JP6723457B2 - 老化関連障害を治療するための化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、生物から老化細胞を排除することができ、老化関連障害の治療に有用な新規化合物に関する。
細胞の老化は、損傷したゲノムを有する細胞の分裂を妨げる最初の腫瘍形成障壁であることが示唆されている。他方、生物において老化細胞が存続することは、これらの細胞自身によって産生される物質のために有害であると考えられている。Leonard Hayflickの提案から半世紀後の最近の出版物では、老化細胞が生物の老化に寄与することを明白に報告している（Baker et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 530: 184-189）。老化細胞周期の停止は完全には不可逆的ではないという事実を考えると、組織内の老化細胞の存続は、老化のバイパスと病理学的可能性を持つ細胞への修復不可能なＤＮＡ損傷を伴う老化細胞エスケイパーの移行との時間依存的な脅威を表すかもしれない。
様々な形態の老化についての遺伝子発現の特性の変化は、ｍＲＮＡレベルの強大な増加ならびに多数のサイトカイン、ケモカイン、成長因子、およびプロテアーゼの分泌を伴う。この現象は老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）と呼ばれる。ＳＡＳＰは主にゲノム損傷応答から生じるため、その有益な機能の１つは、炎症性サイトカイン、特にＴＮＦα、ＩＬ６、ＩＬ８、およびＩＬ１βの分泌を介して免疫系の細胞と通信して、病理学的な発症の潜在的なリスクを保有する損傷した細胞の存在を示唆することであり得る。この機能とは別に、損傷後の組織再生においてもＳＡＳＰの役割が見出されている。損傷した組織の老化細胞によって分泌されるマトリックスメタロプロテイナーゼは、線維症の拡大に関与する２つのタンパク質であるコラーゲンおよびフィブロネクチンの蓄積を保護する。
他方、老人または免疫系が弱められている免疫抑制化学療法を受けている患者における老化細胞の蓄積は、年齢依存的に様々な臓器機能の阻害（Vasto et al., Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mech Ageing Dev. 2007 128: 83-91.）、または隣接細胞における異常なミトコンドリアによる酸化ストレスの増強による炎症性サイトカインのシグナル伝達の増加による組織損傷（Campisi et al., Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell. 2005 120: 513-522.)）をもたらす。老化細胞は、膵臓ベータ細胞の機能、ＳＡＳＰ媒介性組織損傷、および脂肪組織機能不全への関与に直接影響することにより、２型糖尿病の病因における役割を果たすことが開示されている（概説についてはPalmer et al., Cellular Senescence in Type 2 Diabetes: A Therapeutic Opportunity. Diabetes. 2015 64: 2289-2298を参照）。糖尿病に見られる代謝およびシグナル伝達の変化が次々に老化を促進する可能性があるため、老化細胞は糖尿病における病原性ループの一部であり、代謝変化および組織損傷の原因および結果であり、かつそれらの治療の標的化は当該疾患の進行を防ぐことに大きな影響を与え得ることが明らかである。ＳＡＳＰは、オートクリンまたはパラクリン様式によって老化表現型を増幅し、その結果、組織および器官を通じた老化の広がりをもたらすことも見出された。
今までのところ、老化細胞の排除とその影響について報告しているのは２つのグループのみである。１つ目に、Ｂａｋｅｒら（Baker et al., Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 479: 232-236.）は、細胞が老化したときにアポトーシスを活性化するｐ１６プロモーター下にカスパーゼ８プラスミドを有する特定のトランスジェニックマウスを用いて、これにより当該生物内のこれらの細胞を排除している。彼らは、生活の質の改善および寿命の延長における老化細胞を排除することの役割を実証した。
老化細胞はアポトーシスからそれら自身を保護するためにＢｃｌ−２ファミリーからのタンパク質を上方制御している。Ｙｏｓｅｆら（Yosef et al., Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 7: 11190.）は、Ｂｃｌ−２阻害剤であるＡＢＴを用いて老化細胞を薬理学的に排除できることを初めて示したが、ＡＢＴはその好ましくない薬理学的特性のために臨床試験には供されなかった。
インビボで老化細胞を薬理学的に排除する能力は、それらが検出される広範囲の生理学的設定における老化細胞の役割を研究するための扉を開く。老化細胞を化学療法的に除去することは、様々な組織におけるそのような細胞の蓄積が加齢に伴う病状の一因となるため、有益であると証明され得る。
したがって、生物からの老化細胞の排除は、特発性肺線維症、サルコペニア、糖尿病、肥満、変形性関節症、慢性炎症、緑内障、白内障、放射線誘発性口腔粘膜炎、腎移植（Munoz-Espin and Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496）、前立腺肥大（Castro et al., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003),）などの老化関連疾患の治療および／または予防において役割を果たす。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 国際公開第２０１４／１７３３７４号
（特許文献２） 米国特許出願公開第２０１５／１５１００１号明細書
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 国際公開第２０１４／１７３３７４号
（特許文献２） 米国特許出願公開第２０１５／１５１００１号明細書
本発明は、新世代の一般式Ｉの物質、および薬学的に許容される塩を提供し、この物質はすべての異性体構造を含むと見なされ（一般式Ｉ中の交差した二重結合は、二重結合がＥおよび／またはＺ配置を有することを示す）、
式中、Ｚは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンから選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、選択的に前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子対は、Ｏ、Ｓ、および／またはＮのヘテロ原子、好ましくはフェニレン、またはピリジレン、またはトリアゾールを含む１またはそれ以上の５員または６員の芳香環または芳香族複素環によって置換されてもよく、および／または前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されてもよく、前記ヒドロカルビル鎖は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）２を有する群から独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され、前記アルキルは同一または異なるフェニル、ベンジル、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを有する群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、選択的に（かつ他とは独立して）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｎ（ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）２を有する群から独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されてもよく、前記アルキルは同一または異なるＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを有する群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、選択的に（かつ他とは独立して）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｎ（ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）２を有する群から独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されてもよく、前記アルキルは同一または異なるＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトである。
好ましくは、Ｚは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子、最も好ましくは８個または１０個または１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン（好ましくはアルキレン）から選択される直鎖ヒドロカルビル鎖である。
好ましくは、Ｚは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン（好ましくはアルキレン）から選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（好ましくはＯ）から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換される。
好ましくは、Ｚは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン（好ましくはアルキレン）から選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され、前記アルキルは同一または異なるＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトである。
好ましくは、Ｚは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン（好ましくはアルキレン）から選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（好ましくはＮ）から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換され、前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子は、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換される。
好ましくは、Ｚは４〜１４個の炭素原子、より好ましくは８〜１２個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン（好ましくはアルキレン）から選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、前記ヒドロカルビル鎖における１またはそれ以上の炭素原子対は、１またはそれ以上の５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香族環、好ましくはフェニレンおよび／またはピリジレンおよび／またはトリアゾールによって置換される。
好ましくは、ＺはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され、前記アルキルは同一または異なるＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４メルカプトであり、より好ましくは、ＺはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換される。
