KR20150144756A - 특히 높은 her2 단백질 농도를 갖는 신생물성 질환의 치료를 위한 타목시펜 유도체 - Google Patents
특히 높은 her2 단백질 농도를 갖는 신생물성 질환의 치료를 위한 타목시펜 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 주제는 지방족 쇄가 알킬 또는 알케닐인, 미토콘드리아를 표적으로 하는 신규한 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 E/Z 이성질체, 그리고 그의 상응하는 3차 아민염 및/또는 이들의 혼합물 (미토TAX)이다. 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체는 n = 8 내지 12이며 Z가 유기 염 또는 무기 염의 군에서 선택되는 일반 화학식 I을 가진다. 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체는 n = 6 내지 10이며 Z가 상기 언급된 의미를 갖는 일반 화학식 IA를 가진다. 이들 화합물은 신생물성 질환, 특히 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 것들의 치료에 적용가능하다. 본 발명에 따른 신생물성 질환 치료용 약물은 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 1종 이상의 E/Z 이성질체, 또는 그의 상응하는 3차 아민염을 함유한다.
Description
본 발명은 신생물성 질환, 특히 자연발생 세포 분열 및 종양 성장에 영향을 주는 높은 HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 단백질 농도를 갖는 종양의 치료를 위한 신규 미토콘드리아 표적화 타목시펜 유도체에 관한 것이다.
분자 의학의 최근의 진전은 신생물성 질환의 진단 및 치료에 있어서의 소정의 향상으로 이어졌다. 이와 같은 부분적인 성공에도 불구하고, 이들 병리는 적지 않은 과제를 남기고 있다. 특정 유형 암의 경우, 수많은 이유로 일부 사례에서 현재의 치료법이 실패하고 있다. 한편으로 그것은 종양 세포의 고유 내성, 그의 지속적인 돌연변이 능력 및 치료법 회피이며, 다른 한편으로 그것은 종양 환경의 이질성이기도 하다 (문헌 [Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144:646-674]). 동일 유형의 종양이 그의 게놈 프로파일의 관점에서는 개별 대상체마다 크게 다른 것으로 나타나는데 (문헌 [Jones S et al. Core signalling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science 2008; 321:1801-1806.], [Parsons DW et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008; 321.1807-1812.]), 이는 소위 "개인" 치료법의 필요성을 표시하고 있다. 더욱 더 큰 문제는 최근에 신장 종양에 대하여 밝혀진 바와 같은 동일 종양에서의 돌연변이의 이질성으로써 (문헌 [Gerlinger M et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366:883-892.]), 다른 유형의 종양에 대해서도 역시 이와 같은 상황이 예상될 수 있다. 이와 같은 이유로, 종양의 모든 또는 대부분의 악성 세포에 대하여 공통성이며 바람직하게는 암 세포의 본질적인 기능에 영향을 주는 새로운 접근법 및 불변성인 개재점(들)을 탐색할 필요성이 있다. 미토콘드리아, 즉 세포에서의 모든 생리학적은 물론 병태생리학적인 과정에 필요한 에너지의 생성에 필수적인 소기관이 그와 같은 개재점이 될 수 있을 것으로 보인다. 종양 세포가 주요 부분에 있어서 에너지 생성에 소위 호기성 해당작용을 사용하기는 하지만, 대부분 (모두는 아니라 할지라도) 유형의 종양에 있어서 미토콘드리아 호흡 (즉 ATP 형성에 연계된 산소의 소비)은 필연적이다 (문헌 [Ralph SJ et al. The causes of cancer revisited: "mitochondrial malignancy" and ROS-induced oncogenic transformation - why mitochondria are targets for cancer therapy. Mol Aspects Med 2010; 31:145-170.]).
"미토칸(mitocan)" ("미토콘드리아 및 암"에서 유래)이라는 명칭하에 항-암 활성을 갖는 물질들의 군이 정의되어 있다 (문헌 [Neuzil J et al. Molecular mechanism of 'mitocan'-induced apoptosis in cancer cells epitomizes the multiple roles of reactive oxygen species and Bcl-2 family proteins. FEBS Lett 2008; 580:5125-5129.], [Neuzil J et al. Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion 2013; 13:199-208.]). 이러한 물질들은 그의 활성의 분자 메커니즘에 따라 몇 개의 군으로 나누어진다. 거기에는 하기가 있다: (1) 헥소키나제 억제제; (2) Bcl-2 계열 단백질을 표적으로 하는 작용제; (3) 티올 억제제로 작용하는 산화환원-활성 작용제; (4) VDAC 및 ANT 단백질을 표적으로 하는 작용제; (5) 전자 산화환원 쇄를 표적으로 하는 작용제; (6) 내부 미토콘드리아 막을 표적으로 하는 친지질 물질; (7) 크렙스 회로를 표적으로 하는 작용제; (8) 미토콘드리아 DNA를 표적으로 하는 작용제; (9) 이들 군 중 어느 것에도 속하지 않는 작용제. 이러한 작용제들 및 그 표적의 예를 도 1에 나타내었다.
유방암은 치료하기가 매우 어려우며, 현재 8명의 여성 중 한 명이 그의 일생 동안 진단되고 있는 신생물성 질환이다. 유방암의 치료는 보통 타목시펜 (TAX) 치료법을 기반으로 하고 있다. 유방암 환자 중 대략 30 %가 수용체 티로신 키나제의 군에 속하며 세포의 증식 능력을 증가시켜 그의 악성 잠재력을 강화하는 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 것으로 진단되고 있다 (문헌 [Arteaga CL et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 9:16-32.]). 높은 HER2 농도를 특징으로 하는 종양은 이와 같은 치료법에 상당히 내성이기 때문에, 확립되어 있는 치료법 (사용되는 주 약물이 TAX임)은 효과적이지 못하다. TAX는 유방암 세포 원형질 막의 에스트로겐 수용체에 영향을 줌으로써, 암 세포의 증식 능력과 연계되어 있는 중요한 과정을 억제한다. 높은 농도에서는, TAX가 에스트로겐 수용체를 통해서 작용할 뿐만 아니라, 내부 미토콘드리아 막으로 이동하여, 거기에서 호흡 쇄의 복합체 I과 상호작용하기도 한다는 것이 최근에 공개된 바 있다 (문헌 [Moreira PI et al. Tamoxifen and estradiol interact with the flavin mononucleotide site of complex I leading to mitochondrial failure. J Biol Chem 2006; 281:10143-10152.]). 그러나, 이는 약학적 관점에서는 달성하기가 용이하지 않은 투여량에서 이루어진다. 또한, 그와 같은 높은 투여량의 경우에는, TAX 독성의 증가가 예상될 수도 있다.
현재, 고도의 HER2 단백질을 갖는 유방암은 HER2 활성을 억제하는 인간화된 항체 "트라스투주맙"을 사용하여 치료되고 있다. 이와 같은 치료법은 경제적으로 고도로 소모성이며 이차적인 독성을 특징으로 하고; 또한 고도의 HER2 단백질을 갖는 대상체 중 많은 비율이 트라스투주맙에 대해 내성이다 (약 30 %인 것으로 추정됨). 상당히 까다로운 것으로써, 수용체 티로신 키나제를 억제하는 최근에 도입된 약물인 라파티닙도 있다 (문헌 [Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nat Rev Cardiol 2010; 7:564-575.], [Lin SX et al. Molecular therapy of breast cancer: progress and future directions. Nat Rev Endocrinol 2010; 6:485-493.], [Ahn ER et al. Is the improved efficacy of trastuzumab and lapatinib combination worth the added toxicity? Breast Cancer 2012; 6:191-207.]). 이와 관련된 문제는 라파티닙이 특이적 HER2 억제제가 아니라는 것인데, 이는 다른 수용체 티로신 키나제의 억제 및 이차적인 독성으로도 이어질 수 있으며, 이와 같은 치료법에 대한 내성의 발생도 예상될 수 있다 (문헌 [Wetterskog D et al. Identification of novel determinants of resistance to lapatinib in ERBB2-amplified cancers. Oncogene 2013; 1-11]).
