CN105555204B - 用于递送减小左房压力的装置的设备 - Google Patents

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Abstract

提供了用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置，和用于递送该装置的设备。递送设备可包括一个或多个碰锁柱、释放环、拉弦和导管，其中碰锁柱配置为接合用于递送的装置。本发明装置可减小左房压力和左心室舒张末期压，并且可增加心输出量、增加射血分数、减轻肺充血并且降低肺动脉压等益处。例如，本发明装置可用于治疗具有心力衰竭、肺充血或心肌梗塞等病理学的对象。

Description

用于递送减小左房压力的装置的设备
I.技术领域
本申请一般地涉及用于减小左房压力的装置和方法——特别是在患有心脏病理学比如充血性心力衰竭(CHF)或心肌梗塞(MI)的对象中，和用于递送这样的装置的设备。
II.背景技术
心力衰竭是其中心输出量不足以满足身体和肺的需要的生理状态。当心输出量是相对低的且身体变得充满了流体时发生CHF。存在的许多可能的CHF的潜在原因，其包括心肌梗塞、冠状动脉疾病、心瓣膜病(valvular disease)和心肌炎。慢性心力衰竭与自主控制的神经激素激活和变更相关联。虽然这些代偿的神经激素机制为正常生理情况下的心脏提供有价值的支持，但是它们也在CHF的发展和随后的进展中具有根本的作用。例如，用于CHF中的减小的血流的身体主要代偿机制中之一是增加被肾保留的盐和水的量。保留盐和水——而不是将其排泄进入尿，增加血流中血液的体积并帮助维持血压。然而，较大体积的血液还牵张心肌，扩大心脏腔室(heart chamber)，特别是心室。在一定量的牵张下，心脏的收缩变弱，并且心力衰竭恶化。另一种代偿机制是动脉系统的血管收缩。此机制类似盐和水保留，升高血压以帮助维持充足的灌注。
在低射血分数(EF)心力衰竭中，心脏中的高压是由身体试图维持充足的外周灌注所需的高压而造成的。然而，作为高压的结果，心脏变弱，使得病症加剧。左心房中的压力可超过25mmHg，在此阶段下，来自流过肺循环系统的血液的流体流出胞间隙并进入肺泡，引起肺水肿和肺充血(lung congestion)。
表1列出了正常心脏和遭受CHF的心脏的右房压力(RAP)、右室压力(RVP)、左房压力(LAP)、左室压力(LVP)、心输出量(CO)和心搏出量(SV)的典型范围。在以大约70次搏动/分钟搏动的正常心脏中，维持正常心输出量需要的心搏出量是大约60至300毫升。当心脏的前负荷、后负荷和收缩性是正常的时，达到正常心输出量所需的压力列在表1中。在遭受CHF的心脏中，血液动力学参数改变(如表1中所示)以最大化外周灌注。
表1
参数 正常范围 CHF范围
RAP(mmHg) 2-6 6-15
RVP(mmHg) 15-25 20-40
LAP(mmHg) 6-12 15-30
LVP(mmHg) 6-120 20-220
CO(升/分钟) 4-8 2-6
SV(毫升/次搏动) 60-100 30-80
CHF一般被分类为收缩期心力衰竭(SHF)或舒张期心力衰竭(DHF)。在SHF中，心脏的泵送作用被减小或变弱。常见的临床测量是射血分数，其是自左心室喷射出的血液(心搏出量)除以在舒张期(diastole or relaxation phase)结束时保留在左心室中的最大体积的函数。正常射血分数大于50％。收缩期心力衰竭具有小于50％的减少的射血分数。由于较高的心室压继发(secondarily to)发生的被称为心脏重构(cardiac remodeling)的现象，患有SHF的患者可经常具有较大的左心室。
在DHF中，心脏通常正常收缩，具有正常的射血分数，但是比当松弛和被血液填充时的健康心脏更僵硬或更少顺应性的。此僵硬可阻碍血液填充心脏，并且产生进入肺的堵塞(backup)，其可导致肺静脉高压和肺水肿。DHF在75岁以上的患者中，尤其是在患有高血压的女性中更常见。
已经使用药理学方法治疗CHF的两种变体，所述药理学方法通常包含使用血管舒张剂用于通过减小体循环血管阻力减小心脏的工作负荷；以及利尿剂，其抑制流体集聚(fluid accumulation)和水肿形成，并且减小心脏充盈压。
在CHF的更多重症中，辅助装置比如机械泵已经用于通过执行一般由心脏完成的全部或部分泵送功能而减小心脏上的负荷。慢性左心室辅助装置(LVAD)和心脏移植经常被用作最后诉诸的措施。然而，这样的辅助装置通常旨在改进心脏的泵送能力，以增大心输出量至与正常生活相容的水平，并且支持患者直到用于植入的供体心脏变得可以获得。这样的机械装置能够推进显著体积的血液(升/分钟)，但是受限于需要电源，相对大的泵，以及溶血、血栓形成和感染的风险。还已经使用了临时辅助装置、主动脉内气囊和起搏装置。
除了心脏移植——其是高侵入性的并且受限于供体心脏的能力——之外，在重症中还可使用外科手术方法比如动力性心肌成形术(dynamic cardiomyoplastic)或Batista左心室减容术(partial left ventriculectomy)。
已经开发了多种装置使用支架或导管以修改给定脉管内或心脏的腔室之间的血压和血流。例如，Ruiz的美国专利号6,120,534涉及用于调节通过身体脉管或器官的流体流动——例如用于调节通过肺动脉的血流以治疗先天性心脏缺损——的管腔内支架。支架可包括可扩张的网状物，所述网状物具有通过缢缩区域连接的圆裂的或圆锥形的部分，所述缢缩区域限制通过支架的流动。网状物可包括由横向的窦状或蛇状连接构件连接的纵向支柱。Ruiz未公开治疗CHF或减小左房压力。
Amplatz等人的美国专利号6,468,303公开了用于分流选定的器官和脉管的可折叠的医疗装置和相关联的方法。Amplatz公开了可适合于分流患者的心脏的中隔缺损的装置，例如，通过在患有左心发育不全综合征(HLHS)的新生儿的房间隔中建立分流。Amplatz公开了增加肺和全身静脉血的混合提高氧饱和。Amplatz公开了取决于血液动力学，分流通道可稍后被闭塞装置闭合。Amplatz未公开治疗CHF或减小左房压力，以及用于调节血液流过装置的速率的工具。
Dobak，III的美国专利公布号2005/0165344公开了用于治疗心力衰竭的设备，其包括位于心脏的房间隔中的孔中的导管，以允许从左心房流入右心房。Dobak公开了分流血液将减小左房压力，从而防止肺水肿和进行性左心室功能紊乱，并且减小LVEDP。Dobak公开了导管可包括具有固位支柱(retention strut)——比如金属臂，其在房间隔两侧上施加轻微的力并将瓣膜箍缩(pinch)或夹紧至中隔——的可自扩张的管，和单向瓣膜构件，比如由固定的动物心包组织形成的斜盘式瓣膜、双小叶设计瓣膜、或瓣阀(flap valve)。然而，Dobak陈述装有瓣膜的设计由于瓣膜上的血液停滞和血栓形成的风险可能不是最佳的，并且瓣膜由于湍流效应还可损坏血液成分。Dobak对如何避免这样的问题没有提供任何具体的指导。
鉴于上述，提供用于减小左房压力的装置、和用于递送这样的装置至心脏的房间隔的设备将是期望的。
III.发明内容
本发明通过提供用于递送用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置的设备克服了先前已知装置的缺陷。该设备可包括一个或多个碰锁柱(latching leg)、释放环(release ring)、拉弦(pull chord)、弹簧和导管。一个或多个碰锁柱可具有挂钩部分，并且可配置为从第一位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸——移动至第二位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以释放装置。拉弦可配置为将一个或多个碰锁柱从第一位置移动至第二位置。导管具有腔和中心轴，并且一个或多个碰锁柱和拉弦可至少部分地布置在腔内。一个或多个碰锁柱中的至少一个的挂钩部分可远离中心轴向外成钩状以准许碰锁柱在装置的内表面处接合装置。
碰锁柱中的至少一个可包括在挂钩部分的近端布置的斜面部分。释放环可连接至一个或多个碰锁柱，并且配置为在第一位置中接触斜面部分的内节段和在第二位置中接触斜面部分的外节段。拉弦可连接至释放环，以使拉弦的致动将释放环从第一位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸——移动至第二位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以释放装置。
设备可包括鞘，并且导管可配置为至少部分地布置在鞘内。装置可配置为以收缩的递送状态布置在鞘内。一个或多个碰锁柱可配置为移动装置纵向向前和纵向向后通过鞘。优选地，设备配置为将装置递送至患者的房间隔。
此外，设备可包括连接至拉弦并布置在导管的近端处的手柄，其中拉弦经由手柄致动。释放环底座可连接至释放环和拉弦，并且拉弦可移动释放环底座以将释放环从第一位置移动至第二位置。弹簧可连接至释放环底座，并且弹簧可配置为朝向第一位置偏压释放环。此外，弹簧可配置为通过达到完全压缩限制释放环的行进。设备还可包括环状构件，其布置在释放环底座的近端并配置为维持弹簧在释放环底座和环状构件之间。
