KR20190091303A

KR20190091303A - 노화-관련 장애 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20190091303A
Application number: KR1020197018770A
Authority: KR
Inventors: 소나 후바츠코바; 루카스 베르너; 얀 스투르사; 이리 네우질
Original assignee: 스프링타이드 벤처스 에스.알.오.; 바이오테크놀로지키 우스타브 에이브이 씨알, 브이.브이.아이.; 미토택스 에스.알.오.; 스마트 브레인 에스.알.오.
Priority date: 2016-12-01
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-08-05
Also published as: US20210179646A1; JP6723457B2; EP3548500B1; JP2020513408A; ES2824843T3; RU2727901C1; US20200079805A1; WO2018099723A1; EP3330274A1; AU2017368107B2; CN110225916B; EP3548500A1; CA3045365C; US11591352B2; CA3045365A1; AU2017368107A1; US11014949B2; KR102491316B1; CN110225916A

Abstract

본 발명은 특히 노화-관련 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 근육감소증, 당뇨병, 비만, 골관절염, 만성 염증, 녹내장, 백내장, 방사선-유발된 구강 점막증, 신장 이식, 전립선 비대증의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

Description

노화-관련 장애 치료용 화합물

본 발명은 생물체로부터 노화 세포(senescent cell)를 제거할 수 있고 노화-관련 장애의 치료에서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.

세포 노화는 손상된 게놈을 가진 세포의 분열을 방지하는 제일선의 종양형성 장벽인 것으로 제안된다. 다른 한편으로는, 유기체에서 노화 세포의 지속성은 이들 세포 자체에 의해 생성된 물질로 인해 해로운 것으로 생각된다. 레너드 헤이플릭(Leonard Hayflick)의 명제 반세기 후에, 최근의 간행물은 유기체 노화에 대한 노화 세포의 기여를 명백히 문서로 증명하였다 (Baker et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 530: 184-189). 노화 세포 주기 정지가 완전히 가역적인 것은 아니라는 사실을 고려해 볼 때, 조직내의 노화 세포의 지속성은 회복할 수 없는 DNA 손상을 가진 노화 세포 에스케이퍼(cell escaper)의 노화 우회의 시간-의존성 위협 및 병적 가능성을 가진 세포로의 전이를 나타낼 수 있다.

다양한 형태의 노화에 대한 유전자 발현 특성의 변화는 수많은 시토카인, 케모카인, 성장 인자 및 프로테아제의 분비 및 mRNA 수준의 강력한 증가를 동반한다. 이 현상은 노화-연관 분비 표현형 (SASP)이라고 칭해진다. SASP가 주로 게놈 손상 반응으로부터 유발되므로, 그의 유익한 기능 중 하나는 염증유발성 시토카인, 특별히 TNFα, IL6, IL8 및 IL1β의 분비를 통해 면역 체계의 세포와 통신하여, 병적 발달의 잠재적 위험을 보유하는 손상된 세포가 존재한다는 신호를 보낼 수 있다. 이 기능 외에도, SASP의 역할은 손상 후 조직 재생에서 또한 밝혀졌다. 손상된 조직에서 노화 세포에 의해 분비된 매트릭스 메탈로프로테이나제는 섬유화의 확장에 참여하는 두 단백질인 콜라겐과 피브로넥틴의 축적을 보호한다.

다른 한편으로는, 면역 체계가 약화된, 면역억제 화학요법을 받는 환자 또는 노인의 노화 세포의 축적은, 연령-의존적으로 다양한 장기 기능의 억제를 야기하거나 (Vasto et al., Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mech Ageing Dev. 2007 128: 83-91.), 이웃 세포에서 이상 미토콘드리아로 인해 산화적 스트레스의 증강에 의한 염증유발성 시토카인의 신호전달의 증가로 인한 조직 손상을 야기한다 (Campisi et al., Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell. 2005 120: 513-522.). 노화 세포가 지방 조직 기능장애에 관여하고, SASP-매개 조직 손상 및 췌장 베타 세포 기능에 직접적인 영향을 통해 2형 당뇨병 발병기전에 역할을 하는 것으로 기재되었다 (개관에 대해 문헌 [Palmer et al., Cellular Senescence in Type 2 Diabetes: A Therapeutic Opportunity. Diabetes. 2015 64: 2289-2298] 참조). 결과적으로, 당뇨병에서 보이는 대사 및 신호전달 변화가 노화를 촉진시킬 수 있기 때문에, 노화 세포가 당뇨병의 병원성 루프의 일부이며, 대사 변화와 조직 손상의 원인 및 결과 둘 다이며, 그의 치료 표적화가 질환의 진행을 방지하는데 큰 영향을 미칠 수 있다는 것이 명백하다. 또한, SASP는 자가분비 또는 주변분비 방식에 의해 노화 표현형을 증폭시켜, 조직 및 장기를 통해 노화의 확산을 결과하는 것으로 밝혀졌다.

지금까지, 단지 두 군이 노화 세포의 제거 및 그 결과에 대해 보고하였다. 첫째, 베이커(Baker) 등 (Baker et al., Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 479: 232-236.)은 세포가 노화를 겪을 때 아폽토시스를 활성화시켜 유기체에서 이들 세포를 제거하는, p16 프로모터 하에 카스파제 8 플라스미드를 갖고 있는 특정 트랜스제닉 마우스를 사용하였다. 그들은 수명 연장 및 삶의 질의 향상에서 노화 세포 제거의 역할을 입증하였다.

노화 세포는 Bcl-2 패밀리로부터 단백질을 상향조절하여 아폽토시스로부터 그 자체를 보호한다. 요세프(Yosef) 등 (Yosef et al., Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 7: 11190.)은 Bcl-2 억제제 ABT-737을 사용하여 노화 세포가 약리학적으로 제거될 수 있음을 처음으로 나타냈으나, 이는 그의 불리한 약리학적 특성으로 인해 임상 시험에 적용되지 않았다.

생체내에서 약리학적으로 노화 세포를 제거하는 능력은 그들이 검출되는 넓은 범위의 생리 환경에서 노화 세포의 역할을 연구하는 문을 개방한다. 노화 세포의 화학요법적 제거는 다양한 조직에서의 이러한 세포의 축적이 연령-관련 병리에 기여하기 때문에, 유익한 것으로 입증될 수 있다.

따라서 유기체로부터 노화 세포의 청소는 노화-관련 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 근육감소증, 당뇨병, 비만, 골관절염, 만성 염증, 녹내장, 백내장, 방사선-유발된 구강 점막증, 신장 이식 (Munoz-Espin and Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496) 및 전립선 비대증 (Castro et al., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003),)의 치료 및/또는 예방에서 중요한 역할을 한다.

발명의 개시

본 발명은 화학식 I의 신규한 세대의 물질을 제공하며, 이 물질은 모든 이성질체성 구조 (및 여기서 화학식 I에서의 교차 이중 결합은 상기 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타낸다) 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 간주되어야 한다,

상기 식에서, Z는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 한편 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자 쌍은 1개 이상의 5-원 또는 6-원 방향족 고리 또는 헤테로원자 O, S 및/또는 N을 함유하는 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 페닐렌 또는 피리딜렌 또는 트리아졸에 의해 대체될 수 있고/있거나, 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 한편 히드로카르빌 쇄는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); 페닐; 벤질; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 아실옥시; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

R1, R2, R3 각각은 C1-C10 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12-아릴-C1-C2-알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1, R2, R3 각각은 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 (그리고 다른 것들과 독립적으로) 치환될 수 있다.