상기에서 언급된 이유로, 미토콘드리아를 직접적으로 표적으로 하며 상기에서 언급된 문제점들을 극복할 수 있는, 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 종양에 대하여 효율적인 작용제들의 군을 설계하여 합성하였다. 타목시펜 (TAX)과 연관되어 있는 해당 단점들은 지방족 쇄를 통하여 트리페닐포스포늄으로 그것을 태그부착하는 것(tagging) (미토TAX(MitoTAX)로 지칭됨), 그리고 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트와 같은 유기 염, 또는 술페이트, 할로겐화물, 포스페이트와 같은 무기 염 및/또는 이들의 혼합물의 군에서 선택되는 그의 상응하는 3차 아민염에 의해 제거되는데, 여기서 상기 쇄는 알킬 또는 알케닐이며, 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체는 하기 일반 화학식 I을 갖고:
<화학식 I>
(여기서 n = 8 내지 12이며, Z는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트와 같은 유기 염, 또는 예를 들면 술페이트, 할로겐화물, 포스페이트와 같은 무기 염의 군에서 선택되고, TAX 모이어티에 위치하는 일반 화학식 I의 교차된 이중 결합은 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타냄), 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체는 하기 일반 화학식 IA를 가진다:
<화학식 IA>
(여기서 n = 6 내지 10이며, Z는 상기에서 언급한 의미를 가지고, 측쇄에 위치하는 일반 화학식 IA의 교차된 이중 결합은 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타냄).
일반 화학식 I의 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체의 제조 방법은 -78 ℃ 온도에서 아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 유기 염기 (바람직하게는 부틸 리튬)로 처리하여 하기 일반 화학식 II를 갖는 tert-부틸디메틸실릴-옥시-알킬-트리페닐포스포늄으로부터 일리드(ylide)를 생성하는 반응, 그리고 그것을 이후에 하기 화학식 III 알데히드와 축합시켜 하기 일반 화학식 IV의 실릴화 유도체를 생성하는 것을 기반으로 한다:
<화학식 II>
(식 중, n = 5 내지 9이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실임),
<화학식 III>
<화학식 IV>
(식 중, n = 5 내지 9임).
일반 화학식 IV의 상기 실릴화 유도체는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리되어 하기 일반 화학식 V의 알켄올을 생성하며, 그것은 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에서 하기 일반 화학식 VI의 알콜로 환원되고, 일반 화학식 VI의 알콜은 하기 일반 화학식 VII의 상응하는 유도체로 치환되며, 그것은 트리페닐포스핀과 함께 가열하는 것에 의해 일반 화학식 I의 미토콘드리아를 표적으로 하는 타목시펜의 알킬-트리페닐포스포늄 유도체로 전환된다:
<화학식 V>
(식 중, n = 5 내지 9임),
<화학식 VI>
(식 중, n = 5 내지 9임),
<화학식 VII>
(식 중, n = 5 내지 9이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실임).
일반 화학식 V의 알켄올은 (히드록시알킬)트리페닐포스포늄 브로마이드의 용해도를 증가시키는 THF와 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 혼합물 중에서 염기 (유리하게는 리튬 헥사메틸디실라잔)로 실온에서 처리하여 상응하는 (히드록시알킬)트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킴으로써 알데히드 III으로부터 바로 제조될 수도 있다. 이는 합성을 상당히 빠르고 저렴하게 한다.
일반 화학식 V의 알켄올이 3차 질소염의 형태로 사용되는 경우에는, 상기에서 언급된 절차에 의해 수득되는 일반 화학식 VI 알콜의 수율을 증가시키고, 일반 화학식 VII의 화합물을 단리하지 않고도 일반 화학식 I의 타목시펜의 트리페닐포스포늄 유도체의 상응하는 3차 아민염을 생성하는 것이 가능하다.
일반 화학식 IA의 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체의 제조 방법은 테트라히드로푸란 (THF)과 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 혼합물 중에서 실온의 아르곤 분위기 하에 유기 염기 (유리하게는 리튬 헥사메틸디실라잔)로 처리하여 하기 일반 화학식 VIII의 알킬 비스(트리페닐포스포늄)으로부터 일리드를 생성하는 제조, 그리고 그것을 이후에 화학식 III 알데히드와 축합시키는 것을 기반으로 한다:
<화학식 VIII>
(식 중, n = 7 내지 11이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실, 또는 이들의 조합임). 일반 화학식 VIII의 알킬 비스(트리페닐포스포늄)은 승온에서의 상응하는 알킬의 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 제조된다.
양이온성인 트리페닐포스포늄 (TPP+) 기는 TAX의 알킬 또는 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체 - 일반 화학식 I 또는 IA 작용제 -의 미토콘드리아와의 상호작용을 가능케 한다. 이러한 화합물은 TAX 분자에의 알킬-TPP+의 양이온성 기의 첨가에 의해 제조된다. 생물학적 환경에서, TPP+ 기 인상의 양전하는 탈국소화되는데(delocalised), 이는 물질이 중성으로 거동한다는 것을 의미한다. 유일한 예외는 음의 전위를 갖는 세포 구조로써, 여기에는 원형질 막의 내부 구조, 특히 내부 미토콘드리아 막이 있다. 이와 같은 환경에서는, 전하가 인상에 국소화되어 양으로 하전된 TPP+ 기가 앵커(anchor)로 작용함으로써, 상당 농도의 일반 화학식 I 또는 IA의 TAX의 알킬 또는 알케닐 TPP+ 유도체 (미토TAX)가 미토콘드리아 매트릭스와 내부 미토콘드리아 막 경계에 있게 한다.
미토TAX 분자는 그의 TPP+ 기를 갖는 부분이 미토콘드리아 매트릭스 내에 위치되고 생물학적으로 활성인 부분이 미토TAX 분자 표적인 미토콘드리아 복합체 I의 위치인 내부 미토콘드리아 막에 존재하도록 하는 방식으로 배향된다. 미토TAX의 생물학적으로 활성인 부분의 내부 미토콘드리아 막의 구성요소인 미토콘드리아 복합체 I과의 물리적 상호작용을 위해서는, 미토TAX의 생물학적으로 활성인 부분과 TPP+ 기 사이에 소정 길이의 지방족 쇄가 위치해야 할 필요가 있는데, 지방족 쇄가 알킬인지 또는 알케닐인지는 중요하지 않은 것으로 보인다 - 실시예 24 참조. 미토콘드리아 막의 생물학적 및 물리-화학적 특성 관점에서, 상기 지방족 쇄의 이상적인 길이는 8 내지 12개 탄소인 것으로 보인다.
미토TAX는 원래의 TAX에 비해 유방암 세포를 사멸시키는 데에 있어서 현저하게 더 효율적이다. 또 다른 매우 중요한 발견은 HER2 단백질의 발현이 낮은 세포에 비해 HER2 단백질의 발현이 높은 세포의 경우, 미토TAX가 유방암 세포를 더 효율적으로 사멸시킨다는 것이다. 그러나, TAX의 경우에는 이것이 반대이며, 이와 같은 이유로 TAX는 높은 HER2를 갖는 유방암에 대해서는 임상적으로 비효율적인 것이다. 미토TAX에 대한 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암 세포의 증가된 감수성의 이유는 역시 미토콘드리아에 있는 HER2 단백질의 위치로 인한 것일 가능성이 있는데, HER2 발현이 낮거나 매우 낮은 세포의 경우, 이와 같은 종양단백질이 종양 세포의 원형질 막에 위치된다.
고도의 HER2 단백질을 갖는 유방암의 치료법으로 사용되고 있는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin))으로 알려져 있는 물질은 수많은 경우에서 비효율적이다. 가능한 이유는 높은 HER2 단백질의 경우, 그의 상당 부분이 미토콘드리아에 국소화되어 있으며, 종양 세포에 대한 트라스투주맙 효과 동안에는 미토콘드리아로의 HER2 단백질의 전달이 더 강화된다는 것이다. 따라서, 암 세포는 그 활성의 억제제인 트라스투주맙으로부터 HER2를 '숨긴다'. HER2의 미토콘드리아 연관성은 또한 암 세포가 해당작용쪽으로 전향하여 영양소 및 산소가 부족한 환경에서 더 잘 생존하게 하는 방식으로 미토콘드리아 대사를 변화시킨다.
