ES2824843T3 - Compuestos para el tratamiento de trastornos relacionados con la senescencia - Google Patents
Compuestos para el tratamiento de trastornos relacionados con la senescencia Download PDFInfo
- Publication number
- ES2824843T3 ES2824843T3 ES17797657T ES17797657T ES2824843T3 ES 2824843 T3 ES2824843 T3 ES 2824843T3 ES 17797657 T ES17797657 T ES 17797657T ES 17797657 T ES17797657 T ES 17797657T ES 2824843 T3 ES2824843 T3 ES 2824843T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrocarbon chain
- substituted
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 230000009758 senescence Effects 0.000 title claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 86
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 38
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXOWMFOUQCRAAG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical class C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CC1=CC=CC=C1 PXOWMFOUQCRAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- RETKRHPDLMXYMK-UHFFFAOYSA-M 9-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxynonyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RETKRHPDLMXYMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000275449 Diplectrum formosum Species 0.000 description 2
- 238000011771 FVB mouse Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 2
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- CPQMGDUROGNJMJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromononan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)Br CPQMGDUROGNJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOWMFOUQCRAAG-CLCOLTQESA-N 2-[4-[(z)-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical group C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C/C1=CC=CC=C1 PXOWMFOUQCRAAG-CLCOLTQESA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 101710103970 ADP,ATP carrier protein Proteins 0.000 description 1
- 101710133192 ADP,ATP carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100032533 ADP/ATP translocase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026396 ADP/ATP translocase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026397 ADP/ATP translocase 3 Human genes 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 108010077324 Adenine Nucleotide Translocator 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 102100023932 Bcl-2-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000768061 Escherichia phage P1 Antirepressor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000796932 Homo sapiens ADP/ATP translocase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000718437 Homo sapiens ADP/ATP translocase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000904691 Homo sapiens Bcl-2-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241001471187 Patu Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 102100031268 Translocator protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103695 Translocator protein 2 Proteins 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000007172 age related pathology Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000010655 carbometalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)phosphine Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1 HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-N tribenzylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOSDXGZLBPOHD-UHFFFAOYSA-N tris(2-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1OC IIOSDXGZLBPOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Los compuestos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que opcionalmente uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno o más anillos aromáticos de 5- o 6-miembros o anillos heteroaromáticos que contienen heteroátomos de O, S y/o N, preferiblemente de fenileno o piridileno o triazol, y/o uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno más heteroátomos seleccionados de O, S, NH; y mientras que la cadena hidrocarbonada puede estar no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son los mismos o diferentes; fenilo; bencilo; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; alcoxi C1-C4; aciloxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4; y cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es seleccionado independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C10, arilo C6-C12, C6-C12-arilo-C1-C2-alquilo, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 puede ser sustituido opcionalmente, e independientemente de los demás, por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; grupo alcoxi C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4; X- es un anión farmacéuticamente aceptable; mientras que el doble enlace cruzado de fórmula general I indica que el doble enlace puede tener configuración E y/o Z; suponiendo que todos los sustituyentes R1, R2 y R3 no son todos al mismo tiempo fenilos no sustituidos; y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula general Ia.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento de trastornos relacionados con la senescencia
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son capaces de eliminar células senescentes de organismos vivos y son utilizables en el tratamiento de trastornos relacionados con la senescencia.
Antecedentes de la invención
La senescencia celular constituye una barrera para la oncogénesis, impidiendo la división de células con el genoma dañado. Sin embargo, la persistencia a largo plazo de células senescentes en el organismo representa una amenaza potencial, debido a las moléculas producidas por estas células. Medio siglo después del descubrimiento de las células senescentes por el profesor Leonard Hayflick, publicaciones recientes han documentado la participación inequívoca de las células senescentes en el envejecimiento del organismo (Baker et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 530: 184-189). Además, teniendo en cuenta que la detención de la proliferación de células senescentes no es completamente irreversible, la persistencia de las células senescentes en los tejidos puede constituir una amenaza dependiente del tiempo de bypass de senescencia y conversión de células escapadas con ADN dañado a células con potencial patológico.
Los cambios en las características de la expresión génica para diferentes formas de senescencia están acompañados de un aumento considerable del nivel de ARNm de numerosas citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento y peptidasas y sus consecuentes secreciones. Este fenómeno fue designado como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Teniendo en cuenta que el SASP es principalmente una consecuencia de la respuesta a las células dañadas, una de sus funciones provechosas es la comunicación con las células del sistema inmunitario mediante la secreción de citoquinas proinflamatorias, especialmente TNFa, IL6, IL8 a Il1 p, las cuales señalizan la cercanía de células dañadas portadoras de un riesgo de evolución patológica potencial. Aparte de esta función, el papel del SASP se identificó en la regeneración de tejidos tras ser dañados. Las metaloproteinasas de matriz segregadas por las células senescentes en los tejidos dañados protegen de la acumulación de colágeno y fibronectina, dos proteínas participantes en la expansión de la fibrosis.
Por otra parte, la acumulación de células senescentes en los órganos en ancianos o en pacientes con quimioterapia inmunosupresiva, donde el sistema inmunitario está debilitado, conduce a la inhibición de las funciones de estos órganos (Vasto et al., Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mech Ageing Dev. 2007 128: 83-91.) o al deterioro de los tejidos circundantes como resultado del aumento del estrés oxidativo por mitocondrias aberrantes de las células senescentes en reacción a la acumulación de citoquinas proinflamatorias (Campisi et al., Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell. 2005 120: 513-522.). Ha sido descrito que las células senescentes desempeñan un papel en la patogénesis de la diabetes de tipo 2 mediante la incidencia directa en la función beta de las células del páncreas, por daño al tejido gestionado por el SASP o regulación de la función del tejido adiposo (un resumen ofrece Palmer y colect. . Diabetes. 2015 64: 2289-2298). Teniendo en cuenta que los cambios metabólicos y cambios de señalización observados en la diabetes pueden contribuir asimismo a la senescencia, es obvio que las células senescentes son aquí parte del bucle patógeno. Su orientación terapéutica puede, por eso, tener un gran impacto en la prevención de la progresión de la enfermedad. También ha sido descubierto que el SASP intensifica el fenotipo senescente de forma autocrina o paracrina, lo que lleva a la propagación de la senescencia a través de tejidos y órganos.
Solo dos grupos han informado hasta ahora sobre los resultados de la eliminación de las células senescentes y sus consecuencias. Los primeros fueron Baker y colect. (Baker et al ., Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 479: 232-236.), los cuales utilizaron ratones transgénicos portadores de plásmido con caspasa activa 8 bajo el promotor p16 que activa la apoptosis cuando las células entran en senescencia, eliminando así estas células del organismo. Demostraron el papel de la eliminación de las células senescentes en la mejora de la calidad de vida y la prolongación de la esperanza de vida. La composición y las métodos de detección o eliminación de las células senescentes en el diagnóstico o tratamiento de enfermedades están descritas en la patente americana US 2015/0151001 A1.
Las células senescentes aumentan el nivel de proteínas de la familia Bcl-2 para protegerse de la apoptosis. Yosef y colect. (Yosef et al., Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 7: 11190.) mostraron por primera vez que las células senescentes pueden ser eliminadas farmacológicamente usando el inhibidor Bcl-2 ABT-737, el cual no fue, sin embargo, sometido a ensayos clínicos debido a sus características farmacológicas negativas.
La posibilidad de eliminar farmacológicamente las células senescentes in vivo abre una puerta al estudio del papel de las células senescentes en una amplia escala de condiciones fisiológicas en las que son detectadas. La eliminación quimioterapeútica de las células senescentes se puede presentar como beneficiosa ya que, la acumulación de células senescentes en diferentes tejidos contribuye a patologías relacionadas con la edad. La eliminación de las células senescentes del organismo puede desempeñar así un papel en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la senescencia, como es la fibrosis idiopática pulmonar, sarcopenia, diabetes, obesidad, osteoartritis, inflamación crónica, glaucoma, cataratas, mucositis en la cavidad bucal provocada por radiación, transplante de riñón (Munoz-Espin a Serrano, Cellular senescence: from
physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496) e hiperplasia prostática (Castro et al., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003)).
