 27% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 453 (M+H)+, pureza de 33% (UV 254 nm). Tempo de retenção: 2,01 min.
[355] Etapa 6: 2-(4-fluoro-6-(2-(metilamino)pirimidin-5- il)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-6-amina
[356] A uma solução de terc-butil N-[5-[5-(6-azanil-1,3- benzotiazol-2-il)-4-fluoranil-piridin-2-il]pirimidin-2-il]- N-metil-carbamato (15 mg, 0,0400 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL, 0,07 mmol). A mistura foi agitada a 45°C durante 2h e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter 2-[4-fluoranil- 6-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]piridin-3-il]-1,3- benzotiazol-6-amina (3 mg, 0,0083 mmol, 18,876% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 353 (M+H)+, 98% de pureza (UV 254 nm). Tempo de retenção: 3,35 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, 1H), 9,10 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H)), 6,86 (d, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,89 (d, 3H). Experimentos Biológicos Expressão e purificação da proteína Tau humana Materiais:
[357] pET41a-Tau tipo selvagem
[358] One Shot® BL21 (DE3) E. coli quimicamente competente (Invitrogen, C600003)
[359] Sulfato de canamicina (Sangon Biotech, A506636)
[360] IPTG (Sangon Biotech, A100487)
[361] Tampão Pipes (Pipes a 100 mM, pH 6,8, EGTA a 1 mM, MgSO4 a 1 mM)
[362] Tampão Hepes (Hepes a 25 mM, pH 7,2, EDTA a 0,1 mM, DTT a 0,5 mM, NaCl a 100 mM)
[363] Coluna Q-Sepharose Fast Flow (GE Healthcare, 17-0510- 01)
[364] Coluna SP-Sepharose Fast Flow (GE Healthcare, 17-0729- 01) Procedimentos: Expressão de proteína:
[365] Etapa 1: Transformar 1 µL do plasmídeo de expressão pET41a-tau wt em uma E. coli quimicamente competente One Shot® BL21 (DE3), em gelo durante 30 min.
[366] Etapa 2: choque térmico a 42ºC durante 90 segundos e no gelo por 2 min, recuperação a 37ºC por 30 min, plaquear uma pequena quantidade na placa de ágar LB (Kan+) e incubar durante a noite a 37ºC
[367] Etapa 3: coletar e ressuspender uma única colônia em 200 mL de cultura líquida com 50 µg/mL de canamicina para produzir uma cultura inicial. Inocular a cultura inicial e agitar a 200 rpm durante a noite a 37ºC.
[368] Etapa 4: Adicionar Starter em diluição de 100X em meio de cultura fresco (Kan+) e agitar a 200 rpm a 37ºC até OD600 = 0,8.
[369] Etapa 5: Adicionar IPTG (conc. Final de 1 mM) e expressar a proteína por 3 h.
[370] Etapa 6: Coletar o sedimento (pellet) celular e armazenar a -80ºC para purificação. Purificação de proteínas:
[371] Etapa 1: O sedimento celular foi ressuspenso em tampão Pipes.
[372] Etapa 2: Sonicar e centrifugar (15.000 rpm, 15 min a 4ºC).
[373] Etapa 3: O sobrenadante foi colocado em um banho de água fervente por 20 min e, subsequentemente, centrifugado. As proteínas estáveis ao calor no sobrenadante foram carregadas em uma coluna Q-Sepharose Fast Flow (20 mL)
[374] Etapa 4: O fluxo contínuo contendo tau foi carregado na coluna SP-Sepharose Fast Flow (10 mL), eluída com tampão Pipes contendo NaCl a 0,2M.
[375] Etapa 6: As porções contendo tau foram reunidas, concentradas e dialisadas em tampão Hepes, e armazenadas a -80ºC.
[376] Etapa 7: Recarregar SP-Flow através da coluna Q- Sepharose Fast Flow (20mL) e coluna SP-Sepharose Fast Flow (10mL) novamente, eluída com tampão Pipes contendo NaCl a 0,2M.