트라스투주맙과 달리, 미토TAX는 세포에 진입한 후, 미토콘드리아에서 음의 전위를 기반으로 내부 미토콘드리아 막의 내부 표면상에 축적된다. 많은 경우에서 트라스투주맙에 대해서는 내성인 높은 HER2 단백질을 갖는 유방암 세포가 미토TAX에 대해서는 더 감수성이다.
미토TAX의 중요한 특성은 마우스 모델에서의 높은 HER2 단백질을 갖는 자연발생 유방암 성장의 그의 효율적인 억제로써, 90 %까지 성장이 억제될 때, TAX 효능은 대략 20 내지 30배 더 낮다. 또한, 미토TAX는 마우스에 대하여 비-독성이다.
HER2 단백질 발현의 관점에서, 유방암은 비균질성이다. 종양 중 일부만이 트라스투주맙 치료법에 반응하게 되는 반면, 미토TAX는 효율적일 것으로 예상될 수 있는데, 그것이 낮은 및 높은 HER2 단백질 발현 둘 다에서 세포를 사멸시키기 때문이다.
비타민 E 숙시네이트가 미토콘드리아 복합체 II에 영향을 주는 미토칸으로 기술되어 있다 (문헌 [Dong LF et al. α-Tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding sites in mitochondrial respiratory complex II. Oncogene 2008; 27:4324-4335.], [Dong LF et al. Suppression of tumour growth in vivo by the mitocan α-tocopheryl succinate requires respiratory complex II. Clin Cancer Res 2009; 15:1593-1600.]). 상당히 최근에, 우리는 비타민 E 숙시네이트에의 TPP+ 기의 첨가를 통하여 생성되는 물질을 제조하여 시험하였었다. 이와 같은 새로운 물질은 동일한 분자 부위를 표적으로 하나, 내부 미토콘드리아 막과 미토콘드리아 매트릭스 경계에서의 해당 물질의 증가된 농도로 인하여, 그의 활성이 모체 비타민 E 숙시네이트의 활성에 비해 더 높다 (문헌 [Dong LF et al. Mitochondrial targeting of vitamin E succinate enhances its pro-apoptotic and anti-cancer activity via mitochondrial complex II. J Biol Chem 2011; 286:3717-3728.], [Dong LF et al. Mitochondrial targeting of α-tocopheryl succinate enhances its pro-apoptotic efficacy: A new paradigm of efficient anti-cancer therapy. Free Radic Biol Med 2011; 50:1546-1555.], [Rohlena J et al Mitochondrially targeted α-tocopheryl succinate is antiangiogenic: Potential benefit against tumour angiogenesis but caution against wound healing. Antiox Redox Signal 2011; 15:2923-2935.]). TPP+ 기가 첨가된 비타민 E 숙시네이트와 유사한 방식으로, 미토TAX는 내부 미토콘드리아 막과 미토콘드리아 매트릭스의 경계에 다량 축적된다. 어쨋거나, 본 발명에 있어서, 미토TAX는 미토콘드리아 복합체 I에 영향을 줌으로써, 주로 유방암 세포 원형질 막의 에스트로겐 수용체에 영향을 주며 그에 따라 암 세포의 증식 특성에 중요한 그의 활성을 억제하는 TAX와 비교하였을 때 그의 효과 범위의 변화를 야기한다.
미토TAX는 미토콘드리아에 축적되어, 그의 미토콘드리아가 정상 세포의 미토콘드리아에 비해 더 높은 음의 전위를 특징으로 하는 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 촉발한다. 그것은 매우 효율적인 방식으로 높은 HER2를 갖는 유방암 세포를 사멸시킴으로써 높은 HER2를 갖는 유방암에 대하여 효율적인데, 미토TAX의 표적 부위는 미토콘드리아 복합체 I이다 (도 1 참조).
미토TAX는 신생물성 질환, 특히 암종, 육종, 림프종 및 백혈병, 즉 하기의 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다: 성상세포종, 신경모세포종, 교모세포종, 중피종, 전립선암, 비소세포 폐암, 자궁경부암, 골육종, 결장직장암, 간세포 암종, 백혈병.
약어 목록
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸 술폭시드
ERα 에스트로겐 수용체-α
ESI MS 전기분무 이온화 질량 분광측정법
HER2 인간 표피 성장 인자 수용체 2
IBX 2-요오드옥시벤조산
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
미토TAX 미토콘드리아를 표적으로 하는 타목시펜
미토VES 미토콘드리아를 표적으로 하는 비타민 E 숙시네이트
NMR 핵 자기 공명
TAX 타목시펜
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
[도면의 간단한 설명]
도 1: 미토콘드리아에 작용하는 잠재적 항-암 물질인 미토칸의 개별 클래스 분류에 대해 도시한다.
도 2: 인간 유방암 MCF7의 하위주 제조에 대해 도시한다.
도 3: 높은 HER2 발현을 갖는 실험용 종양의 성장에 대한 미토TAX 및 TAX의 효과에 대해 도시한다.
도 4: 상이한 세포주들에서의 미토TAX 및 TAX에 의해 유도되는 아폽토시스에 대해 도시한다.
도 5: 높은 HER2 농도를 갖는 다양한 유방암 세포주들에서의 미토TAX에 의한 농도-의존성 아폽토시스 유도에 대해 도시한다.
도 6: 종양 세포에서, 어떻게 미토TAX가 상이한 농도에서 미토콘드리아 복합체 I 및 II를 통하여 호흡에 영향을 주는지에 대해 도시한다.
도 7: 미토TAX 및 TAX에 노출된 유방암 세포에서의 산소 라디칼 형성의 비교를 보여준다.
도 8: 미토TAX 및 TAX에 반응한 미토콘드리아 전위의 감소에 대해 도시한다.
도 9: HER2가 주로 높은 HER2 발현을 갖는 유방암 세포의 미토콘드리아에 국소화된다는 것을 보여준다.
도 10: 미토콘드리아의 길이에 대한 HER2 단백질 농도의 효과에 대해 도시한다.
도 11: 락테이트의 형성 및 미토콘드리아 호흡에 대한 HER2 단백질 농도의 영향을 보여준다.
도 12: 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 세포가 증가된 글루코스 흡수를 특징으로 한다는 것을 보여준다.
도 13: 미토TAX는 에스트로겐 수용체 ERα의 발현을 감소시키나, TAX는 그렇지 않다는 것을 보여준다.
도 14: 높은 HER2 농도를 갖는 자연발생 종양에서, HER2 단백질이 암 세포의 미토콘드리아에 국소화된다는 것을 보여준다.
도 15: FVB/N c- neu 트랜스제닉 마우스에서의 유선암의 개별 영역들이 유방암의 발생 및 치료에 중요한 유전자들 (HER2, ERα, GATA3, Ki67)의 발현에 있어서 상이하다는 것을 보여준다.
도 16: 절편의 종양 형태구조를 밝히기 위하여 에오신-헤마토크실린법을 사용하여 염색된 유방암 개별 영역들의 절편을 도시한다.
도 17: 현저하게 다양한 HER2 단백질 농도를 갖는 동일 종양의 개별 부분들의 절편을 보여준다.
도 18: 다양한 미토TAX 유도체에 노출된 MCF7 (A) 및 MCF7 HER2+ 세포 (B)에서의 아폽토시스 수준에 대해 도시한다.