바람직하게는, Z는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는, 8 또는 10 또는 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (바람직하게는 알킬렌)으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이다.

바람직하게는, Z는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (바람직하게는 알킬렌)으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH (바람직하게는 O)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체된다.

바람직하게는, Z는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (바람직하게는 알킬렌)으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다.

바람직하게는, Z는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (바람직하게는 알킬렌)으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH (바람직하게는 N)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체되고, 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 OH; =O; SH; =S; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다.

바람직하게는, Z는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (바람직하게는 알킬렌)으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자 쌍은 1개 이상의 5-원 또는 6-원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 페닐렌 및/또는 피리딜렌 및/또는 트리아졸에 의해 대체된다.

바람직하게는, Z는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고; 보다 바람직하게는, Z는 OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다.

이와 같이, 화합물의 보호를 위해, R1, R2 및 R3이 동시에 비치환 페닐인 것은 아니다.

바람직하게는, R1, R2, R3 각각은 메틸, 부틸, 옥틸, 페닐, 메톡시페닐, 벤질, 시클로헥실, tert-부틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

X^-는 제약상 허용되는 음이온, 특히 무기 또는 유기산의 음이온이며, 특히 적합한 음이온은 유기 염, 예컨대 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 무기 염, 예컨대 술페이트, 할로게나이드, 포스페이트 및/또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된다.

본원에서 상기 열거된 실시양태는 자유롭게 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 합성 절차에 의해 제조된다.

Z가 알킬렌인 경우 특히 적합한 화학식 I의 2-(4-(1,2-디페닐비닐)페녹시)-N,N-디메틸에탄-1-아민 유도체의 바람직한 제조 방법은, tert-부틸디메틸실릴-옥시-알킬-트리페닐포스포늄으로부터 생성된 일리드를 -78℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 테트라히드로푸란 (THF) 중 유기 염기 (바람직하게는 부틸 리튬)의 처리하에 화학식 II와 반응시킨 후

(상기 식에서, n = 1-19이고,

Y는 I, Br, Cl 또는 메실이다),

화학식 III의 알데히드와 축합시켜

화학식 Ⅳ의 실릴화 유도체를 수득하는 것을 기반으로 한다.

화학식 Ⅳ의 실릴화 유도체를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 V의 알켄올을 수득하고

이를 수소화 촉매의 존재하에 수소 분위기에서 환원시켜 화학식 VI의 알콜을 수득하고

화학식 VI의 알콜을 화학식 VII의 상응하는 유도체로 치환시키고

이를 화학식 VIII의 포스핀과 함께 가열함으로써 화학식 I의 2-(4-(1,2-디페닐비닐)페녹시)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (또는 그의 상응하는 염)의 포스포늄 유도체로 전환시킨다

(상기 식에서, R1, R2, R3 각각은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다).

한 바람직한 방법에서, 화학식 III의 유도체를 원-포트 절차로, 화학식 IX의 알콜

(상기 식에서 Y는 이탈 기 (또는 화합물 II에서 정의된 바와 같음)이다)

과 트리페닐포스핀의 반응으로부터 유래된 계내 제조된 일리드와 유기 용매 중 (바람직하게는 디메틸포름아미드/디메틸술폭시드 혼합물 중) 염기 (바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)의 존재하에 반응시켜 화학식 V의 알콜을 직접적으로 제공한다.

또 다른 바람직한 방법에서, 화학식 VII의 유도체를, 바람직하게는 DMF/메탄올 용액 중에서, 암모니아로의 처리하에 화학식 X의 아민으로 전환시키고,

이를 화학식 XI의 카르복실산 유도체 및 화학식 VIII의 포스핀과, 바람직하게는 DCM 중에서 반응시켜,

화학식 I의 2-(4-(1,2-디페닐비닐)페녹시)-N,N-디메틸에탄-1-아민의 포스포늄 유도체를 형성한다.

또 다른 바람직한 방법에서, 알데히드 III를 오히라-베스트만(Ohira-Bestmann) 시약 또는 다른 적합한 시약을 사용하여 알킨 유도체 XII로 전환시키고

바람직하게는 에탄올/DMF 혼합물 중에서, 바람직하게는 CuSO₄.5H₂O 및 소듐 아스코르베이트를 사용하여, 표준 클릭-반응 조건하에 화학식 XIII의 아지드 유도체와 반응시켜,

화학식 I의 상응하는 유도체를 수득한다.

본 발명은 노화 세포를 제거하는데 있어서의 유기체의 무능력을 치료 및 극복하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다. 상기 약물은 다양한 조직, 특히 유방, 췌장 및 전립선 조직으로부터 유래된 노화 세포에 주로 영향을 미친다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 노화-관련 질환 및 건강 병태 예컨대 특발성 폐 섬유증, 근육감소증, 당뇨병, 비만, 골관절염, 만성 염증, 녹내장, 백내장, 방사선-유발된 구강 점막증, 신장 이식 (Munoz-Espin and Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496) 및 전립선 비대증 (Castro et al., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003))의 치료 및 예방에서 유용하다.

상기 언급된 바와 같이, 당뇨병과 같은 연령-관련 만성 질환은, 연령-관련 조직 기능장애, 만성 "무균" 염증, 거대분자 손상 또는 전구 세포 기능장애를 초래하는 기본 노화 메커니즘의 수렴에 의해 부분적으로 야기될 수 있다. 시험관내 및 생체내 모델을 사용하여, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물을 사용하여 노화 세포의 특이적 제거를 관찰하였다. 본 발명자들은 단백질 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제 2 (ANT2)의 중요한 역할을 밝혀내었는데, 이의 상향조절은 화학식 I의 화합물에 대한 노화 세포의 내성을 증가시킨다.

화학식 I의 화합물은 선택적으로 노화 세포에서 세포 사멸을 유도한다. 그들은 유전적 변이, 환경적 영향 또는 아마도 가장 중요하게는 병적 상태에 대한 반응으로 더 젊은 유기체에 존재하는 조숙 노화 세포 및 노화 장기에 축적된 1차 노화 세포 둘 다를 매우 효과적으로 사멸시킨다.