一个或多个碰锁柱可包括共享共同的斜面部分的两个碰锁柱和具有单独的斜面部分的第三碰锁柱。导管可包括具有通过其中延伸的端部腔的导管端部，并且一个或多个碰锁柱、释放环和拉弦可至少部分地布置在端部腔内。
依照本发明的一个方面，提供了将装置递送至具有心脏病理学的对象的方法。该方法可包括提供递送设备，所述递送设备包括具有挂钩部分的一个或多个碰锁柱和具有腔和中心轴的导管，一个或多个碰锁柱至少部分地布置在腔内，并且一个或多个碰锁柱的挂钩部分配置为远离中心轴向外成钩状；将挂钩部分连接至装置；横穿通过卵圆窝的穿孔定位装置；并且将一个或多个碰锁柱从第一位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸——移动至第二位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以从装置分离(decouple)挂钩部分，以使装置接合房间隔。
方法可包括将装置插入鞘中，部分地收回鞘，以使装置接合房间隔的左侧，并且然后完全地收回鞘，以使装置部分地布置在右心房中。装置可具有第一与第二扩口式端部区域和布置在其间的颈部区域，并且任选地包括组织瓣膜。第一扩口式端部区域可布置在房间隔中并与其接合，并且第二扩口式端部区域可布置在房间隔中并位于其侧面。
一个或多个碰锁柱可包括在挂钩部分的近端布置的斜面部分，并且递送设备进一步包括连接至一个或多个碰锁柱的释放环。在这样的实施方式中，移动一个或多个碰锁柱进一步包括经由拉弦将释放环从第一位置——其中释放环接触斜面部分的内节段——移动至第二位置——其中释放环接触斜面部分的外节段。
定位装置可包括横穿通过卵圆窝的穿孔定位装置，以使颈部区域定位在穿孔中。方法可包括通过使针挤压卵圆窝以使卵圆窝部分地隆起(tent)而识别房间隔的卵圆窝的中心，并且使用针刺穿卵圆窝的中心。穿孔可以通过卵圆窝的中心，并且装置远离缘、心房壁、和下腔静脉和冠状窦之间的脊展开。
依照本发明的另一个方面，提供了将装置递送至具有心脏病理学的对象的方法。该方法可包括提供递送设备，所述递送设备包括具有挂钩部分的一个或多个碰锁柱和具有腔和中心轴的导管，一个或多个碰锁柱至少部分地布置在腔内；将挂钩部分连接至装置；在导管的中心轴和房间隔的外壁之间的非垂直的角度下横穿通过卵圆窝的穿孔定位装置；并且将一个或多个碰锁柱从第一位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向外延伸——移动至第二位置——其中一个或多个碰锁柱径向地向内移动以从装置分离挂钩部分，以使装置接合房间隔。
本发明的实施方式还提供用于减小左房压力的沙漏形装置，和制造和使用该装置的方法。如本文进一步详细描述的，这样的左房压力的减小可增加心输出量、减轻肺充血、和降低肺动脉压、以及其它益处。本发明装置配置为通过房间隔并且特别是通过卵圆窝的中心，远离外周缘(surrounding limbus)、下腔静脉(IVC)和心房壁植入。装置配置为当左心房中的压力超过右心房中的压力时提供从左心房至右心房的单向血流，并且因而使左心房减压。这样降低左房压力可抵消与CHF相关联的异常血液动力学，例如，以减少充血以及急性心源性肺水肿(ACPE)的发生，所述急性心源性肺水肿(ACPE)是CHF的严重表现，其中流体从肺毛细血管泄露进入肺的间质和肺泡。特别地，降低左房压力可通过以下过程改善心脏功能：
(1)减小总肺循环压力，因而减小心脏上的后负荷，
(2)通过减小左心室收缩末期尺寸增加心输出量，和
(3)减小左心室舒张末期压(LVEDP)和肺动脉压(PAP)，其又可使心脏能够更有效地工作并随时间增加心输出量。例如，可减少心肌的摄氧量，其为心肌建立了更高效的工作点。
如下面进一步详细描述的，本文提供的装置包括用生物相容性材料封装并任选地固定(例如，缝合)至组织瓣膜的沙漏形或“空竹”形支架。支架——其可由形状记忆材料，例如形状记忆金属比如NiTi形成——包括在两个扩口式端部区域之间布置的颈部区域。组织瓣膜连接至配置用于植入右心房中的扩口式端部区域。具体地，可通过以下过程植入装置：形成通过房间隔特别是通过卵圆窝的穿孔，并且然后通过其中经皮插入装置，以使颈部嵌入(lodge)穿孔中，组织瓣膜连接的扩口式端部接合房间隔的右侧，并且另一个扩口式端部位于房间隔的左侧的侧面(例如，与房间隔的左侧间隔且不与其接触)。放置在卵圆窝的中心是有用的，因为右侧扩口式端部与房间隔的接合增强瓣膜的稳定性。颈部区域和用于放置在左心房中的扩口式端部区域可各自覆盖有生物相容性聚合物，比如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯、DACRON(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、硅氧烷、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯，或来自马、牛或猪源的心包组织，其可任选地处理以便于促进例如内皮组织或新内膜层(neointima layer)的有限量的组织向内生长。组织瓣膜在接近颈部区域的右侧扩口式端部区域中连接至生物相容性聚合物，并且优选是三尖瓣、两尖瓣或鸭嘴瓣(鸭嘴阀，duckbill valve)，其配置为当左心房中的压力超过右心房中的压力时允许血液从左心房流至右心房，但是防止从右心房流至左心房。在优选的实施方式中，装置对将左心房和右心房之间的压差维持至15mmHg或更小是有效的。
在本发明的一个方面下，用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置包括沙漏形支架，其包括颈部和第一与第二扩口式端部区域，颈部布置在第一和第二端部区域之间并配置为接合患者的房间隔的卵圆窝；和任选地包括单向组织瓣膜，其连接至第一扩口式端部区域并配置为当左心房中的血压超过右心房中的血压时将血液从左心房分流至右心房。依照本发明的一个方面，瓣膜的移动部分布置在右心房中、与颈部区域接近但间隔。
沙漏形支架可包括形状记忆材料(例如，金属)，其从部分第一扩口式端部区域、通过颈部区域、并且至第二扩口式端部区域涂覆有生物相容性聚合物，并且组织瓣膜可在第一扩口式端部区域和生物相容性聚合物之间延伸。在待植入右心房中的装置的侧面中(即，在第一扩口式端部区域中)提供组织瓣膜可通过提供使用流经右心房的血液连续地冲洗组织瓣膜以及组织瓣膜固定(例如，缝合)至生物相容性聚合物的区域来抑制血栓形成和组织向内生长。相比之下，如果组织瓣膜代替地在颈部区域中固定(例如，缝合)至生物相容性聚合物，则二者之间的界面将接触卵圆窝的组织，其将潜在地促使过度的组织向内生长、产生泄漏、并且引起炎症。而且，组织向内生长进入颈部区域将引起血液在装置的最窄部分中流动的步骤，在该最窄部分中流动是最快的，这将增加剪切应力并引起凝结。代替地完全在装置的右心房侧内提供组织瓣膜抑制组织瓣膜和房间隔与卵圆窝的组织之间的接触。进一步，向内生长进入瓣膜的任何组织将基本上不影响通过装置的血流，这是因为瓣膜位于具有比颈部区域显著更大的直径的装置部分中。而且，如果生物相容性组织代替地在组织瓣膜上定位的部分框架上连续，则它可在组织瓣膜的小叶和生物相容性材料之间产生血液停滞的位置。使瓣膜完全在右心房侧上并在上覆框架上没有生物相容性材料使得能够使用在右心房中循环的血液连续地冲洗组织瓣膜的外侧。
生物相容性材料优选地促进有限的(或抑制过度的)组织向内生长进入瓣膜，组织向内生长包括抑制装置的凝血活性的内皮层或新内膜层。内皮层或新内膜层可生长至0.2mm或更小的厚度，以便于呈现材料惰性并且抑制超常增生。
沙漏形支架可包括通过纵向延伸的支柱相互连接的多个窦状环(sinusoidalring)。在一些实施方式中，当横穿患者的房间隔展开分流器时，第一扩口式端部区域突出5.5至7.5mm进入右心房。第二扩口式端部区域可突出2.5至7mm进入左心房。颈部可具有4.5至5.5mm的直径。第一扩口式端部区域可具有9和13mm之间的直径，并且第二扩口式端部区域可具有8和15mm之间的直径。第一与第二扩口式端部区域各自可张开大约50至120度。例如，在一个实施方式中，第一扩口式端部区域张开大约80度，即，第一扩口式端部区域的外表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴处于大约40度的角度。第二扩口式端部区域可张开大约30-70度，其中第二扩口式端部区域的外表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴可以处于大约35度的角度。第二扩口可能具有锥形形状，其以大约50-70度范围的较宽角度开始并且以大约30-40度范围的窄角度结束。
组织瓣膜的入口可以距颈部区域的最窄部分大约1-3mm，并且组织瓣膜的出口可以距颈部区域的最窄部分大约5-8mm。组织瓣膜可包括具有大约10-16mm的扁平长度的组织片，并且该组织片可以折叠和缝合，以便于限定各自具有大约5-8mm长度的两个或更多个小叶。例如，组织片可具有不大于18mm的扁平长度，例如，10-16mm、或12-14mm、或14-18mm的长度，并且可折叠和缝合以限定各自具有以下长度的两个或更多个小叶：例如，9mm或更小、或8mm或更小、或7mm或更小、或6mm或更小、或甚至5mm或更小，例如，5-8mm。组织片可具有不大于10mm的扁平高度，例如，2-10mm、或4-10mm、或4-8mm、或6-8mm、或4-6mm的高度。组织片可具有不大于150mm2的扁平面积，例如，60-150mm2、或80-120mm2、或100-140mm2、或60-100mm2。