前記化合物の保護のため、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同時に非置換のフェニルとなることはない。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、メチル、ブチル、オクチル、フェニル、メトキシフェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔブチルを有する群から独立して選択される。
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオン、特に無機酸または有機酸のアニオンであり、特に適切なアニオンは、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、メシラート、トシレートなどの有機塩、または硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩などの無機塩、および／またはそれらの混合物の群から選択される。
上述の実施形態は自由に組み合わせることができる。
本発明の化合物は以下の合成手順により製造される。
一般式Ｉの２−（４−（１，２−ジフェニルビニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン誘導体の好ましい製造方法は、Ｚがアルキレンであるときに特に適しており、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ−アルキル−トリフェニルホスホニウムから生成されるイリドと一般式ＩＩとの反応に基づくものであり、
式中、ｎ＝１〜１９であり、
ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはメシルであり、
−７８℃の温度でアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の有機塩基（好ましくはブチルリチウム）を処理し、続いて式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、
一般式ＩＶのシリル化誘導体を提供し、
一般式ＩＶのシリル化誘導体をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して一般式Ｖのアルケノールを提供し、
これは水素化触媒の存在下で水素雰囲気中で一般式ＶＩのアルコールに還元され、
一般式ＶＩのアルコールは一般式ＶＩＩの対応する誘導体に置換され、
これは、一般式ＶＩＩＩのホスフィンと一緒に加熱することにより、一般式Ｉの２−（４−（１，２−ジフェニルビニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンのホスホニウム誘導体（またはその対応する塩）に変換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは式Ｉで定義されたとおりである。
ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはメシルであり、
−７８℃の温度でアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の有機塩基（好ましくはブチルリチウム）を処理し、続いて式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、
１つの好ましい方法において、式ＩＩＩの誘導体はワンポット手順において、有機溶媒中（好ましくはジメチルホルムアミド／ジメチルスルホキシド混合物中）の塩基（好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下で、一般式ＩＸのアルコールの反応から誘導されるｉｎ−ｓｉｔｕで調製されたイリド、およびトリフェニルホスフィンと反応し、
式中、Ｙは脱離基（または化合物ＩＩにおいて定義されたとおり）であり、
一般式Ｖのアルコールを直接得る。
一般式Ｖのアルコールを直接得る。
他の好ましい方法では、式ＶＩＩの誘導体は、アンモニアによる処理下で、好ましくはＤＭＦ／メタノール溶液中で、一般式Ｘのアミンに変換され、
これは、一般式ＸＩのカルボン酸誘導体および一般式ＶＩＩＩのホスフィンと、好ましくはＤＣＭ中で反応し、
一般式Ｉの２−（４−（１，２−ジフェニルビニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンのホスホニウム誘導体を形成し、
式中、Ｙは脱離基（または化合物ＩＩにおいて定義されたとおり）である。
式中、Ｙは脱離基（または化合物ＩＩにおいて定義されたとおり）である。
他の好ましい方法では、アルデヒドＩＩＩは、Ｏｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬または他の適切な試薬を用いてアルキン誘導体ＸＩＩに変換され、
好ましくはエタノール／ＤＭＦ混合物中で、好ましくはＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏおよびアスコルビン酸ナトリウムを用いて、標準的なクリック反応条件下で、一般式ＸＩＩＩのアジド誘導体との反応に付され、
一般式Ｉの対応する誘導体を得る。
本発明はさらに、治療方法および生物が老化細胞を排除できないことを克服する方法に使用するための式Ｉの化合物を提供する。当該薬は様々な組織、特に乳房、膵臓、前立腺の組織に由来する老化細胞に主に影響を与える。
したがって、式Ｉの化合物は、特発性肺線維症、サルコペニア、糖尿病、肥満、変形性関節症、慢性炎症、緑内障、白内障、放射線誘発性口腔粘膜炎、腎移植（Munoz-Espin and Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15: 482-496）、前立腺肥大（Castro et al., Cellular senescence in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Prostate, 55, 30-8. (2003)）などの老化関連疾患および健康状態の治療および／または予防に有用である。
上述のように、糖尿病などの加齢に伴う慢性疾患は、加齢に伴う組織機能不全、慢性的な「無菌」炎症、高分子損傷、または前駆細胞機能不全をもたらす基本的な加齢メカニズムが収束することによって部分的に引き起こされ得る。本発明者らはインビトロおよびインビボモデルを用いて、式Ｉの化合物を用いた老化細胞の特異的排除を観察した。本発明者らは、タンパク質アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ２（ＡＮＴ２）の重要な役割を見出し、この化合物が上方制御されると、老化細胞の式Ｉの化合物に対する耐性が増加する。
式Ｉの化合物は選択的に老化細胞において細胞死を誘導する。それらは、遺伝的変異、環境の影響、またはおそらく最も重要なことには病理学的状態に反応して、老化器官に蓄積された主要な老化細胞、および若い生物に存在する未熟な老化細胞の両方を非常に効果的に殺す。
略語：
ＡＮＴ２ − アデニンヌクレオチドトランスクロカーゼ２
ＡＴＰ − アデノシン三リン酸
Ｂ−ｇａｌ − ベータ−ガラクトシダーゼ
ＢｒｄＵ − ５−ブロモ−２−デオキシウリジン
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＦＣＣＰ − カルボニルシアニド−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン
ＩＢＸ − ２−ヨードキシ安息香酸
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｔＡＴＰ − ミトコンドリアアデノシン三リン酸
ＮＡＣ − Ｎ−アセチルシステイン
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＰＡＩ − プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤
ｑＲＴ ＰＣＲ − 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ＲＯＳ − 活性酸素種
ＴＢＡＦ − テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー
ＡＮＴ２ − アデニンヌクレオチドトランスクロカーゼ２
ＡＴＰ − アデノシン三リン酸
Ｂ−ｇａｌ − ベータ−ガラクトシダーゼ
ＢｒｄＵ − ５−ブロモ−２−デオキシウリジン
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＦＣＣＰ − カルボニルシアニド−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン
ＩＢＸ − ２−ヨードキシ安息香酸
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｔＡＴＰ − ミトコンドリアアデノシン三リン酸
ＮＡＣ − Ｎ−アセチルシステイン
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＰＡＩ − プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤
ｑＲＴ ＰＣＲ − 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ＲＯＳ − 活性酸素種
ＴＢＡＦ − テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー
２００３年に公開された手順に従って調製された式ＩＩＩのアルデヒド（(Z)-Tamoxifen and Tetrasubstituted Alkenes and Dienes via a Regio- and Stereospecific Three-Component Magnesium Carbometalation Palladium(0) Cross-Coupling Strategy; Pierre E. Tessier, Andrea J. Penwell,Fabio E. S. Souza, and Alex G. Fallis*; ORGANIC LETTERS, 2003, Vol. 5, No. 17, 2989-2992.）を、一般式Ｉのホスホニウム塩を末端とするリンカーに結合した（Ｚ）−２−（４−（１，２−ジフェニルビニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンの調製のための出発材料として使用した。
出発アルデヒドＩＩＩａは、上記の刊行物で使用されているものとは別の酸化剤を使用して製造することができる。デス−マーチン剤の代わりに安定化２−ヨード安息香酸（ＳＩＢＸ）を使用すると、ただ１つの二重結合異性体が形成される。収量は同程度である。
ＳＩＢＸ（２５０ｇ、４０１．７５７ｍｍｏｌ）および出発アリルアルコール（１００．００ｇ、２６７．７４４ｍｍｏｌ）（上記の刊行物を参照）を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解した。この懸濁液を絶えず撹拌しながら１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエン（２．５Ｌ）と水酸化ナトリウム（２Ｍ、１Ｌ）との間で洗浄した。有機層を、木炭（２５ｇ）を添加しながら硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して９３ｇ（９３％）のアルデヒドＩＩＩａを茶色がかった固体の形態で得た。