본 발명을 실시하는 실시예

약어:

ANT2 - 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제 2

ATP - 아데노신 트리포스페이트

B-gal - 베타-갈락토시다제

BrdU - 5-브로모-2-데옥시우리딘

DCM - 디클로로메탄

DMF - 디메틸포름아미드

DMSO - 디메틸 술폭시드

FCCP - 카르보닐 시아니드-4-(트리플루오로메톡시) 페닐히드라존

IBX - 2-아이오독시벤조산

LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실라잔

mtATP - 미토콘드리아 아데노신 트리포스페이트

NAC - N-아세틸시스테인

NMR - 핵 자기 공명

PAI - 플라스미노겐 활성화인자 억제제

qRT PCR - 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응

ROS - 반응 산소 종

TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드

THF - 테트라히드로푸란

TLC - 박층 크로마토그래피

2003년에 공개된 절차에 따라 제조된 화학식 III의 알데히드 ((Z)-Tamoxifen and Tetrasubstituted Alkenes and Dienes via a Regio- and Stereospecific Three-Component Magnesium Carbometalation Palladium(O) Cross-Coupling Strategy; Pierre E. Tessier, Andrea J. Penwell, Fabio E. S. Souza, and Alex G. Fallis*; ORGANIC LETTERS, 2003, Vol. 5, No. 17, 2989-2992.)가, 화학식 I의 포스포늄 염으로 종결된 링커에 부착된 (Z)-2-(4-(1,2-디페닐비닐)페녹시)-N,N-디메틸에탄-1-아민의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되었다.

출발 알데히드 IIIa는 상기 언급된 간행물에서 사용된 것과 또 다른 산화제를 사용하여 제조할 수 있다. 데스-마르틴(Dess-Martin) 작용제 대신에 안정화된 2-아이오도벤조산 (SIBX)의 사용하면 단지 하나의 이중 결합 이성질체가 형성된다. 수율은 비슷하다. SIBX (250 g, 401.757 mmol) 및 출발 알릴 알콜 (100.00 g, 267.744 mmol) (상기 언급된 간행물 참조)을 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시켰다. 현탁액을 일정한 교반하에 1.5시간의 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 톨루엔 (2.5 L)과 수산화나트륨 (2M, 1L) 사이에서 세척하였다. 유기 층을 목탄 (25 g)을 첨가하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 갈색을 띠는 고체의 형태로 93 g (93 %)의 알데히드 IIIa를 수득하였다.

실시예 1

(9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (634 mg, 1.057 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (THF) (6 ml)에 용해시키고, 아르곤 분위기로 채우고 -78℃로 냉각하였다. 부틸 리튬 (1.2 ml, THF 중 0.9 M 용액)을 아르곤 분위기하에 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 용액을 0℃로 가온하여 색을 암적색으로 변화시키고, 다시 -78℃로 냉각하고, 건조 THF (3 ml)에 용해된 화학식 IIIa의 알데히드 (160 mg, 0.430 mmol)를 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실험실 온도로 가온하고 아르곤 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 클로로포름 - 메탄올 (10:1)의 혼합물 중 박층 크로마토그래피 (TLC)로 반응의 진행을 모니터링하였다. 그 다음에, 염화암모늄 및 물의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 (DCM)/메탄올의 시스템 (구배 0 내지 10%의 메탄올)에서 실리카겔 칼럼 상에서 농축물을 크로마토그래피하여 147 mg의 화학식 4의 생성물 (56% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.36 (m, 5H), 7.18-7.28 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.7, 2H), 6.73 (d, J = 8.7, 2H), 6.19 (d, J = 11.5, 1H), 5.47 (dt, J = 11.5, 7.4, 1H), 4.09 (t, J = 5.8, 2H), 3.72 (t, J = 6.6, 2H), 2.80 (t, J = 5.8, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.48 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). 전자분무 이온화 질량분석법 (ESI MS): 612.

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 156.64, 143.81, 142.75, 140.29, 138.42, 135.65, 131.80, 129.58, 129.51, 128.04, 127.83, 126.45, 125.94, 113.38, 77.34, 77.02, 76.71, 65.49, 63.34, 58.04, 45.61, 35.88, 32.90, 29.71, 29.65, 29.56, 29.45, 29.41, 29.24, 28.84, 26.00, 25.80, 18.39, -5.23.

HRMS C40H60O2NSi에 대한 계산치 614.43878, 실측치 614.43869

IR (KBr 펠렛): v= 3056, 3025, 2927, 2855, 2821, 2771, 1943, 1886, 1607, 1508, 1471, 1463, 1443, 1246, 1174, 1098, 1031, 835, 774, 703.

(9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드를 문헌에 공개된 절차에 따라 제조하였다. (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 49, 6426-6428.)

실시예 2

방법 A

화학식 4의 실릴화 유도체 (147 mg, 2.240 mmol)를 THF (5 ml)에 용해시킨 다음에, 아르곤 분위기로 채우고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (260 μl, THF 중 1M 용액)를 교반하에 0℃의 온도에서 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실험실 온도로 가온하고 또 다른 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 클로로포름 - 메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC로 모니터링하였다. 그 다음에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 소다 및 염수의 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 클로로포름/메탄올 시스템 (구배 0 내지 10%의 메탄올)에서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 115 mg (96% 수율)의 화학식 5의 필요한 알켄올을 수득하였다.

방법 B

트리페닐포스핀 (161.5 g, 615.8 mmol)을 디메틸포름아미드 (500 ml) 중 브로모노나놀 (125 g, 559.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음에 35℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 (1M, 1L)의 첨가 전에 (10분 기간) 추가 용매 (디메틸술폭시드 1L 및 테트라히드로푸란 1L)를 첨가하였다. 10분 교반 후, 특유의 주황색이 발색된 직후 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 알데히드 IIIa (100 g, 269.2 mmol)의 용액을 5분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 사이에서 세척한 몇 방울의 반응 혼합물의 TLC 분석 (클로로포름/메탄올/암모니아 95:5:0.5에서 전개됨)은 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 얼음 (0.5 kg) 및 빙-냉 포화 염화암모늄 용액 (1 L)으로 반응물을 켄칭하였다. 혼합물은 자발적으로 두 층으로 분할되었다. 하부 수성 층을 디에틸에테르 (1000 + 500 ml)로 재추출하였다. 합해진 유기 층을 헵탄 (1 L)으로 희석된 에테르성 HCl (1M, 500 ml)로 산성화시키고 포화 염화암모늄 (1 L)으로 세척하였다. 상부 유기 층과 하부 수성 층 사이에서 생성물의 갈색 침전물이 형성되었다. 모든 층을 분별 깔대기로 분리하였다. 갈색 오일성 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 염화암모늄 (1L), 디에틸에테르 (1L) 및 헵탄 (2L) 사이에서 다시 세척하였다. 상부 유기 층과 하부 수성 층 사이에서 형성된 생성물의 갈색 침전물을 분별 깔때기로 분리하고, 디클로로메탄 (1L)에 용해시키고, 칼럼 (1L의 실리카) 상에 로딩하였다. 디클로로메탄 (2L) → 클로로포름/메탄올 100: 10 (4L) → 100:15 (2L) 중에서 크로마토그래피하여 상당한 양의 디메틸술폭시드를 함유하는 정제된 생성물의 경유(light oil)를 수득하였다. 그 다음에, 정제된 생성물을 탄산수소나트륨 (4%, 1L)으로 희석된 메탄올 (1.5L)에 용해시키고 헵탄 (8 x 2L)으로 추출하였다. 합해진 헵탄 층을 진공하에 농축하여 108.5 g의 화합물 5를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.14 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.5, 2H), 6.72 (d, J = 8.5, 2H), 6.20 (d, J = 11.5, 1H), 5.48 (dt, J = 11.5, 7.4, 1H), 4.12 (t, J = 5.9, 2H), 3.72 (t, J = 6.6, 2H), 2.86 (t, J = 5.9, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.10 (m, 10H). ESI MS: 498.

