CN106187899A - 一种氟代氮杂芳烃的合成方法 - Google Patents

一种氟代氮杂芳烃的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟代氮杂芳烃的合成方法，包括以下步骤：将氟化试剂、氮杂芳烃加入到溶剂中，加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到所述的氟代氮杂芳烃。本发明的合成方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应原料容易得到，且避免了重金属催化剂和其他添加剂的使用，底物适用性广，实用性较强。

Description

一种氟代氮杂芳烃的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种氟代氮杂芳烃的合成方法。
背景技术
杂环化合物是众多光电功能分子以及生物活性分子中的核心结构单元，与生命科学、材料科学有着十分密切的关系，具有分布广、功用多的特点。目前正在使用或开发中的绝大多数药物，在组成上都具有杂环结构。杂环化合物的合成及衍生化策略是现代药物化学和制药研究的基石。近年来，人们发展了一系列过渡金属催化的偶联反应来实现杂环化合物的衍生化，为杂环化合物的生产提供新途径。一些高效、高选择性的方法已经运用在具有生理活性、药学功能及与应用技术相关物质的合成中，取得了很好的经济效益(ModernFluoroorganic Chemistry,2nd ed.；Wiley:New York,2003)。
近年来有机氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。由于氟原子的导入使得有机化合物产生独特的物理、化学性质及生理活性，因而，有机氟化合物广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂、织物整理剂、氟碳涂料、氟碳人造血等精细化工领域，成为高附加值、高技术含量、有广阔发展前景的产品。向医药、农药等的各种物理活性物质或以色素、液晶为主的有机功能性化合物中特定位置上引入氟原子，可以使其效果由显著性的增强或化合物自身的性能大有改变(Fluorine and Health；Elsevier:Amsterdam,2008)。
而含氟芳香族化合物在医药领域具有举足轻重的作用(Chem.Rev.,2015,115,612–633)。当化合物结构中引入氟原子或含氟基团后，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子云密度的分布，影响结构的酸碱性，进而改变其活性；另外氟原子的引入将提高化合物的脂溶性，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化(Chem.Rev.,2015,115,9073–9174)。不少含氟化合物在医药、农药等药物上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点(Synthesis 2015；47:2554-2569)。以下是一些具有典型的氟代芳香环结构的活性化合物：
文献报道中合成氟代的氮杂芳烃的主要方法是由氮杂芳烃的亲电氟代，然而该类方法普遍产率非常低，通常在10％～30％之间，基本不具有合成价值。鉴于氟代的氮杂芳烃的广泛的生物活性和在生命科学领域的广泛应用，发展氮杂芳烃的氟代方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种氟代氮杂芳烃的合成方法，该制备方法步骤简单，原料容易得到，避免了重金属催化剂的使用，而且反应不需要在无水无氧条件下进行，便于操作。
一种氟代氮杂芳烃的合成方法，包括以下步骤：
将氟化试剂、氮杂芳烃加入到溶剂中，加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到所述的氟代氮杂芳烃；
所述的氮杂芳烃的结构如式(II)所示：
所述的氟代氮杂芳烃的结构如式(I)所示：
式(I)～(II)中，环A为可取代的五元或六元芳环、或者可取代的五元或六元杂芳环；
B为C或N。
作为优选，所述的氮杂芳烃为以下化合物中的一种：
作为优选，所述的氟化试剂为N-氟吡啶盐，包括N-氟吡啶四氟硼酸盐([pyF]BF4)、N-氟吡啶三氟甲磺酸盐([pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶四氟硼酸盐([Me3pyF]BF4)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶三氟甲磺酸盐([Me3pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶六氟磷酸盐([Me3pyF]PF6)、2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐([Cl2pyF]BF4)。
结构如下：
作为优选，所述的氟代氮杂芳烃为以下化合物中的一种：
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性极性溶剂和质子性有机酸的混合溶剂，该混合溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的非质子性极性溶剂为DMSO(二甲基亚砜)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；质子性有机酸为TFA(三氟乙酸)和TsOH(三氟甲烷磺酸)作为进一步的优选，所述的有机溶剂为NMP，有机酸为TFA。此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的氮杂芳烃使用的有机溶剂的量约为2～3mL。
作为优选，反应温度为100～120℃。
作为优选，以摩尔量计，氮杂芳烃：氟化试剂＝1～1.2:2～3。
作为优选，所述的反应的时间为12～24小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，可选用的后处理过程包括：萃取，洗涤，干燥，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的氟代含氮杂环化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应原料容易得到，且避免了重金属催化剂和其他添加剂的使用，底物适用性广，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
在30ml的密封反应管中加入氟化试剂、氮杂芳烃和有机溶剂，混合搅拌均匀，100℃-120℃反应12-24小时，萃取，洗涤，干燥，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的氟代杂环芳烃化合物，具体反应条件和反应结果见表1和表2，反应式如下：
表1
表2
实施例1～6制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的3-氟-4-硝基-6-溴苯并吡唑化合物(I-1,CAS:1198437-02-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(1H,s),8.71(1H,s),7.96(1H,s).HRMS(EI):m/z258.9390。产率78％。
由实施例2制备得到的4-氯-5-氟-7H-吡咯并嘧啶(I-2,CAS:582313-57-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(1H,s),8.50(1H,s),6.99(1H,s).HRMS(EI):m/z171.0008。产率69％。
由实施例3制备得到的3-氟-5-溴-7-氮杂吲哚(I-3,CAS:1111637-68-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(1H,s),8.23(1H,s),8.05(1H,s),6.88(1H,s).HRMS(EI):m/z 213.9537。产率71％。
由实施例4制备得到的3-氟-4-甲基-5-溴-7-氮杂吲哚(I-4,CAS:1207626-34-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(1H,s),8.18(1H,s),6.74(1H,s)，2.81(3H,s).HRMS(EI):m/z 227.9691。产率65％。
由实施例5制备得到的3-氟-7-甲基-4-溴-6-氮杂吲哚(I-5,CAS:1801685-11-9)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(1H,s),8.09(1H,s),6.59(1H,s)，2.77(3H,s).HRMS(EI):m/z 227.9699。产率62％。
由实施例6制备得到的2,4-二氯-5-氟-7H-吡咯并嘧啶(I-6,CAS:1053228-29-7)的核磁共振(1H NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(1H,s),7.11(1H,s).HRMS(EI):m/z204.9604。产率57％。

Claims (7)

1.一种氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氟化试剂、氮杂芳烃加入到溶剂中，加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到所述的氟代氮杂芳烃；
所述的氮杂芳烃的结构如式(II)所示：
所述的氟代氮杂芳烃的结构如式(I)所示：
式(I)～(II)中，环A为可取代的五元或六元芳环、或者可取代的五元或六元杂芳环；
B为C或N。
2.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，所述的氮杂芳烃为以下化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，所述的氟化试剂为N-氟吡啶四氟硼酸盐([pyF]BF4)、N-氟吡啶三氟甲磺酸盐([pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶四氟硼酸盐([Me3pyF]BF4)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶三氟甲磺酸盐([Me3pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶六氟磷酸盐([Me3pyF]PF6)、2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐([Cl2pyF]BF4)。
4.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，所述的氟代氮杂芳烃为以下化合物中的一种：
5.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为非质子性极性溶剂和质子性有机酸的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，所述的非质子性极性溶剂为DMSO，DMF或者NMP；
所述的质子性有机酸为TFA或TsOH。
7.根据权利要求1所述的氟代氮杂芳烃的合成方法，其特征在于，反应温度为100～120℃，反应时间为12～24小时。
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