ＳＩＢＸ（２５０ｇ、４０１．７５７ｍｍｏｌ）および出発アリルアルコール（１００．００ｇ、２６７．７４４ｍｍｏｌ）（上記の刊行物を参照）を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解した。この懸濁液を絶えず撹拌しながら１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエン（２．５Ｌ）と水酸化ナトリウム（２Ｍ、１Ｌ）との間で洗浄した。有機層を、木炭（２５ｇ）を添加しながら硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して９３ｇ（９３％）のアルデヒドＩＩＩａを茶色がかった固体の形態で得た。
実施例１
（９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６３４ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気で覆い、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．２ｍｌ、０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）をアルゴン雰囲気下で反応混合物にゆっくり滴下した。溶液を０℃まで温め、色を暗赤色に変え、再び−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した式ＩＩＩａのアルデヒド（１６０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に反応混合物を実験室温度まで温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。クロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応の進行をモニターした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。この濃縮物のジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（勾配０〜１０％のメタノール）系におけるシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより、１４７ｍｇの式４の生成物を得た（収率５６％）。
（９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６３４ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気で覆い、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．２ｍｌ、０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）をアルゴン雰囲気下で反応混合物にゆっくり滴下した。溶液を０℃まで温め、色を暗赤色に変え、再び−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した式ＩＩＩａのアルデヒド（１６０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に反応混合物を実験室温度まで温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。クロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応の進行をモニターした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。この濃縮物のジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（勾配０〜１０％のメタノール）系におけるシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより、１４７ｍｇの式４の生成物を得た（収率５６％）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．６４、１４３．８１、１４２．７５、１４０．２９、１３８．４２、１３５．６５、１３１．８０、１２９．５８、１２９．５１、１２８．０４、１２７．８３、１２６．４５、１２５．９４、１１３．３８、７７．３４、７７．０２、７６．７１、６５．４９、６５．３４、５８．０４、４５．６１、３５．８８、３２．９０、２９．７１、２９．６５、２９．５６、２９．４５、２９．４１、２９．２４、２８．８４、２６．００、２５．８０、１８．３９、−５．２３。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ６０Ｏ２ＮＳｉの計算値６１４．４３８７８、実測値６１４．４３８６９
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：ν＝３０５６、３０２５、２９２７、２８５５、２８２１、２７７１、１９４３、１８８６、１６０７、１５０８、１４７１、１４６３、１４４３、１２４６、１１７４、１０９８、１０３１、８３５、７７４、７０３。
（９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムブロミドを、文献に開示されている手順に従って製造した（Tetrahedron Letters, 2010, 51, 49, 6426-6428.）。
実施例２
方法Ａ
式４のシリル化誘導体（１４７ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いでアルゴン雰囲気で覆い、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（２６０μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を攪拌しながら０℃の温度で滴下した。次に反応混合物を実験室温度まで温め、さらに６時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をソーダおよび塩水の飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物をクロロホルム／メタノール（勾配０〜１０％のメタノール）系のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１１５ｍｇ（収率９６％）の式５の所望のアルケノールを得た。
方法Ａ
式４のシリル化誘導体（１４７ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いでアルゴン雰囲気で覆い、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（２６０μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を攪拌しながら０℃の温度で滴下した。次に反応混合物を実験室温度まで温め、さらに６時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をソーダおよび塩水の飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物をクロロホルム／メタノール（勾配０〜１０％のメタノール）系のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１１５ｍｇ（収率９６％）の式５の所望のアルケノールを得た。
方法Ｂ
ブロモノナノール（１２５ｇ、５５９．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１６１．５ｇ、６１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で８０℃で１６時間撹拌し、次いで３５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１Ｍ、１Ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液の添加前（１０分間）に、追加の溶媒（ジメチルスルホキシド１Ｌおよびテトラヒドロフラン１Ｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のアルデヒドＩＩＩａ（１００ｇ、２６９．２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した際に、独特の橙赤色が発色した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム（クロロホルム／メタノール／アンモニア ９５：５：０．５で展開）との間で洗浄した数滴の反応混合物のＴＬＣ分析は、出発材料の完全な変換を示した。反応を氷（０．５ｋｇ）および氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）で終了させた。混合物は自然に２層に分かれた。底部の水層をジエチルエーテル（１０００＋５００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン（１Ｌ）で希釈したエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍｌ）で酸性化し、飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）で洗浄した。生成物の褐色沈殿物が上部有機層と底部水層の間に形成された。すべての層を分液漏斗で分離した。褐色油状沈殿物をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）、およびヘプタン（２Ｌ）の間で再度洗浄した。上部有機層と底部層との間に形成された生成物の褐色沈殿物を分液漏斗で分離し、ジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、カラム（１Ｌのシリカ）に充填した。ジクロロメタン（２Ｌ）→クロロホルム／メタノール １００：１０（４Ｌ）→１００：１５（２Ｌ）におけるクロマトグラフィーにより、有意量のジメチルスルホキシドを含有する精製生成物の軽油を得た。次に、精製した生成物を、炭酸水素ナトリウム（４％、１Ｌ）で希釈したメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、ヘプタン（８×２Ｌ）に抽出した。合わせたヘプタン層を真空下で濃縮し、１０８．５ｇの化合物５を白色の固体として得た。
ブロモノナノール（１２５ｇ、５５９．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１６１．５ｇ、６１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で８０℃で１６時間撹拌し、次いで３５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１Ｍ、１Ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液の添加前（１０分間）に、追加の溶媒（ジメチルスルホキシド１Ｌおよびテトラヒドロフラン１Ｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のアルデヒドＩＩＩａ（１００ｇ、２６９．２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した際に、独特の橙赤色が発色した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム（クロロホルム／メタノール／アンモニア ９５：５：０．５で展開）との間で洗浄した数滴の反応混合物のＴＬＣ分析は、出発材料の完全な変換を示した。反応を氷（０．５ｋｇ）および氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）で終了させた。混合物は自然に２層に分かれた。底部の水層をジエチルエーテル（１０００＋５００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン（１Ｌ）で希釈したエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍｌ）で酸性化し、飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）で洗浄した。生成物の褐色沈殿物が上部有機層と底部水層の間に形成された。すべての層を分液漏斗で分離した。褐色油状沈殿物をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）、およびヘプタン（２Ｌ）の間で再度洗浄した。上部有機層と底部層との間に形成された生成物の褐色沈殿物を分液漏斗で分離し、ジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、カラム（１Ｌのシリカ）に充填した。ジクロロメタン（２Ｌ）→クロロホルム／メタノール １００：１０（４Ｌ）→１００：１５（２Ｌ）におけるクロマトグラフィーにより、有意量のジメチルスルホキシドを含有する精製生成物の軽油を得た。次に、精製した生成物を、炭酸水素ナトリウム（４％、１Ｌ）で希釈したメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、ヘプタン（８×２Ｌ）に抽出した。合わせたヘプタン層を真空下で濃縮し、１０８．５ｇの化合物５を白色の固体として得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１５７．１８、１４３．７３、１４２．７０、１４１．０９、１３３．８３、１３２．５２、１３１．０４、１３０．９６、１３０．６５、１２７．７３、１２７．５６、１２６．８４、１２６．０５、１１３．５０、７７．３８、７７．０６、７６．７４、６５．７１、６２．９３、５８．２５、４５．８６、３２．８１、２９．３６、２９．３２、２９．２５、２９．０８、２８．９６、２５．７４。
ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４４Ｏ２Ｎの計算値４９８．３３６６６、実測値４９８．３３６５６
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：ν＝３４１１、３０５４、３０１９、２９２６、２８５３、２７７２、１６０５、１５０７、１４６４、１４４２、１２８７、１２４３、１１７２、１０３１、９６３、８２７、７６４。
実施例３
式５のアルケノール誘導体（１１５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気で覆った。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合物に加え、反応懸濁液を入れたフラスコを排気し、水素雰囲気で数回繰り返し覆った。次に反応混合物を実験室温度で水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。混合物をセライト層で濾過し、エタノールで数回洗浄した。エタノールを蒸発させて１０１ｍｇ（８７％収率）の式６のアルコールを得た。これをさらに精製することなく次の合成工程に使用した。
式５のアルケノール誘導体（１１５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気で覆った。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合物に加え、反応懸濁液を入れたフラスコを排気し、水素雰囲気で数回繰り返し覆った。次に反応混合物を実験室温度で水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。混合物をセライト層で濾過し、エタノールで数回洗浄した。エタノールを蒸発させて１０１ｍｇ（８７％収率）の式６のアルコールを得た。これをさらに精製することなく次の合成工程に使用した。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．７、１４３．８、１４２．７、１４０．３、１３８．６、１３１．８、１２９．６、１２９．５、１２８．０、１２７．８、１２６．５、１２６．０、１１３．４、７７．４、７７．１、７６．７、６５．６、６３．０、５８．１、４５．７、３５．９、３２．８、２９．６、２９．５、２９．４、２９．４、２９．２、２８．８、２５．８。
ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４６Ｏ２Ｎの計算値５００．３５２３１、実測値５００．３５２０８
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：ν＝３４１１、３０５５、２９２５、２８５３、２７７３、１６０７、１５０８、１４６５、１４４２、１２８４、１２４２、１１７４、１１００、１０３１、９６２、８３５、７７２、７０３、６０６。
実施例４
式６のアルコール（２３０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。実験室温度でアルゴン雰囲気下、ＣＢｒ４（４８０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いでＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解したトリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を実験室温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。この濃縮物のＤＣＭ／メタノール系（勾配０〜１０％）中のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、２７３ｍｇ（収率９２％）の式７の所望の臭化物を得た。臭化物を何らの長期貯蔵なしに次の反応に供した。
式６のアルコール（２３０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。実験室温度でアルゴン雰囲気下、ＣＢｒ４（４８０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いでＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解したトリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を実験室温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。この濃縮物のＤＣＭ／メタノール系（勾配０〜１０％）中のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、２７３ｍｇ（収率９２％）の式７の所望の臭化物を得た。臭化物を何らの長期貯蔵なしに次の反応に供した。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．１、１４３．５、１４２．５、１４０．８、１３８．９、１３２．０、１２９．５、１２９．５、１２８．１、１２７．９、１２６．６、１２６．１、１１３．４、７７．４、７７．１、７６．７、６２．６、５６．６、４３．８、３５．９、３４．１、３２．８、２９．６、２９．３、２９．２、２８．８、２８．７、２８．１。
ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４５ＮＯＢｒの計算値５６２．２６７９０、実測値５６２．２６７８７
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：ν＝３４１７、３０１７、２６０９、２４５６、１６０５、１５７４、１５０８、１４６５、１４４１、１２８４、１２３８、１１７４、１１１１、１０７１、１０２９、９９３、８３２、７７０、７０４、６０４。
実施例５
一般的な手順
一般構造式ＶＩＩＩのホスフィン（３当量）を式７の臭化物（１当量）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下で８５℃の温度で１２時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。反応混合物を実験室温度に冷却し、最少量のＤＣＭに溶解し、０℃の温度で一定に攪拌しながらヘキサン溶液（５０ｍｌ）に滴下した。形成した沈殿物を濾過し、再び最少量のＤＣＭに溶解し、０℃の温度で一定に攪拌しながらジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）に滴下した。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。収率は５５〜８５％の間で変動した。
一般的な手順
一般構造式ＶＩＩＩのホスフィン（３当量）を式７の臭化物（１当量）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下で８５℃の温度で１２時間撹拌した。反応の進行をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混合物中のＴＬＣでモニターした。反応混合物を実験室温度に冷却し、最少量のＤＣＭに溶解し、０℃の温度で一定に攪拌しながらヘキサン溶液（５０ｍｌ）に滴下した。形成した沈殿物を濾過し、再び最少量のＤＣＭに溶解し、０℃の温度で一定に攪拌しながらジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）に滴下した。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。収率は５５〜８５％の間で変動した。
実施例６
実施例５に記載の方法およびトリフェニルホスフィンを用いて、帯黄色粉末の形態の式８の化合物を得た。
実施例５に記載の方法およびトリフェニルホスフィンを用いて、帯黄色粉末の形態の式８の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１５７．１９、１４４．９１、１４３．９３、１４１．８９、１３９．９４、１３７．９８、１３６．２５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３４．７８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１３２．９９、１３１．５１（ｄ、Ｊ）＝１２．６Ｈｚ）、１３０．７２、１３０．４３、１２９．２１、１２８．７１、１２７．１９、１１９．９７（ｄ、Ｊ＝８６．２Ｈｚ）、１１４．６５、６３．３２、５７．８８、４９．６４、４９．４３、４９．２１、４９．００、４８．７９、４８．５７、４８．３６、４４．１２、３６．７６、３１．５０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３０．５５、３０．２４、３０．１８、２９．７４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２３．５０、２３．４６、２２．９４、２２．４３。
ＨＲＭＳ Ｃ５２Ｈ５９ＮＯＰの計算値７４４．４３２８８、実測値：７４４．４３３１１
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：ν＝３３９７、３０５１、３０１６、２９２３、２８５３、２５９６、２４５５、１６０５、１５０７、１４８５、１４６５、１４３８、１２４０、１１７４、１１１２、１０７２、１０２８、９９５、７５１、７２３、７０５、６９１。
実施例７
実施例５に記載の方法およびトリベンジルホスフィンを用いて、黄色がかった泡状の形態の式９の化合物を得た。
実施例５に記載の方法およびトリベンジルホスフィンを用いて、黄色がかった泡状の形態の式９の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ｃｄ３ｏｄ）δ１５８．１７、１４５．０９、１４４．０４、１４１．４５、１４０．１７、１３６．９６、１３２．８８、１３１．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３０．７６、１３０．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３０．４９、１２９．８０、１２９．７７、１２９．１８、１２８．９２、１２７．６６、１２７．１５、１１４．４５、６６．３８、５９．０５、４５．７８、３６．７６、３１．６４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、３０．５８、３０．２４、３０．１１（２Ｃ）、２９．７６、２９．６１、２９．９（２Ｃ）、２２．２６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．７４３３３ Ｃ５５Ｈ６６ＮＯＰ２＋の計算値 ３９３．７４３５５。