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 157.18, 143.73, 142.70, 141.09, 133.83, 132.52, 131.04, 130.96, 130.65, 127.73, 127.56, 126.84, 126.05, 113.50, 77.38, 77.06, 76.74, 65.71, 62.93, 58.25, 45.86, 32.81, 29.36, 29.32, 29.25, 29.08, 28.96, 25.74.

HRMS C34H44O2N에 대한 계산치 498.33666, 실측치 498.33656

IR (KBr 펠렛): v= 3411, 3054, 3019, 2926, 2853, 2772, 1605, 1507, 1464, 1442, 1287, 1243, 1172, 1031, 963, 827, 764.

실시예 3

화학식 5의 알켄올 유도체 (115 mg, 0.231 mmol)를 무수 에탄올 (6 ml)에 용해시키고 아르곤 분위기로 채웠다. 10% Pd/C (10 mg)를 혼합물에 첨가하고 반응 현탁액을 가진 플라스크를 비우고 수소 분위기로 수회 반복하여 채웠다. 그 다음에 반응 혼합물을 실험실 온도에서 수소 분위기하에 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 클로로포름 - 메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 에탄올로 수회 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 화학식 6의 필요한 알콜 101 mg (87% 수율)을 수득하였으며, 이를 합성의 다음 단계를 위해 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.01 (m, 10H), 6.85 (d, J = 8.1, 2H), 6.68 (d, J = 8.1, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.4, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.42 (t, J = 7.8, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.11 (m, 12H). ESI MS: 500.

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 156.7, 143.8, 142.7, 140.3, 138.4, 135.6, 131.8, 129.6, 129.5, 128.0, 127.8, 126.5, 126.0, 113.4, 77.4, 77.1, 76.7, 65.6, 63.0, 58.1, 45.7, 35.9, 32.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.2, 28.8, 25.8.

HRMS C34H46O2N에 대한 계산치 500.35231, 실측치 500.35208

IR (KBr 펠렛): v= 3411, 3055, 2925, 2853, 2773, 1607, 1508, 1465, 1442, 1284, 1242, 1174, 1100, 1031, 962, 835, 772, 703, 606.

실시예 4

화학식 6의 알콜 (230 mg, 0.460 mmol)을 DCM (10 ml)에 용해시켰다. CBr₄ (480 mg, 1.447 mmol)를 아르곤 분위기하에 실험실 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 DCM (3 ml)에 용해시킨 트리페닐포스핀 (400 mg, 1.525 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실험실 온도에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압하에 농축하였다. 반응의 진행을 클로로포름 - 메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC로 모니터링하였다. DCM/메탄올 시스템 (구배 0 내지 10%)에서 실리카겔의 칼럼 상에서 농축물을 크로마토그래피하여 화학식 7의 필요한 브로마이드 273 mg (92% 수율)을 수득하였다. 브로마이드는 임의의 장기간 보관 없이 다음 반응에 적용되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 6.96 (m, 10H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 - 0.98 (m, 14H). ESI MS: 561.

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 155.1, 143.5, 142.5, 140.8, 138.0, 136.9, 132.0, 129.5, 129.5, 128.1, 127.9, 126.6, 126.1, 113.4, 77.4, 77.1, 76.7, 62.6, 56.6, 43.8, 35.9, 34.1, 32.8, 29.6, 29.3, 29.2, 28.8, 28.7, 28.1.

HRMS C34H45NOBr에 대한 계산치 562.26790, 실측치 562.26787.

IR (KBr 펠렛): v= 3417, 3017, 2609, 2456, 1605, 1574, 1508, 1465, 1441, 1284, 1238, 1174, 1111, 1071, 1029, 993, 832, 770, 704, 604.

실시예 5

일반 절차:

일반 구조식 VIII의 포스핀 (3 당량)을 화학식 7의 브로마이드 (1 당량)에 첨가하고, 혼합물을 85℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 12시간의 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 클로로포름 - 메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실험실 온도로 냉각하고, 최소량의 DCM에 용해시키고 0℃의 온도에서 일정한 교반하에 헥산 용액 (50 ml)에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 최소량의 DCM에 다시 용해시키고 0℃의 온도에서 일정한 교반하에 디에틸 에테르 용액 (50 ml)에 적가하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 수율은 55 내지 85%로 다양하였다.

실시예 6

실시예 5에 기재된 절차 및 트리페닐포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 분말의 형태로 화학식 8의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.98 - 7.68 (m, 15H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.05 (m, 8H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.70 -1.57 (m, 2H), 1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.21 (m, 4H), 1.21 - 1.06 (m, 6H).

¹³C NMR (101 MHz, 메탄올-d ₄) δ 157.19, 144.91, 143.93, 141.89, 139.94, 137.98, 136.25 (d, J = 3.0 Hz), 134.78 (d, J = 9.9 Hz), 132.99, 131.51 (d, J = 12.6 Hz), 130.72, 130.43, 129.21, 128.93, 127.71, 127.19, 119.97 (d, J = 86.2 Hz), 114.65, 63.32, 57.88, 49.64, 49.43, 49.21, 49.00, 48.79, 48.57, 48.36, 44.12, 36.76, 31.50 (d, J = 15.9 Hz), 30.55, 30.24, 30.18, 29.74 (d, J = 5.4 Hz), 23.50, 23.46, 22.94, 22.43.

HRMS C52H59NOP에 대한 계산치 744.43288, 실측치: 744.43311.

IR (KBr 펠렛): v= 3397, 3051, 3016, 2923, 2853, 2596, 2455, 1605, 1507, 1485, 1465, 1438, 1240, 1174, 1112, 1072, 1028, 995, 751,723, 705, 691.

실시예 7

실시예 5에 기재된 절차 및 트리벤질포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 발포체의 형태로 화학식 9의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.37 (m, 9H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 9H), 7.19 - 7.05 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 6H) - 포스포늄 메틸렌의 신호는 용매화 또는 수화로 인해 상당히 이동할 수 있다, 2.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.08 (m, 8H).

¹³C NMR (126 MHz, cd₃od) δ 158.17, 145.09, 144.04, 141.45, 140.17, 136.96, 132.88, 131.44 (d, J = 5.2 Hz), 130.76, 130.71 (d, J = 3.0 Hz), 130.49, 129.80, 129.77, 129.18, 128.92, 127.66, 127.15, 114.45, 66.38, 59.05, 45.78, 36.76, 31.64 (d, J = 15.3 Hz), 30.58, 30.24, 30.11(2C), 29.76, 29.61, 29.9(2C), 22.26 (d, J = 4.9 Hz).

HR-MS: m/z = 393.74333 C₅₅H₆₆NOP²⁺에 대한 계산치 393.74355

IR-1602,1584,1574, 1508, 1496, 1442, 1174,1031,702

실시예 8

실시예 5에 기재된 절차 및 트리시클로헥실포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 발포체의 형태로 화학식 10의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (qt, J = 12.5 5 Hz, J = 2.5 Hz, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 12H), 1.80 (m, 3H), 1.66 - 1.11 (m, 31H).