Sumario de la invención
La invención mostrada proporciona una nueva generación de sustancias de fórmula general I, la cual debe entenderse así que, contiene todas las estructuras isoméricas (y mientras que el doble enlace cruzado en la fórmula general I indica que el doble enlace puede tener configuración E y/o Z) y sales farmaceúticamente aceptables,
mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que, opcionalmente, uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno o más anillos aromáticos de 5- o 6-miembros o anillos heteroaromáticos que contienen heteroátomos de O, S y/o N, preferiblemente de fenileno o piridileno o triazol, y/o uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, NH; y mientras que la cadena hidrocarbonada puede estar no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son los mismos o diferentes; fenilo; bencilo; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; alcoxi C1-C4; aciloxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4;
y cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es seleccionado independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C10, arilo C6-C12, C6-C12-arilo-C1-C2-alquilo, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 puede ser sustituido opcionalmente (e independientemente de los demás) por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; grupo alcoxi C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4.
Z es preferiblemente una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno (preferiblemente alquileno), que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, lo más preferible de 8 o 10 o 12 átomos de carbono.
Z es preferiblemente una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno (preferiblemente alquileno), que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, NH (preferiblemente O).
Z es preferiblemente una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno (preferiblemente alquileno), que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o dieferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4.
Z es preferiblemente una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno (preferiblemente alquileno), que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, NH (preferiblemente N) y uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de OH; =O; SH; =S; grupo alcoxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4.
Z es preferiblemente una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno (preferiblemente alquileno), que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más anillos aromáticos de 5- o 6-miembros o anillos heteroaromáticos, preferiblemente de fenileno y/o piridileno y/o triazol.
Preferiblemente Z es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4; preferiblemente Z es sutituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I. Para la protección de los compuestos como tales los sustituyentes R1, R2 a R3 no son al mismo tiempo fenilos no sustituidos.
Preferiblemente cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es elegido independientemente del grupo que contiene metilo, butilo, octilo, fenilo, metoxifenilo, bencilo, ciclohexilo, ferc-butilo.
X- es un anión farmaceúticamente aceptable, especialmente un anión anorgánico o ácidos orgánicos, los aniones adecuados son elegidos especialmente del grupo de sales orgánicas como son el citrato, acetato, lactato, tartarato, oxalato, ascorbato, mesilato, tosilato; o sales inorgánicas como el sirano, halogenuro, fosfato, y/o sus mezclas.
La realizaciones arriba mencionadas pueden ser combinadas libremente.
Los compuestos según la invención se preparan mediante los siguientes procesos sintéticos.
El método preferible para la preparación de derivados de 2-(4-(1,2-difenilvinil)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina de fórmula general I, especialmente adecuados cuando Z es alquileno, está basado en la reacción del iluro creado de ferc-butildimetilsilil-oxi-alquil-trifenilfosfonio de fórmula general II,
donde n = 1-19
e Y es I, Br, Cl o mesilo,
mediante el procesamiento de una base orgánica (preferiblemente n-butil-litio) en tetrahidrofurano (THF) en atmósfera de argón a una temperatura de -78 0C y con la posterior condensación con aldehido de fórmula III,
produciendo un derivado de sililo de fórmula general IV,
el derivado de sililo de fórmula general IV es tratado con fluoruro de tetrabutilamonio produciendo un alquenol de fórmula general V,
el cual es reducido en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación a un alcohol de fórmula general VI,
VI,
el alcohol de fórmula general VI es sustituido por el derivado correspondiente de fórmula general VII,
VII,
el cual es transformado al derivado de fosfonio 2-(4-(1,2-difenilvinil)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (o su sal correspondiente) de fórmula general I y esto mediante el calentamiento con el fosfano de fórmula molecular VIII,
mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 tiene el significado definido en la fórmula I.
En un método preferible, el derivado de fórmula III reacciona en el proceso en un contenedor con el iluro preparado in-situ derivado de la reacción del alcohol de fórmula general IX
HO.. /Y
Z IX
mientras que Y es el grupo saliente (o como está definido en el compuesto II)
y trifenilfosfano en presencia de una base (con preferencia de bis(trimetilsilil)amida de litio) en un disolvente orgánico (preferiblemente en mezcla de dimetilformamida/dimetilsulfóxido), obteniendo así directamente el alcohol de fórmula V.
En otro método preferible, el derivado de fórmula VII se transforma en amina de fórmula general X mediante un proceso con amoniaco, preferiblemente en disolución de DMF/metanol,
el cual reacciona con un derivado del ácido carboxílico de fórmula general XI y fosfano de fórmula general VIII, preferiblemente en DCM,
produciendo el derivado de fosfonio 2-(4-(1,2-difenilvinil)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1 -amina de fórmula general I, mientras que Y es el grupo saliente (o como está definido en el compuesto II).
En otro método preferible, el aldehído III es transformado a un derivado de alquino XII usando el agente Bestmann-Ohira u otro reactivo adecuado
y sometiendo a la reacción con un derivado de azida de fórmula general XIII en condiciones estándar en reacciones click, preferiblemente utilizando CuSO4.5H2O y ascorbato de sodio, preferiblemente en mezcla de etanol/DMF,
obteniendo así el derivado resultante de fórmula general I.
La invención presentada además proporciona compuestos de fórmula I para el uso en forma de tratamiento y superación de la incapacidad del organismo de eliminar células senescentes. El fármaco influye en las células senescentes derivadas de diferentes tejidos, especialmente del tejido de la mama, páncreas y próstata.
Los compuestos de fórmula I son adecuados en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y estados de salud relacionados con la senescencia, como es la fibrosis idiopática pulmunar, sarcopenia, diabetes, obesidad, osteoartritis, inflamación crónica, glaucoma, cataratas, mucositis en la cavidad bucal provocada por radiación, transpante de riñón (Munoz-Espin a Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. (Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496) e hiperplasia prostática (Castro y colect., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003)).
Como se expone arriba, las enfermedades crónicas relacionadas con la edad, como la diabetes, pueden estar parcialmente causadas por la convergencia del mecanismo general del envejecimiento, la cual lleva a una disfunción del tejido relacionado con la edad, inflamación "estéril" crónica, daño de macromoléculas o disfunción de las células progenitoras. Con el uso de modelos in vitro e in vivo observamos la eliminación específica de células senescentes al usar compuestos de fórmula I. Descubrimos el papel crucial de la proteína translocador 2 del nucleótidoadenina (ANT2), cuya regulación al alza aumenta la resistencia de las células senescentes contra los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I inducen selectivamente la muerte celular en células senescentes. Matan de forma muy eficaz, tanto células senescentes primarias acumuladas en órganos senescentes, como en células senescentes prematuras presentes en organismos jóvenes en reacción a una mutación genética, influencia del entorno o, lo que es probablemente lo más importante, estados patológicos.
Ejemplos realizados en esta invención
Abreviaturas:
ANT2 - translocador 2 del nucleótido adenina
ATP - adenosín trifosfato
B-gal - p-galactosidasa
BrdU - 5-bromo-2-desoxiuridina
DMC - diclorometano
DMF - dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
FCCP - carbonilcianuro-4-(trifluorometoxi)fenilhidrazona
IBX - ácido 2-iodoxibenzoico
LiHMDS - hexametildisilazida de litio
mtATP - adenosín trifosfato mitocondrial
NAC - N-acetilcisteína
RMN - resonancia magnética nuclear
IAP - inhibidor del activador del plasminógeno
qRT PCR - reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcriptasa inversa
ROS - especies reactivas de oxígeno
TBAF - fluoruro de tetrabutilamonio
THF - tetrahidrofurano
TLC - cromatografía en capa fina
El aldehído de fórmula III, preparado según el proceso publicado en el año 2003 ((Z)-Tamoxifen and Tetrasubstituted Alkenes and Dienes via a Regio- and Stereospecific Three-Component Magnesium Carbometalation Palladium(0) Cross-Coupling Strategy (; Pierre E. Tessier, Andrea J. Penwell, Fabio E. S. Souza a Alex G. Fallis *; o Rg ANIC LETTERS, 2003, sv. 5, núm. 17, 2989-2992.), fue utilizado como material inicial para la preparación de (Z)-2-(4-(1,2-difenilvinil)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina conectado a un enlazador terminado en sal de fosfonio de fórmula general I,
El aldehído inicial IIIa puede ser preparado mediante la utilización de otro agente oxidante del que fue utilizado en la publicación arriba mencionada. Mediante la utilización de ácido 2-iodoxibenzoico (SIBX) estabilizado en vez del agente Dess-Martin se forma solo un isómero con doble enlace. El rendimiento es comparable.