沙漏形支架可配置为当横穿患者的卵圆窝展开时在适于经皮递送的塌缩状态和扩张状态之间转变。支架可具有处于扩张状态的沙漏构型。沙漏构型可以是非对称的。支架可配置为通过卵圆窝的中心，远离外周缘、下腔静脉和心房壁植入。可以以这样的方式设计沙漏形支架：当塌缩入鞘时，支架的颈部维持小于鞘内径的直径。鞘可具有锥形的尖端，在其尖端具有局部地减小的直径。支架的颈部配置为当支架部分地展开时将自身自定位在鞘尖端内。此外，当支架部分地展开时，需要相对高的力进一步推进支架进入左心房。这样的额外的力向临床医师提供支架部分地展开的确认，减小在左心房中完全展开的机会，并且减少完全展开期间栓子将行进入左心房的风险。
单向组织瓣膜可具有两个或更多个小叶，例如，可具有三尖或二尖设计。单向组织瓣膜可包括心包组织，在一个实施方式中其可主要由间皮组织层和疏松结缔组织层构成，并且基本上不含致密纤维层。注意，沙漏形装置的尺寸可显著小于置换主动脉瓣的尺寸，例如，所述置换主动脉瓣可具有23mm的直径并需要使用更大的、更厚的瓣膜小叶以维持由更高的压力和更大的直径的组合生成的更高的应力。相比之下，本发明装置具有小得多的尺寸，允许使用更薄的组织(例如，置换主动脉瓣中使用的组织的厚度的大约三分之一)，例如，其中层离外部致密纤维层并保持间皮组织和疏松结缔组织的心包组织。
在本发明的另一个方面下，用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置包括支架，所述支架包括颈部区域和第一与第二扩口式端部区域，颈部区域布置在第一和第二端部区域之间并配置为接合患者的房间隔的卵圆窝；生物相容性材料，其布置在支架上颈部和第二扩口式端部区域和部分第一扩口式端部区域中；并且任选地单向组织瓣膜，其配置为当左心房中的血压超过右心房中的血压时将血液从左心房分流至右心房，瓣膜具有连接至第一扩口式端部区域的出口和连接至生物相容性材料的边缘的入口，瓣膜和生物相容性材料限定连续的鞘，其抑制过度的组织向内生长进入瓣膜和引导(channel)血流通过瓣膜。在一个实施方式中，生物相容性材料的边缘距颈部区域的最窄部分大约1-3mm，例如，2mm。
在另一个方面下，治疗具有心脏病理学的对象的方法包括：提供装置，其具有第一与第二扩口式端部区域和在其间布置的颈部区域，和连接至第一扩口式端部区域的组织瓣膜；横穿通过对象的卵圆窝的穿孔布置装置，以使颈部区域定位在穿孔中，第一扩口式端部区域布置在房间隔中并与其接合，并且第二扩口式端部区域布置在房间隔中并位于其侧面；和当左房压力超过右房压力时，通过将血液通过装置从左心房分流至右心房而减小左房压力和左心室舒张末期压。
可使用本发明装置治疗具有多种心脏病理学的对象，并且所述对象可受益于本发明装置。例如，可以治疗患有心肌梗塞的对象，例如通过在紧接着心肌梗塞之后的时期期间——例如，心肌梗塞后六个月内、或心肌梗塞后两周内——展开装置。可以治疗的其它心脏病理学包括心力衰竭和肺充血。减小左房压力和左心室舒张末期压可提供多种益处，包括但不限于增加心输出量；减少肺充血；减小肺动脉压；增加射血分数；增加缩短分数(fractional shortening)；和减小左心室收缩期内径。可提供用于测量这样的参数的工具。
这样的方法可包括通过使针挤压卵圆窝以部分地隆起卵圆窝而识别房间隔的卵圆窝的中心；并且使用针刺穿卵圆窝的中心。
在本发明的仍另一个方面下，制造装置的方法包括：提供形状记忆金属的管；在心轴上扩张管以限定第一与第二扩口式端部区域和其间的颈部，并且加热扩张的管以定形；使用生物相容性材料涂覆颈部和第二扩口式端部区域；提供动物心包组织的瓣膜，其具有在正常闭合位置中固定的小叶；并且将瓣膜的入口固定至第一扩口式端部区域和颈部区域处的生物相容性聚合物。管可被激光切割并可包括通过纵向延伸的支柱连接的多个窦状环，并且瓣膜可缝合至支柱和生物相容性材料以形成血液的通道。
IV.附图说明
图1A-1D根据本发明的一些实施方式图解了具有三尖瓣的沙漏形装置的透视图。
图2A示意性地图解了房间隔的右心房侧的平面图，其包括用于通过卵圆窝的中心植入沙漏形装置的部位。
图2B根据本发明的一些实施方式示意性地图解了定位在房间隔的卵圆窝中的图1A-1D的沙漏形装置的横截面视图。
图3A是根据本发明的一些实施方式制造沙漏形装置的方法中的步骤流程图。
图3B-3E根据本发明的一些实施方式图解了用于制备组织瓣膜的材料片的平面图。
图4是根据本发明的一些实施方式在通过卵圆窝的穿孔中经皮植入沙漏形装置的方法中的步骤流程图。
图5A-5D根据本发明的一些实施方式示意性地图解了图4的方法期间采取的步骤。
图6A是来自流经处于打开构型的沙漏形装置的计算流体动态模型的图像。
图6B是根据本发明的一些实施方式显示对于具有不同瓣膜直径的沙漏形装置的左心房-对-右心房压差和通过瓣膜的流量之间的关系的图表。
图7是根据本发明的一些实施方式使用沙漏形装置非侵入性地测定左房压力并且基于其调节治疗计划的方法中的步骤流程图。
图8A—8C根据本发明的一些实施方式图解了可选的沙漏形装置的透视图。
图9是根据本发明的一些实施方式的进一步可选的沙漏形装置的透视图。
图10A-10D是分别显示在十二周的研究期间在其中植入示例性沙漏形装置的动物，以及对照动物中的左房压力、右房压力、射血分数和肺动脉压的图表。
图11A-11B是显示从被移入12周后的动物移出后的沙漏形装置的摄影图像。
图11C是从被移入12周后的动物移出后的沙漏形装置的横截面的显微图像。
图12A和12B依照本发明图解了用于递送装置的示例性设备，其中示例性设备在图12A中处于接合位置和在图12B中处于脱离位置。
图13A和13B分别图解了处于图12A中所示的接合位置和图12B中所示的脱离位置的示例性设备的远端。
图14A至14D图解了示例性设备的远端处的内部组件，其中图14A和14C显示了处于接合位置的组件，并且图14B和14D显示了处于脱离位置的组件。
图15A图解了接合至依照本发明部分显示的示例性装置的示例性递送设备的远端，并且图15B图解了从示例性装置脱离的示例性递送设备。
图16是根据本发明的一些实施方式使用示例性递送设备在通过卵圆窝的穿孔中经皮植入沙漏形装置的方法中的步骤流程图。
图17A-17Q根据本发明的一些实施方式示意性地图解了在图16的方法期间采取的步骤。
V.发明具体实施方式
本发明的实施方式涉及减小左房压力的装置，并且因而可用于治疗遭受充血性心力衰竭(CHF)或与升高的左房压力相关联的其它病症的对象。具体地，本发明装置包括沙漏形或“空竹”形支架，其优选地由形状记忆金属和任选的连接至其的生物相容性瓣膜形成。支架配置为牢固地嵌入房间隔，优选地嵌入卵圆窝中，并且允许血液从左心房流至右心房，优选地通过卵圆窝，并且当左心房中的血压超过右心房中的血压时，瓣膜可用于允许单向血流。有用地，配置本发明装置以便于甚至当其间的压差相对低时也减小左心房中的血压；提供具有大开口的平滑流动路径，因而抑制湍流和高剪切应力，否则其将促进血栓形成；当左房压力和右房压力相等或右房压力超过左房压力时，使用快速瓣膜闭合(closure)牢固地密封；并且具有相对小的植入痕迹(footprint)，以便于抑制组织过度生长和炎症反应。
首先，将描述本发明沙漏形装置的优选的实施方式，并且然后将描述制造、植入和使用该装置的方法。然后，将描述一些说明性装置的血液动力学流动特性，以及基于血液流经植入装置的图像，使用沙漏形装置非侵入性地测定左房压力的方法。然后将描述一些可选的实施方式。将提供实施例，其描述了在其中植入示例性装置的数个动物上进行的与对照动物组相比较的研究。还将描述用于递送本发明的装置的设备。
图1A-1D图解了本发明装置的说明性实施方式的透视图。首先，参照图1A，装置100包括沙漏形支架110和任选的组织瓣膜130，说明性地，包括三个对合小叶的三尖瓣。装置100具有三个一般区域：第一扩口式或漏斗形端部区域102、第二扩口式或漏斗形端部区域106、和布置在第一与第二扩口式端部区域之间的颈部区域104。颈部区域104配置为使用下面更详细描述的方法，嵌入房间隔中形成的穿孔中，优选是在卵圆窝中。当植入时，第一扩口式端部区域102配置为接合房间隔的右侧，并且第二扩口式端部区域106配置为位于房间隔的左侧的侧面。可以选择颈部区域104、和第一与第二扩口式端部区域102、106的具体尺寸和构型，以便于当植入时抑制涡流的形成，并且因而抑制血栓形成；抑制在选择区域中的组织向内生长；促进在其它选择区域中的组织向内生长；和提供左心房和右心房之间的期望速率的血流。
沙漏形支架110优选地由形状记忆金属，例如，镍钛诺，或本领域已知的其它合适材料形成。支架110包括通过纵向延伸的支柱111相互连接的多个窦状环112-116。环112-116和支柱111可以是一体化构造，即，整个支架110可以自形状记忆金属的管激光切割。如图1A中可见，颈部区域104和第二扩口式端部区域106覆盖有生物相容性材料120，例如聚合物片，比如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、硅氧烷、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯、DACRON(聚对苯二甲酸乙二醇酯)或聚氨酯，或天然材料片比如心包组织，例如，来自马、牛或猪源。具体地，大约从窦状环113延伸至窦状环116的区域覆盖有生物相容性材料120。材料120优选地是大体上平滑的，以便于抑制血栓形成，并且任选地可以使用碳浸渍，以便于促进组织向内生长。优选地，与第一扩口式端部区域102相关联的支架110的部分未覆盖有生物相容性材料，而是作为裸金属被留下，以便于抑制否则右心房中停滞流动区域的形成，并且提供围绕小叶131的基本上自由的血流，以便于抑制小叶131上显著的组织生长。任选地，支架110的裸金属区域，以及支架的任何其它区域，可使用本领域已知的任何合适的方法电抛光或以其它方式处理，以便于抑制血栓形成。