¹³C NMR (126 MHz, cd₃od) δ 158.14, 145.07, 144.02, 141.45, 140.14, 136.95, 132.86, 130.73, 130.48, 129.15, 128.89, 127.62, 127.12, 114.43, 66.33, 59.03, 45.76, 36.73, 32.14 (d, J = 14.0 Hz), 30.80 (d, J = 41.2 Hz), 30.60, 30.33, 30.30, 30.25, 29.76, 29.72, 27.98 (d, J = 3.8 Hz), 27.50 (d, J = 11.9 Hz), 26.55, 26.54, 23.36 (d, J = 5.1 Hz), 16.09 (d, J = 43.3 Hz).

HR-MS: m/z = 2, 381.78974, C₅₂H₇₈NOP²⁺에 대한 계산치: 381.790505; m/z = 1, 762.57242, C₅₂H₇₇NOP⁺에 대한 계산치: 762.57373

IR:2929, 2853, 2772, 1638, 1606, 1574, 1508, 1492, 1473, 1445,1443, 1363, 1243, 1174, 1113, 1030, 963, 750, 703.

실시예 9

실시예 5에 기재된 절차 및 트리스(o-메톡시페닐)포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 발포체의 형태로 화학식 11의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.37 - 7.01 (m, 19H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.61 - 6.55 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 8H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 163.07 (d, J = 2.4 Hz), 158.13, 145.08, 144.02, 141.44, 140.14, 138.14 (d, J = 2.1 Hz), 136.96, 135.90 (d, J = 8.20 Hz), 132.86, 130.74, 130.48, 129.15, 128.90, 127.62, 127.12, 123.12 (d, J = 12.7 Hz), 114.44, 113.87 (d, J = 6.6 Hz), 107.59 (d, J = 92.3 Hz), 66.30, 59.02, 56.62, 45.74, 36.69, 31.61 (d, J = 17.6 Hz), 30.50, 30.18 (d, J = 3.5 Hz), 30.11, 29.90, 29.67, 25.13 (d, J = 54.2 Hz), 25.04, 25.00.

HR-MS: m/z = 2, 417.73529, C₅₅H₆₆NO₄P²⁺에 대한 계산치: 417.735952; m/z = 1, 834.46307, C₅₅H₆₅NO₄P⁺에 대한 계산치: 834.46457

IR: 2924, 2853, 2845, 2771, 1640, 1605, 1589, 1575, 1508, 1479, 1432, 1368, 1172, 1030, 962, 757, 703

실시예 10

실시예 5에 기재된 절차 및 메틸디페닐포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 발포체의 형태로 화학식 12의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.92 - 7.78 (m, 6H), 7.76 - 7.68 (m, 4H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.04 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.22 - 1.05 (m, 8H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.15, 145.07, 144.02, 141.46, 140.14, 136.97, 135.83 (d, J = 3.0 Hz), 133.38 (d, J = 10.0 Hz), 132.86, 131.28 (d, J = 12.5 Hz), 130.74, 130.47, 129.16, 128.90, 127.63, 127.13, 121.42 (d, J = 85.6 Hz), 114.44, 66.35, 59.04, 45.77, 36.73, 31.43 (d, J = 16.1 Hz), 30.56, 30.27, 30.19 (d, J = 2.8 Hz), 29.80, 29.73, 23.09 (d, J = 51.5 Hz), 22.84, 22.81, 6.29 (d, J = 56.2 Hz).

HR-MS: m/z = 2, 341.71149, C₄₇H₅₈NOP²⁺에 대한 계산치: 341.71225; m/z = 1, 682.41522, C₄₇H₅₇NOP⁺에 대한 계산치: 682.41723

IR: 2924, 2853, 2771, 1606, 1589, 1574, 1508, 1491, 1464, 1438, 1369, 1242, 1174, 1116, 1030, 997, 746, 704, 692.

실시예 11

실시예 5에 기재된 절차 및 디메틸페닐포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 발포체의 형태로 화학식 13의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 8H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.16, 145.07, 144.02, 141.46, 140.14, 136.96, 135.52 (d, J = 3.0 Hz), 132.86, 132.41 (d, J = 9.9 Hz), 131.09 (d, J = 12.4 Hz), 130.74, 130.47, 129.16, 128.90, 127.63, 127.13, 121.93 (d, J = 84.9 Hz), 114.44, 66.39, 59.06, 45.79, 36.73 31.41 (d, J = 15.9 Hz), 30.57, 30.30, 30.20 (d, J = 3.6 Hz), 29.79, 29.74, 24.61 (d, J = 51.6 Hz), 22.57, 22.54, 7.21 (d, J = 55.6 Hz).

HR-MS: m/z = 2, 310.70419, C₄₂H₅₆NOP²⁺에 대한 계산치: 310.704425; m/z = 1, 620.40099, C₄₂H₅₅NOP⁺에 대한 계산치: 620.40158

IR: 2922, 2852, 2824, 2774, 1636, 1608, 1574, 1508, 1491, 1465, 1452, 1437, 1368, 1247, 1175, 1120, 1028, 964, 744, 690, 480

실시예 12

실시예 5에 기재된 절차 및 트리부틸포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 오일의 형태로 화학식 14의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.06 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.44 -2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 8H), 1.63 - 1.50 (m, 14H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.12 (m, 12H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 12H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.14, 145.07, 144.02, 141.45, 140.14, 136.95, 132.86, 130.74, 130.48, 129.15, 128.90, 127.63, 127.12, 114.43, 66.36, 59.04, 45.77, 36.74, 31.74 (d, J = 15.0 Hz), 30.62, 30.37, 30.28 (d, J = 6.8 Hz), 29.83, 29.77, 24.95 (d, J = 15.6 Hz), 24.39 (d, J = 4.6 Hz), 22.34, 22.31, 19.31 (d, J = 47.7 Hz), 19.12 (d, J = 48.0 Hz), 13.71 HR-MS: m/z = 2, 342.76669, C₄₆H₇₂NOP²⁺에 대한 계산치: 342.76703; m/z = 1, 684.52576, C₄₆H₇₁NOP⁺에 대한 계산치: 684.52678

IR: 2957, 2928, 2858, 2772, 1606, 1574, 1492, 1465, 1410, 1381, 1243, 1174, 1030, 704

실시예 13

실시예 5에 기재된 절차 및 트리옥틸포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 오일의 형태로 화학식 15의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.27 - 2.09 (m, 8H), 1.64 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 6H), 1.43 - 1.11 (m, 24H), 0.96 - 0.87 (m, 9H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.11, 145.07, 144.01, 141.45, 140.13, 136.97, 132.87, 130.73, 130.48, 129.15, 128.90, 127.64, 127.13, 114.43, 79.47, 66.25, 59.01, 45.73, 36.75, 32.92, 31.77 (d, J = 14.8 Hz), 31.68 (d, J = 14.8 Hz), 30.62, 30.39, 30.28, 30.25, 30.13, 29.89, 29.80, 29.78, 23.69, 22.35 (d, J = 4.7 Hz), 22.30 (d, J = 4.7 Hz), 19.28 (d, J = 47.6 Hz), 19.22 (d, J = 47.6 Hz), 14.45.