[
실시예
]
2003년에 공개된 절차 (문헌 [(Z)-Tamoxifen and Tetrasubstituted Alkenes and Dienes via a Regio- and Stereospecific Three-Component Magnesium Carbometalation Palladium(O) Cross-Coupling Strategy; Pierre E. Tessier, Andrea J. Penwell, Fabio E.S. Souza, and Alex G. Fallis*; ORGANIC LETTERS, 2003, Vol. 5, No. 17, 2989-2992.])에 따라 제조된 하기 화학식 III의 알데히드를 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체 (미토TAX) 제조를 위한 개시 물질로 사용하였다:
<화학식 III>
본 발명자들이 찾아내어 제시하는 바와 같은 개시 알데히드 III은 상기 언급된 공개에서 사용된 것이 아닌 또 다른 산화제의 사용에 의해 제조될 수 있다. 본 발명자들은 데스-마틴(Dess-Martin) 작용제를 대신한 2-요오도벤조산 (IBX)의 적용이 하나의 이중 결합 이성질체만을 형성한다는 것을 발견하였다. 수율은 유사하다.
IBX (12.460 g, 44.498 mmol) 및 개시 알릴 알콜 (5.54 g, 14.833 mmol) (상기 언급된 공개 참조)을 에틸 아세테이트 (120 ml)에 용해시켰다. 현탁액을 일정한 교반하에 3시간의 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (1 l)로 희석한 후, 나트륨 카르보네이트의 포화 용액 (3 × 100 ml)으로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (3 × 80 ml)로 재추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 감압하에서 용액을 농축함으로써, 갈색을 띤 고체의 형태로 4.850 g (88 %)의 알데히드 III을 수득하였다.
실시예 1
(9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (634 mg, 1.057 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (THF) (6 ml)에 용해시키고, 아르곤 분위기로 채운 후, -78 ℃로 냉각하였다. 부틸 리튬 (1.2 ml, THF 중 0.9 M 용액)을 아르곤 분위기 하에서 천천히 반응 혼합물에 적가하였다. 용액을 0 ℃로 가온시켜 색상을 짙은 적색으로 변화시킨 후, 다시 -78 ℃로 냉각하고, 무수 THF (3 ml)에 용해시킨 화학식 III의 알데히드 (160 mg, 0.430 mmol)를 적가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실험실 온도로 가온시키고, 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 다음에, 암모늄 클로라이드 및 물의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척한 후, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (DCM)/메탄올 (구배 0 내지 10 % 메탄올) 시스템에서의 실리카 겔 컬럼을 사용한 농축물의 크로마토그래피는 147 mg의 하기 화학식 4 생성물을 수득하였다 (56 % 수율).
<화학식 4>
전기분무 이온화 질량 분광측정법 (ESI MS): 612.
(9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드는 문헌에 공개되어 있는 절차 (문헌 [Tetrahedron Letters, 2010, 51, 49, 6426-6428.])에 따라 제조하였다.
실시예 2
화학식 4의 실릴화 유도체 (147 mg, 2.240 mmol)을 THF (5 ml)에 용해시킨 다음, 아르곤 분위기로 채우고, 0 ℃의 온도에서 교반하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (260 μl, THF 중 1 M 용액)를 적가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실험실 온도로 가온시키고, 다시 6시간 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 다음에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 소다 및 염수의 포화 용액을 사용하여 세척한 후, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 클로로포름/메탄올 (구배 0 내지 10 % 메탄올) 시스템의 실리카 겔 컬럼에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 농축물을 정제함으로써, 필요한 하기 화학식 5의 알켄올 115 mg (96 % 수율)을 수득하였다.
<화학식 5>
실시예 3
화학식 5의 알켄올 유도체 (115 mg, 0.231 mmol)을 무수 에탄올 (6 ml)에 용해시키고, 아르곤 분위기로 채웠다. 10 % Pd/C (10 mg)를 혼합물에 첨가한 후, 반응 현탁액을 포함하는 플라스크를 배기하고, 수회 반복적으로 수소 분위기로 채웠다. 다음에, 실험실 온도에서 수소 분위기하에 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 셀라이트 층을 통하여 혼합물을 여과하고, 에탄올로 수회 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 필요한 하기 화학식 6의 알콜 101 mg (87 % 수율)을 수득하고, 어떠한 추가 정제도 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
<화학식 6>
실시예 4
화학식 6의 알콜 (230 mg, 0,460 mmol)을 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 실험실 온도에서 아르곤 분위기하에 CBr4 (480 mg, 1.447 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 다음에, DCM (3 ml)에 용해시킨 트리페닐포스핀 (400 mg, 1.525 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실험실 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. DCM/메탄올 시스템 (구배 0-10 %)의 실리카 겔 컬럼상에서의 농축물의 크로마토그래피는 필요한 하기 화학식 7의 브로마이드 273 mg (92 % 수율)를 수득하였다. 브로마이드를 어떠한 장기 저장도 없이, 다음 반응에 적용하였다.
<화학식 7>
실시예 5
화학식 6의 알콜 (102 mg, 0.204 mmol)을 DCM (6 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (83 mg, 0.316 mmol) 및 이미다졸 (27 mg, 0.397 mmol)을 실험실 온도에서 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스에서 4 ℃로 냉각하였다. 요오드 (76 mg, 0.302)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 실험실 온도에서 4시간의 시간 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 티오술페이트로 추출하였다. 소다 및 염수의 포화 용액을 사용하여 유기 상을 추가 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. DCM/메탄올 시스템 (구배 0 내지 10 %)의 실리카 겔 컬럼상에서의 농축물의 크로마토그래피는 필요한 하기 화학식 8의 요오다이드 100 mg (80 % 수율)를 수득하였다. 요오다이드를 어떠한 장기 저장도 없이, 다음 반응에 적용하였다.
<화학식 8>
실시예 6
트리페닐포스핀 (300 mg, 1.144 mmol)을 화학식 7의 브로마이드 (273 mg, 0.425 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 85 ℃의 온도에서 아르곤 분위기하에 12시간의 시간 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실험실 온도로 냉각하고, 최소량의 DCM에 용해시킨 후, 0 ℃의 온도에서 일정한 교반하에 헥산 용액 (50 ml)에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하여, 다시 최소량의 DCM에 용해시킨 후, 0 ℃의 온도에서 일정한 교반하에 디에틸 에테르 용액 (50 ml)에 적가하였다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조함으로써, 황색을 띤 분말의 형태로 필요한 하기 화학식 9의 화합물 281 mg (73 % 수율)을 수득하였다.
<화학식 9>
실시예 7
실시예 6에서 언급된 것과 유사한 절차의 적용은 화학식 8의 요오다이드로부터 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 것을 가능케 한다.
<화학식 10>
실시예 21
화학식 5의 화합물은 (9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드를 대신한 (9-히드록시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드와의 반응에 의해, 바로 화학식 III의 알데히드로부터 수득될 수 있다. 그와 같은 합성은 더 짧고, 더 비용-효율적이다. 주 변화는 용해도를 증가시키기 위한 THF와 DMSO 혼합물의 사용으로써, 실제 THF 중에서는 불가능하였던 (9-히드록시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 바로 반응이 수행될 수 있다. 상기 절차는 -78 ℃ 대신 실온에서 수행된다. 이와 같은 절차는 또한 필요한 화합물의 총 제조 시간의 상당한 감소로도 이어진다.
화학식 5 화합물의 제조
<화학식 5>
(9-히드록시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.920 g, 8.082 mmol)를 DMSO (10 ml)에 용해시킨 다음, THF (30 ml)를 첨가하였다. LiHMDS 용액 (14.800 ml, THF 중 1M)을 3분의 시간 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물의 색상이 밝은 오렌지색으로 변화되었다. 다음에, THF (15 ml) 중 화합물 III (1.000 g, 2.694 mmol) 알데히드의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 실험실 온도에서 다시 10분 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (100 ml)의 저온 포화 용액에 붓고, 디에틸 에테르 (5 × 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 생성물을 진공하에서 농축하였다. 원료를 디에틸 에테르 (10 ml)에 용해시키고, HCl의 포화 에테르 용액 (5 ml)을 적가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, NaOH의 용액 (5 ml, 1 M) 및 디에틸 에테르 (25 ml)에 의해 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 생성물을 진공하에서 농축하여, 약간 황색을 띤 오일 형태로 화학식 5의 생성물 1,102 g (82 %)을 수득함으로써, 추가 반응을 준비하였다.