El SIBX (250 g, 401,757 mmol) y el alcohol alílico inicial (100,00 g, 267,744 mmol) (véase la publicación mencionada arriba) fue disuelto en etilacetato (1 l). La suspensión fue calentada bajo reflujo durante 1,5 horas con agitación constante. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada y lavada entre tolueno (2,5 l) e hidróxido de sodio (2 M, 1 l). La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio con adición carbón (25 g), filtrada y concentrada al vacío, de lo que se obtuvo 93 g (93 %) de aldehído IIIa en forma de sustancia rígida pardusca.
Ejemplo 1
El bromuro de (9-((terc-butildimetilsilil)oxi)nonil)trifenilfosfonio (634 mg, 1,057 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (THF) seco (6 ml), tapado en atmósfera de argón y enfriado a una temperatura de -78 0C. A la mezcla de reacción fue añadido lentamente n-butil-litio (1,2 ml, 0,9 M solución en THF) gota a gota, en atmósfera de argón. La solución se calentó a una temperatura de 0 0C, el color cambió a rojo oscuro, de nuevo se enfrió a una temperatura de -78 0C y fue añadido el aldehído de fórmula IIIa (160 mg, 0,430 mmol) gota a gota disuelto en THF seco (3 ml). Después, se dejó la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente y agitó durante 16 horas en atmósfera de argón. El transcurso de la reacción fue monitoreado mediante cromatografía en capa fina (TLC) en una mezcla de cloroformo y metanol (10: 1). Después de esto, a la mezcla de reacción fue añadida una solución saturada de cloruro de amonio y agua y la mezcla fue extraída con etil
acetato. La capa de etil-acetato fue lavada con una solución salina y secada con sulfato de magnesio. La solución fue filtrada y concentrada a presión reducida. La cromatografía del concentrado en columna de gel de sílice en un sistema de diclorometano (DMC) / metanol (gradiente de 0 a 10% de metanol) proporcionó 147 mg de producto de fórmula 4 (56% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,42-7,36 (m, 5H), 7,18-7,28 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,7, 2H), 6,73 (d, J = 8,7, 2H), 6,19 (d, J = 11,5, 1H), 5,47 (dt, J = 11,5, 7,4, 1H), 4,09 (t, J = 5,8, 2H), 3,72 (t, J = 6,6, 2H), 2,80 (t, J = 5,8, 2H), 2,42 (s, 6H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,48-1,13 (m, 10H), 1,03 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). Espectrometría de masas con ionización por electrospray (ESI MS): 612.
13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5156,64, 143,81, 142,75, 140,29, 138,42, 135,65, 131,80, 129,58, 129,51,128,04, 127,83, 126,45, 125,94, 113,38, 77,34, 77,02, 76,71, 65,49, 63,34, 58,04, 45,61, 35,88, 32,90, 29,71, 29,65, 29,56, 29,45, 29,41,29,24, 28,84, 26,00, 25,80, 18,39, -5,23.
HRMS calculado para C40H60O2NSi 614,43878, observado 614,43869
IR (pellet KBr): v= 3056, 3025, 2927, 2855, 2821,2771,1943, 1886, 1607, 1508, 1471,1463, 1443, 1246, 1174, 1098, 1031,835, 774, 703.
El bromuro de (9-((ferc-butildimetilsilil)oxi)nonil)trifenilfosfonio fue preparado según el proceso publicado en la literatura. (Tetrahedron Letters, 2010, 51,49, 6426-6428.)
Ejemplo 2
Procedimiento A
El derivado sililado de fórmula 4 (147 mg, 2,240 mmol) fue disuelto en THF (5 ml), después fue tapado en atmósfera de argón y, a una temperatura de 0°C con agitación, fue añadido fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (260 pl, 1 M disolución en THF). Después, se dejó la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente y agitó durante otras 6 horas. El transcurso de la reacción fue monitoreado mediante TLC en una mezcla de cloroformo y metanol (10: 1). Después se añadió agua y la mezcla fue extraída con etil-acetato. La capa de etilacetato fue lavada con una solución saturada de sodio y una solución salina y secada con sulfato de magnesio. El desecante fue filtrado y la solución fue concentrada a presión reducida. El concentrado fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice en una sistema cloroformo/metanol (gradiente de 0 a 10% de metanol), de la que se obtuvo 115 mg (96% de rendimiento) del alquenol requerido de fórmula 5.
Procedimiento B
A la solución de bromo-nonanol (125 g, 559,8 mmol) en dimetilformamida (500 ml) fue añadido trifenilfosfano (161,5 g, 615,8 mmol). La mezcla de reacción fue agitada en atmósfera de argón a una temperatura de 80 0C durante 16 horas y después fue enfríada a 35 0C. Antes de añadir (periodo de 10 minutos) la solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 1 l), fue añadido otros disolventes (dimetilsulfóxido, 1 l y tetrahidrofurano, 1 l). Después de 10 minutos de agitación apareció un color rojo anaranjado, tras lo cual, en el transcurso de 5 minutos, fue añadida la solución de aldehído Illa (100 g, 269,2 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml). La solución resultante fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis de algunas gotas de la mezcla de reacción lavadas con etilacetato y cloruro de amonio saturado (desarrollado en una mezcla de cloroformo/metanol/amoníaco 95: 5: 0,5) mediante el uso de TLC, indicó la conversión completa del material inicial. La reacción fue terminada mediante hielo (0,5 kg) y hielo enfriado con una solución saturada de cloruro de amonio (11). La mezcla de dividió espontáneamente en dos fases. La fase acuosa inferior fue extraída de nuevo con dietiléter (1.000 500 ml) La fases orgánicas agrupadas fueron acidificadas con una solución de éter Hcl (1 M, 500 ml), diluida en heptano (1 l) y lavada con cloruro de amonio saturado (1 l). Entre la fase orgánica superior y la fase acuosa inferior se formó un precipitado marrón de producto. Todas las fases fueron separadas mediante un embudo de decantación. El precipitado aceitoso marrón fue disuelto en diclorometano y de nuevo lavado con cloruro de amonio saturado (1 l), dietiléter (1 l) y heptano (2 l). El precipitado marrón de producto que se formó entre la fase orgánica superior y la fase acuosa inferior fue separado en un embudo de decantación, disuelto en diclorometano (1 l) y llevado a la columna (1 l de dióxido de silicio). La cromatografía en diclorometano (2 l) ^ cloroformo/metanol 100: 10 (4 l) ^ 100: 15 (2 l) produjo un aceite ligero de producto refinado que contenía una cantidad relevante de dimetilsulfóxido. El producto refinado fue después disuelto en metanol (1.5 l), diluido en hidrogenocarbonato de sodio (4%, 1 l) y extraído con heptano (8 x 2 l). Las fases de heptano asociadas fueron concentradas al vacío, con lo que se obtuvo 108.5 g de compuesto 5 en forma de una sustancia blanca sólida.
1H), 5,48 (dt, J = 11,5, 7,4, 1H), 4,12 (t, J = 5,9, 2H), 3,72 (t, J = 6,6, 2H), 2,86 (t, J = 5,9, 2H), 2,46 (s, 6H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,51-1,10 (m, 10H). ESI MS: 498.
13C RMN (101 MHz, CDCh) 5157,18, 143,73, 142,70, 141,09, 133,83, 132,52, 131,04, 130,96, 130,65, 127,73, 127,56, 126,84, 126,05, 113,50, 77,38, 77,06, 76,74, 65,71, 62,93, 58,25, 45,86, 32,81, 29,36, 29,32, 29,25, 29,08, 28,96, 25,74.
HRMS calculado para C34H44O2N 498,33666, observado 498,33656
IR (pellet KBr): v= 3411, 3054, 3019, 2926, 2853, 2772, 1605, 1507, 1464, 1442, 1287, 1243, 1172, 1031,963, 827, 764.
Ejemplo 3
El derivado de alquenol de fórmula 5 (115 mg, 0,231 mmol) fue disuelto en etanol absoluto (6 ml) y calentado en atmósfera de argón. A la mezcla se añadió un 10% Pd/C (10 mg) y el matraz con la suspensión de reacción fue evacuada y varias veces expuesta a atmósfera de hidrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El transcurso de la reacción fue monitoreado mediante TLC en una mezcla de cloroformo y metanol (10: 1). La mezcla fue filtrada a través de una capa de celita y fue lavada varias veces con etanol. El etanol fue evaporado, obteniendo así 101 mg (87% de rendimiento) del alcohol requerido de fórmula 6 , el cual fue utilizado en los pasos siguientes de la síntesis sin otra purificación.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,40-7,01 (m, 10H), 6,85 (d, J = 8 ,1 ,2H), 6,68 (d, J = 8 ,1 ,2H), 4,20 (s, 2H), 3,55 (t, J = 6,4, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,42 (t, J = 7,8, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,38-1,11 (m, 12H). ESI MS: 500.