组织瓣膜130的入口端在第一扩口式端部区域102中连接至支架110。在图解的实施方式中，组织瓣膜130是包括限定瓣膜开口132的第一、第二和第三小叶131的三尖瓣。下面进一步图解的其它实施方式可包括二尖瓣或鸭嘴瓣、或其它合适的瓣膜构型。然而，相信三尖瓣与其它瓣膜类型相比可提供增强的小叶对合，以使即使组织瓣膜由于植入后的组织向内生长而变硬，仍可存在足够的小叶材料来提供与其它小叶的对合并闭合瓣膜。优选地，组织瓣膜130在小于1mm Hg的压力下打开，在0-0.5mm Hg之间的压力阶差下闭合，并且在相对高的反压力下例如在至少40mm Hg的反压力下保持闭合。可以使用任何天然的或合成的生物相容性材料或合适的聚合物形成组织瓣膜130，所述材料包括但不限于心包组织，例如，牛、马或猪组织。由于它的强度和耐久性，心包组织并且特别是牛心包组织是优选的。心包组织可以薄化以增强顺应性，例如如下面以更多细节描述的，并且可以使用任何合适的方法固定，例如，使用戊二醛或其它生物相容性固定剂。
如图1B中所示，组织瓣膜130在第一(最高的)窦状环112和第二窦状环113之间延伸的区域中连接例如缝合至第一、第二和第三纵向延伸的支柱111’、111”和111”’。参照图1A和1D，组织瓣膜130还在窦状环113处或附近，例如沿着如所示的线121连接至生物相容性材料120的上缘。因此，组织瓣膜130和生物相容性材料120一起提供平滑的轮廓以引导血流从左心房至右心房，即，从第二扩口式端部区域106，通过颈部区域104，并且通过第一扩口式端部区域102。依照本发明的一个方面，组织瓣膜130的入口锚定至颈部区域104，以使小叶131延伸入右心房。以这种方式，在植入期间可由通过卵圆窝的穿孔的不圆度引起的任何偏心度将不转移至小叶131的自由端，因而减小颈部区域104中的支架的任何偏心度可能干扰瓣膜小叶的适当对合的风险。
图1A和1B图解了当组织瓣膜130处于打开构型时的装置100，其中小叶131处于打开位置以准许流动，并且图1C图解了当组织瓣膜130处于闭合构型时的装置100，其中小叶131处于闭合位置以抑制流动。组织瓣膜130配置为当第二扩口式端部区域106处的压力超过第一扩口式端部区域102处的压力时打开。然而，优选地，组织瓣膜130配置为当第一扩口式端部区域处的压力超过第二扩口式端部区域处的压力时闭合，并且因此抑制相反方向的流动，即，抑制从第一扩口式端部区域102，通过颈部区域104，并且通过第二扩口式端部区域104的流动。除了其他功能之外，这样的特征预期抑制血栓从右心房通过至左心房，其可能引起中风或死亡。而且，允许具有低氧合的血液从右向左流动将使CHF进一步恶化。进一步，组织瓣膜130优选地配置为当第一与第二扩口式端部区域处的压力大约相等时闭合，并且因此抑制任一方向的流动。优选地，组织瓣膜130被设定大小(sized)并被选择动态特性以维持左心房和右心房之间的15mm Hg或更小的压差。
为实现这样的流动效果，以及减小装置制造的复杂性，组织瓣膜130优选地是三尖瓣，如图1A-1D中图解的，但是可选地可以是二尖瓣，例如鸭嘴瓣或僧帽瓣，如之后参照图8A-8C和9在本文描述的。例如，下面参照图3A-3E以更多细节描述的，组织瓣膜130可以由单件薄化的动物心包组织形成，沿着至少一个边缘将该心包缝合以形成开端式圆锥形的或卵形的管，并且然后三维地固定以呈现正常闭合位置。管的入口端或底(较窄的)端可在窦状环113处或附近连接例如缝合至生物相容性材料120，并且任选地，管的侧面可以缝合至支柱111’、111”和111”’，如图1D中图解的(图1D中未显示支柱111’)。在一个实施方式中，管的底端沿着在颈部区域104的最窄部分的右边大约2-3mm的基本上直的线121缝合至生物相容性材料120。不希望受限于理论，相信线121的这类位置可以是足够大的，以便于抑制来自房间隔210的组织生长进入组织瓣膜130。在另一个实施方式(未图解)中，组织瓣膜130的底端沿着遵照窦状环113的形状的曲线固定例如缝合至生物相容性材料120。在使用期间，管的出口端或上(较宽的)端可以基于入口端和出口端之间——即，当植入时左心房和右心房之间——的压差打开和闭合。其它合适的瓣膜构型可包括二尖瓣、鸭嘴瓣、套筒(sleeve)(风向袋(windsock))瓣(阀)、瓣阀等。
如上面记载的，沙漏形装置100优选地配置为通过房间隔的卵圆窝，特别是通过卵圆窝的中心植入。如本领域技术人员已知的，卵圆窝是在心脏的胎儿发育期间引起的房间隔的薄化部分，其表现为在房间隔右侧中的凹入，并且被房间隔的较厚部分环绕。虽然房间隔自身可以是数毫米厚并且是肌肉的，但是卵圆窝可以仅是大约一毫米厚，并且主要由纤维组织形成。有利地，因为卵圆窝主要包括纤维组织，房间隔的那个区域不预期在心动周期期间经受显著的张力或收缩，并且因而应当不在支架110上强加显著的径向应力——其可能导致应力诱发的破裂。此外，卵圆窝的组成主要为纤维组织预期在植入后避免过度的内皮化。
在本发明的一些实施方式中，沙漏形装置100不对称地成形以利用卵圆窝附近的房间隔210的自然特征，并且提供合适的流动特性。图2A图解了房间隔210的右心房侧的平面图，其包括通过卵圆窝212的植入部位201。优选地，植入部位201通过卵圆窝212的中心，使得装置可以以距外周缘214、下腔静脉(IVC)216和心房壁210间隔的距离植入。例如，如图2B中图解的，第一扩口式端部区域102配置为植入右心房204中，并且可以逐渐变细，以便于比第二扩口式端部区域106具有更圆柱形形状，所述第二扩口式端部区域106配置为植入左心房202中。更圆柱形形状的第一扩口式端部区域102可增强组织瓣膜130的打开和闭合，同时减小组织瓣膜朝向支架110回落的风险；可以增大在每个打开-闭合周期期间移动的组织瓣膜130的比例，并且因而抑制瓣膜上的组织生长；并且可以减少或抑制第一扩口式端部区域102和卵圆窝212的缘214之间——即，第一扩口式端部区域102和卵圆窝的凸出缘(prominent margin)之间——的接触，同时仍横跨房间隔210锚定装置100。更圆柱形形状的第一扩口式端部区域102可进一步减少或抑制第一扩口式端部区域102和右心房壁、以及将冠状窦与下腔静脉(IVC)分隔的脊218(图2A中显示但图2B未显示)之间的接触。额外地，在一些实施方式中，第一扩口式端部区域102基本上不延伸出右心房中的卵圆窝的凹入，并且因此基本上不限制来自IVC 216的血流。
依照本发明的一个方面，优选地配置装置100，以便于避免在房间隔210或心房202、204上强加显著的机械力，这允许中隔随着心脏跳动自然地变形。例如，中隔210的肌肉区域可在收缩期和舒张期之间改变超过20％。相信在这样的区域中对房间隔210的运动的任何显著的机械约束将导致发展相对大的力作用在中隔和/或接触装置100的心房组织上，其否则潜在地将引起组织具有炎症反应和超常增生，并且可能引起装置100最终失去开放。然而，通过配置装置100，使得颈部区域可以完全地或大部分地植入卵圆窝212的纤维组织中，沙漏形的装置100预期是足够稳定的，以便于保持在中隔中，同时减小周围的房间隔组织210上的机械负荷。如在本文其它地方记载的，来自区域230中的房间隔210的组织向内生长可进一步增强装置100与中隔的结合。
同样，例如，如图2B中图解的，装置100的颈部区域104显著地比扩口式端部区域102、106窄，这促进装置100“自定位”在通过房间隔210的穿孔中，特别是当通过卵圆窝植入时。在一些实施方式中，颈部区域104可具有适于植入卵圆窝中的直径，例如，所述直径小于卵圆窝，并且还选择直径以抑制血液流量超过预定的阈值。例如，颈104的最小直径可以在大约3和8mm之间，例如，大约5mm和7mm之间，优选地大约5.5mm和6.5mm之间。例如，相信小于大约4.5mm的直径在一些情况中不允许足够的血流通过装置以使左心房减压，并且可以减小装置100的长期开放，而大于大约5.5mm的直径可允许太多的血流。例如，大于2升/分钟，或甚至大于1.0升/分钟的流量被认为潜在地导致右心衰竭。
在一些实施方式中，还可选择第一扩口式端部区域102的长度以突入右心房距离R，颈部区域104的最窄部分和第一扩口式区域102的端部之间的距离R可以是大约5.0至9.0mm，例如大约5.5至大约7.5mm、或大约6至大约7mm，以便于不显著地突出在卵圆窝212的缘上。第二扩口式端部区域106优选地不显著地接合房间隔210的左侧，并且距离L可以在2.0和8.0mm之间，例如大约4至7mm、或大约6.0mm。相信配置第一与第二扩口式端部区域102、106，以便于分别延伸入右心房和左心房尽可能短的距离，同时仍维持令人满意的流动特性和房间隔210中的稳定，可减少阻塞来自右心房中的下腔静脉(IVC)和来自左心房中的肺静脉的流动。在一个说明性实施方式中，距离R是大约6.5mm且距离L是大约6.0mm。在一些实施方式中，装置100的总尺寸可以是8-20mm长(L+R，在图2B中)，例如，大约10-15mm，例如，大约11-14mm，例如，大约12.5mm。
