CN102690268B - 一种左旋佐匹克隆的消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋佐匹克隆的消旋方法,使用廉价易得的四甲基胍作为消旋剂,操作简便,安全稳定,收率高,产品质量好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种左佐匹克隆的消旋方法。
背景技术
佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物,具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用,由法国Rhone-poulencRorer公司于1987年开发以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯二氮杂卓类化合物,选择性作用于GABA(γ-氨基丁酸)-苯二氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用,为速效安眠药。
右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体,化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6,7-二氢-5-氢-吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产,2004年12月16日美国FDA批准用于临床,2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯二氮杂卓受体的亲和力比佐匹克隆强50倍,临床前研究表明右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg,左旋体为300mg/kg,而消旋体为850mg/kg,可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之,右佐匹克隆接近于“理想的”安眠药:①能够很快催眠;②不引起原有的睡眠结构紊乱;③没有宿醉作用,即服药后第二天醒来时头脑清醒,精力充沛,没有头昏脑胀的感觉;④不引起药物依赖和成瘾;⑤不产生呼吸抑制作用,不影响病人的正常呼吸。
现有的右佐匹克隆制备方法,按照拆分或分离对象的不同可分为两类,一类对佐匹克隆消旋中间体进行拆分,另一类对消旋佐匹克隆进行拆分。
第一类制备方法如下图所示,佐匹克隆中间体A[6-(5-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢-5-氢-吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮]和乙烯基氯甲酸酯B在吡啶中进行酯化,得到消旋的碳酸酯C,C再用SP435L进行对映体选择性水解,得到ee值为95%的(S)-对映体D,D与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(TetrhedronAsymmetry1997,8:995-7;ES2101653);或者A在吡啶中用氯甲酸氯甲酯E进行酯化,得到消旋的碳酸酯F,F用Chirazyme-L2进行选择性水解,得到ee值为96%的(S)-对映体G,G与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(TetrhedronAsymmetry2002,13:2577-82)。
这类制备方法为酶拆分法,该方法利用酶对光学异构体有选择性的酶解作用,使外消旋体中的一种光学异构体酶解较快,而几乎不使另一种分解,从而达到拆分目的。该制备方法具有光学选择性高以及收率高的特点。但是,该类方法的以下几个不足限制了其工业化应用:一方面,酶解反应速度较慢,核心的酶解反应需要3-6天,且反应越到后期越慢;另一方面酶解反应生成的光学活性产物和消旋产物分离困难,需要过柱分离。
第二类制备方法是直接对佐匹克隆消旋体进行拆分分离,目前已报道的该类方法又有以下几种:过手性色谱柱分离得到(JParmBiomedAnal1996,14:1367-80);在8-(2,3,6-三-O-甲基)-γ-环糊精中用毛细管电泳方法得到(HRC-JHighResolutChromatogr2000,23:413-29);将佐匹克隆消旋体的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐在乙腈中结晶,之后用NaOH的二氯甲烷/水溶液处理(EP0495717,EP0609210,FR2671800,JP1994504548,US6444673,US6319926,WO9212980,US20050043311);将佐匹克隆消旋体的(+)-苹果酸盐在甲醇/丙酮中结晶,之后用K2CO3的甲醇水溶液处理,然后用二氯甲烷/乙酸乙酯提取(Chirality1993,5:419-21;WO2005/079851;WO2005/060968;WO2005/097132;CN1854137);以D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸为拆分剂(US2007/054914);以乙酰化氨基酸为拆分剂(CN101771475A);以谷氨酸衍生物(对甲苯磺酰谷氨酸及苯甲酰谷氨酸)为拆分剂(湖南大学硕士学位论文《催眠镇静药佐匹克隆拆分工艺研究》)。