13C RMN (101 MHz, CDCls) 5156,7, 143,8, 142,7, 140,3, 138,4, 135,6, 131,8, 129,6, 129,5, 128,0, 127,8, 126,5, 126,0, 113,4, 77,4, 77,1,76,7, 65,6, 63,0, 58,1,45,7, 35,9, 32,8, 29,6, 29,5, 29,4, 29,4, 29,2, 28,8, 25,8. HRMS calculado para C34H46O2N 500,35231, observado 500,35208
IR (pellet KBr): v= 3411, 3055, 2925, 2853, 2773, 1607, 1508, 1465, 1442, 1284, 1242, 1174, 1100, 1031,962, 835, 772, 703, 606.
Ejemplo 4
El alcohol de fórmula 6 (230 mg, 0,460 mmol) fue disuelto en DCM (10 ml). A la mezcla se añadió CBr4 (480 mg, 1,447 mmol) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Después fue añadido gota a gota trifenilfosfano (400 mg, 1,525 mmol) disuelto en DCM (3 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y después, concentrada a presión reducida. El transcurso de la reacción fue monitoreado mediante TLC en una mezcla de cloroformo y metanol (10: 1). La cromatografía del concentrado en columna de gel de sílice en un sistema DCM/metanol (gradiente de 0-10%) brindó 273 mg (92% de rendimiento) del bromuro requerido de fórmula 7. El bromuro fue sometido a otras reacciones sin almacenarlo prolongadamente.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,46-6,96 (m, 10H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz 2H), 3,47-3,28 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,46-0,98 (m, 14H). ESI MS: 561.
13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5155,1, 143,5, 142,5, 140,8, 138,0, 136,9, 132,0, 129,5, 129,5, 128,1, 127,9, 126,6, 126,1, 113,4, 77,4, 77,1,76,7, 62,6, 56,6, 43,8, 35,9, 34,1,32,8, 29,6, 29,3, 29,2, 28,8, 28,7, 28,1.
HRMS calculado para C34H45NOBr 562,26790, observado 562,26787.
IR (pellet KBr): v= 3417, 3017, 2609, 2456, 1605, 1574, 1508, 1465, 1441, 1284, 1238, 1174, 1111, 1071,1029, 993, 832, 770, 704, 604.
Ejemplo 5
Proceso general:
Al bromuro de fórmula 7 (1 eqv.) fue añadido fosfano de fórmula general VIII (3 eqvs.) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 85 0C en atmósfera de argón durante 12 horas. El transcurso de la reacción fue monitoreado mediante TLC en una mezcla de cloroformo y metanol (10: 1). La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, disuelta en una cantidad mínima de DCM y añadida gota a gota a una solución de hexano (50 ml) con agitación constante a una temperatura de 0 0C. El precipitado formado fue filtrado, disuelto de nuevo en una cantidad mínima de DCM y añadido gota a gota a una solución de dietiléter (50 ml) con agitación constante y a una temperatura de 0 0C. El precipitado fue filtrado y secado al vacío. El rendimiento osciló entre un 55 y un 85%.
Ejemplo 6
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y trifenilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 8 en forma de polvo amarillento.
1H RMN (400 MHz, methanol-dO 57,98-7,68 (m, 15H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,05 (m, 8H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27-4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,51 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,43-1,21 (m, 4H), 1,21-1,06 (m, 6H).
13C RMN (101 MHz, methanol-dO 5 157,19, 144,91, 143,93, 141,89, 139,94, 137,98, 136,25 (d, J = 3,0 Hz), 134,78 (d, J = 9,9 Hz), 132,99, 131,51 (d, J = 12,6 Hz), 130,72, 130,43, 129,21,128,93, 127,71, 127,19, 119,97 (d, J = 86,2 Hz), 114,65, 63,32, 57,88, 49,64, 49,43, 49,21,49,00, 48,79, 48,57, 48,36, 44,12, 36,76, 31,50 (d, J = 15,9 Hz), 30,55, 30,24, 30,18, 29,74 (d, J = 5,4 Hz), 23,50, 23,46, 22,94, 22,43.
HRMS calculado para C52H59NOP 744,43288, observado: 744,43311.
IR (pellet KBr): v= 3397, 3051,3016, 2923, 2853, 2596, 2455, 1605, 1507, 1485, 1465, 1438, 1240, 1174, 1112, 1072, 1028, 995, 751,723, 705, 691.
Ejemplo 7
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y tribencilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 9 en forma de espuma amarillenta.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,45-7,37 (m, 9H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 9H), 7,19-7,05 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 14,7 Hz, 6H) - las señales fosfonio-metileno pueden desviarse significativamente como resultado de solvatación o hidratación, 2,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 6H), 1,27-1,08 (m, 8H).
13C RMN (126 MHz, cd3od) 5 158,17, 145,09, 144,04, 141,45, 140,17, 136,96, 132,88, 131,44 (d, J = 5,2 Hz), 130,76, 130,71 (d, J = 3,0 Hz), 130,49, 129,80, 129,77, 129,18, 128,92, 127,66, 127,15, 114,45, 66,38, 59,05, 45,78, 36,76, 31,64 (d, J = 15,3 Hz), 30,58, 30,24, 30,11 (2C), 29,76, 29,61,29,9(2C), 22,26 (d, J = 4,9 Hz). HR-MS: m/z = 393,74333 calculado para CaaHaaNOP12- 393,74355
IR-1602,1584,1574, 1508, 1496, 1442, 1174,1031,702
Ejemplo 8
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y triciclohexilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 10 en forma de espuma amarillenta.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,23-7,05 (m, 7H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53 (qt, J = 12,55 Hz, J = 2,5 Hz, 3H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 12H), 1,80 (m, 3H), 1,66-1,11 (m, 31H). 13C RMN (126 MHz, cdsod) 5158,14, 145,07, 144,02, 141,45, 140,14, 136,95, 132,86, 130,73, 130,48, 129,15, 128,89, 127,62, 127,12, 114,43, 66,33, 59,03, 45,76, 36,73, 32,14 (d, J = 14,0 Hz), 30,80 (d, J = 41,2 Hz), 30,60, 30,33, 30,30, 30,25, 29,76, 29,72, 27,98 (d, J = 3,8 Hz), 27,50 (d, J = 11,9 Hz), 26,55, 26,54, 23,36 (d, J = 5,1 Hz), 16,09 (d, J = 43,3 Hz).
HR-MS: m/z = 2, 381,78974, calculado para C52H78NOP2+: 381,790505; m/z = 1, 762,57242, calculado para C52H77NOP+: 762,57373
IR: 2929, 2853, 2772, 1638, 1606, 1574, 1508, 1492, 1473, 1445,1443, 1363, 1243, 1174, 1113, 1030, 963, 750, 703.
Ejemplo 9
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y tris(o-metoxifenil)fosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 11 en forma de espuma amarillenta.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,86-7,78 (m, 3H), 7,37-7,01 (m, 19H), 6,80-6,73 (m, 2H), 6,61-6,55 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 9H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,53-1,39 (m, 4H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,19-1,05 (m, 8H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5 163,07 (d, J = 2,4 Hz), 158,13, 145,08, 144,02, 141,44, 140,14, 138,14 (d, J = 2,1 Hz), 136,96, 135,90 (d, J = 8,20 Hz), 132,86, 130,74, 130,48, 129,15, 128,90, 127,62, 127,12, 123,12 (d, J = 12,7 Hz), 114,44, 113,87 (d, J = 6,6 Hz), 107,59 (d, J = 92,3 Hz), 66,30, 59,02, 56,62, 45,74, 36,69, 31,61 (d, J = 17,6 Hz), 30,50, 30,18 (d, J = 3,5 Hz), 30,11,29,90, 29,67, 25,13 (d, J = 54,2 Hz), 25,04, 25,00.