ＩＲ−１６０２、１５８４、１５７４、１５０８、１４９６、１４４２、１１７４、１０３１、７０２
実施例８
実施例５に記載の手順およびトリシクロヘキシルホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１０の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびトリシクロヘキシルホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１０の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ｃｄ３ｏｄ）δ１５８．１４、１４５．０７、１４４．０２、１４１．４５、１４０．１４、１３６．９５、１３２．８６、１３０．７３、１３０．４８、１２９．１５、１２８．８９、１２７．６２、１２７．１２、１１４．４３、６６．３３、５９．０．３、４５．７６、３６．７３、３２．１４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３０．８０（ｄ、Ｊ＝４１．２Ｈｚ）、３０．６０、３０．３３、３０．３０、３０．２５、２９．７６、２９．７２、２７．９８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、２７．５０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２６．５５、２６．５４、２３．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１６．０９（ｄ、Ｊ＝４３．３Ｈｚ）。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，３８１．７８９７４、Ｃ５２Ｈ７８ＮＯＰ２＋の計算値：３８１．７９０５０５、ｍ／ｚ＝１，７６２．５７２４２、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯＰ＋の計算値：７６２．５７３７３
ＩＲ：２９２９、２８５３、２７７２、１６３８、１６０６、１５７４、１５０８、１４９２、１４７３、１４４５、１４４３、１３６３、１２４３、１１７４、１１１３、１０３０、９６３、７５０、７０３。
実施例９
実施例５に記載の手順およびトリス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１１の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびトリス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１１の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１６３．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１５８．１３、１４５．０８、１４４．０２、１４１．４４、１４０．１４、１３８．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１３６．９６、１３５．９０（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ）、１３２．８６、１３０．７４、１３０．４８、１２９．１５、１２８．９０、１２７．６２、１２７．１２、１２３．１２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１１４．４４、１１３．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１０７．５９（ｄ、Ｊ＝９２．３Ｈｚ）、６６．３０、５９．０２、５６．６２、４５．７４、３６．６９、３１．６１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、３０．５０、３０．１８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３０．１１、２９．９０、２９．６７、２５．１３（ｄ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ）、２５．０４、２５．００。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，４１７．７３５２９、Ｃ５５Ｈ６６ＮＯ４Ｐ２＋の計算値：４１７．７３５９５２、ｍ／ｚ＝１，８３４．４６３０７、Ｃ５５Ｈ６５ＮＯ４Ｐ＋の計算値：８３４．４６４５７
ＩＲ：２９２４、２８５３、２８４５、２７７１、１６４０、１６０５、１５８９、１５７５、１５０８、１４７９、１４３２、１３６８、１１７２、１０３０、９６２、７５７、７０３
実施例１０
実施例５に記載の手順およびメチルジフェニルホスフィンを用いて、黄色がかった泡状の形態の式１２の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびメチルジフェニルホスフィンを用いて、黄色がかった泡状の形態の式１２の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１５、１４５．０７、１４４．０２、１４１．４６、１４０．１４、１３６．９７、１３５．８７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３３．３８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３２．８６、１３１．２８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１３０．７４、１３０．４７、１２９．１６、１２８．９０、１２７．６３、１２７．１３、１２１．４２（ｄ、Ｊ＝８５．６Ｈｚ）、１１４．４４、６６．３５、５９．０４、４５．７７、３６．７３、３１．４３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３０．５６、３０．２７、３０．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、２９．８０、２９．７３、２３．０９（ｄ、Ｊ＝５１．５Ｈｚ）、２２．８４、２２．８１、６．２９（ｄ、Ｊ＝５６．２Ｈｚ）。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，３４１．７１１４９、Ｃ４７Ｈ５８ＮＯＰ２＋の計算値：３４１．７１２２５、ｍ／ｚ＝１，６８２．４１５２２、Ｃ４７Ｈ５７ＮＯＰ＋の計算値：６８２．４１７２３
ＩＲ：２９２４、２８５３、２７７１、１６０６、１５８９、１５７４、１５０８、１４９１、１４６４、１４３８、１３６９、１２４２、１１７４、１１１６、１０３０、９９７、７４６、７０４、６９２。
実施例１１
実施例５に記載の手順およびジメチルフェニルホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１３の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびジメチルフェニルホスフィンを使用して、黄色がかった泡状の形態の式１３の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１６、１４５．０７、１４４．０２、１４１．４６、１４０．１４、１３６．９６、１３５．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３２．８６、１３２．４１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１３１．０９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１３０．７４、１３０．４７、１２９．１６、１２８．６３、１２７．１３，１２１．９３（ｄ、Ｊ＝８４．９Ｈｚ）、１１４．４４、６６．３９、５９．０６、４５．７９、３６．７３、３１．４１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３０．５７、３０．３０、３０．２０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、２９．７９、２９．７４、２４．６１（ｄ、Ｊ＝５１．６Ｈｚ）、２２．５７、２２．５４、７．２１（ｄ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ）。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，３１０．７０４１９、Ｃ４２Ｈ５６ＮＯＰ２＋の計算値：３１０．７０４４２５、ｍ／ｚ＝１，６２０．４００９９、Ｃ４２Ｈ５５ＮＯＰ＋の計算値：６２０．４０１５８
ＩＲ：２９２２、２８５２、２８２４、２７７４、１６３６、１６０８、１５７４、１５０８、１４９１、１４６５、１４５２、１４３７、１３６８、１２４７、１１７５、１１２０、１０２８、９６４、７４４、６９０、４８０
実施例１２
実施例５に記載の手順およびトリブチルホスフィンを使用して、黄色がかった油状の形態の式１４の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびトリブチルホスフィンを使用して、黄色がかった油状の形態の式１４の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１４、１４５．０７、１４４．０２、１４１．４５、１４０．１４、１３６．９５、１３２．８６、１３０．７４、１３０．４８、１２９．１５、１２８．９０、１２７．６３、１２７．１２、１１４．４３、６６．３６、５９．０４、４５．７７、３６．７４、３１．７４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、３０．６２、３０．３７、３０．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２９．８３、２９．７７、２４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２４．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２２．３４、２２．３１、１９．３１（ｄ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ）、１９．１２（ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ）、１３．７１
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，３４２．７６６６９、Ｃ４６Ｈ７２ＮＯＰ２＋の計算値：３４２．７６７０３、ｍ／ｚ＝１，６８４．５２５７６、Ｃ４６Ｈ７１ＮＯＰ＋の計算値：６８４．５２６７８
ＩＲ：２９５７、２９２８、２８５８、２７７２、１６０６、１５７４、１４９２、１４６５、１４１０、１３８１、１２４３、１１７４、１０３０、７０４
実施例１３