실시예 22
화학식 6의 화합물로부터 화합물 7을 단리할 필요성 없이 화학식 9a의 화합물 (3차 아민 히드로클로라이드)을 제조하는 것이 가능하다. 제조 시간이 감소되며, 수율은 더 높다.
화학식 9a 화합물의 제조
HCl의 포화 에테르 용액 (6 ml)을 디에틸 에테르 (6 ml)에 용해시킨 화학식 6의 알콜 (300 mg, 0.600 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM (6 ml)에 용해시켰다. CBr4 (298 mg, 0.901 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그의 완전한 용해 후 트리페닐포스핀 (252 mg, 960 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 메탄올 (1 ml) 및 HCl의 포화 에테르 용액 (3 ml)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 진공에서 용액을 농축하고, 트리페닐포스핀 (2.000 g, 7.625 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃의 온도에서 밤새 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, DCM (10 ml)에 그것을 용해시켰다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM (10 ml)에 용해시킨 후, 저온의 강하게 교반되는 디에틸 에테르 (100 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조함으로써, 백색의 약간 유질인 고체의 형태로 화학식 9a의 생성물 334 mg (74 %)을 수득하였다. 생성물은 DCM (2 ml) 중에서의 반복되는 용해 및 이후의 디에틸 에테르 (20 ml) 중 침전을 통하여 재-정제될 수 있다.
<화학식 9a>
실시예 23
화학식 11 화합물의 제조 - 타목시펜의 이성질체성 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체
1,9-디브롬노난 및 트리페닐포스핀 혼합물을 디메틸포름아미드의 용액 중에서 100 ℃의 온도로 16시간 동안 교반한 후, 이어서 에틸 아세테이트로부터 결정화함으로써, 노난-1,9-디일비스(트리페닐포스포늄)브로마이드를 제조하였다. 노난-1,9-디일비스(트리페닐포스포늄)브로마이드 (545 mg, 674 mmol)를 DMSO (1 ml)에 용해시킨 다음, THF (3 ml)를 첨가하였다. LiHMDS의 용액 (670 μl, THF 중 1M)을 3분의 시간 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물의 색상이 밝은 오렌지색으로 변화되었다. 다음에, THF (1 ml) 중 화학식 III 알데히드의 용액 (100 mg, 0.269 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 실온에서 다시 10분 동안 교반하였다. 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼합물 중에서 TLC를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 저온 포화 용액 (10 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (5 × 20 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 생성물을 진공에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올 시스템 (구배 0-10 %)의 실리카 겔 컬럼상에서의 농축물의 크로마토그래피는 필요한 하기 화학식 11의 생성물 56 mg (30 %)을 수득하였다.
<화학식 11>
미토콘드리아를 표적으로 하는 타목시펜의
알킬
트리페닐포스포늄
유도체 (
미토
TAX)의 생물학적 시험, 타목시펜 (TAX)과의 비교 연구
n=10인 일반 화학식 I의 미토TAX 물질을 사용하여, 하기의 실시예 8-20을 수행하였다.
실시예 8
실시예 6에 따라 제조된 미토TAX를 유방암 세포주에 대한 그의 효과에 대하여 시험하였다. 상이한 HER2 단백질 발현 및 에스트로겐 수용체 α (ERα) 수준을 갖는 주들을 사용하였다. 세포주 MCF7은 상대적으로 낮은 HER2 단백질 발현을 특징으로 한다. 미토TAX에 의한 상이한 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암 세포 사멸의 시험을 위하여, HER2- 및 HER2+ MCF7 세포를 제조하였다. HER2의 발현을 감쇠시키는 '짧은 헤어핀' 서열 (sh)이 있는 '비-침묵화(non-silencing)' 서열 (NS)을 갖는 벡터를 사용하여, 그리고 HER2의 유전자를 갖는 벡터를 사용하여, MCF7 세포를 형질감염시켰다. 도 2는 웨스턴 블러팅법을 사용한 다양한 하위주들에서의 HER2 단백질의 발현을 나타낸다. 이후의 작업에서는, 하위주 NS, Sh1 26 (클론 26) 및 +11 (클론 11)을 사용하였다.
실시예 9
다양한 유방암 세포주들에 대하여, TAX 및 미토TAX의 IC50 값을 평가하였다. 개별 값들은 크리스탈 바이올렛법(crystal violet method)을 사용한 다양한 양 물질 농도에서의 세포의 생존 곡선으로부터 측정하였다. 다양한 HER2 및 ERα 단백질 농도를 갖는 세포주들인 ERα+/HER2low (MCF7par), ERα+/HER2+ (MCF7HER2 +, BT474, NeuTL - 포유동물 선 암의 뮤린 주), ERα+/HER2- (MCF7HER2 -, T47D, ZR75-1), ERα-/HER2+ (SK-BR-3), ERα-/HER- (MDA-MB-231, MDA-MB-453, MDA-MB-436)을 사용하였다. 도 1을 보면, 분명하게 대략 한자릿수 크기까지 IC50 값이 미토TAX에서 유의성 있게 더 낮다. 가장 감수성인 것은 ERα+/HER2+ 유전형을 갖는 MCF7HER2 + 하위주이다. ERα+/HER2- (MCF7HER2 -) 및 ERα+/HER2low 유전형 (MCF7par)을 갖는 상응 주들은 대략 2배 더 높은 IC50 값을 특징으로 하는데, 이는 증가된 HER2 단백질 농도가 미토TAX에 대한 감수성의 증가로 이어진다는 사실을 나타낸다. 반면 미토TAX와 달리, TAX에 대한 HER2-고도 세포의 감수성은 감소된다. 이는 (우리가 아는 한) 어떠한 다른 항-암 물질에서도 보고된 바 없는 미토TAX의 독특한 특성을 나타낸다.
<표 1> 상이한 HER2 및 ERα 단백질 발현을 갖는 유방암 세포주에서의 IC50 값 (μM)
실시예 10
미토TAX가 종양의 성장을 억제하는지도 조사하였다. 무-종양으로 태어나며 성체 연령에서는 에스트로겐의 작용으로 인한 증가된 HER2 단백질 발현을 특징으로 하는 트랜스제닉 마우스 스트레인 FVB/N c- neu를 사용하여, 미토TAX의 항-암 효능을 시험하였다 (문헌 [Guy CT et al. Expression of the neu proto-oncogene in the mammary epithelium of transgenic mice induces metastatic disease. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:10578-10582.]). 이러한 마우스는 생후 3 내지 4개월에 유선 영역에서 형상이상이 발생한 다음 과다형성이 발생하며, 6개월 후에는 촉지가능한 종양을 형성한다. 중요한 것은 이것이 기능성 면역 시스템과 관련하여 발생한다는 것이다. 이와 같은 유방암 (유선) 모델은 '제자리 관상(ductal in situ)' 유형의 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 인간 유방암의 매우 우수한 유사체이다. 우리의 결과 (도 3)는 이러한 종양의 성장에 대한 미토TAX의 매우 우수한 효능을 나타내고 있다. 마우스에, 2주의 시간 동안 주당 2회로 3 μmol 투여량의 TAX 및 0.5 μmol의 미토TAX를 투여하였다. 매립된 부분을 포함하여 높은 정밀도의 비-침습성인 방식으로 종양을 가시화할 수 있는 초음파 영상화를 사용하여, 종양의 부피를 정량하였다. 미토TAX가 TAX에 비해 대략 20 내지 30배 더 효율적이며, 양 작용제 작용 사이의 차이가 고도로 유의성이 있다는 것은 분명하였다. 기호 '*'는 처리와 참조 동물 사이의 유의성 있는 차이를 표시하며, 기호 '**'는 TAX로 처리된 동물과 미토TAX로 처리된 것들 사이의 유의성 있는 차이를 표시한다. 실험 동물에서, 눈에 띄는 독성은 관찰되지 않았다. 차트 아래의 사진은 개별 동물 군으로부터의 대표적인 종양을 나타낸다.