HR-MS: m/z = 2, 417,73529, calculado para C55H66n O4P12+: 417,735952; m/z = 1, 834,46307, calculado para C55H65NO4P+: 834,46457
IR: 2924, 2853, 2845, 2771, 1640, 1605, 1589, 1575, 1508, 1479, 1432, 1368, 1172, 1030, 962, 757, 703
Ejemplo 10
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y metildifenilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 12 en forma de espuma amarillenta.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,92-7,78 (m, 6H), 7,76-7,68 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,28-7,04 (m, 8H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 2,59 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,34 1,23 (m, 4H), 1,22-1,05 (m, 8H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5 158,15, 145,07, 144,02, 141,46, 140,14, 136,97, 135,83 (d, J = 3,0 Hz), 133,38 (d, J = 10,0 Hz), 132,86, 131,28 (d, J = 12,5 Hz), 130,74, 130,47, 129,16, 128,90, 127,63, 127,13, 121,42 (d, J = 85,6 Hz), 114,44, 66,35, 59,04, 45,77, 36,73, 31,43 (d, J = 16,1 Hz), 30,56, 30,27, 30,19 (d, J = 2,8 Hz), 29,80, 29,73, 23,09 (d, J = 51,5 Hz), 22,84, 22,81,6,29 (d, J = 56,2 Hz).
HR-MS: m/z = 2, 341,71149, calculado para C47H5sNOP2+: 341,71225; m/z = 1, 682,41522, calculado para C47H57NOP+: 682,41723
IR: 2924, 2853, 2771, 1606, 1589, 1574, 1508, 1491, 1464, 1438, 1369, 1242, 1174, 1116, 1030, 997, 746, 704, 692.
Ejemplo 11
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y dimetilfenilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 13 en forma de espuma amarillenta.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,98-7,89 (m, 2H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29-7,05 (m, 8H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,56-2,46 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,23 (d, J = 14,3 Hz, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,44 1,35 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 4H), 1,21-1,07 (m, 8H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5158,16, 145,07, 144,02, 141,46, 140,14, 136,96, 135,52 (d, J = 3,0 Hz), 132,86, 132,41 (d, J = 9,9 Hz), 131,09 (d, J = 12,4 Hz), 130,74, 130,47, 129,16, 128,90, 127,63, 127,13, 121,93 (d, J = 84,9 Hz), 114,44, 66,39, 59,06, 45,79, 36,7331,41 (d, J = 15,9 Hz), 30,57, 30,30, 30,20 (d, J = 3,6 Hz), 29,79, 29,74, 24,61 (d, J = 51,6 Hz), 22,57, 22,54, 7,21 (d, J = 55,6 Hz).
HR-MS: m/z = 2, 310,70419, calculado para C42H56NOP2+: 310,704425; m/z = 1, 620,40099, calculado para C42H55NOP+: 620,40158
IR: 2922, 2852, 2824, 2774, 1636, 1608, 1574, 1508, 1491, 1465, 1452, 1437, 1368, 1247, 1175, 1120, 1028, 964, 744, 690, 480
Ejemplo 12
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y tributilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 14 en forma de aceite amarillento.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,06 (m, 8H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,27-2,15 (m, 8H), 1,63-1,50 (m, 14H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,39-1,12 (m, 12H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 12H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5158,14, 145,07, 144,02, 141,45, 140,14, 136,95, 132,86, 130,74, 130,48, 129,15, 128,90, 127,63, 127,12, 114,43, 66,36, 59,04, 45,77, 36,74, 31,74 (d, J = 15,0 Hz), 30,62, 30,37, 30,28 (d, J = 6,8 Hz), 29,83, 29,77, 24,95 (d, J = 15,6 Hz), 24,39 (d, J = 4,6 Hz), 22,34, 22,31, 19,31 (d, J = 47,7 Hz), 19,12 (d, J = 48,0 Hz), 13,71
h R-MS: m/z = 2 , 342,76669, calculado para C46H72NOP2+: 342,76703; m/z = 1 , 684,52576, calculado para C46H71NOP+: 684,52678
IR: 2957, 2928, 2858, 2772, 1606, 1574, 1492, 1465, 1410, 1381, 1243, 1174, 1030, 704
Ejemplo 13
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y trioctilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 15 en forma de aceite amarillento.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,24-7,07 (m, 7H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,27-2,09 (m, 8H), 1,64-1,54 (m, 6H), 1,53-1,45 (m, 6H), 1,43-1,11 (m, 24H), 0,96-0,87 (m, 9H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5158,11, 145,07, 144,01,141,45, 140,13, 136,97, 132,87, 130,73, 130,48, 129,15, 128,90, 127,64, 127,13, 114,43, 79,47, 66,25, 59,01,45,73, 36,75, 32,92, 31,77 (d, J = 14,8 Hz), 31,68 (d, J = 14,8 Hz), 30,62, 30,39, 30,28, 30,25, 30,13, 29,89, 29,80, 29,78, 23,69, 22,35 (d, J = 4,7 Hz), 22,30 (d, J = 4,7 Hz), 19,28 (d, J = 47,6 Hz), 19,22 (d, J = 47,6 Hz), 14,45.
HR-MS: m/z = 2, 426,86991, calculado para CasHgaNOP^: 426,86093
IR: 3075(w), 3051(w), 3019(w), 2953(sh)2924(s), 2868(s), 2854(s), 2802(sh), ~2500(br) NH+, 1605(m), 1575(m), 1508(s), 1490(m), 1466(m), 1442(m), 1410(m), 1378(m), 1241(s), 1175(s), 1030(m), 834(m), 720(sh), 704(s)
Ejemplo 14
Utilizando el proceso descrito en el ejemplo 5 y trimetilfosfano fue obtenido el compuesto de fórmula 16 en forma de polvo amarillento.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,24-7,06 (m, 6H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,87 (d, J = 14,4 Hz, 9H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,45 (dq, J = 8,8, 6,9 Hz, 2H), 1,39-1,10 (m, 12H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5157,90, 145,03, 143,99, 141,58, 140,08, 137,22, 132,89, 130,73, 130,46, 129,17, 128,91, 127,66, 127,14, 114,49, 65,62, 58,75, 45,37, 36,75, 31,74, 31,61, 30,62, 30,41, 30,34, 30,23, 29,93, 29,75, 24,06 (d, J = 52,4 Hz), 22,35 (d, J = 4,3 Hz), 7,86 (d, J = 54,9 Hz).
HR-MS: m/z = 2, 276,69702, calculado para C3/H54NOP12+: 276,69660
IR: 3074(w), 3050(w), 3015(w), 2959(sh)2923(s), 2853(s), 2790(sh), 1605(m), 1594(sh), 1587(m), 1574(m), 1507(s), 1490(sh), 1484(m), 1466(m), 1438(m), 1238(s), 1175(s), 1030(m), 996(m), 723(m), 705(s), 690(m)
Ejemplo 15
A una solución/suspensión fría (4 0C) de aldehido (0,1 g; 0,269 mmol) y K2CO3 (0,372 g; 2,694 mmol) fue añadido el agente Bestmann-Ohira. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis mediante TLC (cloroformo/metanol 10: 1) mostró una nueva mancha de color naranja tras marcarlo con ninhidrina o azul tras marcarlo con ácido fosfomolíbdico. La mezcla fue filtrada después, concentrada al vacío y lavada con Et2O (2 x 30 ml) y agua (30 ml). Las fases orgánicas unidas fueron secadas con MgSO4 y concentradas al vacío. El producto crudo fue llevado a la columna ((V(SiO2) = 10 ml) en mezcla de cloroformo/éter de petróleo (1: 1). La cromatografía (50 ml de cloroformo ^ 50 ml de mezcla cloroformo/metanol/amoníaco 100: 1: 0,1 de cloroformo ^ 50 ml de mezcla cloroformo/metanol/amoníaco 100: 2: 0,2) brindó 77 mg (76%) de compuesto de fórmula 17 en forma de aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,52-7,46 (m, 2H), 7,41-7,08 (m, 8H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
13C RMN (126 MHz, cloroformo-d) 5 193,53, 158,14, 150,10, 142,58, 139,55, 133,40, 132,27, 130,28, 129,84, 127,92, 127,70, 126,90, 119,28, 113,75, 85,89, 80,55, 65,83, 58,25, 45,91
HR-MS: m/z = 1, 368,19998, calculado para C26H26NO1+: 368,20089
Ejemplo 16
La azida sódica (231 mg, 0,3556 mmol) fue añadida a la solución de (10-bromodecil)trifenilfosfano en mezcla dimetilformamida/agua (1: 1, 1 ml). La mezcla fue calentada durante la noche a una temperatura de 90 0C. La mezcla de fue separada después entre diclorometano (2 x 15 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica fue concentrada al vacío y disuelta en agua (10 ml) y diluida en una solución salina (20 ml). La emulsión resultante fue extraída con diclorometano (4 x 10 ml). Las fases orgánicas unidas fueron secadas con MgSO4, filtradas y concentradas al vacío. El producto tiene, en esencia, el mismo Rf que el material inicial (cloroformo/metanol 10: 1), pero se diferencia por el color tras marcarlo con pernot (solución que contiene 4-(4-nitrobencil)piridina). La cromatografía (10 ml de dióxido de silicio) en mezcla de cloroformo/metanol 100: 0 (100 ml) ^ 100: 2 (200 ml) ^ 100: 4) brindó 128 mg de compuesto de fórmula 18 en forma de aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, m etano l^) 57,91 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 3H), 7,86-7,73 (m, 12H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,57 (p, J = 7,2 Hz, 4H), 1,43-1,22 (m, 10H).