[377] Etapa 8: As porções contendo tau foram reunidas, concentradas e dialisadas com tampão Hepes, armazenadas a - 80ºC. Repetir a etapa 6-7 duas vezes, coletar todo o produto de eluição acima e concentrar. Ensaios Biológicos Ensaio quantitativo de fluorescência in vitro da ligação de Tau
[378] 2 µM de proteínas tau recombinantes e 15 µM de heparina foram fibrizados em tampão Tris a 30 mM (pH 7,5) por incubação durante a noite a 37°C. 0,04 µM de proteínas tau recombinantes que foram diluídas em tampão Tris 30 mM (pH 7,5) reagiram então com os compostos de teste (contendo 1% de DMSO) durante 1 h. Em relação aos dados fluorimétricos, foi criada a curva de saturação de ligação e o método de estimativa dos parâmetros foi conduzido no software Prism (GraphPad). Os valores de Kd foram determinados para cada um dos compostos de teste. A Tabela A lista os valores de Kd dos exemplos dos compostos de teste. Tabela A
Ensaio de ligação quantitativa de Tau Composto No. Kd (µM) Composto A 0,5 Composto B 0,99 Composto C 0,25 Composto D 0,69 Composto E 2,7 Composto R 1,82 Composto S 0,94 Composto T 2,51 Composto F 0,34 Composto G 0,28 Composto H 0,09 Composto I 0,8 Composto J 0,89 Composto K 3,5 Composto V 3,57 Composto W ND Composto X 0,17 Composto Y > 10 Composto Z 1,45 Composto L 0,54 Composto M 2,63 Composto N 0,26 Composto O 0,27 Composto P 0,37 Composto U 1,51 Composto Q 0,52 (ND: não determinado) Ensaio de ligação competitiva por fluorescência in vitro
[379] O ensaio de ligação competitiva por fluorescência in vitro foi realizado conforme relatado anteriormente1. Tecidos congelados derivados do córtex temporal de um paciente com doença de Alzheimer foram homogeneizados em tampão Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, contendo coquetel de inibidor de protease (cOmpleteTM, sem EDTA; Roche) e armazenados a -80°C, aguardando análise. Para avaliar a ligação do radioligante com bloqueio homólogo ou heterólogo, esses homogenizados (100 µg de tecido) foram incubados com
5 nM de [11C]PBB3 (radioatividade molar: 100-150 GBq/µmol) na ausência ou presença de PBB3 não marcado em concentrações variando de 10-11 -10-6 M em tampão Tris-HCl contendo 10% de etanol, pH 7,4, durante 30 min à temperatura ambiente.
A ligação não específica de [11C]PBB3 foi determinada na presença de PBB3 a 5 x 10-7 M.
As amostras foram testadas apenas uma vez e a ligação específica do radioligante foi determinada como pmol/g de tecido.
A constante de inibição (Ki) e a porcentagem de deslocamento foram determinadas por meio da regressão não linear para ajustar um gráfico de concentração- ligação aos modelos de ligação a um e dois locais derivados da equação de Cheng-Prusoff com GraphPad Prism versão 6.0 (GraphPad Software), seguido pelo teste F para seleção do modelo.
Em um modelo de bloqueio homólogo de um local, a constante de dissociação (Kd) foi calculada a partir da ligação competitiva homóloga usando esta função: Kd = Ki = IC50-Radioligante onde IC50 e [Radioligante]representam a concentração do competidor que induz 50% de inibição e a concentração de radioligante, respectivamente.
Os experimentos com [11C]PBB3 e PBB3 não marcado foram realizados em condições de pouca luminosidade para evitar a fotoconversão dos compostos.
A Tabela B lista os valores de Ki dos exemplos dos compostos de teste.
Tabela B Ensaio de ligação in vitro Composto No.
Ki (µM) Composto A 0,045 Composto B 0,002 Composto C 0,025 Composto D 0,001 Composto E 0,005 Composto R 0,015
Ensaio de ligação in vitro Composto No. Ki (µM) Composto S 0,015 Composto T 0,14 Composto F ND Composto G 0,01 Composto H ND Composto I 0,005 Composto J 0,005 Composto K ND Composto V 0,0075 Composto W 0,005 Composto X ND Composto Y ND Composto Z 0,005 Composto L 0,005 Composto M 0,015 Composto N 0,02 Composto O 0,01 Composto P 0,045 Composto U ND Composto Q 0,005 (ND: não determinado) Exame histológico por marcação de fluorescência
[380] A avaliação da ligação por fluorescência foi realizada conforme relatado anteriormente1. Para marcação de fluorescência com PBB3 e compostos de teste, seções de córtex temporal desparafinizadas de um cérebro com DA foram incubadas em 50% de etanol contendo 0,001% (p/v) de PBB3 ou composto de teste à temperatura ambiente durante 30 min. As amostras foram enxaguadas com etanol 50% durante 5 min, mergulhadas em água destilada duas vezes durante 3 min e montadas em meio de montagem não fluorescente (VECTASHIELD; Vector Laboratories). As imagens de fluorescência foram capturadas usando um microscópio DM4000 (Leica) equipado com um cubo de filtro personalizado para PBB3 (banda de excitação em 391-437 nm e de passa-baixa (low-pass) de supressão com corte de 458 nm). Na avaliação da ligação por fluorescência, a reatividade dos compostos com os agregados de tau foi avaliada semiquantitativamente como '0' (sem marcação), '1' (marcação fraca), '2' (mais fraca do que PBB3) e '3' (equivalente a ou maior do que PBB3). A pontuação '0,5' descreve uma condição intermediária de duas pontuações inteiras entre 0 e 1. A pontuação '1,5' descreve uma condição intermediária de duas pontuações inteiras entre 1 e 2. A pontuação '2,5' descreve uma condição intermediária de duas pontuações inteiras entre 2 e 3. A Tabela C lista as pontuações dos exemplos dos compostos de teste.
