CN102690268B - 一种左旋佐匹克隆的消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋佐匹克隆的消旋方法，使用廉价易得的四甲基胍作为消旋剂，操作简便，安全稳定，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种左佐匹克隆的消旋方法。
背景技术
佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，由法国Rhone-poulencRorer公司于1987年开发以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯二氮杂卓类化合物，选择性作用于GABA(γ-氨基丁酸)-苯二氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用，为速效安眠药。
右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产，2004年12月16日美国FDA批准用于临床，2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯二氮杂卓受体的亲和力比佐匹克隆强50倍，临床前研究表明右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之，右佐匹克隆接近于“理想的”安眠药：①能够很快催眠；②不引起原有的睡眠结构紊乱；③没有宿醉作用，即服药后第二天醒来时头脑清醒，精力充沛，没有头昏脑胀的感觉；④不引起药物依赖和成瘾；⑤不产生呼吸抑制作用，不影响病人的正常呼吸。
现有的右佐匹克隆制备方法，按照拆分或分离对象的不同可分为两类，一类对佐匹克隆消旋中间体进行拆分，另一类对消旋佐匹克隆进行拆分。
第一类制备方法如下图所示，佐匹克隆中间体A[6-(5-氯吡啶-2-基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮]和乙烯基氯甲酸酯B在吡啶中进行酯化，得到消旋的碳酸酯C，C再用SP435L进行对映体选择性水解，得到ee值为95％的(S)-对映体D，D与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(TetrhedronAsymmetry1997，8：995-7；ES2101653)；或者A在吡啶中用氯甲酸氯甲酯E进行酯化，得到消旋的碳酸酯F，F用Chirazyme-L2进行选择性水解，得到ee值为96％的(S)-对映体G，G与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(TetrhedronAsymmetry2002，13：2577-82)。
这类制备方法为酶拆分法，该方法利用酶对光学异构体有选择性的酶解作用，使外消旋体中的一种光学异构体酶解较快，而几乎不使另一种分解，从而达到拆分目的。该制备方法具有光学选择性高以及收率高的特点。但是，该类方法的以下几个不足限制了其工业化应用：一方面，酶解反应速度较慢，核心的酶解反应需要3-6天，且反应越到后期越慢；另一方面酶解反应生成的光学活性产物和消旋产物分离困难，需要过柱分离。
第二类制备方法是直接对佐匹克隆消旋体进行拆分分离，目前已报道的该类方法又有以下几种：过手性色谱柱分离得到(JParmBiomedAnal1996，14：1367-80)；在8-(2，3，6-三-O-甲基)-γ-环糊精中用毛细管电泳方法得到(HRC-JHighResolutChromatogr2000，23：413-29)；将佐匹克隆消旋体的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐在乙腈中结晶，之后用NaOH的二氯甲烷/水溶液处理(EP0495717，EP0609210，FR2671800，JP1994504548，US6444673，US6319926，WO9212980，US20050043311)；将佐匹克隆消旋体的(+)-苹果酸盐在甲醇/丙酮中结晶，之后用K2CO3的甲醇水溶液处理，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯提取(Chirality1993，5：419-21；WO2005/079851；WO2005/060968；WO2005/097132；CN1854137)；以D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸为拆分剂(US2007/054914)；以乙酰化氨基酸为拆分剂(CN101771475A)；以谷氨酸衍生物(对甲苯磺酰谷氨酸及苯甲酰谷氨酸)为拆分剂(湖南大学硕士学位论文《催眠镇静药佐匹克隆拆分工艺研究》)。
以上方法中色谱柱分离法、毛细管电泳法都是分离分析技术，具有高效、快速、简便的特点，可用于制备少量光学异构体样品。其它方法都是利用手性有机酸对佐匹克隆消旋体进行拆分，过程类似，主要区别是拆分剂不同。利用手性拆分剂拆分消旋体具有条件温和、操作简便的优点，是目前工业上制备手性化合物最常用的方法，但同时该方法不可避免的缺点是收率低，拆分步骤收率一般在40-50％，总收率一般在30％左右。
专利US2008/0146800A1和WO2009/063486以D-(+)-O，O′-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，制备右佐匹克隆，并且将不需要的左佐匹克隆进行消旋处理进行回收利用。该方法使得佐匹克隆的利用率得到了很大的提高，但该消旋后得到的不是佐匹克隆，而是佐匹克隆的降解产物，因此需要再进行一步反应才能得到消旋的佐匹克隆，过程相对复杂，且反应条件要求较高。
WO2009/002552公开了一种左佐匹克隆消旋化的方法，该方法可使左旋佐匹克隆直接消旋化为佐匹克隆，进而可以通过佐匹克隆的再次拆分制备右佐匹克隆。利用该方法可使经典的通过拆分制备右佐匹克隆的总收率大大提高，具有良好的工业化优势。但是在此左佐匹克隆的消旋过程中使用了价格较贵的DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯)作为消旋剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的左旋佐匹克隆消旋方法，使用廉价易得的四甲基胍作为消旋剂，操作简便，安全稳定，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于用四甲基胍将左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆。
本发明进一步提供了所述左旋佐匹克隆的消旋方法包含以下步骤：(1)将左旋佐匹克隆、四甲基胍以及至少一种有机溶剂混合；(2)加热该混合物，反应结束后将反应液降温析晶，过滤，洗涤，干燥得消旋化产物。其中：所述四甲基胍的用量优选为为催化量，更优选为质量百分比0.5％-10％，以左旋佐匹克隆粗品为基准计算；所述有机溶剂优选丁酮甲基叔丁基酮、环己烷、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选为丁酮、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；步骤(2)中反应温度优选为70℃至110℃，更优选为79℃至90℃；步骤(2)中降温析晶时优选为降温至10℃至-20℃，更优选为10℃至0℃。