13C RMN (126 MHz, m e ta n o ^ ) 5 136,23 (d, J = 3,0 Hz), 134,77 (d, J = 10,0 Hz), 131,50 (d, J = 12,5 Hz), 119,98 (d, J = 86,3 Hz), 52,41,31,53 (d, J = 16,0 Hz), 30,34, 30,21,30,12, 29,85, 29,81 (d, J = 1,3 Hz), 27,73, 23,51 (d, J = 4,4 Hz), 22,65 (d, J = 50,9 Hz).
Ejemplo 18
El alquino de fórmula 17 (0,020 g; 0,0544 mmol) y bromuro de (10-azidodecil)trifenilfosfano 18 (0,026 g; 0,0544 mmol) fueron disueltos en una mezcla de etanol/DMF (2 1 ml). El recipiente de reacción fue tapado con un film de aluminio y, durante el transcurso de las siguientes operaciones, fue mantenida una atmósfera de nitrógeno. El CuSO4.5H2O (40 mg) fue añadido en una dosis, tras lo que siguió la adición de ascorbato de sodio (40 mg). La mezcla de reacción fue agitada 1 hora a temperatura ambiente, tras lo que se formó un precipitado naranja. El análisis mediante TLC (cloroformo/metanol /amoníaco 100: 10: 1) tras el mini-procesamiento de unas cuantas gotas (mezcla lavada con diclorometano/solución salina) mostró el consumo total del material inicial y un nueva mancha (Rf=0,15) de producto. La mezcla de reacción fue lavada con una solución salina (50 ml) y diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas unidas fueron secadas con MgSO4 y concentradas al vacío. El producto crudo fue llevado después a la columna ((V(SiO2) = 10 ml) en mezcla de cloroformo/metanol/amoníaco (100: 5: 0,5) / éter de petróleo 1: 1. La cromatografía en 180 ml (cloroformo/metanol /amoníaco 100: 5: 0,5 ) ^ 200 ml cromatografía en 180 ml (cloroformo/metanol/amoníaco 100: 7: 0,7) proporcionó el producto de fórmula 19 (35 mg; 78%) en forma de aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,90-7,74 (m, 12H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,24-7,00 (m, 10H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 6H), 1,47-0,98 (m, 8H).
13C RMN (126 MHz, CDCls) 5 157,42, 149,21, 143,85, 142,27, 141,18, 139,17, 134,88 (d, J = 2,8 Hz), 133,57 (d, J = 10,0 Hz), 132,06, 130,94, 130,38 (d, J = 12,5 Hz), 130,27, 129,48, 128,11, 127,76, 126,97, 126,59, 123,71, 118,37 (d, J = 85,7 Hz), 113,60, 70,46, 65,62, 58,12, 45,74, 33,72, 31,83, 30,28 (d, J = 15,7 Hz), 29,59, 28,86, 28,45, 25,88, 22,59, 22,40 (d, J = 54,1 Hz).
IR: 2924, 2853, 2772, 1640, 1605, 1587, 1573, 1507, 1493, 1464, 1438, 1375, 1244, 1172, 1112, 1029, 996, 691
HR-MS: m/z = 2, 406,22778, calculado para C54Hs1NOP2+: 406,22860
Ejemplo 19
El hidrobromuro del producto intermedio de bromuro 7 (125 mg, 0,1942 mmol) fue disuelto en amoníaco en solución de metanol (2 ml, 7 N) y DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción fue calentada 2 horas a una temperatura de 50 0C y fue añadido amoniaco en solución de metanol (8 ml, 7 N). La mezcla fue calentada durante la noche
y concentrada a vacío. La cromatografía en 12 ml de dióxido de silicio (cloroformo ^ cloroformo/metanol/amoníaco 100: 2: 0,2 (50 ml) ^ 100: 4: 0,4 (150 ml). 0,2) brindó 2 1 mg (22%) de compuesto de fórmula 20 en forma de aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,33 (d, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,18-7,06 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,38-1,05 (m, 14H).
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5158,15, 145,08, 144,04, 141,49, 140,12, 136,97, 132,88, 130,75, 130,49, 129,16, 128,90, 127,64, 127,12, 114,43, 66,42, 59,07, 45,82, 42,43, 36,75, 33,44, 30,60, 30,58, 30,53, 30,45, 30,25, 29,74, 27,98
HR-MS: m/z = 2 - 250,18761, calculado para C34H48N2O: 250,187785
Ejemplo 20
La amina 20 (50 mg, 0,100 mmol) fue disuelta en diclorometano seco (2 ml) y fue añadida una solución de bromuro de bromoacetilo (20 pl, 0,23 mmol) en diclorometano (1 ml). La TLC (cloroformo/metanol /amoníaco 100: 5: 0,5) tras 30 minutos de reacción mostró un cambio total del material inicial a la amida. La mezcla de reacción fue diluida en diclorometano (50 ml) y lavada con NaOH (50 ml, 1 M). La fase acuosa fue extraída de nuevo con diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas reunidas fueron acidificadas con HBr en solución de metanol (22 pl HBr en 1 ml de metanol), secada con MgSO4 y concentrada al vacío. El producto crudo fue disuelto en dimetilformamida (1 ml) y fue añadido trifenilfosfano (263 mg, 1,00 mmol). La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 50 0C durante 1 hora. La TLC (cloroformo/metanol /amoníaco 100: 10: 1) indica el cambio completo del material inicial. La mezcla fue después diluida en dietiléter/éter de petróleo (50 ml, 1: 1) y reposada en un baño de hielo durante 2 horas. El disolvente fue después decantado y el aceite resultante fue trasladado directamente a la comatografía en columna (10 ml de dióxido de silicio). La cromatografía (cloroformo/metanol 10: 1, 100 ml) proporcionó 90 mg (93% de producto).
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,94-7,65 (m, 12H), 7,35 (td, J = 7,4, 2,9 Hz, 3H), 7,30-7,01 (m, 10H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 14,6 Hz,2H), 4,22 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, m, 2H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,42-1,25 (m, 6H), 1,23-1,10 (m, 8H)
13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5 158,15, 145,08, 144,04, 141,49, 140,12, 136,97, 132,88, 130,62 (d, J = 32,5 Hz), 129,03 (d, J = 32,6 Hz), 127,38 (d, J = 64,7 Hz), 114,43, 66,42, 59,07, 45,82, 42,43, 36,75, 33,44, 30,60, 30,58 (2C), 30,53, 30,45, 30,25, 29,74, 27,98
IR - 3377, 2463, 1669, 1605, 1588, 1574,1543,1507, 1485, 1438, 1415, 1365, 1240, 1175, 1113, 996, 704, 690 HR-MS: m/z = 2, 401,23091, calculado para C54H63N2O2P+: 401,23081
Ejemplo 21
Para probar el papel de los compuestos de fórmula I en la eliminación de células senescentes también in vivo, utilizamos ratones naturalmente ancianos FVB (19 meses) en comparación con jóvenes, ratones de 2 meses. En primer lugar, se analizó la presencia de células senescentes (mediante la enzima marcada B-galactosidasa (B-gal)) en los órganos. De todos los órganos analizados (pulmones, cerebro, tejido adiposo blanco y estómago), descubrimos una mayor diferencia en presencia de células positivas a la B-gal en los pulmones (no mostrado). En el siguiente paso tratamos a los ratones (ratones de 6x 19 meses de edad ratones de 6x 2 meses de edad) con 1 dosis de compuesto 8 (1 pg de compuesto 8 / 1 g de ratón) a la semana durante 4 semanas. Como control fueron utilizados ratones (ratones de 5x 19 meses de edad ratones de 6x 2 meses de edad) tratados solo con aceite de maíz sin el compuesto 8. Tras 4 semanas extrajimos los pulmones y detectamos el tanto por ciento de células B-gal positivas en los tejidos. La tabla 1 muestra el crecimiento de células B-gal positivas en los ratones ancianos en comparación con los ratones jóvenes y la disminución de su número tras el tratamiento con el compuesto 8, lo que fue cuantificado en secciones ultra-finas mediante un
programa de ordenador específico. Este resultado fue apoyado por los datos de qRT PCR, donde detectamos el nivel de ARNm de algunos otros marcadores senescentes como son el p16, p21 y el inhibidor del activador del plasminógeno (IAP) en los pulmones, riñones y bazo (tabla 2). Estos datos mostraron de nuevo el crecimiento de células senescentes en el tejido de ratones ancianos y su eliminación tras el tratamiento con el compuesto 8, donde el nivel de marcadores testado bajó casi al nivel de control.