Tabela C Composto No.
Ligação Fluorescente Emaranhado/Fio Composto A 2/2 Composto B 3/3 Composto C 2/1,5 Composto D 3/3 Composto E 3/3 Composto R 3/3 Composto S 3/3 Composto T 2,5/2,5 Composto F ND Composto G 2/0,5 Composto H ND Composto I 2/1,5 Composto J 3/3 Composto K ND Composto V 2,5/2,5 Composto W 3/3 Composto X ND Composto Y ND Composto Z 3/3 Composto L 2,5/1,5 Composto M 2,5/2 Composto N 0,5/0 Composto O 1,5/1,5 Composto P 1/0 Composto U ND
Composto No. Ligação Fluorescente Emaranhado/Fio Composto Q 1/0,5 (ND: não determinado) Imagens ao vivo de dois fótons em animais acordados
[381] A imagem ao vivo em animais acordados foi realizada por microscopia de varredura a laser de dois fótons, conforme relatado anteriormente2. Para a colocação de uma janela craniana, camundongos transgênicos rTg4510 tau3 de 6 a 13 meses de idade foram anestesiados com uma mistura de ar, oxigênio e isoflurano (3 a 5% para indução e 2% para cirurgia) por meio de uma máscara facial, e uma janela craniana (3-4 mm de diâmetro) foi colocada sobre o córtex somatossensorial esquerdo, centrada em 1,8 mm da caudal e 2,5 mm da lateral ao bregma, de acordo com o 'método Seylaz-Tomita'4. Uma placa de metal personalizada foi afixada ao crânio com um orifício de 7 mm de diâmetro centrado sobre a janela craniana. O método para preparar a janela craniana crônica foi previamente relatado em detalhes por Takuwa et al.5. Todos os experimentos de imagem foram realizados pelo menos duas semanas após a criação da janela craniana. Os vasos e as inclusões patológicas de tau foram marcados com fluorescência com uma sulforodamina 101 (SR101; MP Biomedicals, Irvine, CA) e PBB3 ou compostos de teste, respectivamente. SR101 foi dissolvido em solução salina a 5 mM, e PBB3 ou compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako): Solução salina ＝ solução 1:1 a 0,05% (p/v). 100 µL de ambas as soluções foram injetados intraperitonealmente nos camundongos imediatamente antes do início dos experimentos de imagem. Observou-se que os experimentos do mesmo conjunto experimental (consistindo em compostos de teste e experimentos de PBB3, respectivamente) foram conduzidos sequencialmente com um intervalo de aproximadamente uma semana no mesmo camundongo transgênico rTg4510 tau.
Para as sessões de imagem, o animal acordado foi colocado em um aparelho feito sob medida, conforme descrito anteriormente5. Resumidamente, a placa de metal na cabeça do animal foi aparafusada a um aparelho estereotáxico customizado, e o animal foi então colocado em uma bola de isopor que flutuava usando um jato de ar, permitindo que o animal se exercitasse livremente na bola enquanto a cabeça do animal estava fixada ao aparelho.
Após a fixação da cabeça, a imagem em tempo real foi conduzida por uma microscopia de varredura a laser de dois fótons (TCS-SP5 MP, Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Alemanha) com um comprimento de onda de excitação de 900 nm.
Os sinais de emissão foram separados por um divisor de feixe (560/10 nm) e simultaneamente detectados com filtros passa-banda para SR101 (610/75 nm) e PBB3 (525/50 nm). Um único plano de imagem consistia em 1024 x 1024 pixels e o tamanho do pixel no plano era de 0,45 µm.