실시예 11
미토TAX의 중요한 측면은 증가된 HER2 종양유전자의 발현을 갖는 주에 대한 그의 더 높은 성장-억제 활성이다. 이는 감소된 HER2 종양유전자 발현을 갖는 주 (클론 26)가 미토TAX에 대해서는 덜 반응성인 반면, TAX에 대해서는 그것이 정확히 반대가 되는 것으로도 입증하고 있는 도 4에 나타나 있다. 이러한 실험들을 위하여, 점증 투여량의 TAX에 대한 모 MCF7 세포의 장기 노출에 의해, TAX에 대하여 내성인 MCF7 하위주도 제조하였다. TAX에 대하여 내성인 이러한 세포가 미토 TAX에 대해서는 감수성임을 볼 수 있었다 (도 4). 도 4의 결과는 다양한 유전형을 갖는 MCF7 세포들로부터 유래된 유방암 하위주들 (ERα+/HER2low, MCF7par; ERα+/HER2+, MCF7HER2 + - 클론 26; ERα+/HER2-, MCF7HER2 - - 클론 11; ERα+/HER2low, MCF7TAX-R)의 생존률을 도시한다. 결과는 다양한 농도의 미토TAX 및 TAX 존재하에서, 살아있는 세포와 사멸된 세포를 구별하는 것을 가능케 하는 크리스탈 바이올렛법을 사용하여 수득하였다.
실시예 12
암 세포의 사멸을 야기하는 항-암 물질의 중요한 특징은 세포 사멸 양식이다. 이와 같은 이유로, 미토TAX가 아폽토시스, 즉 세포가 조절되는 방식으로 사멸되며 그의 잔류 세포자멸체가 염증 반응 없이 포식 세포에 의해 조직으로부터 제거되는 경우인 프로그래밍된 세포 사멸을 야기하는지를 시험하였다. 도 5는 작용제가 실제로 아폽토시스를 야기하였는지를 나타낸다. 아폽토시스는 유동 세포측정법에 의한 원형질 막 외부 부분에서의 아넥신 V를 갖는 세포의 백분율 평가를 기반으로 평가하였다. 이번에도 역시, 결과는 높은 HER2 단백질을 갖는 세포에 대한 미토TAX의 증가된 효능을 입증한 반면, 감소된 HER2 단백질 농도를 갖는 세포는 (여전히 아폽토시스를 겪고 있기는 하지만) 더 내성이었다.
실시예 13
이전의 공개 (문헌 [Moreira PI et al. Tamoxifen and estradiol interact with the flavin mononucleotide site of complex I leading to mitochondrial failure. J Biol Chem 2006; 281:10143-10152.])는 미토콘드리아에서의 TAX의 표적이 높은 작용제 농도에서는 복합체 I이라는 것을 나타내고 있다. 이것이 미토TAX에 대해서도 유지된다는 것이 발견되었는데, 도 6에 입증되어 있다. 이는 미토콘드리아 복합체 I 및 II를 통한 호흡에 대한 TAX (좌측) 및 미토TAX (우측)의 억제 효과로도 입증되어 있다. 20 μM을 초과하는 농도에서는, TAX가 바람직하게는 복합체 I 내지 복합체 II를 억제한다는 것을 볼 수 있다. 미토TAX 역시 복합체 I 내지 바람직하게는 복합체 II를 억제하나, 약 1 내지 2 μM의 상당히 더 낮은 농도에서 억제한다. 이러한 검정을 위하여, MCF7 세포를 옥시그라프(Oxygraf) 기기의 챔버에 위치시키고, 점증 투여량의 TAX (좌측) 및 미토TAX (우측)에서 호흡을 측정하였다. 호흡 (ATP 형성과 연계된 산소 소비)은 106 세포에 관한 것으로써, 상대 값 1로 표시되는 개시 호흡 수준에 대한 대비 값으로 나타낸다.
실시예 14
수많은 미토칸과 통상적으로 연관되어 있는 특성은 특히 산화성 인산화를 사용하여 참여하는 미노콘드리아 복합체에 대한 그의 작용과 연관되어 있는 암 세포에서 선택적인 산화성 스트레스 (반응성 산소 종 ROS의 형성)를 증가시키는 그의 능력이다. 이는 보통 미토콘드리아 전위의 감소와 연계되어 있다 (문헌 [Neuzil J et al. Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion 2013; 13:199-208.], [Kluckova K et al. Mitochondrial complex II, a novel intriguing target for anti-cancer agents. Biochim Biophys Acta 2013; 1827:552-564.]). 미토TAX에 대해서도 ROS의 형성을 시험하였다. 도 7은 TAX 또는 미토TAX (모두 5 μM)에의 1시간 노출 후의 HER2 농도가 다른 MCF7 하위주들에서의 ROS의 생성을 나타낸다. TAX가 동일 농도에서 미토TAX에 비해 현저하게 덜 효과적인 것을 볼 수 있다. 또 다른 중요한 발견은 미토TAX가 높은 HER2 농도를 갖는 세포에서는 더 많은 ROS의 형성을 유도하는 반면, 낮은 HER2를 갖는 세포에서는 더 낮은 ROS 생성이 이루어진다는 것이다. TAX는 이와 같은 경향을 따르지 않는다. 모든 경우에서, 미토콘드리아 호흡의 언커플러(uncoupler) (CCCP)가 미토콘드리아 전위를 그의 기본 값으로 감소시킨다. 도 8은 미토TAX (TAX는 아님)가 5 μM의 농도에서 벌써 1시간 이내에 미토콘드리아 전위를 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 15
높은 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암 세포에서, 단백질은 바람직하게는 미토콘드리아에 국소화된다. 이는 원래의 주 MCF7은 물론 하위주 HER2+ MCF7 (클론 11), HER2- MCF7 (클론 26)의 웨스턴 블롯이 제시되어 있으며 실제 하위주가 TAX에 대하여 내성인 (클론 TAM-R) 것으로 보이는 도 9에 나타나 있다. 클론 11 세포는 미토콘드리아, 세포질 (형질 막 포함)은 물론, 핵 분획에서의 증가된 HER2 단백질의 발현 (화살표로 표시)을 특징으로 한다는 것을 볼 수 있다. 저부 도면은 막이 더 긴 시간 기간 동안 노출되는 경우의 미토콘드리아 분획을 나타내는 것으로써, 상당히 더 낮은 농도임에도 불구하고, 모 MCF7 세포 및 TAX에 내성인 세포에도 미토콘드리아에 HER2 단백질이 존재하나, 감소된 HER2를 갖는 세포 (클론 26)에서는 그렇지 않다는 것이 분명할 수 있다. 이와 같은 놀라운 결과는 최근에 재공개된 연구와 일치한다 (문헌 [Ding Y et al. Receptor tyrosine kinase ErbB2 translocates into mitochondria and regulates cellular metabolism. Nat Commun 2012; 3:1271]). 이와 같은 공개는 또한 주로 미토콘드리아에 국소화되는 높은 HER2 단백질 발현을 갖는 유방암 세포가 트라스투주맙에 대하여 내성이라는 것을 나타내고 있다. 암 세포에 대한 트라스투주맙의 적용 동안에는, 더 많은 HER2 단백질이 미토콘드리아로 동원되었다 (문헌 [Ding Y et al. Receptor tyrosine kinase ErbB2 translocates into mitochondria and regulates cellular metabolism. Nat Commun 2012; 3:1271.]). 유방암 세포가 그의 표면 (원형질 막)으로부터 HER2 단백질을 동원 분리시킴으로써, 단백질이 트라스투주맙에 의해 영향을 받을 수 없을 가능성이 있다. HER2 억제 결과 중 한 갖는 세포의 악성 특성을 감소시키는 세포 주기의 억제제인 p27 단백질의 활성화이다 (문헌 [Yang HY, Shao R, Hung MC, Lee MH. p27 Kip1 inhibits HER2/neu-mediated cell growth and tumorigenesis. Oncogene 2001; 20:3695-3702.]). 이는 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 암 세포에 대해서는 부정적인 영향을 주는데, 암 세포가 진화상 높은 증식 상태를 유지하도록 프로그래밍되어 있기 때문이다 (문헌 [Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100:57-70]). 따라서, 트라스투주맙의 표적인 HER2 단백질이 주요 규모로 막에 존재하지 않기 때문에, 세포가 트라스투주맙에 대한 내성을 획득하게 되는 것으로 추측할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이와 같은 과정에서, 그것은 미토콘드리아로 침투할 수 있는 미토TAX에 대한 그의 감수성은 증가시키기 되는데, 이는 그의 예외적인 특성을 더 드러낸다.