可进一步选择第一与第二扩口式端部区域的直径以在通过房间隔210的穿孔，例如，通过卵圆窝212的穿孔中稳定装置100。例如，第一扩口式端部区域102可在其最宽点处具有8-15mm的直径，例如，大约10-13mm或大约11.4mm；并且第二扩口式端部区域106可在其最宽点处具有10-20mm的直径，例如，大约13-16mm或大约14.4mm。可以选择第一扩口式端部区域102的最大直径，以便于避免机械地负载卵圆窝212的缘，其否则可能引起炎症。可以选择第二扩口式端部区域106的最大直径，以便于在第一与第二扩口式端部区域102、106之间提供足够的角度以在房间隔中稳定装置100，同时限制第二扩口式端部区域106突入左心房的程度(例如，抑制干扰来自肺静脉的流动)，并且提供足够的血流从左心房通过颈部区域104。在一个实施方式中，第一与第二扩口式端部区域之间的角度是大约70-140度，例如，大约90至130度，例如，大约100度。这样的角度可以稳定横穿卵圆窝的装置100，同时抑制装置和房间隔之间的过度接触。由于房间隔在心动周期期间——特别是在舒张期和收缩期之间——的扩张和收缩，这样过度的接触可能引起炎症。在一个实施方式中，第一扩口式端部区域张角(subtend)大约80度的角度，即，第一扩口式端部区域的外表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴处于大约40度的角度。第二扩口式端部区域可张开大约30-70度，其中第二扩口式端部区域的外表面的最陡部分相对于装置的中央纵轴可以处于大约35度的角度。第二扩口可能具有锥形形状，以大约50-70度范围的较宽角度开始并以大约30-40度范围的窄角度结束。
优选地配置组织瓣膜130以使当闭合时，小叶131限定由横穿瓣膜开口132的支架110施加的张力造成的近似直线，如图1C中图解的。此外，组织瓣膜130和生物相容性材料120之间的转变优选是平滑的，以便于减少湍流和流动停滞的可能性，其将增加凝结、和阻塞和过度的组织向内生长的可能性。由于压差横穿组织瓣膜130(例如，在左心房和右心房之间)形成，血流优选地遵循基本上垂直于由支架110施加的张力的矢量，并且因此，力的平衡被破坏且小叶131开始打开。随着小叶打开，由支架110施加的张力的方向改变，使得力能够平衡并且支撑连续流动。每个压差的平衡位置由组织瓣膜130的几何结构和支架110的弹性行为控制。当负压差(右房压力大于左房压力)形成时，瓣膜小叶131对合，闭合组织瓣膜并防止右至左的逆流。
当装置100横穿房间隔植入时，如图2B中图解的，可以调节患有充血性心力衰竭(CHF)的患者中的左房压力。例如，在植入之后，装置100可立即减小左心房中的压力大约2-5mmHg。这样的压力减小可导致患者中的长期受益，因为如此过程开始：降低的左房压力减小跨肺阶差(transpulmonary gradient)，其可减小肺动脉压。然而，右房压力不显著地增加，这是因为右心房具有相对高的顺应性。而且，如果需要，肺毛细血管可自调节以接受高血量，而不增加压力。当左房压力高时，肺毛细血管收缩以维持跨肺阶差，但是由于左房压力减小，并且有更多来自右心房的血液，实际上存在在较低压力下穿过肺循环的较高流量。植入装置100后几小时和一周之间的时期后，已经观察到肺循环在较低压力下运行，而体循环维持较高压力并因而充分灌注。通过在较低压力下工作，得到的较低的肺压、和较低的左心室舒张末期压(LVEDP)减小后负荷，导致更小的需氧量和更小的流动阻力。后负荷中这样小的减小可急剧地增加心力衰竭中的心输出量(CO)，导致增加的射血分数(EF)。而且，由于后负荷和肺循环压力的释放，右房压力也随时间减小。心肌梗塞后，影响甚至更显著，这是因为梗塞后的时期对心脏的重构是非常重要的。具体地，当心脏在低压下重构时，结果更好。
在装置100和房间隔210之间接触的区域中，优选地存在有限的组织生长。房间隔210的结缔组织是非活性物质，所以在中隔和装置100之间基本上不发生细胞的滋养。然而，在装置100接触房间隔210的地方，例如在图2B中指定的区域230中，流动中的局部停滞可导致有限的细胞积聚和组织生长。区域230中这样的组织生长可横穿房间隔210锚定装置210。另外，这样的组织生长可引起装置100的外表面和房间隔210之间的流动变得更平滑和更连续，因而减小或抑制区域230中进一步的细胞积聚和组织生长。如上面记载的，例如，沿着其组织瓣膜130连接至生物相容性材料120的线和第一窦状环112之间的支架110的第一扩口式端部区域102优选是裸金属。此构型预期抑制在右心房204中的血流中形成滞流点，其否则可导致在组织瓣膜130的小叶131的外表面上组织生长。
现在将参照图3A-3E描述图1A-1D和图2B中图解的制造装置100的方法300。
首先，提供形状记忆材料——例如，形状记忆金属比如镍钛(NiTi)，其也称为镍钛诺——的管(图3A的步骤301)。可以可选地使用用于经皮植入的可变形支架的领域中已知的其它合适的材料，例如，其它形状记忆合金、聚合物等。在一个实施方式中，管具有0.25mm的厚度。
然后，激光切割管以限定通过纵向延伸的支柱连接的多个窦状环(步骤302)。例如，使用激光切割形状记忆金属的单管可限定图1A中图解的支柱111和窦状环112-116，并且因而可形成一体化构造的整体件。可选地，支柱111和窦状环112-116可由不同块的形状记忆金属分开地限定，并且随后连接在一起。
再次参照图3A，然后在心轴上扩张激光切割管以限定第一与第二扩口式端部区域和其间的颈部，例如，限定如图1A中图解的第一端部区域102、第二端部区域106和颈部区域104；然后可加热扩张的管以定形支架110(步骤303)。在一个实例中，管由镍钛诺形成，使用心轴形状(shape mandrel)成形，并且放置入烘箱530℃下11分钟以定形。任选地，如此限定的支架还可被电抛光以减少凝血活性，或以其它方式适当地处理。这样的电抛光可以可选地在不同时间进行，例如，在使用心轴成形前。
如图3A中所示，然后可使用生物相容性材料涂覆支架的颈部和第二扩口式端部区域(步骤304)。合适的生物相容性材料的实例包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯、DACRON(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、硅氧烷、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯，和例如来自马、牛或猪源的动物心包组织。在一个实施方式中，使用生物相容性材料通过以下步骤涂覆支架：使用第一片ePTFE覆盖支架的内表面，并且使用第二片ePTFE覆盖支架的外表面。第一和第二片首先可临时地例如使用粘合剂、缝线或焊接固定在一起以促进总布置，并且然后可使用烧结牢固地结合在一起以形成覆盖支架的内表面和外表面的坚固的、平滑的、基本上连续的涂层。然后可根据需要从选定的支架部分移除部分涂层，例如使用激光切割或机械切割进行。例如，如图1A中所示，生物相容性材料120可覆盖窦状环113和窦状环116之间的支架110，即，可覆盖颈部区域104和第二扩口式端部区域106，但可在窦状环113和窦状环112之间移除，即，可从第一扩口式端部区域102移除(或不应用至第一扩口式端部区域102)。
通过促进形成横穿组织瓣膜130的压力阶差，以及在装置100的内表面和外表面二者上提供基本上平滑的血液动力学轮廓，生物相容性材料促进血液从左心房汇集(funnel)至右心房。有利地，此构型预期抑制形成否则可引起栓子形成的涡流，并且促进装置平滑地附着至房间隔，例如，卵圆窝。优选地，配置生物相容性材料120，以便于引导血流从左心房，通过颈部区域104并朝向组织瓣膜小叶131。也优选地配置生物相容性材料120，以便于抑制自房间隔210和周围组织进入装置100并且特别是朝向组织瓣膜小叶131的组织生长。在一些实施方式中，生物相容性材料120具有预选的多孔性以允许其表面上有限的细胞生长；在这样的表面上生长的细胞优选是内皮细胞，其暴露于血液并抑制血液凝结在生物相容性材料上。在这样的细胞在生物相容性材料120上生长后，材料优选是基本上惰性的，并且因而不被身体排斥。任选地，可使用促进组织向内生长的第二材料例如碳浸渍生物相容性材料。这样的浸渍可在将生物相容性材料应用至支架之前或之后进行。
