CN106265518A - Fgf脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种FGF脂质体的制备方法,其包括以下步骤:将磷脂和胆固醇溶解于叔丁醇中,形成脂质体透明溶液;将冻干保护剂溶于去离子水中,得到冻干保护剂水溶液;均匀混合所述脂质体透明溶液与所述冻干保护剂水溶液,得到脂质体叔丁醇/水共溶液;冷冻干燥所述脂质体叔丁醇/水共溶液,得到冻干脂质体固体;将FGF蛋白溶于3%甘油水溶液中,得到FGF甘油水溶液;再与所述冻干脂质体固体混合,经过整粒处理,得到包含有FGF脂质体和游离FGF蛋白的悬浮液;再进行分离处理得到FGF脂质体颗粒。本发明还提供一种FGF脂质体。该FGF脂质体可以保证其中的FGF蛋白具有更好的稳定性和皮肤吸收效果细胞。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米脂质体及其制备方法,尤其涉及一种成纤维细胞生长因子((Fibroblast Growth Factor,缩写:FGF)脂质体及其制备方法。
背景技术
FGF是一种多功能强力的细胞因子,其包括酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),可促进各种组织损伤的修复,改善伤口的愈合。而且与表皮生长因子(EGF)相比较,EGF可促进I型胶原的合成,导致瘢痕疙瘩形成;而FGF能通过对α I型前胶原基因表达的下行调节作用,抑制成纤维细胞的胶原合成,减少成纤维细胞的胶原蛋白的过量沉积,有助于防止瘢痕疙瘩的产生。此外,aFGF还可以促进成纤维细胞的代谢和胶原蛋白的形成,对皮肤光泽、滋润、柔软、减皱、祛粉刺、祛色斑、增白、改善皮肤弹性、损伤皮肤修复等方面有重要效果。因此,随着人们生活水平的提高,人们也越来越注重仪容,将FGF应用到生活美容和医学美容领域中是一个重要的研究方向。
但是,将FGF应用到美容领域中,需要考虑解决FGF的稳定性、皮肤吸收性以及与其它活性物质的兼容性。脂质体可以将活性成分包裹到脂质体中,而且还可以将活性成分从其中释放出来,从而可以极大提高这些活性成分的稳定性,同时,由于脂质体膜成分与人体细胞生物膜的成分极其接近,因此脂质体的生物相容性好,安全性高。所以,将FGF与脂质体结合形成FGF脂质体,则可以解决FGF应用到美容领域中存在的主要问题。
然而,现有的FGF脂质体的稳定性和皮肤吸收性虽然较单独使用FGF有所提高,但其稳定性、皮肤吸收性、安全性等性能还不能满足现有需求,需要进一步提高。
发明内容
有鉴于此,本发明确有必要提供一种FGF脂质体及其制备方法,以解决上述问题。
本发明提供一种FGF脂质体的制备方法,其包括以下步骤:
制备冻干脂质体固体 将磷脂和胆固醇按照2:1~5:1的质量比溶解于叔丁醇中,形成脂质体透明溶液;将冻干保护剂溶于去离子水中,得到冻干保护剂水溶液;均匀混合所述脂质体透明溶液与所述冻干保护剂水溶液,得到脂质体叔丁醇/水共溶液,且该脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与冻干保护剂的质量比为1:1~1:4;冷冻干燥所述脂质体叔丁醇/水共溶液,得到冻干脂质体固体;
制备悬浮液 将FGF蛋白溶于3%甘油水溶液中,得到浓度为0.1~0.5 mg/ml的FGF甘油水溶液;再均匀混合所述FGF甘油水溶液与所述冻干脂质体固体,使所述冻干脂质体固体重新水化;然后进行重新整粒处理,得到包含有FGF脂质体颗粒和游离FGF蛋白的悬浮液;
分离制备成品 将所述FGF脂质体颗粒从所述悬浮液中分离出来,得到FGF脂质体成品。
基于上述,所述冻干保护剂水溶液的质量百分浓度为4%~6%。
基于上述,在所述制备悬浮液的步骤中,在将所述FGF甘油水溶液与所述冻干脂质体固体混合之后,再采用100 nm微孔滤膜进行整粒处理,得到所述悬浮液。
基于上述,所述分离制备成品的步骤包括采用超滤离心法、透析法、凝胶柱层析法或超速离心法对所述悬浮液进行处理,以将所述FGF脂质体颗粒和所述游离FGF蛋白进行分离。
基于上述,所述磷脂为天然大豆磷脂、氢化磷脂、合成磷脂双肉豆蔻磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)或聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