実施例５に記載の手順およびトリオクチルホスフィンを用いて、黄色がかった油状の形の式１５の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびトリオクチルホスフィンを用いて、黄色がかった油状の形の式１５の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１１、１４５．０７、１４４．０１、１４１．４５、１４０．１３、１３６．９７、１３２．８７、１３０．７３、１３０．４８、１２９．１５、１２８．９０、１２７．６４、１２７．１３、１１４．４３、７９．４７、６６．２５、５９．０１、４５．７３、３２．９２、３１．７７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、３１．６８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、３０．６２、３０．３９、３０．２８、３０．２５、３０．１３、２９．８９、２９．８０、２９．７８、２３．６９、２２．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２２．３０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１９．２８（ｄ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ）、１９．２２（ｄ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ）、１４．４５。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，４２６．８６９９１、Ｃ５８Ｈ９６ＮＯＰ２＋の計算値：４２６．８６０９３
ＩＲ：３０７５（ｗ）、３０５１（ｗ）、３０１９（ｗ）、２９５３（ｓｈ）、２９２４（ｓ）、２８６８（ｓ）、２８５４（ｓ）、２８０２（ｓｈ）、〜２５００（ｂｒ）ＮＨ＋、１６０５（ｍ）、１５７５（ｍ）、１５０８（ｓ）、１４９０（ｍ）、１４６６（ｍ）、１４４２（ｍ）、１４１０（ｍ）、１３７８（ｍ）、１２４１（ｓ）、１１７５（ｓ）、１０３０（ｍ）。８３４（ｍ）、７２０（ｓｈ）、７０４（ｓ）
実施例１４
実施例５に記載の手順およびトリメチルホスフィンを使用して、黄色がかった粉末の形態の式１６の化合物を得た。
実施例５に記載の手順およびトリメチルホスフィンを使用して、黄色がかった粉末の形態の式１６の化合物を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５７．９０、１４５．０３、１４３．９９、１４１．５８、１４０．０８、１３７．２２、１３２．８９、１３０．７３、１３０．４６、１２９．１７、１２８．９１、１２７．６６、１２７．１４、１１４．４９、６５．６２、５８．７５、４５．３７、３６．７５、３１．７４、３１．６１、３０．６２、３０．４１、３０．３４、３０．２３、２９．９３、２９．７５、２４．０６（ｄ、Ｊ＝５２．４Ｈｚ）、２２．３５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ）。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，２７６．６９７０２、Ｃ３７Ｈ５４ＮＯＰ２＋の計算値：２７６．６９６６０
ＩＲ：３０７４（ｗ）、３０５０（ｗ）、３０１５（ｗ）、２９５９（ｓｈ）、２９２３（ｓ）、２８５３（ｓ）、２７９０（ｓｈ）、１６０５（ｍ）、１５９４（ｓｈ）、１５８７（ｍ）、１５７４（ｍ）、１５０７（ｓ）、１４９０（ｍ）、１４８４（ｍ）、１４６６（ｍ）、１４３８（ｍ）、１２３８（ｓ）、１１７５（ｓ）、１０３０（ｍ）、９９６（ｍ）、７２３（ｍ）、７０５（ｓ）、６９０（ｍ）
実施例１５
Ｏｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬をアルデヒド（０．１ｇ；０．２６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７２ｇ；２．６９４ｍｍｏｌ）の冷（４℃）溶液／懸濁液に添加した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール１０：１）は、ニンヒドリンで染色するとオレンジ色の新しいスポット、またはリンモリブデン酸で染色すると青色のスポットを示した。次いで混合物を濾過し、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロロホルム／石油エーテル混合物（１：１）中のカラム（Ｖ（ＳｉＯ２）＝１０ｍＬ）に充填した。クロマトグラフィー（５０ｍＬのクロロホルム→５０ｍＬのクロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１：０．１→５０ｍＬのクロロホルム／メタノール／アンモニア １００：２：０．２）により、７７ｍｇ（７６％）の式１７の化合物を無色の油状の形態で得た。
Ｏｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬をアルデヒド（０．１ｇ；０．２６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７２ｇ；２．６９４ｍｍｏｌ）の冷（４℃）溶液／懸濁液に添加した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール１０：１）は、ニンヒドリンで染色するとオレンジ色の新しいスポット、またはリンモリブデン酸で染色すると青色のスポットを示した。次いで混合物を濾過し、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロロホルム／石油エーテル混合物（１：１）中のカラム（Ｖ（ＳｉＯ２）＝１０ｍＬ）に充填した。クロマトグラフィー（５０ｍＬのクロロホルム→５０ｍＬのクロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１：０．１→５０ｍＬのクロロホルム／メタノール／アンモニア １００：２：０．２）により、７７ｍｇ（７６％）の式１７の化合物を無色の油状の形態で得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１９３．５３、１５８．１４、１５０．１０、１４２．５８、１３９．５５、１３３．４０、１３２．２７、１３０．２８、１２９．８４、１２７．９２、１２７．７０、１２６．９０、１１９．２８、１１３．７５、８５．８９、８０．５５、６５．８２、４５．９１
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１，３６８．１９９９８、Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ１＋の計算値：３６８．２００８９
実施例１６
アジ化ナトリウム（２３１ｍｇ、０．３５５６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水混合物（１：１、１ｍＬ）中の（１０−ブロモデシル）トリフェニルホスホニウムの溶液に加えた。混合物を一晩９０℃に加熱した。次いで反応混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、塩水（２０ｍＬ）で希釈した。得られたエマルジョンをジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物は出発材料（クロロホルム／メタノール１０：１）と本質的に同じＲｆを有するが、ｐｅｒｎｏｔ染色すると色が異なる。クロロホルム／メタノール １００：０（１００ｍＬ）→１００：２（２００ｍＬ）→１００：４（２００ｍＬ）のクロマトグラフィー（１０ｍＬのシリカ）により、１２８ｍｇの式１８の化合物を無色の油状物として得た。
アジ化ナトリウム（２３１ｍｇ、０．３５５６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水混合物（１：１、１ｍＬ）中の（１０−ブロモデシル）トリフェニルホスホニウムの溶液に加えた。混合物を一晩９０℃に加熱した。次いで反応混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、塩水（２０ｍＬ）で希釈した。得られたエマルジョンをジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物は出発材料（クロロホルム／メタノール１０：１）と本質的に同じＲｆを有するが、ｐｅｒｎｏｔ染色すると色が異なる。クロロホルム／メタノール １００：０（１００ｍＬ）→１００：２（２００ｍＬ）→１００：４（２００ｍＬ）のクロマトグラフィー（１０ｍＬのシリカ）により、１２８ｍｇの式１８の化合物を無色の油状物として得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１３６．２３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３１．５０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１１９．９８（ｄ、Ｊ＝８６．３Ｈｚ）、５２．４１、３１．５３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３０．３４、３０．２１、３０．１２、２９．８５、２９．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、２７．７３、２３．５１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２２．６５（ｄ、Ｊ＝５０．９）Ｈｚ）。
実施例１８
式１７のアルキン（０．０２０ｇ；０．０５４４ｍｍｏｌ）および（１０−アジドデシル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８（０．０２６ｇ；０．０５４４ｍｍｏｌ）をエタノール／ＤＭＦ（２＋１ｍＬ）に溶解した。反応容器をアルミホイルで覆い、窒素雰囲気を次の操作の過程の間維持した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）を一度に加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌すると、オレンジ色の沈殿物が形成された。数滴のミニワークアップ（ジクロロメタン／塩水洗浄）後のＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１０：１）は出発物質の完全な消費および生成物の新たなスポット（ＲＦ＝０．１５）を示した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３×３０ｍＬ）の間で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。次に粗生成物を混合物（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）／石油エーテル１：１中でカラム（Ｖ（ＳｉＯ２）＝１０ｍＬ）に充填した。１８０ｍＬの（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）でのクロマトグラフィー→１８０ｍＬの（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：７：０．７）での２００ｍＬのクロマトグラフィーにより、式１９の生成物を黄色の油状物として得た（３５ｍｇ；７８％）。