Tabla 1
Tabla 2
Ejemplo 22
Analizamos el efecto del compuesto 8 en células pancreáticas senescentes cultivadas. Para inducir la senescencia utilizamos tres lineas de células pancreáticas (PANC-1, PaTu a BxPC-3) expuestas a la acción de 100pM BrdU durante 6 días. Estas células senescentes fueron tratadas con diferentes dosis del compuesto 8 durante 48 horas y fue evaluada su viabilidad. La tabla 3 muestra un aumento en la mortalidad de las células para dosis altas de compuesto 8 (detectado como la disminución del número de células negativas marcadas con Annexin V/Hoechst). Las células EPR, siendo las células primarias analizadas más sensibles, fueron utilizadas como control para la determinación de la concentración, en las que el compuesto 8 no es tóxico para las células senescentes.
Tabla 3
Ejemplo 23
Sorprendentemente, a diferencia de otros tratamientos clínicos quimioterapéuticos clínicamente utilizados, los compuestos de fórmula I no inducen senescencia en las células cancerígenas, lo que es una característica importante de estos agentes, puesto que este efecto secundario de muchos de los medicamentos quimioterapéuticos consolidados complican considerablemente los resultados del tratamiento. Durante el uso de ratones Balb-c con tumores derivados de células 4T1 o ratones FVB con tumores espontáneos tratados con
el compuesto 8 (0,2 mg de compuesto 8 / ratón, dos veces a la semana durante 2-3 semanas), no observamos ningún aumento de marcadores senescentes p16, p21 y IAP en el nivel de ARNm (tabla 4).
Tabla 4
Es importante que este experimento lo repetimos utilizando xenotransplantes derivados del paciente (PDX; tumor triple negativo de mama) transplantados a ratones NOD scid gama y tratados con el compuesto 8 (0,375 mg de compuesto 8 / ratón, dos veces a la semana durante 2-3 semanas). Mediante el uso de qRT PCR e iniciadores específicos humanos descubrimos que, ni siquiera en este caso hubo un aumento de marcadores senescentes (tabla 5).
Tabla 5
Ejemplo 24
Como las células senescentes tratadas con el compuesto 8 son capaces de derivar completamente a glucólisis, como marca el aumento de producción de lactato (tabla 6 para células EPR), nos enfocamos en su capacidad de utilizar el ATP producido en la glucólisis. El translocador del nucleótido adenina 2 (ANT2) es una proteína importante en la translocación del ATP del citoplasma a la mitocondria, a diferencia de los otros dos miembros de la familia ANT, ANT1 y ANT3, que participan en la transferencia clásica de ADP a la mitocondria mediante el complejo V durante la respiración mitocondrial. El ANT2 juega un papel crucial en el mantenimiento del potencial mitocondrial y en el mantenimiento de las mitocondrias intactas, especialmente en células cancerígenas. La medida del nivel de ARNm reveló un descenso en la expresión del ANT2 en las células senescentes (tabla 7 para células EPR, datos para células BJ no se mencionan). La regulación en descenso del ANT2 en células de control resistentes utilizando siRNA específico condujo al aumento de la mortalidad de estas células tras el tratamiento con el compuesto 8 (tabla 8 para células EPR, datos para células BJ no son mencionados), mostrando el papel del ANT2 en la resistencia frente al compuesto 8. Para demostrar esta hipótesis, preparamos células EPR con ANT2 inducible, para aumentar el nivel de células senescentes. La tabla 9 muestra un aumento de la resistencia de células senescentes con ANT2 inducido frente al tratamiento con el compuesto 8. Todos estos experimentos muestran el papel crucial del ANT2 en la resistencia frente al compuesto 8.
Tabla 6
Tabla 7
Tabla 8
Tabla 9
Ejemplo 26
Fue analizado el efecto de los compuestos 7, 8, 10, 15 en células senescentes primarias (células del epitelio pigmentario retinal (EPR) tratado durante 8 días con 100 pM de 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU)). Solo los compuestos de fórmula I (compuestos 8, 10 y 15) mostraron efecto específico en la eliminación de células senescentes (detectado como el descenso del número de células negativas en la anexina marcada con V/Hoechst, tabla 10) sin ningún efecto en las células de control. Todos estos experimentos fueron comprobados también para células BJ y HPF-1 con los mismos resultados (los datos no se muestran).
Tabla 10
El mismo experimento fue repetido con tamoxifeno (conocido para el tratamiento de senescencia de la patente americana US 2015/0151001) con los siguientes resultados:
Los resultados muestran que los compuestos según la invención presentada son selectivamente más citotóxicos contra células senescentes (comparando especialmente los valores de viabilidad para células de control y senescentes (BrdU) para el compuesto 8 de concentración 2,5 pM, para el compuesto 7 de concentración 0,5 pM, para el compuesto 10 de concentración 0,5 pM, para el compuesto 15 de concentración 5 pM). El tamoxifeno, compuesto en antecedentes de la invención, no tiene en ninguna concentración analizada una toxicidad significantemente más alta para células senescentes que para células de control. El tamoxifeno en concentraciones de hasta 5 pM no muestra citotoxicidad, de 10 pM disminuye la viabilidad tanto de células senescentes como las de control aproximadamente a la mitad y de 20 pM existe una alta citotoxicidad para células senescentes y de control. Los compuestos según la invención presentada también muestran un efecto significativo de citotoxicidad en células senescentes en concentraciones más bajas que el tamoxifeno.
Claims (11)
1. Los compuestos de fórmula general I,
mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que opcionalmente uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno o más anillos aromáticos de 5- o 6-miembros o anillos heteroaromáticos que contienen heteroátomos de O, S y/o N, preferiblemente de fenileno o piridileno o triazol, y/o uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno más heteroátomos seleccionados de O, S, NH; y mientras que la cadena hidrocarbonada puede estar no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son los mismos o diferentes; fenilo; bencilo; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; alcoxi C1-C4; aciloxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4;
y cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es seleccionado independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C10, arilo C6-C12, C6-C12-arilo-C1-C2-alquilo, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 puede ser sustituido opcionalmente, e independientemente de los demás, por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; grupo alcoxi C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4;
X- es un anión farmacéuticamente aceptable;
mientras que el doble enlace cruzado de fórmula general I indica que el doble enlace puede tener configuración E y/o Z;
suponiendo que todos los sustituyentes R1, R2 y R3 no son todos al mismo tiempo fenilos no sustituidos;
y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula general Ia.
2. Los compuestos de fórmula general I,
mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que opcionalmente uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno o más anillos aromáticos de 5- o 6-miembros o anillos heteroaromáticos que contienen heteroátomos de O, S y/o N, preferiblemente de fenileno o piridileno o triazol, y/o uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse por uno más heteroátomos seleccionados de O, S, NH; y mientras que la cadena hidrocarbonada puede estar no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son los mismos o diferentes; fenilo; bencilo; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; alcoxi C1-C4; aciloxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4;
y cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es seleccionado independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C10, arilo C6-C12, C6-C12-arilo-C1-C2-alquilo, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, mientras que
cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 puede ser sustituido opcionalmente e independientemente de los demás por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo que contiene alquilo C1-C4; grupo alcoxi C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4;
X- es un anión farmacéuticamente aceptable;
mientras que el doble enlace cruzado de fórmula general I indica que el doble enlace puede tener configuración E y/o Z;
y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula general I,
para el uso en el método de tratamiento y/o prevención de enfermedades y estados de salud relacionados con la senescencia, especialmente fibrosis pulmonar idiopática, sarcopenia, diabetes, obesidad, osteoartritis, inflamaciones crónicas, glaucoma, cataratas, mucositis en la cavidad bucal provocada por radiación, transplante de riñón, hiperplasia prostática.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, lo más preferible de 8 o 10 o 12 átomos de carbono y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4.
4. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, NH y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH; =O; SH; =S; grupo alcoxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4.
5. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más heteroátomos de NH y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH; =O; SH; =S; grupo alcoxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4.
6. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH; =O; SH; =S; grupo alcoxi C1-C4; grupo mercapto C1-C4.
7. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es una cadena hidrocarbonada lineal seleccionada del alquileno, alquenileno o alquinileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono, más preferible de 8 a 12 átomos de carbono, mientras que uno o más pares de átomos de carbono en la cadena hidrocarbonada son sustituidos por uno o más fenilenos y/o piridilenos.
8. Los compuestos según la reivindicación 1 o los compuestos para el uso según la reivindicación 2, mientras que Z es sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4; N(H o C1-C4 alquilo)2, mientras que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4; preferiblemente Z es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I.
9. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-8 o los compuestos para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es independientemente elegido del grupo que contiene alquilo C1-C8, arilo C6-C12, C6-C12-aril-metilo, cicloalquilo C5-C8, mientras que cualquiera de estas partes puede ser sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente elegidos del grupo que contiene alquilo grupo alcoxi C1-C4; OH; SH; F; Cl; Br; I; grupo mercapto C1-C4.
10. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-8 o los compuestos para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, mientras que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 es independientemente elegido del grupo que contiene metilo, butilo, octilo, fenilo, metoxifenilo, bencilo, ciclohexilo.
11. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10 o los compuestos para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-10, mientras que X- es elegido del grupo que contiene citrato, acetato, lactato, tartarato, oxalato, ascorbato, mesilato, tosilato, sulfato, halogenuro, fosfato y/o sus mezclas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16201594.5A EP3330274A1 (en) | 2016-12-01 | 2016-12-01 | Compounds for treatment of senescence-related disorders |
| PCT/EP2017/079362 WO2018099723A1 (en) | 2016-12-01 | 2017-11-15 | Compounds for treatment of senescence-related disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2824843T3 true ES2824843T3 (es) | 2021-05-13 |
Family
ID=57471690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17797657T Active ES2824843T3 (es) | 2016-12-01 | 2017-11-15 | Compuestos para el tratamiento de trastornos relacionados con la senescencia |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11014949B2 (es) |
| EP (2) | EP3330274A1 (es) |
| JP (1) | JP6723457B2 (es) |
| KR (1) | KR102491316B1 (es) |
| CN (1) | CN110225916B (es) |
| AU (1) | AU2017368107B2 (es) |
| CA (1) | CA3045365C (es) |
| ES (1) | ES2824843T3 (es) |
| RU (1) | RU2727901C1 (es) |
| WO (1) | WO2018099723A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3330274A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-06 | Springtide Ventures s.r.o. | Compounds for treatment of senescence-related disorders |
| CN116113409A (zh) * | 2020-08-04 | 2023-05-12 | 诺麦塔制药有限公司 | 细胞因子释放综合征的治疗方法 |
| CN117529484A (zh) * | 2022-06-02 | 2024-02-06 | 南京施江医药科技有限公司 | 一种磷类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318500C2 (ru) * | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
| US20120156134A1 (en) * | 2007-12-20 | 2012-06-21 | Shayne Squires | Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease |
| PT2989110T (pt) * | 2013-04-24 | 2018-11-15 | Jira Neuzil | Derivados de tamoxifeno para o tratamento de doenças neoplásicas, especialmente com nível elevado de proteína her2 |
| EP3330274A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-06 | Springtide Ventures s.r.o. | Compounds for treatment of senescence-related disorders |
-
2016
- 2016-12-01 EP EP16201594.5A patent/EP3330274A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-11-15 KR KR1020197018770A patent/KR102491316B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-15 ES ES17797657T patent/ES2824843T3/es active Active
- 2017-11-15 EP EP17797657.8A patent/EP3548500B1/en active Active
- 2017-11-15 AU AU2017368107A patent/AU2017368107B2/en active Active
- 2017-11-15 RU RU2019119673A patent/RU2727901C1/ru active
- 2017-11-15 WO PCT/EP2017/079362 patent/WO2018099723A1/en unknown
- 2017-11-15 JP JP2019529938A patent/JP6723457B2/ja active Active
- 2017-11-15 CA CA3045365A patent/CA3045365C/en active Active
- 2017-11-15 US US16/465,882 patent/US11014949B2/en active Active
- 2017-11-15 CN CN201780084785.7A patent/CN110225916B/zh active Active
-
2021
- 2021-03-01 US US17/188,111 patent/US11591352B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200079805A1 (en) | 2020-03-12 |
| AU2017368107B2 (en) | 2020-06-18 |
| WO2018099723A1 (en) | 2018-06-07 |
| US20210179646A1 (en) | 2021-06-17 |
| KR102491316B1 (ko) | 2023-01-25 |
| EP3548500A1 (en) | 2019-10-09 |
| JP2020513408A (ja) | 2020-05-14 |
| KR20190091303A (ko) | 2019-08-05 |
| CA3045365A1 (en) | 2018-06-07 |
| AU2017368107A1 (en) | 2019-07-04 |
| RU2727901C1 (ru) | 2020-07-24 |
| EP3548500B1 (en) | 2020-08-12 |
| EP3330274A1 (en) | 2018-06-06 |
| CA3045365C (en) | 2023-02-14 |
| CN110225916B (zh) | 2020-07-28 |
| CN110225916A (zh) | 2019-09-10 |
| US11591352B2 (en) | 2023-02-28 |
| US11014949B2 (en) | 2021-05-25 |
| JP6723457B2 (ja) | 2020-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11591352B2 (en) | Method for treatment of senescence-related disorders | |
| ES2965049T3 (es) | Compuestos para la degradación de la proteína tau | |
| ES2859510T3 (es) | Compuestos tricíclicos fusionados de piridazinona útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus | |
| US11939337B2 (en) | 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of Rac/CDC42 GTPases | |
| ES2688597T3 (es) | Compuesto de benzoxaborol tricíclico, método de preparación y uso del mismo | |
| BR112020022741A2 (pt) | compostos de heteroaril e usos dos mesmos | |
| CA3076214A1 (en) | Use of metformin and analogs thereof to reduce ran protein levels in the treatment of neurological disorders | |
| ES2849153T3 (es) | 2H-Selenofeno[3,2-h]cromenos antimetastásicos, síntesis de los mismos, y métodos de uso de tales agentes | |
| WO2016155679A1 (en) | Triphenylphosphonium biguanide analogues, their method of preparation and use as drugs | |
| JP2012505921A (ja) | 低酸素性損傷または虚血性損傷を治療しまたは予防するための組成物および方法 | |
| US20130102630A1 (en) | Derivatives of the Aminated Hydroxyquinoline Class For Treating Cancers | |
| US11370766B2 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| US20190010173A1 (en) | Compositions and methods for inhibition of cathepsins | |
| CN104003954B (zh) | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 | |
| US9758486B1 (en) | Edaravone-gossypol derivatives with antitumor activities and a method of preparing the same | |
| WO2021007636A1 (pt) | Estereoisômeros do composto 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-7-(1-hidroxipropan-2-il)-1-(1 h-indol-3-il)-6,7-dihidro-3 h-oxazol[3,4-a]pirazina-5,8-diona e seu uso como antitumoral e inibidor da enzima fosfodiesterase | |
| KR20230002592A (ko) | E형 간염의 치료를 위한 바이사이클릭 및 모노사이클릭 뉴클레오시드 유사체 | |
| US8217022B2 (en) | Analogues of 1,3-bis(4-nitrophenyl)triazenes, their pharmaceutically acceptable salts and N-acyl derivatives for tumour treatment | |
| WO2018090717A1 (zh) | Atg类似物及其制备方法和应用 | |
| KR20200044269A (ko) | 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 | |
| JP2020529451A (ja) | 増殖性疾患の処置のためのｓｔａｔ３阻害剤としてのスルホンアミド誘導体 | |
| WO2014013115A1 (es) | Compuestos beta-lactámicos inhibidores de apaf1 |