HR-MS: m/z = 2, 426.86991, C₅₈H₉₆NOP²⁺에 대한 계산치: 426.86093

IR: 3075(w), 3051(w), 3019(w), 2953(sh)2924(s), 2868(s), 2854(s), 2802(sh), ~2500(br) NH+, 1605(m), 1575(m), 1508(s), 1490(m), 1466(m), 1442(m), 1410(m), 1378(m), 1241(s), 1175(s), 1030(m), 834(m), 720(sh), 704(s)

실시예 14

실시예 5에 기재된 절차 및 트리메틸포스핀을 사용하여, 황색을 띠는 분말의 형태로 화학식 16의 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 9H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (dq, J = 8.8, 6.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 12H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 157.90, 145.03, 143.99, 141.58, 140.08, 137.22, 132.89, 130.73, 130.46, 129.17, 128.91, 127.66, 127.14, 114.49, 65.62, 58.75, 45.37, 36.75, 31.74, 31.61, 30.62, 30.41, 30.34, 30.23, 29.93, 29.75, 24.06 (d, J = 52.4 Hz), 22.35 (d, J = 4.3 Hz), 7.86 (d, J = 54.9 Hz).

HR-MS: m/z = 2, 276.69702, C₃₇H₅₄NOP²⁺에 대한 계산치: 276.69660

IR: 3074(w), 3050(w), 3015(w), 2959(sh)2923(s), 2853(s), 2790(sh), 1605(m), 1594(sh), 1587 (m), 1574(m), 1507(s), 1490(sh), 1484(m), 1466(m), 1438(m), 1238(s), 1175(s), 1030(m), 996(m), 723(m), 705(s), 690(m)

실시예 15

오히라-베스트만 시약을 알데히드 (0.1 g; 0.269 mmol) 및 K₂CO₃ (0.372 g; 2.694 mmol)의 냉 (4℃) 용액/현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방치하고 1시간 교반하였다. TLC 분석 (클로로포름/메탄올 10:1)은 닌히드린으로 염색직후 오렌지색 또는 인몰리브덴산으로 염색 직후 청색의 새로운 스폿을 나타냈다. 그 다음에, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하고, Et2O (2 x 30 mL)와 물 (30 mL) 사이에서 세척하였다. 합해진 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 클로로포름/석유 에테르(petrolether) 혼합물 (1:1) 중에서 칼럼 (V(SiO₂) = 10 mL) 상에 로딩하였다. 크로마토그래피 (50 mL의 클로로포름 → 50 mL의 클로로포름/메탄올/암모니아 100:1:0.1 → 50 mL의 클로로포름/메탄올/암모니아 100:2:0.2)하여 무색 오일의 형태로 화학식 17의 화합물 77 mg (76%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).

¹³C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 193.53, 158.14, 150.10, 142.58, 139.55, 133.40, 132.27, 130.28, 129.84, 127.92, 127.70, 126.90, 119.28, 113.75, 85.89, 80.55, 65.83, 58.25, 45.91

HR-MS: m/z = 1, 368.19998, C₂₆H₂₆NO¹⁺에 대한 계산치: 368.20089

실시예 16

소듐 아지드 (231 mg, 0.3556 mmol)를 디메틸포름아미드/물 혼합물 (1:1, 1 mL) 중 (10-브로모데실)트리페닐포스포늄의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고 물 (10 mL)에 용해시키고 염수 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 에멀젼을 디클로로메탄 (4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성물은 출발 물질 (클로로포름/메탄올 10:1)과 본질적으로 동일한 Rf를 가지나, 페르노(pernot)로 염색 직후 색이 상이하다. 클로로포름/메탄올 100:0 (100 mL)→ 100:2 (200 mL) → 100:4 (200 mL) 중에서 크로마토그래피 (10 ml의 실리카)하여 무색 오일의 형태로 화학식 18의 화합물 128 mg을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.91 (td,J = 7.3, 1.8 Hz, 3H), 7.86 - 7.73 (m, 12H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (p, J = 7.2 Hz, 4H), 1.43 - 1.22 (m, 10H).

¹³C NMR (126 MHz, 메탄올-d ₄) δ 136.23 (d, J = 3.0 Hz), 134.77 (d, J = 10.0 Hz), 131.50 (d, J = 12.5 Hz), 119.98 (d, J = 86.3 Hz), 52.41, 31.53 (d, J = 16.0 Hz), 30.34, 30.21, 30.12, 29.85, 29.81 (d, J = 1.3 Hz), 27.73, 23.51 (d, J = 4.4 Hz), 22.65 (d, J = 50.9 Hz).

실시예 18

화학식 17의 알카인 (0.020 g; 0.0544 mmol) 및 (10-아지도데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 18 (0.026 g; 0.0544 mmol)를 에탄올/DMF (2 + 1 mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 알루미늄 호일로 덮고, 질소 분위기를 용해 조작의 과정 동안에 유지하였다. CuSO₄.5H₂O (40 mg)를 한 번에 첨가한 후 아스코르브산나트륨 (40 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 직후 오렌지색 침전물이 형성되었다. 몇 방울 (디클로로메탄/염수 세척)의 짧은 후처리(miniwork-up) 후 TLC 분석 (클로로포름/메탄올/암모니아 100:10:1)은 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물의 새로운 스팟 (R_F = 0.15)을 나타냈다. 반응 혼합물을 염수 (50 mL)와 디클로로메탄 (3 x 30 mL) 사이에서 세척하였다. 합해진 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 그 다음에 조 생성물을 혼합물 (클로로포름/메탄올/암모니아 100:5:0.5)/석유 에테르 1:1 중에서 칼럼 (V(SiO₂) = 10 mL) 상에 로딩하였다. 180 mL의 (클로로포름/메탄올/암모니아 100:5:0.5) 중에서 크로마토그래피 → 180 mL의 (클로로포름/메탄올/암모니아 100:7:0.7) 중에서 200 mL의 크로마토그래피하여 화학식 19의 생성물 (35 mg; 78%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.74 (m, 12H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.24 - 7.00 (m, 10H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.71 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 6H), 1.47 - 0.98 (m, 8H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 157.42, 149.21, 143.85, 142.27, 141.18, 139.17, 134.88 (d, J = 2.8 Hz), 133.57 (d, J = 10.0 Hz), 132.06, 130.94, 130.38 (d, J = 12.5 Hz), 130.27, 129.48, 128.11, 127.76, 126.97, 126.59, 123.71, 118.37 (d, J = 85.7 Hz), 113.60, 70.46, 65.62, 58.12, 45.74, 33.72, 31.83, 30.28 (d, J = 15.7 Hz), 29.59, 28.86, 28.45, 25.88, 22.59, 22.40 (d, J = 54.1 Hz).

IR: 2924, 2853, 2772, 1640, 1605, 1587, 1573, 1507, 1493, 1464, 1438, 1375, 1244, 1172, 1112, 1029, 996, 691

HR-MS: m/z = 2, 406.22778, C₅₄H₆₁NOP²⁺에 대한 계산치: 406.22860

실시예 19

브로마이드 중간체 7의 히드로브로마이드 (125 mg, 0.1942 mmol)를 메탄올성 암모니아 (2 mL, 7N) 및 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물 50℃로 2시간 가열하고 추가 메탄올성 암모니아 (8 mL, 7N)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열하고, 진공하에 농축하였다. 12 mL의 실리카 상에서 크로마토그래피 (클로로포름 →클로로포름/메탄올/암모니아 100:2:0.2 (50 mL) →100:4:0.4 (150 mL). 화학식 20의 화합물 21 mg (22%)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.33 (d, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.05 (m, 14H).