As imagens de volume foram adquiridas com uma profundidade máxima de 0,3 - 0,5 mm da superfície cortical com um tamanho z-step de 2,5 µm.
Para cada conjunto de experimentos conduzidos nos mesmos camundongos transgênicos rTg4510 tau, um plano de imagem de referência mostrando patologias por tau marcadas com fluorescência abundantes e claras foi atribuído consequentemente com base no resultado do experimento de controle (PBB3) e seus equivalentes em todos os experimentos relacionados também foram extraídos dos conjuntos de imagens de volume originais, respectivamente, para comparação.
Em cada imagem resultante, a intensidade de fluorescência de 10 patologias marcadas por fluorescência selecionadas aleatoriamente foi medida por ImageJ e a média foi calculada após a normalização de fundo. Observou-se que a intensidade de fundo de cada imagem foi adquirida pela média da intensidade de fluorescência em 10 áreas selecionadas aleatoriamente onde nenhuma patologia marcada com fluorescência foi encontrada. A Figura 1 ilustra os resultados da microscopia de fluorescência a laser de dois fótons para o composto J e o composto W em comparação com PBB3. A Figura 2 ilustra as imagens geradas em camundongos rTg4510 usando duas imagens de fótons para o composto J em comparação com PBB3 (parte superior) e a quantificação da sinalização da fluorescência verde ao longo do tempo (parte inferior). REFERÊNCIAS:
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Claims (14)

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS
1. Composto de heteroaril CARACTERIZADO pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, (I) em que W é N-R ou C-R1; R está ausente ou C1-6 alquil, e cujo C1-6 alquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, halogênio, C3-6 heterocicloalquiloxi, toluenossulfoniloxi e fenil, que é ainda substituído opcionalmente por C1-3 alcoxi, OH ou C1-3 alquil; o heteroátomo contido no C3-6 heterocicloalquiloxi é selecionado do grupo que consiste em N, O e S; R1 é H, halogênio, OH, NH2, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquil, C1-6 alquilamino ou C1-6 alcoxi, e cujo OH, NH2, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquil, C1-6 alquilamino ou C1-6 alcoxi é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, OH, C3-6 heterocicloalquiloxi e toluenossulfoniloxi; T é C-R3 ou N; R3 é H, OH, C1-6 alcoxi ou halogênio; Z é N ou C; U é N-R4, S, O ou C-R5; R4 está ausente, H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquilcarbonil ou benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alquilcarbonil e benzoil é substituído opcionalmente pelos substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C3-6 heterocicloalquiloxi e toluenossulfoniloxi; R5 é H ou C1-6 alquil, e o C1-6 alquil é substituído opcionalmente por halogênio e/ou OH; V é CH, N ou NH; Q é CH ou N; X é CH ou N; Y é CR6 ou N; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e um C1-6 alcoxi, e NH2 e o C1-6 alcoxi é substituído opcionalmente por C1-3 alquil e/ou halogênio; J é CH ou N; K é CH ou N; desde que X e Y não sejam N simultaneamente, e J e Y não sejam N simultaneamente; R’ é halogênio, OH, C1-6 alquil ou C1-6 alcoxi; R'' é halogênio, OH, NH2, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino ou C3- 6 heterocicloalquil, e cujo OH, NH2, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino e C3-6 heterocicloalquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em oxo, OH, halogênio, C3-6 cicloalquil, C1-4 alcoxicarbonil, C3-6 heterocicloalquiloxi, toluenossulfoniloxi e fenil que é ainda substituído opcionalmente por OH e/ou C1-3 alcoxi; R’’’ é H, OH ou halogênio; m é 0, 1, 2; n é 0, 1, 2; desde que ambos U e V contenham o átomo N, R1 e R3 não sejam CF3 ou Cl;
a unidade estrutural é selecionada do grupo que consiste em , , , e ; em que, na Fórmula I-(c), U é O ou S; Z é CH ou N; Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, halogênio, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino e C1-6 alcoxicarbonil, e cujo OH, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino ou C1-6 alcoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, halogênio, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi; Rb é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil e benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C2-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
2. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção de é selecionada do grupo que consiste em , ,
, , e , em que R' é H ou F.
3. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura de fórmula (II), (II) em que X é CH ou N; Y é CH ou N, desde que X e Y não sejam N simultaneamente; a unidade estrutural é selecionada do grupo que consiste em , , , e ; em que, na Fórmula I-(c), U é O ou S; Z é CH ou N; Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, halogênio, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino e C1-6 alcoxicarbonil, e cujo OH, C1-3 alquil, C1-3 alcoxi, NH2, C1-3 alquilamino ou C1-6 alcoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, halogênio, C3-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi;
Rb é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil e benzoil, e cujo C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C3-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
4. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é C1-3 alquil que é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em F, OH, p- toluenossulfoniloxi, C3-5 heterocicloalquiloxi e fenil que é substituído opcionalmente por OH ou metoxi; e/ou, R1 é H, F, OH, NH2, C1-3 alcoxicarbonil, C1-3 alquil, C1- 3 alquilamino ou C1-3 alcoxi; e cujo OH, NH2, C1-3 alcoxicarbonil, C1-3 alquil, C1-3 alquilamino ou C1-3 alcoxi é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em F, OH, p-toluenossulfoniloxi e C3-5 heterocicloalquiloxi; e/ou, R3 é C1-3 alcoxi, F ou Cl; e/ou, R4 é C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil, e cujo C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente pelos substituintes selecionados do grupo que consiste em F, OH, metoxi, C3-5 heterocicloalquiloxi e p-toluenossulfoniloxi; e/ou, R5 é C1-3 alquil; e/ou, R6 é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e um C1-3 alcoxi, e NH2 e o C1-3 alcoxi é substituído opcionalmente por C1-3 alquil e/ou F;
e/ou, R’ é F, C1-3 alquil ou C1-3 alcoxi; e/ou, R'' é F, C1-3 alcoxi, C1-3 alquilamino ou C3-5 heterocicloalquil, e OH, NH2, cujo C1-3 alcoxi, C1-3 alquilamino ou C3-5 heterocicloalquil é substituído opcionalmente pelo substituinte selecionado do grupo que consiste em oxo, OH, F, Cl, C3-5 cicloalquil, C1-3 alcoxicarbonil, C3-5 heterocicloalquiloxi, p- toluenossulfoniloxi e fenil que é substituído ainda opcionalmente por OH, metoxi ou etoxi; e/ou, R’’’ é F ou Cl.
5. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula I-(c), Z é CH, U é S ou O; e/ou Ra é selecionado do grupo que consiste em H, OH, F, Cl, metil, etil, metoxi, etoxi, n-propoxi, NH2, N-metilamino, N- etilamino, N-n-propilamino, N,N-dimetilamino, metiletilamino, metoxicarbonil e terc-butoxicarbonil, e cujo OH, metil, etil, metoxi, etoxi, n-propoxi, NH2, N-metilamino, N-etilamino, N-n-propilamino, N,N-dimetilamino, metiletilamino, metoxicarbonil e terc-butoxicarbonil é substituído opcionalmente por OH, F, Cl, C3-5 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi; e/ou, Rb é H, C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil, benzil ou benzoil, e cujo C1-3 alquil, C1-4 alcoxicarbonil, C1-3 alquilcarbonil ou benzoil é substituído opcionalmente por F, Cl, OH, C1-3 alcoxi, C3-5 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi.
6. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, Ra é H, F, OH, NH2, metoxi, etoxi, , , , , , , , , , , , , ou ;.
Rb é H, metil, , , , , , , , , , , , , ou .
7. Composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, R é , , , , , ,
, , ou ;
e/ou, R1 é F, OH, NH2, , , ,
, , , , , ,
, , , ou
;
e/ou, R3 é F, OH, metoxi;
e/ou, R4 é H, metil, , , ,
, , , , ,
, ou ; e/ou, R5 é H, metil ou etil; e/ou, R’ é F, OH, metil ou metoxi;
e/ou, R’’ é F, Cl, OH, NH2, metil, , ,
, metoxi, etoxi, , , , ,
, , , , ,
, , , ou ; e/ou, R’’’ é H ou F.
8. Composto de heteroaril CARACTERIZADO por ter uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, o qual é selecionado do grupo que consiste em
H
N N
OH
OH
OH
H
N N
NH
N
H
N N
NH
N
F
H2N S NH2
N N
O S H
N
N N
O
O
O
O O
S N
NH
O
N N
.