式１７のアルキン（０．０２０ｇ；０．０５４４ｍｍｏｌ）および（１０−アジドデシル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８（０．０２６ｇ；０．０５４４ｍｍｏｌ）をエタノール／ＤＭＦ（２＋１ｍＬ）に溶解した。反応容器をアルミホイルで覆い、窒素雰囲気を次の操作の過程の間維持した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）を一度に加え、続いてアスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌すると、オレンジ色の沈殿物が形成された。数滴のミニワークアップ（ジクロロメタン／塩水洗浄）後のＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１０：１）は出発物質の完全な消費および生成物の新たなスポット（ＲＦ＝０．１５）を示した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３×３０ｍＬ）の間で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。次に粗生成物を混合物（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）／石油エーテル１：１中でカラム（Ｖ（ＳｉＯ２）＝１０ｍＬ）に充填した。１８０ｍＬの（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）でのクロマトグラフィー→１８０ｍＬの（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：７：０．７）での２００ｍＬのクロマトグラフィーにより、式１９の生成物を黄色の油状物として得た（３５ｍｇ；７８％）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．４２、１４９．２１、１４３．８５、１４２．２７、１４１．１８、１３９．１７、１３４．８８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３３．５７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３２．０６、１３０．９４、１３０．３８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１３０．２７、１２９．４８、１２８．１１、１２７．７７、１２６．９７、１２６．５９、１２３．７１、１１８．３７（ｄ、Ｊ＝８５．７Ｈｚ）、１１３．６０、７０．４６、６５．６２、５８．１２、４５．７４、３３．７２、３１．８３、３０．２８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、２９．５９、２８．８６、２８．４５、２５．８８、２２．５９、２２．４０（ｄ、Ｊ＝５４．１Ｈｚ）。
ＩＲ：２９２４、２８５３、２７７２、１６４０、１６０５、１５８７、１５７３、１５０７、１４９３、１４６４、１４３８、１３７５、１２４４、１１７２、１１１２、１０２９、９９６、６９１。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，４０６．２２７７８、Ｃ５４Ｈ６１ＮＯＰ２＋の計算値：４０６．２２８６０
実施例１９
臭化物中間体７の臭化水素酸塩（１２５ｍｇ、０．１９４２ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（２ｍＬ、７Ｎ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、追加のメタノール性アンモニア（８ｍＬ、７Ｎ）を加えた。混合物を一晩加熱し、真空下で濃縮した。１２ｍＬのシリカ上のクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：２：０．２（５０ｍＬ）→１００：４：０．４（１５０ｍＬ））により、式２０の化合物２１ｍｇ（２２％）を無色の油状物として得た。
臭化物中間体７の臭化水素酸塩（１２５ｍｇ、０．１９４２ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（２ｍＬ、７Ｎ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、追加のメタノール性アンモニア（８ｍＬ、７Ｎ）を加えた。混合物を一晩加熱し、真空下で濃縮した。１２ｍＬのシリカ上のクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：２：０．２（５０ｍＬ）→１００：４：０．４（１５０ｍＬ））により、式２０の化合物２１ｍｇ（２２％）を無色の油状物として得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１５、１４５．０８、１４４．０４、１４１．４９、１４０．１２、１３６．９７、１３２．８８、１３０．７５、１３０．４９、１２９．１６、１２８．９０、１２７．６４、１２７．１２、１１４．４３、６６．４２、５９．０７、４５．４２、３６．７５、３３．４４、３０．６０、３０．５８、３０．５３、３０．４５、３０．２５、２９．７４、２７．９８
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，２５０．１８７６１、Ｃ３４Ｈ４８Ｎ２Ｏの計算値：２５０．１８７７８５
実施例２０
アミン２０（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のブロモアセチルブロミド（２０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分の反応後のＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）は出発物質のアミドへの完全な変換を示した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をメタノール性ＨＢｒ（１ｍＬのメタノール中２２μＬのＨＢｒ）で酸性化し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１０：１）は出発物質の完全な変換を示した。混合物をジエチルエーテル／石油エーテル混合物（５０ｍＬ、１：１）で希釈し、氷浴中で２時間沈殿させた。次に溶媒を移し、得られた油状物をクロマトグラフィーカラム（１０ｍＬのシリカ）に直接装填した。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１０：１、１００ｍＬ）により９０ｍｇ（生成物の９３％）を得た。
アミン２０（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のブロモアセチルブロミド（２０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分の反応後のＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：５：０．５）は出発物質のアミドへの完全な変換を示した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をメタノール性ＨＢｒ（１ｍＬのメタノール中２２μＬのＨＢｒ）で酸性化し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／アンモニア １００：１０：１）は出発物質の完全な変換を示した。混合物をジエチルエーテル／石油エーテル混合物（５０ｍＬ、１：１）で希釈し、氷浴中で２時間沈殿させた。次に溶媒を移し、得られた油状物をクロマトグラフィーカラム（１０ｍＬのシリカ）に直接装填した。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール１０：１、１００ｍＬ）により９０ｍｇ（生成物の９３％）を得た。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．１５、１４５．０８、１４４．０４、１４１．４９、１４０．１２、１３６．９７、１３２．８８、１３０．６２（ｄ、Ｊ＝３２．５Ｈｚ）、１２９．０３（ｄ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ）、１２７．３８（ｄ、Ｊ＝６４．７Ｈｚ）、１１４．４３、６６．４２、５９．０７、４５．８２、４２．４３、３６．７５、３３．４４、３０．６０、３０．５８（２Ｃ）、３０．５３、３０．４５、３０．２５、２９．７４、２７．９８
ＩＲ−３３７７、２４６３、１６６９、１６０５、１５８８、１５７４、１５４３、１５０７、１４８５、１４３８、１４１５、１３６５、１２４０、１１７５、１１１３、９９６、７０４、６９０
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２，４０１．２３０９１、Ｃ５４Ｈ６３Ｎ２Ｏ２Ｐ＋の計算値：４０１．２３０８１
実施例２１
老化細胞の排除における式Ｉの化合物のインビボでの役割を証明するために、本発明者らは、２ヶ月齢の若いマウスと比較して、天然のＦＶＢマウス（１９ヶ月）を使用した。本発明者らは最初に、（Ｂ−ガラクトシダーゼ（Ｂ−ｇａｌ）染色を用いて）これら二つのグループの臓器における老化細胞の存在を分析した。試験したすべての臓器（肺、脳、白色脂肪組織、および胃）から、本発明者らは肺におけるＢ−ｇａｌ陽性細胞の存在における最大の違いを検出した（図示せず）。次の工程で、本発明者らはマウス（６×１９ヶ月齢マウス＋６×２ヶ月齢マウス）を、４週間にわたって毎週１回の投与量の化合物８（１μｇの化合物８／１ｇマウス）で処置した。化合物８を含まないトウモロコシ油のみで処置したマウス（５×１９月齢マウス＋６×２月齢マウス）をコントロールとして使用した。４週間後、肺を摘出し、組織中のＢ−ｇａｌ陽性細胞の割合を検出した。表１は、若いマウスと比較した老齢マウスにおけるＢ−ｇａｌ陽性細胞の増加および化合物８処置後のそれらの数の減少を示し、これは特定のコンピュータープログラムを用いて超薄切片で定量した。この結果は、本発明者らが肺、腎臓、および脾臓においてｐ１６、ｐ２１、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）のようないくつかの他の老化マーカーのｍＲＮＡレベルを検出したｑＲＴ ＰＣＲからのデータによって支持された（表２）。試験したマーカーのレベルがほぼコントロールレベルまで減少したため、これらのデータはまた、老齢マウス組織における老化細胞の増加および化合物８処置後のそれらの除去を示す。
老化細胞の排除における式Ｉの化合物のインビボでの役割を証明するために、本発明者らは、２ヶ月齢の若いマウスと比較して、天然のＦＶＢマウス（１９ヶ月）を使用した。本発明者らは最初に、（Ｂ−ガラクトシダーゼ（Ｂ−ｇａｌ）染色を用いて）これら二つのグループの臓器における老化細胞の存在を分析した。試験したすべての臓器（肺、脳、白色脂肪組織、および胃）から、本発明者らは肺におけるＢ−ｇａｌ陽性細胞の存在における最大の違いを検出した（図示せず）。次の工程で、本発明者らはマウス（６×１９ヶ月齢マウス＋６×２ヶ月齢マウス）を、４週間にわたって毎週１回の投与量の化合物８（１μｇの化合物８／１ｇマウス）で処置した。化合物８を含まないトウモロコシ油のみで処置したマウス（５×１９月齢マウス＋６×２月齢マウス）をコントロールとして使用した。４週間後、肺を摘出し、組織中のＢ−ｇａｌ陽性細胞の割合を検出した。表１は、若いマウスと比較した老齢マウスにおけるＢ−ｇａｌ陽性細胞の増加および化合物８処置後のそれらの数の減少を示し、これは特定のコンピュータープログラムを用いて超薄切片で定量した。この結果は、本発明者らが肺、腎臓、および脾臓においてｐ１６、ｐ２１、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）のようないくつかの他の老化マーカーのｍＲＮＡレベルを検出したｑＲＴ ＰＣＲからのデータによって支持された（表２）。試験したマーカーのレベルがほぼコントロールレベルまで減少したため、これらのデータはまた、老齢マウス組織における老化細胞の増加および化合物８処置後のそれらの除去を示す。
実施例２２
本発明者らは、培養した老化膵臓細胞に対する化合物８の効果を試験した。本発明者らは、老化を誘導するために１００μＭのＢｒｄＵに６日間曝露した３つの膵臓細胞株（ＰＡＮＣ−１、ＰａＴｕ、およびＢｘＰＣ−３）を使用した。これらの老化細胞を異なる用量の化合物８で４８時間処理し、それらの生存率を評価した。表３は、高用量の化合物８における細胞死の増加を示す（アネキシンＶ／ヘキスト陰性細胞の数の減少として検出される）。最も感受性の高い試験細胞であるため、ＲＰＥ細胞を化合物８が非老化細胞に対して毒性とはならない濃度を確立するためのコントロールとして使用した。