以上方法中色谱柱分离法、毛细管电泳法都是分离分析技术,具有高效、快速、简便的特点,可用于制备少量光学异构体样品。其它方法都是利用手性有机酸对佐匹克隆消旋体进行拆分,过程类似,主要区别是拆分剂不同。利用手性拆分剂拆分消旋体具有条件温和、操作简便的优点,是目前工业上制备手性化合物最常用的方法,但同时该方法不可避免的缺点是收率低,拆分步骤收率一般在40-50%,总收率一般在30%左右。
专利US2008/0146800A1和WO2009/063486以D-(+)-O,O′-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂,制备右佐匹克隆,并且将不需要的左佐匹克隆进行消旋处理进行回收利用。该方法使得佐匹克隆的利用率得到了很大的提高,但该消旋后得到的不是佐匹克隆,而是佐匹克隆的降解产物,因此需要再进行一步反应才能得到消旋的佐匹克隆,过程相对复杂,且反应条件要求较高。
WO2009/002552公开了一种左佐匹克隆消旋化的方法,该方法可使左旋佐匹克隆直接消旋化为佐匹克隆,进而可以通过佐匹克隆的再次拆分制备右佐匹克隆。利用该方法可使经典的通过拆分制备右佐匹克隆的总收率大大提高,具有良好的工业化优势。但是在此左佐匹克隆的消旋过程中使用了价格较贵的DBU(1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯)作为消旋剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的左旋佐匹克隆消旋方法,使用廉价易得的四甲基胍作为消旋剂,操作简便,安全稳定,收率高,产品质量好,适合工业化生产。
本发明采用的技术方案如下:
本发明提供一种左旋佐匹克隆的消旋方法,其特征在于用四甲基胍将左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆。
本发明进一步提供了所述左旋佐匹克隆的消旋方法包含以下步骤:(1)将左旋佐匹克隆、四甲基胍以及至少一种有机溶剂混合;(2)加热该混合物,反应结束后将反应液降温析晶,过滤,洗涤,干燥得消旋化产物。其中:所述四甲基胍的用量优选为为催化量,更优选为质量百分比0.5%-10%,以左旋佐匹克隆粗品为基准计算;所述有机溶剂优选丁酮甲基叔丁基酮、环己烷、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,更优选为丁酮、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;步骤(2)中反应温度优选为70℃至110℃,更优选为79℃至90℃;步骤(2)中降温析晶时优选为降温至10℃至-20℃,更优选为10℃至0℃。
本发明又进一步提供了一种左旋佐匹克隆的消旋方法,具体步骤为:将左旋佐匹克隆和质量百分比为10%的四甲基胍以及丁酮混合,混合液在搅拌下加热回流,反应结束后降温析晶,抽滤,水洗,干燥,得消旋佐匹克隆。
本发明还进一步提供了一种左旋佐匹克隆的消旋方法,具体步骤为:将左旋佐匹克隆和质量百分比为5%的四甲基胍以及乙腈混合,混合液在搅拌下加热回流,反应结束后降温析晶,抽滤,水洗,干燥,得消旋佐匹克隆。
本发明与现有拆分技术相结合,可提供一种高效、高收率的右佐匹克隆制备工艺。现有拆分工艺的废弃物左旋佐匹克隆经本发明工艺处理,可直接得到消旋佐匹克隆,该消旋佐匹克隆可进一步拆分,从而使总的右佐匹克隆制备收率成倍提高。
本发明与现有的左佐匹克隆消旋技术相比,其优点在于:
1、所采用的有机碱催化剂四甲基胍廉价易得。
2、消旋佐匹克隆的收率和纯度更好。
3、可选用溶剂范围广,特别是可选用低毒溶剂如丁酮等,可避免了毒性有机溶剂的使用,环境友好。
4、操作简单,有利于工业化生产。
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明,不应被认为是本发明保护范围的限制。
具体实施方式
本发明产品含量测定:
色谱条件与系统适用性实验:流动相为0.02M乙酸钠∶乙腈=60∶40,检测波长为304nm,流速为1.0ml/min,柱温为30℃;HPLC色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。系统适用性为理论塔板按右佐匹克隆计算不小于2000。