然后，如图3A中所示，具有两个或更多个小叶的瓣膜，比如三尖瓣、二尖瓣、或鸭嘴瓣、或任何其它合适的瓣膜，通过折叠和缝合薄化的动物心包组织片——例如，马、牛或猪材料——形成(步骤305)。图3B-3E图解了可用于形成组织瓣膜的示例性动物心包组织片的平面图。具体地，图3B图解了用于制备三尖瓣组织瓣膜的近似半圆形的组织片310。虽然片310可以是任何合适的尺寸，但是在图解的实施方式中，片具有10-16mm的宽度、6-8mm的长度。相对的边缘可以相对于彼此处于0-70度之间的角度，使得当折叠片或固定那些边缘——例如将那些边缘缝合在一起——时，片310形成大体上漏斗状的形状，其具有与其固定至的第一扩口式端部区域近似相同的角度。图3C图解了与图3B类似的实施方式，但是其中片320还包括翼321，其在沿着缝线的区域中提供可以经受高应力的额外的组织材料；以及弯曲的顶部轮廓322，当瓣膜闭合时其为小叶之间的对合提供延伸的区域。翼可以是大约2-5mm长，并且延伸超过片320的侧缘0.5-1.5mm。图3D图解了与图3C类似的实施方式，例如，其包括可具有与翼321相似尺寸的翼331，但是其中片330缺少弯曲的顶部轮廓。缝线332在图3D中显示。图3E图解了适用于制备二尖瓣组织瓣膜的组织片340，其具有大体上矩形的形状，例如具有14-15mm的宽度和6.0-7.0mm的长度。其它尺寸可适合于使用。例如，组织片可具有不大于18mm的扁平长度，例如，10-16mm、或12-14mm、或14-18mm的长度，并且可被折叠和缝合以限定两个或更多个小叶，其各自具有例如，9mm或更小、或8mm或更小、或7mm或更小、或6mm或更小、或甚至5mm或更小，例如，5-8mm的长度。组织片可具有不大于10mm的扁平高度，例如，2-10mm、或4—10mm、或4-8mm、或6-8mm、或4-6mm的高度。组织片可具有不大于150mm2，例如，60-150mm2、或80-120mm2、或100-140mm2、或60-100mm2的扁平面积。在一些示例性实施方式中，组织片可具有大体上梯形或“扇形”的形状，使得当相对的边缘放在一起并缝合在一起时，片具有大体上“漏斗形”的形状，具有沿着出口或上缘的宽开口和沿着入口或下缘的窄开口。注意，可选地，可以使用固定片的相对边缘的其它合适的方法，例如，粘合剂、焊接等。
组织可具有，例如，0.050mm和0.50mm之间，例如，大约0.10mm和0.20mm的厚度。通常，收获的牛心包组织具有大约0.3mm和0.5mm之间的厚度，其是本领域中已知的用于高应力应用比如构建主动脉瓣的合适厚度。然而，对于用于本发明的装置，可以优选地薄化心包组织。例如，依照本发明构建的装置中瓣膜小叶暴露于的应力可以是主动脉瓣应用中的应力的小部分(例如，1/25)，这是因为小叶的相对大的表面积和横穿装置的相对低的压力阶差。为此，可使用薄化的心包组织，使得能够构建更顺应性的瓣膜，其可以容易地在正常闭合位置固定，但是在相对低的压力阶差下打开。此外，使用更薄的小叶预期准许当装置压缩至收缩的递送状态时减小装置的总体轮廓，从而使得它能够用于更宽范围的患者。
例如，收获的心包组织通常包括三层：平滑的和薄的间皮层、内部疏松结缔组织和外部致密纤维组织。通过层离和移除致密纤维组织并且使用剩余的间皮层和疏松结缔组织层的片——其可具有0.10mm至0.20mm的厚度，心包组织可被薄化，来构建组织瓣膜。致密纤维组织可例如使用生皮节(dermatome)、抓取工具，或用手机械地移除，并且修剪任何剩余的纤维。
然后，可在心轴上三维成形动物心包组织以限定组织瓣膜，所述组织瓣膜具有正常处于闭合位置的瓣膜小叶，并且然后使用戊二醛或其它合适的物质将其固定在那个位置(步骤306)。可使用抗钙化处理移除过量的戊二醛，例如以抑制组织瓣膜上钙沉积的形成。
然后，可固定例如缝合组织瓣膜的出口或上(较宽)部至第一扩口式端部区域，并且固定例如缝合组织瓣膜的入口或下(较窄)部至颈部区域处的生物相容性聚合物(步骤307)。例如，如图1A-1D中图解的，可以使用缝线将组织瓣膜130的下部固定至窦状环113处或附近的生物相容性材料120(例如，沿着在颈部区域104的最窄部分的右边大约2-3mm的线121)，并且还可缝合至伸长的支柱111’、111”、和111”’，以便于限定具有小叶131的三尖瓣。可选地，可以使用将组织瓣膜固定至支架110和生物相容性材料120的其它合适的方法。优选地，将组织瓣膜130固定至装置100，以便当植入时，组织瓣膜基本上仅布置在右心房中。这样的构型可促进使用进入右心房的血液冲洗小叶131的外表面。相比之下，相信如果小叶131代替地布置在颈部区域104或第二扩口式端部区域106内，它们可能由于围绕小叶的血液停滞造成的组织向内生长，抑制血流和/或随时间逐渐地失去开放。
现在将参照图4描述使用图1A-1D中图解的装置100减小对象——例如患有CHF的人——中的左房压力的方法400。通过参照图5A-5D可进一步详细描述方法400的一些步骤。
首先，提供沙漏形装置，其具有通过纵向延伸的支柱连接的多个窦状环，所述窦状环限定第一与第二扩口式端部区域和布置在其间的颈部；以及连接至第一扩口式端部区域的任选的组织瓣膜(步骤401)。例如，可以使用参照图3A-3E在上面描述的方法300提供这样的装置。
然后，装置径向地塌缩至收缩的递送状态，并且装载入装载管(步骤402)。例如，如图5A-5B中图解的，使用具有“星”形端部521的推杆520，可将装置100装载入装载管510。装载管510包括锥形的装载端部511，其促进径向压缩装置100进入具有合适内径的腔512。一旦装置100装载入腔512，收回推杆520。优选地，装置100在植入前不久装载入装载管510，以便于避免不必要地压缩装置100或重新设置小叶132的闭合形状，其可干扰装置的稍后展开或操作。在一些实施方式中，装载管510具有16F或更小、或14F或更小、或10F或更小、或6F或更小，例如，大约5F的直径，并且装置100具有16F或更小、或14F或更小、或10F或更小、或6F或更小，例如，大约5F的卷曲直径。在一个说明性实施方式中，装载管具有15F的直径，并且装置100具有14F的卷曲直径。
再次参照图4，首先通过识别心脏中隔的卵圆窝，然后植入装置，横穿所述卵圆窝将装置100展开(步骤403)。具体地，BROCKENBROUGH针可以经由对象的静脉脉管系统——例如经由股动脉——经皮引入右心房。然后，在荧光透视或超声心动图显像下，使针在不足以刺穿卵圆窝的压力下挤压卵圆窝。如图5C中图解的，来自针530的压力引起卵圆窝541的“隆起”，即，引起卵圆窝伸展进入左心房。房间隔540的其它部分是厚的和肌肉的，因此不与卵圆窝以相同的程度伸展。因而，通过显像房间隔540的不同部分在来自针530的压力下隆起的程度，可以识别卵圆窝541，并且特别是可以定位卵圆窝541的中心部分。
再次参照图4，可以使用BROCKENBROUGH针刺穿卵圆窝(特别是它的中心区域)，并且通过将导丝穿行通过针并且然后移除针，可以将导丝插入通过穿孔(步骤404，图5中未图解)。通过在导丝上推进扩张器，然后可扩张通过卵圆窝的穿孔。可选地，扩张器可在BROCKENBROUGH针上推进，而不需要导丝。扩张器用于进一步扩大穿孔，并且然后在扩张器上推进鞘并通过卵圆窝；然后移除扩张器和导丝或针(步骤405，图5中未图解)。然后推进具有以收缩的递送状态布置在其中的装置100的装载管进入鞘(步骤406，图5中未图解)。
然后使用推杆，将装置推进离开装载管并进入鞘，并且然后部分地推进离开鞘，以使装置的第二扩口式端部从鞘突出并进入左心房，并且扩张至它的展开状态(步骤407)。例如，如图5D中图解的，推杆550可用于部分地推进装置100离开鞘512并进入左心房502，其引起第二扩口式端部区域在左心房中扩张。可配置推杆，以使它不能推进装置100完全地离开鞘，但相反地，可仅推出布置在左心房中的装置侧，即，第二扩口式端部区域。在推杆推进第二扩口式端部区域离开鞘后，可机械地锁定推杆以防止任何进一步地将装置推出。例如，可在医师的近端的推杆端部上布置扩张区域，其邻接鞘并在第二扩口式端部区域推进离开鞘后防止进一步推进推杆。然后通过拉动鞘，可完全展开装置，引起装置的第二扩口式端部区域接合房间隔的左侧。这样的特征可防止在左心房中意外地展开整个装置。
然后收回鞘，这引起第二扩口式端部区域位于房间隔的左侧的侧面，并且装置的颈部嵌入通过卵圆窝的穿孔中，并且允许装置的第一扩口式端部扩张进入右心房(步骤408，还参见图2B)。然后可以移除递送系统的任何其余组件，例如，鞘和装载管(步骤409)。一旦定位在卵圆窝中，当左房压力超过右房压力时，装置将血液从左心房分流至右心房(步骤410)，因而促进治疗和/或改善与CHF相关联的症状。
使用计算流体动态建模表征装置100的性能特征。图6A是通过打开构型的装置100的流体流的横截面视图，其中强度指示通过装置的流体速度。如图6A中可见，血流中基本上没有滞流点或湍流。装置100内的最大剪应力计算为大约50-60帕斯卡，其显著地低于可导致血栓形成的高于150帕斯卡的值。
还使用血液动力学测试表征装置100的性能。图6B是对于具有3.5mm(迹线610)、4.2mm(迹线620)、4.8mm(迹线630)和5.2mm(迹线640)的内径的装置，通过装置100的流量作为左心房和右心房之间的压差的函数的图表。在10mm Hg的压差下，可以看到3.5mm装置的流量是670ml/分钟；4.2mm装置的流量是1055ml/分钟；4.8mm装置的流量是1400ml/分钟；和5.2mm装置的流量是1860ml/分钟。基于这些测量，相信当植入时，具有4.5mm至4.8mm的内径的装置可随时间提供合适的流动参数，这是因为在植入后的头6个月内中隔组织的向内生长可将内径减小至大约3.5至3.8mm，因而减小流量至低于大约800ml/分钟。在稳态下，这样的流量可减小5mmHg的左房压力至大约10-15mmHg，并且可减小左心房和右心房之间的压差至大约4-6mmHg。
此外，装置100经受高达100,000,000次循环的加速磨损和疲劳试验以模拟和预测疲劳耐久性，并且观察到表现令人满意。
本文描述的装置和方法可用于调节患有多种病症的患者中的左房压力，所述病症包括充血性心力衰竭(CHF)，以及其它病症比如卵圆孔未闭(PFO)或房间隔缺损(ASD)。该装置和方法还可用于减少与这样的病症——包括心肌梗塞——相关联的症状和并发症。相信接受该装置的患者可受益于更好的运动耐量、更小的因心力衰竭的急性发作而住院治疗的发生率、和减小的死亡率。