실시예 16
높은 HER2 단백질을 갖는 유방암 세포의 증가된 감수성의 이유 중 한 갖는 그의 변화된 미토콘드리아 생물에너지학 및 형태구조이다. 미토콘드리아에서의 높은 HER2 단백질 농도는 그의 형태구조는 물론 기능을 변화시킨다. 도 10은 HER2+ 세포 (클론 11)의 미토콘드리아가 HER2- 세포 (클론 26)의 것에 비해 대략 2배 더 짧다는 것을 보여준다. 미토콘드리아 길이는 미토콘드리아를 표적으로 하는 GFP 단백질 (녹색 형광에 의해 미토콘드리아를 가시화함)에 의해 형질감염된 세포주의 동초점 현미경법의 도움으로 추정하였다. 길이는 후지 프리핸드(Fuji Freehand) 주 측정 기구 소프트웨어를 사용한 무작위 방식으로 선택된 50개 세포에서의 미토콘드리아의 분석에 의해 측정하였다. 이는 감소된 미토콘드리아 호흡으로 이어지며, 더 낮은 미토콘드리아 전위 및 더 높은 락테이트 생성 (호기성 해당 대사로의 전환 징후)과 연관된다 (도 11). 이와 같은 경우, 증가된 HER2 단백질 농도를 갖는 세포는 모 세포 및 감소된 HER2 단백질 농도를 갖는 세포에 비해 대략 2배 더 많은 락테이트를 생성시키는 것으로 나타난다. 호흡의 경우, 이는 정확히 반대이다. 증가된 HER2 단백질 농도를 갖는 세포는 덜 호흡한다 (ATP 생성이 더 낮은 산소 소비와 연관됨). 증가된 HER2 단백질 농도를 특징으로 하는 세포에서의 ATP 생성에 있어서의 더 높은 해당작용 공유는 그의 증가된 글루코스 흡수와도 연관된다 (도 12).
실시예 17
높은 HER2 단백질 농도를 갖는 HER2+세포의 미토TAX에 대한 증가된 감수성의 또 다른 가능한 이유는 항-아폽토시스 효과를 갖는 에스트로겐 수용체 ERα에 대한 본 작용제의 효과이다 (문헌 [Thomas C, Gustaffson J. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer 2011; 11:597-608.], [Deblois D, Giguere V. Oestrogen-related receptors in breast cancer: control of cellular metabolism and beyond. Nat Rev Cancer 2013; 13:27-36.]). 이는 도 13에 나타나 있는데, 미토TAX가 1 μM 농도에서 벌써 대략 3배 ERα 발현을 감소시키는 반면, TAX는 효과가 없는 것을 볼 수 있다. 이러한 결과는 실시간 PCR 방법론을 사용하여 수득하였다.
실시예 18
뮤린 스트레인 FVB/N c- neu에서의 높은 HER2 단백질 발현을 갖는 종양에 대한 미토TAX의 상기 언급된 고도의 효능은 매우 중요하다. 높은 HER2 단백질 발현을 갖는 인간 종양에 상응하는 이와 같은 종양을 HER2 단백질 및 몇 가지 다른 유전자의 발현에 대하여 분석하였다. 도 14는 종양이 있는 대표적인 FVB/N c- neu 마우스 (좌측 상단 도면) 및 또한 절제된 종양 (하단 좌측 구석의 도면)을 나타낸다. 웨스턴 블러팅에 의한 종양 분석의 결과는 종양이 정상 유선 조직에서는 거의 검출가능하지 않은 높은 HER2 단백질 농도를 함유한다는 것을 입증하고 있다. 상기 도면은 또한 미토콘드리아 (Mito) 및 세포질 (Cyto) 분획의 분석 결과를 나타낸다. 특정 단백질에 대한 항체가 미토콘드리아 분획의 마커로 사용된다. 절대 다수의 HER2 단백질이 미토콘드리아에 국소화된다는 것은 분명하다. 실험 종양으로부터 수득된 이러한 결과는 높은 HER2 발현을 갖는 유방암 세포로부터의 결과에 상응한다.
실시예 19
최근에, 신장 종양에서, 동일한 종양이 그의 돌연변이 프로파일에 있어서 상이한 영역들을 포함하고 있는 것으로 나타난 바 있다 (문헌 [Gerlinger M et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366:883-892.]). 종양 이질성 (문헌 [Stingl J, Caldas C. Molecular heterogeneity of breast carcinomas and the cancer stem cell hypothesis. Nat Rev Cancer 2007; 7:791-799.]) 및 이와 같은 현상은 유방 암종의 경우에서도 역시 확인되어 있다. 이는 흥미롭게도 FVB/N c- neu 트랜스제닉 마우스에서의 자연발생 유선 종양이 몇 가지 중요한 유전자들의 mRNA 농도에서 상이한 발현을 갖는 영역들을 포함하고 있으며 이것이 유방암 치료에 상당한 영향을 줄 수 있다는 발견과 상관되어 있다. 이는 유전자 ERα, HER2, Ki67 (더 높은 HER2 농도의 경우에서 더 높은 증식 마커) 및 GATA3 (HER2 발현에 긍정적인 영향을 주는 전사 활성화인자)와 관련된다. 여기에 대해서는 도 15에 나타내었다. 본 실험에서는, 2개의 종양을 몇 개의 부분으로 나누고, 실시간 PCR을 사용하여 상기 언급된 유전자들의 발현에 대하여 그것을 분석하였다. 결과는 개별 종양 영역에서의 5배까지 가변적인 매우 상이한 유전자 발현을 예시하고 있다. 실험용 FVB/N c- neu 마우스의 개별 종양 부분에서의 상이한 HER2 유전자 발현의 또 다른 증거를 이후의 도면에 나타내었는데, 해마토크실린 및 에오신을 사용한 염색에 기반한 종양 형태구조 (도 16)는 물론, HER2 단백질 발현의 면역조직화학적 분석 (도 17)도 볼 수 있다. 이러한 명백한 차이는 mRNA 농도의 개별 종양 부분에서의 상이한 HER2 발현에 상응하며, 종양내 이질성에 대한 공개되어 있는 데이터와 일치한다 (문헌 [Gerlinger M et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366:883-892.], [Stingl J, Caldas C. Molecular heterogeneity of breast carcinomas and the cancer stem cell hypothesis. Nat Rev Cancer 2007; 7:791-799.]). 도 17은 종양의 외부 부분 (1a 부분), 중간 부분 (1b 부분) 및 내부 부분 (1c 부분) 사이에 HER2 단백질 발현에 있어서의 매우 큰 차이가 존재한다는 것을 보여준다. 이는 일부 종양 영역은 TAX 치료법에 대하여 내성이 될 수 있으며 (높은 HER2 단백질 발현을 갖는 영역), 다른 것은 트라스투주맙 치료법에 대하여 내성이 될 수 있다는 것 (낮은 HER2 단백질 농도를 갖는 영역)을 의미한다. 또한, 트라스트주맙 작용이 미토콘드리아로의 HER2 단백질의 증가된 전달을 동반함으로써, 높은 HER2 단백질 발현을 갖는 종양 영역이 이와 같은 유형의 치료법에 대한 내성을 획득하게 되는 예외가 가능하다. 반면, 미토콘드리아에 작용하여 높은 HER2 단백질 발현을 특징으로 하는 세포를 낮은 해당 단백질 발현을 갖는 세포에 비해 더 효율적으로 사멸시키는 미토TAX는 트라스투즈맙에 내성인 종양의 영역에 대처할 수 있다.