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.15, 145.08, 144.04, 141.49, 140.12, 136.97, 132.88, 130.75, 130.49, 129.16, 128.90, 127.64, 127.12, 114.43, 66.42, 59.07, 45.82, 42.43, 36.75, 33.44, 30.60, 30.58, 30.53, 30.45, 30.25, 29.74, 27.98

HR-MS: m/z = 2 - 250.18761, C₃₄H₄₈N₂O에 대한 계산치: 250.187785

실시예 20

아민 20 (50 mg, 0.100 mmol)을 건조 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 디클로로메탄 (1 mL) 중 브로모아세틸브로마이드의 용액 (20 μl, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 30분 후 TLC (클로로포름/메탄올/암모니아 100:5:0.5)는 출발 물질의 아미드로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 NaOH (50 mL, 1M)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 재추출하였다. 합해진 유기 층을 메탄올성 HBr (1 mL의 메탄올 중 22 μL HBr)로 산성화하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀 (263 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC (클로로포름/메탄올/암모니아 100:10:1)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 그 다음에 혼합물을 디에틸에테르/석유 에테르 혼합물 (50 mL, 1:1)로 희석하고 2시간 동안 얼음-조에서 침전시켰다. 그 다음에 용매를 경사 제거하고 생성된 오일을 크로마토그래피 칼럼 (10 mL의 실리카) 상으로 직접 로딩하였다. 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 10:1, 100 mL)하여 90 mg (생성물의 93%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.94 - 7.65 (m, 12H), 7.35 (td, J = 7.4, 2.9 Hz, 3H), 7.30 - 7.01 (m, 10H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 14.6 Hz,2H), 4.22 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, m, 2H), 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 6H), 1.23 - 1.10 (m, 8H)

¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 158.15, 145.08, 144.04, 141.49, 140.12, 136.97, 132.88, 130.62 (d, J = 32.5 Hz), 129.03 (d, J = 32.6 Hz), 127.38 (d, J = 64.7 Hz), 114.43, 66.42, 59.07, 45.82, 42.43, 36.75, 33.44, 30.60, 30.58 (2C), 30.53, 30.45, 30.25, 29.74, 27.98 IR-3377, 2463, 1669, 1605, 1588, 1574,1543,1507, 1485, 1438, 1415, 1365, 1240, 1175, 1113, 996, 704, 690

HR-MS: m/z = 2, 401.23091, C₅₄H₆₃N₂O₂P⁺에 대한 계산치: 401.23081

실시예 21

또한 생체내 노화 세포의 제거에 있어서 화학식 I의 화합물의 역할을 입증하기 위해, 본 발명자들은 2개월 연령의 어린 마우스와 비교하여 자연적으로 나이 든 FVB 마우스 (19개월)를 사용하였다. 본 발명자들은 먼저 이들 두 군의 장기에서 노화 세포의 존재 여부를 분석하였다 (B-갈락토시다제 (B-gal) 염색을 사용). 시험된 모든 장기 (폐, 뇌, 백색 지방 조직 및 위)로부터, 본 발명자들은 폐에서 B-gal-양성 세포의 존재에서 가장 큰 차이를 검출하였다 (나타내지 않음). 다음 단계에서 본 발명자들은 마우스 (6x19 개월 연령 마우스 + 6x2 개월 연령 마우스)를 4주의 기간 동안 매주 화합물 8의 1회 용량 (1 μg의 화합물 8/1 g 마우스)으로 처리하였다. 화합물 8을 사용하지 않고 옥수수유로만 처리한 마우스 (5x19 개월 연령 마우스 + 6x2 개월 연령 마우스)를 대조군으로서 사용하였다. 4주 후 본 발명자들은 폐를 제거하고 조직 중의 B-gal 양성 세포의 백분율을 검출하였다. 표 1은 특정 컴퓨터 프로그램을 사용하여 초박편에 대해 정량화된, 어린 마우스와 비교하여 나이 든 마우스에서의 B-gal-양성 세포의 증가 및 화합물 8 처리 후의 상기 세포 수의 감소를 나타낸다. 이 결과는 본 발명자들이 폐, 신장 및 비장에서 p16, p21 및 플라스미노겐 활성화인자 억제제 (PAI)와 같은 몇 가지 다른 노화 마커의 mRNA 수준을 검출한, qRT PCR로부터의 데이터에 의해 뒷받침되었다 (표 2). 이들 데이터는 시험된 마커의 수준이 대조군 수준으로 거의 감소하였기 때문에, 나이 든 마우스 조직에서의 노화 세포의 증가 및 화합물 8 처리 후의 상기 세포의 제거를 다시 나타낸다.

<표 1>

<표 2>

실시예 22

본 발명자들은 배양된 노화 췌장 세포에 미치는 화합물 8의 영향을 시험하였다. 본 발명자들은 노화를 유도하기 위해 6일 동안 100 μＭ BrdU에 노출된 3종의 췌장 세포주 (PANC-1, PaTu 및 BxPC-3)를 사용하였다. 이들 노화 세포를 48시간 동안 상이한 용량의 화합물 8로 처리하고 상기 세포의 생존력을 평가하였다. 표 3은 더 높은 용량의 화합물 8에서 증가된 세포 사멸 (아넥신 V/훽스트(Hoechst)-음성 세포의 감소된 수로서 검출됨)를 나타낸다. 가장 민감한 시험 세포인 RPE 세포를 대조군으로 사용하여 화합물 8이 비-노화 세포에 대해 독성이 아닌 농도를 설정하였다.

<표 3>

실시예 23

놀랍게도, 다른 임상적으로 사용되는 화학요법 약물과 달리, 화학식 I의 화합물은 종양 세포에서 노화를 유도하지 않으며, 이는 이들 작용제의 중요한 특색이 되는데, 그 이유는 많은 확립된 화학요법의 상기 부작용이 치료 결과를 상당히 복잡하게 하기 때문이다. 화합물 8 (0.2 mg의 화합물 8/마우스, 2-3 주의 기간 동안 주 2회)로 처리한 4T1 세포-유래 종양을 가진 Balb-c 마우스 또는 자발적 종양을 가진 FVB 마우스를 사용하여, 본 발명자들에게 mRNA 수준에서 노화 마커 p16, p21 및 PAI의 어떠한 증가도 관찰되지 않았다 (표 4).

<표 4>

중요하게는, 본 발명자들은 NOD scid 감마 마우스에 이식되고 화합물 8 (0.375 mg의 화합물 8/마우스, 2-3 주의 기간 동안 1주 2회)로 처리한 환자-유래 이종이식편 (PDXs; 삼중-음성 유방암)을 사용하여 이 실험을 반복하였다. 특정 인간 프라이머와 함께 qRT PCR을 사용하여, 본 발명자들은, 이 경우에 조차도 노화 마커의 어떠한 증가도 없었음을 밝혀냈다 (표 5).