基于上述,所述冻干保护剂为乳糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖中的一种或多种。
基于上述,所述FGF蛋白为bFGF蛋白或者aFGF蛋白。
其中,在上述制备FGF脂质体的过程中,各个步骤中所述形成的溶液,比如,所述脂质体透明溶液、所述冻干保护剂水溶液、所述脂质体叔丁醇/水共溶液、所述FGF甘油水溶液等各种溶液都需要进过灭菌处理,其中灭菌处理的方法可以包括0.22 μm微孔滤膜过滤处理法或60钴15~20 kGy射线照射法等。
本发明提供的上述FGF脂质体颗粒的制备方法采用叔丁醇作为溶剂溶解磷脂和胆固醇,得到所述脂质体透明溶液,再与所述冻干保护剂水溶液混合,然后经冻干后得到结构疏松的冻干脂质体固体,加入水相后可迅速水化制成脂质体;叔丁醇作为溶剂可溶解由磷脂和胆固醇形成的脂质体,毒性小,且可与水溶液以任意比例混匀,凝固点高,可在冻干机中完全冻结,蒸汽压高,有利于升华,节省冻干时间。而且叔丁醇毒性低,在冻干过程中,大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华,在产品中残留量低,所以,在脂质体制备过程中不需要单独蒸发叔丁醇,从而使得本发明提供的上述FGF脂质体的制备方法比较简单。另外,在制备所述FGF脂质体的过程中,采用3%甘油水溶液水化所述冻干脂质体固体,甘油是一种水溶性物质,对机体无毒,因此,在制备过程中无需除去甘油。另外,甘油还可以增加所述FGF脂质体颗粒的稳定性,使得所述FGF脂质体颗粒包裹的FGF蛋白具有更好的稳定性和皮肤吸收效果细胞,使所述FGF脂质体颗粒具有更好的皮肤透过性。
本发明还提供一种由上述方法制备的FGF脂质体,其包括脂质体颗粒和包裹在该脂质体颗粒中的FGF蛋白。
基于上述,所述FGF脂质体的粒径分布范围为50~250 nm,平均粒径为130~150nm。
因此,本发明提供的FGF脂质体颗粒粒径分布范围为50~250 nm,且90%以上的FGF脂质体颗粒的粒径小于230nm,而且其平均粒径为130~150 nm,保证了该FGF脂质体颗粒包裹的FGF蛋白具有更好的稳定性和皮肤吸收效果细胞,使所述FGF脂质体颗粒具有更好的皮肤透过性,从而使得所述FGF脂质体颗粒可应用于生活美容或医学美容中。此外,本发明最终的产品为流动性良好的粉末,便于使用、运输和贮存。另外,本发明采用单相溶液冻干-重新水化-挤出法制备所述FGF脂质体颗粒,制备方法简单易操作、可重复性高、且具有较高的包封率与载药量,包封率可达到83.5%~86.4%;原料成分简单无毒,安全稳定。
具体实施方式
下面通过具体实施方式,对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种aFGF脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
将0.4 g的大豆卵磷脂和0.1 g的胆固醇溶解于10 g的叔丁醇中形成大豆卵磷脂透明溶液,然后经过0.22 μm微孔滤膜过滤处理,得到无菌大豆卵磷脂脂质体透明溶液;将0.5 g的蔗糖溶于去离子水中,得到浓度为5%的蔗糖溶液,然后经过0.22 μm微孔滤膜过滤处理,得到无菌蔗糖溶液;混合所述无菌大豆卵磷脂脂质体透明溶液与所述无菌蔗糖溶液,并采用超声匀质处理成匀相,然后反复采用0.22 μm微孔滤膜过滤,得到大豆卵磷脂脂质体叔丁醇/水共溶液,且该大豆卵磷脂脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与蔗糖的质量比为1:3;将所述大豆卵磷脂叔丁醇/水共溶液进行冷冻干燥24 h,得到冻干大豆卵磷脂固体;将20mg的aFGF蛋白溶于3%甘油水溶液中,过滤除菌,得到浓度为0.2 mg/ml的aFGF甘油水溶液;再将所述aFGF甘油水溶液与所述冻干大豆卵磷脂固体混合,使所述冻干大豆卵磷脂固体重新水化;然后采用100 nm微孔滤膜进行重新整粒处理,得到包含有aFGF脂质体和游离aFGF蛋白的悬浮液;采用超滤离心法处理所述悬浮液,分离所述aFGF脂质体和所述游离aFGF蛋白,得到aFGF脂质体颗粒。