9. Processo para preparar o composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8,
CARACTERIZADO pelo fato de que, quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de (i) reagir o composto 1 com o composto 2 para produzir o composto 3 a -78°C em um solvente orgânico e na presença de uma base; (ii) reagir o composto 3 obtido na etapa (i) com o composto 4 em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd a 80°C;
quando a unidade estrutural é e Rb é , compreende reagir o composto 5 com o composto 11 a 60°C em um solvente orgânico e na presença de uma base;
em que Rc é H, C1-5 alquil, C1-5 alcoxicarbonil, C1-2 alquilcarbonil e fenil, e cujo C1-5 alquil, C1-5 alcoxicarbonil, C1-2 alquilcarbonil e fenil é substituído opcionalmente por halogênio, OH, C1-3 alcoxi, C3-6 heterocicloalquiloxi ou toluenossulfoniloxi;
quando a unidade estrutural é e Rb é
, compreende reagir o composto 5 com o composto 13 a 50°C em um solvente orgânico e na presença de uma base;
; em que Rd é H ou C1-3 alquil;
quando a unidade estrutural é onde U é O e Z é N, compreende reagir o composto 15 com o composto 16 a 120°C em ácido polifosfórico (PPA);
;
quando a unidade estrutural é onde U é S e Z é C, compreende reagir o composto 18 com o composto 19 a 90°C em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd;
quando a unidade estrutural é , em que Rb é H, compreende as etapas de i) reagir o composto 26 com o composto 27 para formar o composto 28 em um solvente orgânico e na presença de um catalisador de Pd, CuI e uma base orgânica à temperatura ambiente; ii) reagir o composto 28 obtido na etapa i) com DBU para formar o composto 29 em um solvente misto de MeOH e H2O a 80°C;
iii) reagir o composto 29 obtido na etapa ii) com o composto 30 para formar o composto 31 em um solvente orgânico e na presença de um catalisador de Pd e uma base a 80°C; quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de i) reagir o composto 32 com o composto 33 para formar o composto 34 em um solvente alcoólico e na presença de uma base a 80°C; ii) reagir o composto 34 obtido na etapa i) com o composto 30 em um solvente orgânico e na presença de uma base e um catalisador de Pd a 80°C; .
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de (i) reagir o composto 1 com o composto 2 para produzir o composto 3 a -78°C em THF e na presença de s-butil-lítio;
(ii) reagir o composto 3 obtido na etapa (i) com o composto 4 em DMF e na presença de Na2CO3 e Pd(PPh3)4 a 80°C;
quando a unidade estrutural é e Rb é , compreende reagir o composto 5 com o composto 11 a 60°C em DMF e na presença de Cs2CO3; em que Rc é um C1-3 alquil ou um C1-3 alquil halogenado;
quando a unidade estrutural é e Rb é
, compreende reagir o composto 5 com o composto 13 a 50°C em DMF e na presença de K2CO3;
quando a unidade estrutural é onde U é O e Z é N, compreende reagir o composto 15 com o composto 16 a 120°C em ácido polifosfórico (PPA);
quando a unidade estrutural é onde U é S e Z é C, compreende reagir o composto 18 com o composto 19 a 90°C em CH3CN e na presença de K2CO3 e Pd(PPh3)4;
quando a unidade estrutural é , em que Rb é H, compreende as etapas de i) reagir o composto 26 com o composto 27 para formar o composto 28 em DMF e na presença de Pd(PPh3)2Cl2, CuI e trietanolamina à temperatura ambiente; ii) reagir o composto 28 obtido na etapa i) com DBU para formar o composto 29 em um solvente misto de MeOH e H2O a
80°C; iii) reagir o composto 29 obtido na etapa ii) com o composto 30 para formar o composto 31 em DMF e na presença de Pd(PPh3)4 e Na2CO3 a 80°C; quando a unidade estrutural é , compreende as etapas de i) reagir o composto 32 com o composto 33 para formar o composto 34 em EtOH e na presença de NaHCO3 a 80°C; ii) reagir o composto 34 obtido na etapa i) com o composto 30 em DMF e na presença de K2CO3 e Pd(PPh3)4 a 80°C.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, e, opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Uso do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO por detectar agregados de Tau in vitro, ex vivo e in vivo.
13. Uso do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO por ser para fabricação de um agente de imagem para agregados de Tau.
14. Método de geração de imagem de Tau CARACTERIZADO por compreender as etapas de (a) administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz (i) do composto de heteroaril tendo uma estrutura de fórmula (I), ou um sal, um solvato, um hidrato, um derivado marcado isotopicamente ou um derivado radiomarcado do mesmo farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou (ii) da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 11; e (b) gerar a imagem do cérebro do indivíduo.
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