本文描述的装置和方法可进一步用于非侵入性地测定左心房中的压力，并且因而评估装置和/或施用至患者的任何药物的功效。具体地，参照图7，方法700包括成像植入的沙漏形装置，例如，参照图1A-1D在上面描述的装置100(步骤701)。这样的成像可以是超声的，例如，超声心动图的，或可以是荧光透视的。使用这样的成像，可以测量组织瓣膜130的打开的持续时间(步骤702)。基于测量的持续时间，可以计算通过瓣膜的血液的流量(步骤703)。然后可基于计算的流量——例如，基于比如图6B中所示的曲线——计算左房压力(步骤704)。基于计算的左房压力，可以评估瓣膜和/或任何药物的功效(步骤705)。医师可以基于瓣膜和/或药物的评估的功效，调整药物和/或可制定新的治疗计划。
现在描述参照图1A-1D在上面描述的装置100的一些可选的实施方式。特别地，不同于参照图1A-1D在上面图解的三尖瓣130的组织瓣膜可与装置100一起使用。例如，图8A-8C中图解的装置800包括沙漏形支架110——其可与在上面描述的支架110基本上相同、生物相容性材料120、和鸭嘴形组织瓣膜830。如同装置100，装置800具有三个一般区域：配置为位于房间隔的右侧的侧面的第一扩口式或漏斗形端部区域102、配置为位于房间隔的左侧的侧面的第二扩口式或漏斗形端部区域106、和布置在第一与第二扩口式端部区域之间并配置为嵌入房间隔中形成的穿孔中——优选地嵌入卵圆窝中——的颈部区域104。支架110包括通过纵向延伸的支柱111相互连接的多个窦状环112-116，其可自形状记忆金属的管激光切割。颈部区域104和第二扩口式端部区域106可覆盖有生物相容性材料120，例如，在近似从窦状环113延伸至窦状环116的区域中。
鸭嘴形组织瓣膜830在第一扩口式端部区域102连接至支架110。优选地，组织瓣膜830在小于1mmHg的压力下打开，在0mmHg的压力阶差下闭合，并且在相对高的反压力下保持闭合，例如在至少40mmHg的反压力下。如同组织瓣膜130，组织瓣膜830可使用任何天然或合成的生物相容性材料形成，其包括但不限于心包组织，例如，薄化和固定的牛、马或猪心包组织。如图8B中所示，鸭嘴形组织瓣膜830的出口在第一(最高的)窦状环112和第二窦状环113之间延伸的区域中连接例如缝合至第一和第二纵向延伸的支柱111’、111”。再次参照图8A，组织瓣膜830的入口也沿着窦状环113处或附近的线121连接例如缝合至生物相容性材料120的上缘，以便于提供平滑的轮廓。
图8A和8B图解了当鸭嘴形组织瓣膜830处于打开构型时的装置800，其中小叶931处于打开位置以准许流动。图8C图解了当鸭嘴形组织瓣膜830处于闭合构型时的装置800，其中小叶831处于闭合位置以抑制流动，在该位置它们优选地形成基本上直的线。优选地配置装置800，以便于提供与上面对装置100描述的流动特性相似的流动特性。
现在参照图9，描述了本发明的可选的装置。装置900具有第一与第二扩口式端部区域902、906，以及布置在其间的颈部区域904。装置900包括沙漏形支架910、生物相容性材料920和组织瓣膜930，并且进一步包括如对前述实施方式描述的三个一般区域：配置为位于房间隔的右侧的侧面的第一扩口式或漏斗形端部区域902、配置为位于房间隔的左侧的侧面的第二扩口式或漏斗形端部区域906、和布置在第一与第二扩口式端部区域之间并配置为嵌入房间隔中形成的穿孔中——优选地嵌入卵圆窝中——的颈部区域904。如同在上面描述的装置，支架910包括通过纵向延伸的支柱911相互连接的多个窦状环912，其可自形状记忆金属的管激光切割。然而，与在上面进一步描述的装置100和800相比，窦状环912不延伸入第一扩口式端部区域902。相反，组织瓣膜930的出口端连接至纵向延伸的支柱911’和911”。颈部区域904和第二扩口式端部区域906可覆盖有生物相容性材料920。
鸭嘴形组织瓣膜930在第一扩口式端部区域902中连接至支架910。具体地，组织瓣膜930的出口在第一(最高的)窦状环912和支柱911’、911”的远端之间延伸的区域中连接例如缝合至第一和第二纵向延伸的支柱911’、911”。组织瓣膜930的入口端也连接例如缝合至第一(最高的)窦状环912处或附近的生物相容性材料920的上缘，以便于提供平滑的轮廓。优选地配置装置900，以便于提供与上面对装置100描述的流动特性相似的流动特性。
实施例
将比如参照图8A-8C在上面描述的示例性装置800植入患有诱发的慢性心力衰竭的四只绵羊(V1-V4)，同时患有诱发的慢性心力衰竭的四只绵羊不接受装置，并且被用作对照(C1-C4)。额外的对照动物经受仅部分心力衰竭治疗方案，并且不接受装置(S1)。
在动物C1-C4和V1-V4中，通过首先经由定位在末梢脉管——即耳朵——中的静脉导管麻醉动物，诱发慢性心力衰竭，所述动物小于1岁并且体重在70和120磅之间。通过静脉导管，动物静脉内给予0.25至0.5mg/kg的阿片制剂或合成的阿片制剂(例如，吗啡或布托啡诺)，以及0.3mg/kg的舒泰(telazol)，并且通过静脉内的依托咪酯麻醉。经由气管套管(tracheal tube)，使用在100％O2中递送的1.5％异氟烷维持麻醉。将动物以左外侧位斜卧放置在荧光镜台上，并且将胃管(大约7F)插入瘤胃以充当通气孔。
然后经由切断(cut down)和改良Seldinger技术，将插管器定位在颈动脉内。6F或7F贾德金斯左4.5导管在荧光透视指导下通过插管器推进入冠状动脉左回旋支(LCxA)，并且大约60,000个大约90μm直径的聚苯乙烯微球被注入LCxA以诱发栓塞，以便诱发心肌梗塞，然后慢性心力衰竭。然后闭合动脉和皮肤切口，并且向动物施用大约500mg的头孢菌素IV(cephalexein)——口服，每天两次持续两天，以及合成阿片制剂——必要时使用，具体地在恢复期间和麻醉后肌内施用大约0.03至0.05mg/kg的丁丙诺啡一次。在微球注入之后或期间观察到具有心律不齐的动物也在栓塞后经由静脉内推注(bolus)施用大约2至4mg/kg的利多卡因，然后以大约20至80μf/kf/分钟恒定灌注。
此过程在动物V1-V4和C1-C4中的第一过程后重复一周。此诱发的慢性心力衰竭的模型在12周具有大约100％的致死率，并且如在下面讨论的，对照动物中的每个在12周的研究结束之前死亡。过程在动物S1中进行一次，并且如在下面讨论的，此动物存活12周的研究，但是在研究的过程中恶化。
将装置800植入四只动物V1-V4。第二栓塞过程后大约七天，将充液导管植入动物V1-V4和C1-C4。充液导管不植入动物S1。植入的装置800具有15mm(左心房侧7mm和右心房侧8mm)的全长、左心房侧14mm的直径、右心房侧13mm的直径、5.3mm的内部颈部直径、和装置的左心房侧和右心房侧之间的70度的角度。将充液导管在麻醉下通过右侧微型胸廓造口术(right mini-thoracotomy)植入下腔静脉(IVC)、上腔静脉(SVC)、肺动脉和左心房，并且配置为测量IVC、肺动脉、右心房和左心房中的氧饱和以及压力。在植入后和贯穿整个研究，每天各自使用阿司匹林、波立维(plavix)和氯吡格雷(clopidogrel)治疗动物。定期监测它们的心率。
定期获取左心室的二维M型心动回声图以记录射血分数(EF)以及缩短分数，计算为100(EDD-ESD)/EDD，其中EDD是舒张末期尺寸(在舒张期结束时横穿心室的直径)且ESD是收缩末期尺寸(在收缩期结束时横穿心室的直径)。使用具有3.5至5.0mhz换能器的超声系统(Megas ES，7038型超声心动描记装置)进行动物的超声心动图研究，同时它们是清醒的或在布托啡诺的轻度化学抑制下，并且以右侧或左侧卧姿(decubitis)位被手动约束。记录超声心动图用于后续分析。左心室部分区域缩短(fractional area shortening)(FAS)——左心室收缩功能的量度，是由乳头肌水平下从短轴观察测量的。获取左心室尺寸、后壁厚度和室间隔的测量值并用作左心室重构的指标。测量左心室的长轴和短轴并用于估计左心室舒张末期圆周壁应力。
通过比较十二周时期内的多种参数评估动物的临床情况，所述参数包括左房压力、右房压力、肺动脉压和射血分数(EF)。基于收集的数据获得参数比如左房与右房压力、左心室与右心室尺寸、和左心室与右心室功能。在下面参照图10A-10D和表2-15进一步讨论研究期间获得的数据。
在研究的过程期间，全部四只对照动物C1-C4观察到遭受高肺动脉压、高右房压力和低射血分数，并且是不变的。全部四只对照动物在试验期间死亡，C3在第1周，C4在第3周，C1在第6周，和C2在第9周死亡。动物S1存活但是在研究的过程中恶化。
相比之下，装置已经植入其中的全部动物V1-V4观察到在研究的过程中具有显著改进的血液动力学情况，并且在研究结束时表现得健康且有活力，而没有充血的迹象。如在下面参照图10A-10D讨论的，观察到装置800减小植入动物中的左房压力大约5mmHg，而且心输出量增加，并且保持右房压力和肺动脉压。与对照动物相比，观察到左心室参数在植入动物中被充分改进，并且也观察到右心室和肺动脉压在植入动物中是正常的。
四只植入动物中的三只V1、V3和V4存活十二周的研究。植入动物中的一只V2在第10周死于非心力衰竭原因。具体地，心律不齐被诊断为死亡的原因；观察到动物在基线处具有心律不齐，并且在植入前已经被除颤。贯穿整个研究，观察到此动物具有良好的血液动力学数据。在研究结束时，观察到存活的植入动物对多巴酚丁胺的药剂正常应答，这指示它们的心力衰竭的病症的显著改善。