采用激光粒度仪测量本实施例制备出的所述aFGF脂质体颗粒的粒径,测量出的粒径为50~250 nm、95%的粒径小于233 nm,计算出平均粒径为145 nm;采用紫外分光光度法测吸收度,进而计算出所述aFGF脂质体颗粒的包封率为84.6%。
实施例2
本实施例还提供一种aFGF脂质体的制备方法,该制备方法与实施例1提供的制备方法基本相同,不同之处在于所采用的原料及其质量有所不同。具体地,本实施例中使用的原料如下:0.4g的DMPC、0.1 g胆固醇、0.5 g的海藻糖、浓度为5%的海藻糖水溶液、形成的DMPC脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与海藻糖的质量比为1:1、13 mg的aFGF蛋白、浓度为0.11mg/ml的aFGF甘油水溶液。
采用与实施例1相同的方法,对本实施例制备的aFGF脂质体颗粒的粒径及包封率进行测量,结果为:粒径分布范围为50~210 nm,92%的粒径小于200 nm,计算出平均粒径为137 nm,包封率为85.6%。
实施例3
本实施例还提供一种aFGF脂质体的制备方法,该制备方法与实施例1提供的制备方法基本相同,不同之处在于所采用的原料及其质量有所不同,以及采用透析法将aFGF脂质体和游离aFGF进行分离。本实施例中使用的原料如下:0.5 g的DPPG、0.1 g胆固醇、0.8 g甘露醇、浓度为6%的甘露醇水溶液、形成的DPPG脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与甘露醇的质量比为1:4、45 mg的aFGF蛋白、浓度为0.48 mg/ml的aFGF甘油水溶液。
采用与实施例1相同的方法,对本实施例制备的aFGF脂质体颗粒的粒径及包封率进行测量,结果为:粒径分布范围为50~200 nm,95%的粒径小于180 nm,计算出平均粒径为132 nm,包封率为86.1%。
实施例4
本实施例还提供一种bFGF脂质体颗粒的制备方法,该制备方法与实施例1提供的制备方法基本相同,不同之处在于所采用的原料及其质量有所不同,以及采用60钴15~20 kGy射线照射法进行灭菌处理。具体地,本实施例中使用的原料如下:0.4g大豆卵磷脂、0.1g胆固醇、0.5g蔗糖、浓度为4%的蔗糖溶液、形成的大豆卵磷脂脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与蔗糖的质量比为2:1、30 mg的bFGF蛋白、浓度为0.35 mg/ml的aFGF甘油水溶液。
采用与实施例1相同的方法,对本实施例制备的aFGF脂质体颗粒的粒径及包封率进行测量,测量结果为:粒径分布范围为50~240 nm,94%的粒径小于227 nm,计算出平均粒径为149 nm,包封率为83.7%。
实施例5
本实施例还提供一种bFGF脂质体的制备方法,该制备方法与实施例1提供的制备方法基本相同,不同之处在于所采用的原料及其质量有所不同,以及凝胶柱层析法将bFGF脂质体和游离bFGF进行分离。本实施例中使用的原料如下:0.5 g的DSPE、0.1 g胆固醇、0.6 g甘露醇、浓度为6%的甘露醇溶液、形成的DSPE脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与海藻糖的质量比为1:3、25 mg的bFGF蛋白、浓度为0.23 mg/ml的bFGF甘油水溶液。
采用与实施例1相同的方法,对本实施例制备的bFGF脂质体颗粒的粒径及包封率进行测量,测量结果为:粒径分布范围为50~200 nm,96%的粒径小于190 nm,计算出平均粒径为130 nm,包封率为84.3%。
稳定性试验
分别将上述实施例1~5提供的FGF脂质体、FGF水溶液于温度4℃、条件下密闭放置。于放置后0、1、2、3月后,检测FGF脂质体的颜色、包封率、澄清度、粒径等。分别用ELISA法测定脂质体和水溶液中FGF蛋白的含量,以0月时脂质体和水溶液中aFGF蛋白含量为100%,其它各时间药物含量与之作比较,得出药物含量随时间变化百分率,结果表明,经温度4℃条件下,放置3个月,FGF蛋白在FGF脂质体中药物含量变化不大,FGF脂质体的外观形态、粒径、包封率等变化不大;而FGF蛋白在水溶液中药物含量降低,证实FGF蛋白用脂质体包封后,能明显提高药物的稳定性。
不同条件下FGF脂质体的包封率表
样品 | 0天 | 7天 | 30天 | 60天 | 90天 |