对照品溶液的制备:采用自身对照法,取供试品溶液1ml到100ml,用乙腈稀释到刻度。
供试品溶液的制备:取适量样品,加乙腈制成每1ml含右佐匹克隆1mg。
本发明产品光学异构体比例测定:
色谱条件与系统适用性实验:流动相为0.02M乙酸钠∶乙腈=93∶7,检测波长为225nm,流速0.7ml/min,柱温25℃,色谱柱为CHIRAL-AGP(100*4.0mm)。系统适用性为理论塔板按右佐匹克隆计算不小于800,右佐匹克隆与左佐匹克隆分离度大于1.5。
对照品溶液的制备:自己标化,取适量对照品,加流动相溶解并稀释到1ml中含0.08mg的溶液作为对照品。
供试品溶液的制备:取适量样品,加流动相溶解并稀释到1ml中含0.08mg的溶液作为供试品。
发明人研究获知,反应中可采用有机溶剂范围很广,如丁酮、甲基叔丁基酮、环己烷、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺都可以得到收率和纯度较好的消旋佐匹克隆,以下给出其中几个具体的实施例。
实施例1
将左旋佐匹克隆(1.0g,R/S=95.25/4.75,由HPLC测定)和TMG(100mg)加入到16ml丁酮中,混合液在搅拌下回流8小时,然后缓慢降温至室温,再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃),抽滤,水洗,抽干,80℃热风循环干燥8小时,得到0.6g消旋佐匹克隆(收率60%,R/S=50.1/49.9,化学纯度为99.4%,由HPLC测定)。
实施例2
将左旋佐匹克隆(1.0g,R/S=95.25/4.75(HPLC测定))和TMG(50mg)加入到9ml乙腈中,混合液在搅拌下回流3小时,然后缓慢降温至室温,再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃),抽滤,水洗,抽干,80℃热风循环干燥8小时,得到0.84g消旋佐匹克隆(收率84%,R/S=50.0/50.0,化学纯度为99.9%,由HPLC测定)。
实施例3
将左旋佐匹克隆(1.0g,R/S=95.25/4.75(HPLC测定))和TMG(20mg)加入到3mlN,N-二甲基甲酰胺中,混合液在搅拌下升温至90℃并保温1.5小时,然后缓慢降温至室温,滴加饮用水16ml析晶,再用冰箱冷冻过夜(0至-20℃),抽滤,水洗,抽干,80℃热风循环干燥8小时,得到0.88g消旋佐匹克隆(收率88%,R/S=51.0/49.0,化学纯度为99.2%,由HPLC测定)。
实施例4
将左旋佐匹克隆(1.0g,R/S=95.25/4.75由HPLC测定)和TMG(10mg)加入到4ml二甲基亚砜中,混合液在搅拌下升温至80℃并保温反应2小时,然后缓慢降温至室温,滴加饮用水16ml析晶,再用冰水浴降温至0℃,抽滤,水洗,抽干,90℃热风循环干燥8小时,得到0.89g消旋佐匹克隆(收率89%,R/S=50.2/49.8,化学纯度为97.9%,由HPLC测定)。
实施例5
将左旋佐匹克隆(1.0g,R/S=95.25/4.75,由HPLC测定)和TMG(5mg)加入到4ml二甲基亚砜中,混合液在搅拌下升温至80℃并保温5小时,然后缓慢降温至室温,滴加饮用水16ml析晶,再用水浴降温至10℃,抽滤,水洗,抽干,90℃热风循环干燥8小时,得到0.89g的消旋佐匹克隆(收率89%,R/S=53.6/46.4,化学纯度为98.6%,由HPLC测定)。
Claims (2)
1.一种左旋佐匹克隆的消旋方法,其特征在于用四甲基胍将左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆,所述方法包含以下步骤:
(1)将左旋佐匹克隆、四甲基胍以及有机溶剂混合;
(2)加热该混合物,反应结束后将反应液降温析晶,过滤,洗涤,干燥得消旋化产物;
所述四甲基胍的用量质量百分比0.5%-10%,以左旋佐匹克隆粗品为基准计算;所述有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;步骤(2)中反应温度为79℃至90℃,降温析晶时降温至10℃至0℃。
2.根据权利要求1所述左旋佐匹克隆的消旋方法,其特征在于:将左旋佐匹克隆和质量百分比为5%的四甲基胍以及乙腈混合,混合液在搅拌下加热回流,反应结束后降温析晶,抽滤,水洗,干燥,得消旋佐匹克隆。
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碱催化下6-β-苯甲酰基青霉素二苯甲基亚砜酯的异构化研究;吴良春 等;《化学世界》;20081231(第8期);477-480 * |
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