本发明又进一步提供了一种左旋佐匹克隆的消旋方法，具体步骤为：将左旋佐匹克隆和质量百分比为10％的四甲基胍以及丁酮混合，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后降温析晶，抽滤，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
本发明还进一步提供了一种左旋佐匹克隆的消旋方法，具体步骤为：将左旋佐匹克隆和质量百分比为5％的四甲基胍以及乙腈混合，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后降温析晶，抽滤，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
本发明与现有拆分技术相结合，可提供一种高效、高收率的右佐匹克隆制备工艺。现有拆分工艺的废弃物左旋佐匹克隆经本发明工艺处理，可直接得到消旋佐匹克隆，该消旋佐匹克隆可进一步拆分，从而使总的右佐匹克隆制备收率成倍提高。
本发明与现有的左佐匹克隆消旋技术相比，其优点在于：
1、所采用的有机碱催化剂四甲基胍廉价易得。
2、消旋佐匹克隆的收率和纯度更好。
3、可选用溶剂范围广，特别是可选用低毒溶剂如丁酮等，可避免了毒性有机溶剂的使用，环境友好。
4、操作简单，有利于工业化生产。
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。
具体实施方式
本发明产品含量测定：
色谱条件与系统适用性实验：流动相为0.02M乙酸钠∶乙腈＝60∶40，检测波长为304nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃；HPLC色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。系统适用性为理论塔板按右佐匹克隆计算不小于2000。
对照品溶液的制备：采用自身对照法，取供试品溶液1ml到100ml，用乙腈稀释到刻度。
供试品溶液的制备：取适量样品，加乙腈制成每1ml含右佐匹克隆1mg。
本发明产品光学异构体比例测定：
色谱条件与系统适用性实验：流动相为0.02M乙酸钠∶乙腈＝93∶7，检测波长为225nm，流速0.7ml/min，柱温25℃，色谱柱为CHIRAL-AGP(100*4.0mm)。系统适用性为理论塔板按右佐匹克隆计算不小于800，右佐匹克隆与左佐匹克隆分离度大于1.5。
对照品溶液的制备：自己标化，取适量对照品，加流动相溶解并稀释到1ml中含0.08mg的溶液作为对照品。
供试品溶液的制备：取适量样品，加流动相溶解并稀释到1ml中含0.08mg的溶液作为供试品。
发明人研究获知，反应中可采用有机溶剂范围很广，如丁酮、甲基叔丁基酮、环己烷、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺都可以得到收率和纯度较好的消旋佐匹克隆，以下给出其中几个具体的实施例。
实施例1
将左旋佐匹克隆(1.0g，R/S＝95.25/4.75，由HPLC测定)和TMG(100mg)加入到16ml丁酮中，混合液在搅拌下回流8小时，然后缓慢降温至室温，再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃)，抽滤，水洗，抽干，80℃热风循环干燥8小时，得到0.6g消旋佐匹克隆(收率60％，R/S＝50.1/49.9，化学纯度为99.4％，由HPLC测定)。
实施例2
将左旋佐匹克隆(1.0g，R/S＝95.25/4.75(HPLC测定))和TMG(50mg)加入到9ml乙腈中，混合液在搅拌下回流3小时，然后缓慢降温至室温，再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃)，抽滤，水洗，抽干，80℃热风循环干燥8小时，得到0.84g消旋佐匹克隆(收率84％，R/S＝50.0/50.0，化学纯度为99.9％，由HPLC测定)。
实施例3
将左旋佐匹克隆(1.0g，R/S＝95.25/4.75(HPLC测定))和TMG(20mg)加入到3mlN，N-二甲基甲酰胺中，混合液在搅拌下升温至90℃并保温1.5小时，然后缓慢降温至室温，滴加饮用水16ml析晶，再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃)，抽滤，水洗，抽干，80℃热风循环干燥8小时，得到0.88g消旋佐匹克隆(收率88％，R/S＝51.0/49.0，化学纯度为99.2％，由HPLC测定)。
实施例4
将左旋佐匹克隆(1.0g，R/S＝95.25/4.75由HPLC测定)和TMG(10mg)加入到4ml二甲基亚砜中，混合液在搅拌下升温至80℃并保温反应2小时，然后缓慢降温至室温，滴加饮用水16ml析晶，再用冰水浴降温至0℃，抽滤，水洗，抽干，90℃热风循环干燥8小时，得到0.89g消旋佐匹克隆(收率89％，R/S＝50.2/49.8，化学纯度为97.9％，由HPLC测定)。
实施例5
将左旋佐匹克隆(1.0g，R/S＝95.25/4.75，由HPLC测定)和TMG(5mg)加入到4ml二甲基亚砜中，混合液在搅拌下升温至80℃并保温5小时，然后缓慢降温至室温，滴加饮用水16ml析晶，再用水浴降温至10℃，抽滤，水洗，抽干，90℃热风循环干燥8小时，得到0.89g的消旋佐匹克隆(收率89％，R/S＝53.6/46.4，化学纯度为98.6％，由HPLC测定)。
Claims (2)
1.一种左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于用四甲基胍将左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆，所述方法包含以下步骤：
(1)将左旋佐匹克隆、四甲基胍以及有机溶剂混合；
(2)加热该混合物，反应结束后将反应液降温析晶，过滤，洗涤，干燥得消旋化产物；
所述四甲基胍的用量质量百分比0.5％-10％，以左旋佐匹克隆粗品为基准计算；所述有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；步骤(2)中反应温度为79℃至90℃，降温析晶时降温至10℃至0℃。
2.根据权利要求1所述左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于：将左旋佐匹克隆和质量百分比为5％的四甲基胍以及乙腈混合，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后降温析晶，抽滤，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
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