<표 5>

실시예 24

화합물 8로 처리한 노화 세포는, 해당과정의 산물인 락테이트의 생산을 증가시키는 상기 세포의 성향에 의해 제시되는 바와 같이 해당과정을 유도할 수 있으므로 (RPE 세포의 경우 표 6), 본 발명자들은 해당과정에 의해 생산된 ATP를 사용하는 상기 세포의 능력에 중점을 두었다. 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제 2 (ANT2)는 미토콘드리아 호흡 동안에 복합체 V를 통해 미토콘드리아로의 ADP의 고전적 전달에 참여하는 ANT 패밀리의 다른 두 구성원, ANT1 및 ANT3과 달리 세포질로부터 미토콘드리아로의 ATP의 전좌에 중요한 단백질이다. ANT2는, 특히 종양 세포에서, 무손상 미토콘드리아의 보존에 그리고 미토콘드리아 전위의 유지에 핵심적인 역할을 한다. mRNA 수준의 측정은 노화 세포에서 ANT2의 감소를 나타냈다 (RPE 세포의 경우 표 7, BJ 세포에 대한 데이터는 나타내지 않음). 특이적 siRNA를 사용한 내성 대조군 세포에서의 ANT2의 하향조절은 화합물 8 처리 후 이들 세포 사멸의 증가를 초래하였는데 (RPE 세포의 경우 표 8, BJ 세포에 대한 데이터는 나타내지 않음), 이는 화합물 8에 대한 내성에서의 ANT2의 역할을 나타내는 것이다. 이 가설을 입증하기 위해, 본 발명자들은 유도성 ANT2로 형질감염된 RPE 세포를 준비하여 노화 세포에서 그의 수준을 증가시켰다. 표 9는 유도된 ANT2를 갖는 노화 세포의, 화합물 8 처리에 대한 증가된 내성을 나타낸다. 이들 모든 실험은 화합물 8 내성에서의 ANT2의 핵심적인 역할을 나타낸다.

<표 6>

<표 7>

<표 8>

<표 9>

실시예 26

1차 노화 세포 (100 μＭ 5-브로모-2-데옥시우리딘 (BrdU)으로 8일 동안 처리한 망막 색소 상피 세포 (RPE))에 미치는 화합물 7, 8, 10, 15의 영향을 시험하였다. 화학식 I의 화합물 (화합물 8, 10 및 15)만이 대조군 세포에 어떠한 영향도 미치지 않으면서 노화 세포의 제거에 특이적인 효과를 나타냈다 (아넥신 V/훽스트-음성 세포의 감소된 수로서 검출됨, 표 10). 이들 모든 실험은 BJ 및 HPF-1 세포에 대해 또한 동일한 결과를 갖는 것으로 확인되었다 (데이터는 나타내지 않음).

<표 10>

타목시펜 (미국 2015/0151001로부터 노화의 치료로 공지됨)을 사용하여 동일한 실험을 반복하였으며 결과는 다음과 같다:

상기 결과는 본 발명의 화합물이 노화 세포에 대해 선택적으로 더 세포독성임을 나타낸다 (특히 대조군 및 노화 (BrdU) 세포에 대해 생존력 값을 비교, 화합물 8의 경우, 농도 2.5 μＭ, 화합물 7의 경우, 농도 0.5 μＭ; 화합물 10의 경우, 농도 0.5 μＭ; 화합물 15의 경우, 농도 5 μＭ). 선행 기술로부터의 화합물인 타목시펜은 어떠한 시험 농도에서도 대조군 세포보다 노화 세포에 대해 유의하게 더 높은 독성을 갖지 않는다. 5 μＭ의 농도까지, 타목시펜은 세포독성을 나타내지 않으며, 10 μＭ에서는 노화 및 대조군 세포 둘 다의 생존력을 약 절반 감소시키고, 20 μＭ에서는 노화 및 대조군 세포 둘 다에 대해 고도로 세포독성이다. 또한 본 발명의 화합물은 타목시펜보다 더 낮은 농도에서 노화 세포에 상당한 세포독성 효과를 나타낸다.

Claims

화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물의 제약상 허용되는 염

상기 식에서, Z는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 한편 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자 쌍은 1개 이상의 5-원 또는 6-원 방향족 고리 또는 헤테로원자 O, S 및/또는 N을 함유하는 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 페닐렌 또는 피리딜렌 또는 트리아졸에 의해 대체될 수 있고/있거나, 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 한편 히드로카르빌 쇄는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); 페닐; 벤질; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 아실옥시; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R1, R2, R3 각각은 C1-C10 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12-아릴-C1-C2-알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1, R2, R3 각각은 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 그리고 다른 것들과 독립적으로 치환될 수 있고;
X^-는 제약상 허용되는 음이온이고;
여기서 화학식 I에서의 교차 이중 결합은 상기 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타내되,
단, R1, R2 및 R3 모두가 모두 동시에 비치환 페닐인 것은 아니다.
노화-관련 질환 및 건강 병태, 특히 특발성 폐 섬유증, 근육감소증, 당뇨병, 비만, 골관절염, 만성 염증, 녹내장, 백내장, 방사선-유발된 구강 점막증, 신장 이식, 전립선 비대증의 치료 및/예방 방법에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염

상기 식에서, Z는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 한편 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자 쌍은 1개 이상의 5-원 또는 6-원 방향족 고리 또는 헤테로원자 O, S 및/또는 N을 함유하는 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 페닐렌 또는 피리딜렌 또는 트리아졸에 의해 대체될 수 있고/있거나, 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 한편 히드로카르빌 쇄는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); 페닐; 벤질; OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 아실옥시; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R1, R2, R3 각각은 C1-C10 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12-아릴-C1-C2-알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1, R2, R3 각각은 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 그리고 다른 것들과 독립적으로 치환될 수 있고;
X^-는 제약상 허용되는 음이온이고;
여기서 화학식 I에서의 교차 이중 결합은 상기 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타낸다.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는, 8 또는 10 또는 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며; 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 O, S, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체되고; 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 OH; =O; SH; =S; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 NH에 의해 대체되고; 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 OH; =O; SH; =S; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 O, S에 의해 대체되고; 임의로 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자는 OH; =O; SH; =S; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 4 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌으로부터 선택된 선형 히드로카르빌 쇄이며, 여기서 히드로카르빌 쇄의 1개 이상의 탄소 원자 쌍은 1개 이상의 페닐렌 및/또는 피리딜렌에 의해 대체된 것인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬; N(H 또는 C1-C4 알킬)₂ (여기서 알킬은 동일하거나 상이하다); OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I; C1-C4 알콕시; C1-C4 메르캅토로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되며; 보다 바람직하게는, Z가 OH; =O; SH; =S; F; Cl; Br; I로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 화합물.
제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 각각이 C1-C8 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12-아릴-메틸, C5-C8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 모이어티 중 어느 것은 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; OH; SH; F; Cl; Br; I; C1-C4 메르캅토를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 각각이 메틸, 부틸, 옥틸, 페닐, 메톡시페닐, 벤질, 시클로헥실을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X^-가 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트, 술페이트, 할로게나이드, 포스페이트 및/또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물.