实施例1 | 84.6% | 83.7% | 82.9% | 81.4% | 80.7% |
实施例2 | 85.6% | 84.7% | 83.9% | 82.6% | 81.3% |
实施例3 | 86.1% | 84.9% | 83.7% | 82.4% | 81.9% |
实施例4 | 83.7% | 82.6% | 81.5% | 80.2% | 79.5% |
实施例5 | 84.3% | 83.3% | 82.4% | 81.6% | 80.9% |
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制;尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明,所属领域的普通技术人员应当理解:依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换;而不脱离本发明技术方案的精神,其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (9)
1.一种FGF脂质体的制备方法,其包括以下步骤:
制备冻干脂质体固体 将磷脂和胆固醇按照2:1~5:1的质量比溶解于叔丁醇中,形成脂质体透明溶液;将冻干保护剂溶于去离子水中,得到冻干保护剂水溶液;均匀混合所述脂质体透明溶液与所述冻干保护剂水溶液,得到脂质体叔丁醇/水共溶液,且该脂质体叔丁醇/水共溶液中的脂质体与冻干保护剂的质量比为1:1~1:4;冷冻干燥所述脂质体叔丁醇/水共溶液,得到冻干脂质体固体;
制备悬浮液 将FGF蛋白溶于3%甘油水溶液中,得到浓度为0.1~0.5 mg/ml的FGF甘油水溶液;再均匀混合所述FGF甘油水溶液与所述冻干脂质体固体,使所述冻干脂质体固体重新水化;然后进行重新整粒处理,得到包含有FGF脂质体颗粒和游离FGF蛋白的悬浮液;
分离制备成品 将所述FGF脂质体颗粒从所述悬浮液中分离出来,得到FGF脂质体成品。
2.根据权利要求1所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,所述冻干保护剂水溶液的质量百分浓度为4%~6%。
3. 根据权利要求1或2所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,在所述制备悬浮液的步骤中,在将所述FGF甘油水溶液与所述冻干脂质体固体混合之后,再采用100 nm微孔滤膜进行整粒处理,得到所述悬浮液。
4.根据权利要求3所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,所述分离制备成品的步骤包括采用超滤离心法、透析法、凝胶柱层析法或超速离心法对所述悬浮液进行处理,以将所述FGF脂质体颗粒和所述游离FGF蛋白进行分离。
5.根据权利要求1~4任一项所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,所述磷脂为天然大豆磷脂、氢化磷脂、合成磷脂双肉豆蔻磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酸磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酸或聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
6.根据权利要求1~4任一项所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,所述冻干保护剂为乳糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1~4任一项所述的FGF脂质体的制备方法,其特征在于,所述FGF蛋白为碱性成纤维细胞生长因子蛋白或者酸性成纤维细胞生长因子蛋白。
8.一种由权利要求1~7任一项所述的FGF脂质体的制备方法制备出的FGF脂质体。
9. 根据权利要求8所述的FGF脂质体,其特征在于,它的粒径分布范围为50~250 nm,平均粒径为130~150 nm。
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