本発明者らは、培養した老化膵臓細胞に対する化合物８の効果を試験した。本発明者らは、老化を誘導するために１００μＭのＢｒｄＵに６日間曝露した３つの膵臓細胞株（ＰＡＮＣ−１、ＰａＴｕ、およびＢｘＰＣ−３）を使用した。これらの老化細胞を異なる用量の化合物８で４８時間処理し、それらの生存率を評価した。表３は、高用量の化合物８における細胞死の増加を示す（アネキシンＶ／ヘキスト陰性細胞の数の減少として検出される）。最も感受性の高い試験細胞であるため、ＲＰＥ細胞を化合物８が非老化細胞に対して毒性とはならない濃度を確立するためのコントロールとして使用した。
実施例２３
驚くべきことに、他の臨床的に使用されている化学療法薬とは異なり、式Ｉの化合物は腫瘍細胞の老化を誘発しない。多くの確立された化学療法薬のこの副作用は治療結果をかなり複雑にするため、この結果はこれらの薬剤の重要な特徴である。４Ｔ１細胞由来の腫瘍を有するＢａｌｂ−ｃマウス、または化合物８（２〜３週間にわたって１週間に２回の０．２ｍｇの化合物８／マウス）で処置した自然発生腫瘍を有するＦＶＢマウスを使用しても、本発明者らは、ｍＲＮＡレベルでの老化マーカーｐ１６、ｐ２１、およびＰＡＩの増加を観測することはできなかった（表４）。
驚くべきことに、他の臨床的に使用されている化学療法薬とは異なり、式Ｉの化合物は腫瘍細胞の老化を誘発しない。多くの確立された化学療法薬のこの副作用は治療結果をかなり複雑にするため、この結果はこれらの薬剤の重要な特徴である。４Ｔ１細胞由来の腫瘍を有するＢａｌｂ−ｃマウス、または化合物８（２〜３週間にわたって１週間に２回の０．２ｍｇの化合物８／マウス）で処置した自然発生腫瘍を有するＦＶＢマウスを使用しても、本発明者らは、ｍＲＮＡレベルでの老化マーカーｐ１６、ｐ２１、およびＰＡＩの増加を観測することはできなかった（表４）。
重要なことに、本発明者らはＮＯＤ ｓｃｉｄガンママウスに移植し、化合物８（２〜３週間にわたって週２回の０．３７５ｍｇの化合物８／マウス）で処置した患者由来の異種移植片（ＰＤＸ；トリプルネガティブ乳房腫瘍）を用いてこの実験を繰り返した。特異的ヒトプライマーを用いたｑＲＴ ＰＣＲを用いて、本発明者らはこのケースでさえ老化マーカーの増加がないことを見出した（表５）。
実施例２４
化合物８で処理された老化細胞は、解糖の産物である乳酸塩の産生を増加させる傾向によって示唆されるように解糖を誘導することができるため（ＲＰＥ細胞について表６）、本発明者らは解糖によって産生されるＡＴＰの使用能力に注目した。アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ２（ＡＮＴ２）は、ミトコンドリア呼吸中の複合体Ｖを介したＡＤＰのミトコンドリアへの古典的な移動に関与するＡＮＴファミリーの他の２つのメンバーであるＡＮＴ１およびＡＮＴ３とは異なり、細胞質からミトコンドリアへのＡＴＰの移動に重要なタンパク質である。ＡＮＴ２は、特に腫瘍細胞において、ミトコンドリア電位の維持および無傷ミトコンドリアの保存において重要な役割を果たす。ｍＲＮＡレベルの測定は、老化細胞におけるＡＮＴ２の減少を明らかにした（ＲＰＥ細胞については表７、ＢＪ細胞についてのデータは示さず）。特異的ｓｉＲＮＡを用いた耐性コントロール細胞におけるＡＮＴ２の下方制御は、化合物８処理後のこれらの細胞の死滅の増加をもたらし（ＲＰＥ細胞については表８、ＢＪ細胞についてのデータは示さず）、化合物８に対する耐性におけるＡＮＴ２の役割を示唆する。この仮説を証明するため、老化細胞におけるそのレベルを増加させるために、誘導性ＡＮＴ２を導入したＲＰＥ細胞を調製した。表９は、誘導されたＡＮＴ２を有する老化細胞の、化合物８処理に対する増加した耐性を明らかにする。これらすべての実験は、化合物８耐性におけるＡＮＴ２の重要な役割を示している。
化合物８で処理された老化細胞は、解糖の産物である乳酸塩の産生を増加させる傾向によって示唆されるように解糖を誘導することができるため（ＲＰＥ細胞について表６）、本発明者らは解糖によって産生されるＡＴＰの使用能力に注目した。アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ２（ＡＮＴ２）は、ミトコンドリア呼吸中の複合体Ｖを介したＡＤＰのミトコンドリアへの古典的な移動に関与するＡＮＴファミリーの他の２つのメンバーであるＡＮＴ１およびＡＮＴ３とは異なり、細胞質からミトコンドリアへのＡＴＰの移動に重要なタンパク質である。ＡＮＴ２は、特に腫瘍細胞において、ミトコンドリア電位の維持および無傷ミトコンドリアの保存において重要な役割を果たす。ｍＲＮＡレベルの測定は、老化細胞におけるＡＮＴ２の減少を明らかにした（ＲＰＥ細胞については表７、ＢＪ細胞についてのデータは示さず）。特異的ｓｉＲＮＡを用いた耐性コントロール細胞におけるＡＮＴ２の下方制御は、化合物８処理後のこれらの細胞の死滅の増加をもたらし（ＲＰＥ細胞については表８、ＢＪ細胞についてのデータは示さず）、化合物８に対する耐性におけるＡＮＴ２の役割を示唆する。この仮説を証明するため、老化細胞におけるそのレベルを増加させるために、誘導性ＡＮＴ２を導入したＲＰＥ細胞を調製した。表９は、誘導されたＡＮＴ２を有する老化細胞の、化合物８処理に対する増加した耐性を明らかにする。これらすべての実験は、化合物８耐性におけるＡＮＴ２の重要な役割を示している。
実施例２６
一次老化細胞（１００μＭの５−ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）で８日間処理した網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ））に対する化合物７、８、１０、１５の効果を試験した。式Ｉの化合物（化合物８、１０、および１５）のみが、老化細胞の排除に対して特異的な効果を示し（アネキシンＶ／ヘキスト陰性細胞の減少数として検出、表１０）、コントロール細胞には何ら影響はなかった。これらすべての実験はＢＪおよびＨＰＦ−１細胞についても確認され、同じ結果を示した（データは示さず）。
一次老化細胞（１００μＭの５−ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）で８日間処理した網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ））に対する化合物７、８、１０、１５の効果を試験した。式Ｉの化合物（化合物８、１０、および１５）のみが、老化細胞の排除に対して特異的な効果を示し（アネキシンＶ／ヘキスト陰性細胞の減少数として検出、表１０）、コントロール細胞には何ら影響はなかった。これらすべての実験はＢＪおよびＨＰＦ−１細胞についても確認され、同じ結果を示した（データは示さず）。
タモキシフェン（米国特許出願公開第２０１５／０１５１００１号から老化の治療について知られている）を用いて同じ実験を繰り返し、以下の結果を得た。
結果は、本発明の化合物が老化細胞に対して選択的により細胞傷害性であることを示している（特に濃度２．５μＭの化合物８、濃度０．５μＭの化合物７、濃度０．５μＭの化合物１０、濃度５μＭの化合物１５についてのコントロールおよび老化（ＢｒｄＵ）細胞についての生存率値を比較）。先行技術からの化合物であるタモキシフェンは、試験した濃度ではコントロール細胞よりも老化細胞に対して有意に高い毒性を示さなかった。５μＭの濃度までタモキシフェンは細胞毒性を示さず、１０μＭでは老化細胞とコントロール細胞の両方の生存率を約半分に減少させ、２０μＭでは老化細胞とコントロール細胞の両方に対して細胞毒性が高い。本発明の化合物はまた、タモキシフェンよりも低い濃度で老化細胞に対して有意な細胞傷害作用を示す。
Claims (8)
- 一般式Ｉａの化合物であって、
式中、Ｚは、８〜１４個の炭素原子を含むアルキレンから選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、選択的に前記ヒドロカルビル鎖における１対の炭素原子は、トリアゾールによって置換されてもよく、および／または前記ヒドロカルビル鎖における１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるヘテロ原子によって置換されてもよく、前記ヒドロカルビル鎖は、非置換であるか、または＝Ｏ基によって置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを有する群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、選択的にかつ他とは独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１またはそれ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘ −は薬学的に許容されるアニオンであり、
一般式Ｉにおける交差した二重結合は、二重結合がＥおよび／またはＺ配置を有してもよいことを示し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべてが、すべて同時に非置換のフェニルとなることはない、
一般式Ｉａの化合物。 - 老化関連疾患および健康状態を治療し、および／または予防する方法における使用のための一般式Ｉの化合物であって、
式中、Ｚは、８〜１４個の炭素原子を含むアルキレンから選択される直鎖ヒドロカルビル鎖であり、選択的に前記ヒドロカルビル鎖における１対の炭素原子は、トリアゾールによって置換されてもよく、および／または前記ヒドロカルビル鎖における１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるヘテロ原子によって置換されてもよく、前記ヒドロカルビル鎖は、非置換であるか、または＝Ｏ基によって置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを有する群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、選択的にかつ他とは独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１またはそれ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘ −は薬学的に許容されるアニオンであり、
一般式Ｉにおける交差した二重結合は、二重結合がＥおよび／またはＺ配置を有してもよいことを示す、
一般式Ｉの化合物。 - 請求項２記載の使用のための一般式Ｉの化合物において、前記老化関連疾患および健康状態は、特発性肺線維症、サルコペニア、糖尿病、肥満、変形性関節症、慢性炎症、緑内障、白内障、放射線誘発性口腔粘膜炎、腎移植、前立腺肥大から選択されるものである、化合物。
- 請求項１記載の化合物、または、請求項２または３記載の使用のための化合物において、前記Ｚにおけるアルキレンは８〜１２個の炭素原子を含むものである、化合物。
- 請求項１及び４のいずれか１つに記載の化合物または請求項２〜４のいずれか１つに記載の使用のための化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、メチル、ブチル、オクチル、フェニル、メトキシフェニル、ベンジル、シクロヘキシルを有する群から独立して選択される、請求項１及び４のいずれか１つに記載の化合物または請求項２〜４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
- 請求項１及び４〜５のいずれか１つに記載の化合物または請求項２〜５のいずれか１つに記載の使用のための化合物において、Ｘ−は、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、メシラート、トシレート、硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、および／またはそれらの混合物を有する群から選択される、請求項１及び４〜５のいずれか１つに記載の化合物または請求項２〜５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
- 請求項１記載の化合物であって、
または
から選択される、化合物。 - 請求項２または３記載の使用のための化合物であって、
、
、
または
から選択される、化合物。
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