실시예 20
유방암 세포를 효율적으로 사멸시키는 미토TAX는 다른 유형의 암 세포에 대해서도 효과적이다. 이를 하기 표 2에 나타내었는데, 암종, 육종 및 백혈병을 포함한 다양한 유형의 암을 사멸시키는 데에 있어서의 미토TAX 및 TAX의 IC50 값들을 볼 수 있다. IC50 값은 모든 경우에 있어서 TAX에 비해 미토TAX에서 더 낮았다.
<표 2>
실시예 24
도 18은 유방암 세포 MCF7 (A) 및 증가된 HER2 단백질 농도를 갖는 MCF7 세포 하위주 (B)에서의 하기 표 3에 기재되어 있는 바와 같은 미토TAX의 알킬 및 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체들의 효과에 의한 아폽토시스 유도를 나타낸다. 아폽토시스 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용한 외부화된 아넥신 V 농도의 평가를 기반으로 한 특이적 아폽토시스 검정을 사용하여 측정하였다. MCF7 및 MCF7 HER2+ 세포를 24시간 동안 2 μM 농도의 개별 미토TAX 유도체에 노출시켰다. "CTRL" 컬럼은 시험된 물질의 첨가가 없는 세포 군집에서의 아폽토시스 세포의 백분율을 표시하는 것으로써, 그에 따라 기본 아폽토시스 수준에 해당한다. 모든 시험된 미토TAX 유도체가 아폽토시스를 유도하였다.
<표 3>
결론적으로, 유방암, 즉 증가하는 발병률을 갖는 질환 (문헌 [DeSantis C et al. Breast cancer statistics, 2011. CA Cancer J Clin 2011; 1:409-4018.])의 치료에 빈번하게 사용되는 약물인 TAX를 기반으로 하는 새로운 종류의 화합물을 제조한 것으로 요약할 수 있다. 본 발명에 따른 상기한 타목시펜의 알킬 및 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체 (미토TAX)는 바람직하게도 그의 표적 부위인 미토콘드리아 복합체 I이 위치되어 있는 미토콘드리아에 축적된다. 복합체 I과의 미토TAX 상호작용은 나중에 분자 산소와 상호작용하는 전자 흐름의 차단을 초래하게 된다. 이는 강화된 ROS의 형성으로 이어지며, 그것은 다시 세포 사멸을 촉발한다. 미토TAX는 기존의 치료 방법들을 상당히 혼란스럽게 하는 낮은 및 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암 둘 다에 대하여 효율적이다. 따라서, 미토TAX는 암 치료에서 TAX 및 트라스투주맙 모두를 보완 또는 대체할 수 있다.
본 발명의 용도
본 발명에 따른 일반 화학식 I 및 IA의 신규 타목시펜 유도체는 임상 환경에서의 암의 치료에, 그리고 제약 산업에서의 암의 효율적인 치료를 위한 약물의 제조에 적용가능하다.
Claims (14)
- 타목시펜으로부터 유래된 트리페닐포스포늄을 사용하여 태그부착된 지방족 쇄를 갖는 미토콘드리아를 표적으로 하는 E 및/또는 Z 이성질체, 및 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트와 같은 유기 염, 또는 예를 들면 술페이트, 할로겐화물, 포스페이트와 같은 무기 염 및/또는 이들의 혼합물의 군에서 선택되는 그의 상응하는 3차 아민염 (여기서 상기 지방족 쇄는 알킬 또는 알케닐이며, 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체는 하기 일반 화학식 I을 갖고:
<화학식 I>
(여기서 n = 8 내지 12이며, Z는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 메실레이트, 토실레이트와 같은 유기 염, 또는 술페이트, 할로겐화물 또는 포스페이트와 같은 무기 염의 군에서 선택되고, 타목시펜 모이어티에 위치하는 일반 화학식 I의 교차된 이중 결합은 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타냄), 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체는 하기 일반 화학식 IA를 갖는다:
<화학식 IA>
(여기서 n = 6 내지 10이며, Z는 상기에서 언급한 의미를 가지고, 측쇄에 위치하는 일반 화학식 IA의 교차된 이중 결합은 이중 결합이 E 및/또는 Z 배위를 가질 수 있음을 나타냄)). - -78 ℃ 온도에서 아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 중 유기 염기로 처리하여 하기 일반 화학식 II의 tert-부틸디메틸실릴-옥시-알킬-트리페닐포스포늄으로부터 일리드를 생성하고, 그것을 하기 화학식 III 알데히드와 축합시켜 하기 일반 화학식 IV의 실릴화 유도체를 생성한 후, 일반 화학식 IV의 실릴화 유도체를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 하기 일반 화학식 V의 알켄올을 생성하고, 그것을 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에서 하기 일반 화학식 VI의 알콜로 환원시키고, 일반 화학식 VI의 알콜을 하기 일반 화학식 VII의 적절한 유도체로 치환시키고, 그것을 트리페닐포스핀과 함께 가열하는 것에 의해 일반 화학식 I의 미토콘드리아를 표적으로 하는 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반 화학식 I의 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체의 제조 방법.
<화학식 II>
(식 중, n = 5 내지 9이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실임),
<화학식 III>
<화학식 IV>
(식 중, n = 5 내지 9임),
<화학식 V>
(식 중, n = 5 내지 9임),
<화학식 VI>
(식 중, n = 5 내지 9임),
<화학식 VII>
(식 중, n = 5 내지 9이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실임). - 상응하는 (히드록시알킬)트리페닐포스포늄 브로마이드를 테트라히드로푸란과 디메틸 술폭시드의 혼합물 중에서 실온에서 염기로 처리한 후 화학식 III의 알데히드와 축합시켜 일반 화학식 V의 알켄올을 생성하고, 그로부터 제2항에 기술되어 있는 방법을 사용하여 일반 화학식 I의 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반 화학식 I의 타목시펜의 알킬 트리페닐포스포늄 유도체의 제조 방법.
- 테트라히드로푸란과 디메틸 술폭시드의 혼합물 중에서 실온의 아르곤 분위기 하에 유기 염기로 처리하여 하기 일반 화학식 XII의 알킬 비스(트리페닐포스포늄)으로부터 일리드를 생성하고, 이후 화학식 III의 알데히드와 축합시켜 일반 화학식 IA의 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체를 생성하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반 화학식 IA의 타목시펜의 알케닐 트리페닐포스포늄 유도체의 제조 방법.
<화학식 XII>
(식 중, n = 7 내지 11이며, X는 I, Br, Cl 또는 메실, 또는 이들의 조합임). - 미토콘드리아를 표적으로 하는 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 E 및/또는 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물의, 신생물성 질환의 치료를 위한 용도.
- 제5항에 있어서, 암종, 육종, 림프종 및 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
- 제5항에 있어서, 비제한적으로 성상세포종, 신경모세포종, 교모세포종, 중피종, 유방암, 전립선암, 비소세포 폐암, 자궁경부암, 골육종, 결장직장암, 간암종, 백혈병을 포함한 신생물성 질환 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
- 미토콘드리아를 표적으로 하는 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 E 및/또는 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물의, HER2, ERα, GATA3 또는 Ki67 단백질의 상이한 발현 농도에 관계없이 유방 종양의 다양한 영역들에서 암 세포를 사멸시키기 위한 약물의 제조를 위한 용도.
- 미토콘드리아를 표적으로 하는 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 E 및/또는 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물의, 에스트로겐 수용체 ERα 억제용 약물의 제조를 위한 용도.
- 미토콘드리아를 표적으로 하는 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 E 및/또는 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물의, 미토콘드리아 복합체 I을 통한 호흡 억제용 약물의 제조를 위한 용도.
- 제1항에 따른 일반 화학식 I 및/또는 IA의 타목시펜의 지방족 트리페닐포스포늄 유도체의 1종 이상의 E/Z 이성질체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 신생물성 질환 치료용 약물.
- 제11항에 있어서, 신생물성 질환이 높은 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제11항에 있어서, 신생물성 질환이 낮은 HER2 단백질 농도를 갖는 유방암인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제11항에 있어서, 낮은 및 높은 HER2 단백질 농도 둘 다를 갖는 유방암이 아닌 다른 신생물성 질환에 대하여 효율적인 것을 특징으로 하는 약물.
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