图10A是对照动物(C1-C4)和植入动物(V1-V4)的测量的左房压力，连同各自的平均值(分别是M.C.和M.V.)的图表。由于动物在研究的第一周死亡，未显示对照动物C3的数据。观察到对照动物的平均左房压力(M.C.)在研究的过程中从基线处的大约14mmHg稳定地增加至当最后一个对照动物(C1)死亡时的超过27mmHg。相比之下，观察到植入动物的平均左房压力(M.V.)从基线处的大约15mmHg下降至第一周时的小于12mmHg，并且贯穿整个研究保持低于14mmHg。
图10B是对照动物(C1-C4)和植入动物(V1-V4)的测量的右房压力，连同各自的平均值(分别是M.C.和M.V.)的图表。未显示对照动物C3的数据。类似左房压力，观察到对照动物的平均右房压力(M.C.)在研究的过程中从基线处的大约5.5mmHg稳定地增加至当最后一个对照动物(C1)死亡时的超过12mmHg。相比之下，观察到植入动物的平均右房压力(M.V.)贯穿整个研究保持相对稳定，其在研究的头两周从大约6mmHg增加至大约7mm Hg，并且然后在剩余研究中再次下降至大约6mmHg。
图10C是对照动物(C1-C4)和植入动物(V1-V4)的测量的射血分数，连同各自的平均值(分别是M.C.和M.V.)的图表。未显示对照动物C3的数据。观察到对照动物的平均射血分数(M.C.)从基线处的大约38％稳定地下降至当最后一个对照动物(C1)死亡时的大约16％。相比之下，观察到植入动物(M.V.)的平均射血分数在研究的过程中从基线处的大约33％稳定地增加至研究结束时的大约46％。
图10D是对照动物(C1-C4)和植入动物(V1-V4)的测量的肺动脉压，连同各自的平均值(分别是M.C.和M.V.)的图表。未显示对照动物C3的数据。观察到对照动物的平均肺动脉压(M.C.)在研究的过程中从研究的第一周期间的大约27mmHg显著地改变至第六周时的大约45mmHg，然后在第八周下落至40mmHg，并且然后在第九周当最后一个对照动物(C1)死亡时升高至大约47mmHg。相比之下，观察到植入动物的平均肺动脉压(M.V.)保持相对稳定，其从第一周期间的大约22mmHg增加至第四至九周期间的大约27mmHg，并且然后在第十二周——研究结束时——回落至大约24mmHg。
研究结束时移出后，观察到四个植入装置中的三个是完全开放的和有功能的。例如，图11A-11B是从植入动物中的一只移出后的装置800的摄影图像，其分别从左心房侧和右心房侧拍摄。使用Fick测量和超声心动描记，观察到第四个装置直到第11周是开放的。在组织病理学下，在瓣膜周围没有观察到炎症，并且观察到薄的内皮层已经向内生长。例如，图11C是从植入动物中的一只移出后的装置800的显微图像，其显示了在颈部区域中的装置中的大约0.2mm的内皮组织。
表2到15展现在12周研究的过程中从清醒的对照动物C1-C4与S1和植入动物V1-V4获得的原始数据，其包括就在植入前的基线(第0天，在此期间动物被镇静)。对照动物C1-C4与S1的平均值(M.C.)和植入动物V1-V4的平均值(M.V.)，以及标准差，也展示在表中。缺失的数据指示动物死亡或忽略获得数据。未显示动物C3的数据，因为该动物在研究的第一周死亡。在研究的第7周未收集任何动物的数据。如上面记载的，动物S1未植入压力和饱和流量监测器，所以对于该动物的某些测量没有显示数据。
表2展现了关于右房压力(RAP，mmHg)的研究结果。如从表2可见，对照动物(C1-C4)的平均RAP在研究过程中显著地增加。例如，动物C1在死亡前经历至基线的大约330％的RAP增加，C2在死亡前经历至基线的大约110％的RAP增加，并且C4在死亡前经历至基线的大约340％的RAP增加。在此时期期间，增加是相对稳定的。与之相比，植入动物(V1-V4)的RAP以与对照动物相似的值——在基线处平均6±2mmHg——开始，但是在研究过程中不显著地改变。相反地，植入动物的平均RAP在整个研究中保持在大约基线值的1-2mmHg(高7±1和低5±1之间)内。因而，本发明装置可抑制遭受心力衰竭的对象中的右房压力的增加，并且事实上可将右房压力维持在基线值处或附近。这是特别值得注意的，因为如本文其它地方描述的，装置可从左心房卸载相对大体积的血液至右心房；然而，右心房的相对高的顺应性抑制这样的卸载显著地增加RAP。
表2：右房压力(RAP，mmHg)
表3展现了关于左房压力(LAP，mmHg)的研究结果。如从表3可见，对照动物的平均LAP以与植入动物相似的基线处的值——前者为14±1mmHg而后者为15±2mmHg——开始。然而，对照动物的LAP在研究的过程中显著地增加。例如，动物C1具有10.6mmHg的基线LAP并且就在死亡前第九周时27.3mmHg的LAP——基线的大约250％。其它对照动物的LAP增加较小，但是仍显著地大于植入动物的LAP。事实上，在每种情况下，植入动物LAP实际上在植入后立即下降。例如，动物V1的LAP从基线处的15.7mmHg下降至植入一周后的11.4mmHg——基线的大约73％。植入动物的平均LAP从基线处的15±2下降至第一周时11±0的低点，并且然后逐步地增加至第六周时的大约13±1(基线的大约87％)，其在剩余研究中保持。
表3：左房压力(LAP，mmHg)
表4进一步详细描述了表3中展现的结果，并且展现了LAP的计算的变化(ΔLAP，％)。如表4中可见，对照动物C2和C4每个在它们的LAP增加大约44％后死亡，但是对照动物C1在它的LAP增大大约158％后死亡。相比之下，植入动物V1、V2和V3各自在植入后立刻经历LAP的显著下降，例如，相对于基线大约-27％、-41％和-15％。动物V4的LAP在植入后保持在基线附近。动物V1的LAP在研究的过程中缓慢地增加返回基线；动物V2的LAP在它死亡前保持显著低于基线但稍微增加；动物V3的LAP也贯穿整个研究保持低于基线但稍微增加；并且动物V4的LAP在基线上稍微波动但保持在基线的大约18％内。因而，可见本发明装置可抑制遭受心力衰竭的患者中的左房压力的增加。事实上，装置可实际上在植入后立刻在遭受心力衰竭患者中降低左房压力低于基线持续一段时间，在一些实施方式中至低于基线大约20％的水平。左房压力随后可在几周或几个月的时期中随着心脏重构和效率改进逐步地朝向基线水平增加返回。重要的是注意死于肺水肿的对照动物，其与水肿发生时超过25mmHg或更多的“危险区”的LAP相关。
表4：左房压力的变化(ALAP，％)
表5展现了关于肺动脉压(PAP，mmHg)的研究结果。如表5中可见，对照动物在死前经历显著的PAP增加，例如，动物C1是基线的大约230％、动物C2是基线的217％、和动物C4是基线的180％。植入动物的PAP也在研究的过程中增加，但是在大多数情况下显著小于对照动物的PAP，例如，动物V1是基线的大约133％、动物V2是基线的大约161％、动物V3是基线的大约156％、和动物V4是基线的大约169％。相对于它们否则可在心力衰竭期间经历的，本发明装置因而可抑制遭受心力衰竭的对象中的肺动脉压的增加。
表5：肺动脉压(PAP，mmHg)
表6展现了关于心率(HR，每分钟心跳)的研究结果。在研究的每周期间，除第一周外，可以看到对照动物(C1-C4和S1)的心率比植入动物的心率高。因而本发明装置可降低遭受心力衰竭的对象中的心率。换句话说，本发明提供的装置可增强肺部系统的效率，并且因此减小心脏必须跳动以满足身体需氧量的频率。
表6：心率(HR，每分钟心跳)
表7展现了与腔静脉中的氧饱和(VC_SO2，％)相关的研究结果。贯穿整个研究过程，对照动物和植入动物具有相似的VC_SO2水平，尽管两组的水平均低于基线。预期腔静脉中的氧饱和相对较低，因为脉管将血红蛋白还原的血液从身体携带至心脏。
表7：腔静脉中的氧饱和(VC_SO2，％)
表8展示了与肺动脉中氧饱和(PA_SO2，％)相关的研究结果。植入动物的PA_SO2值比对照动物的值稍高(例如，高大约5-10％之间)，这指示装置100是开放的，并且将血液从左心房转移至右心房。预期肺动脉中的氧饱和相对较低，因为脉管将血红蛋白还原的血液从心脏携带至肺。
表8：肺动脉中的氧饱和(PA_SO2，％)
表9展示了左心房中的氧饱和(LA_SO2，％)。植入动物的LA_SO2值与对照动物的值相似。具有小于94％的LA_SO2值的动物被认为具有低的心输出量。
表9：左心房中的氧饱和(LA_SO2，％)
表10展示了关于左心室舒张期内径(LVIDd，cm)的研究结果，其在本领域中也可被称为左心室舒张末期尺寸(LVEDD或LVDD)。可见对照(C1-C4与S1)和植入(V1-V4)动物的LVIDd是相对相似的，并且在研究的第1-12周期间不显著地变化。这可归因于植入期间相对低的压力。可以预期当装置100植入具有高LAP的对象中时，LVIDd将由于LAP的显著减小在植入后减小。
表10：左心室舒张期内径(LVIDd，cm)
表11展示了关于左心室收缩期内径(LVIDs，cm)的研究结果，其在本领域中也可被称为左心室收缩末期尺寸(LVESD或LVSD)。虽然在上面参照表10讨论的LVIDd对两组动物是相似的，但是在这里可见，对于对照动物，LVIDs在第一周从基线增加(例如，从基线处的平均3.5±.2增加至第一周时的4.2±.3)，并且然后进一步增加和/或保持升高的。相比之下，植入动物的LVIDs在第一周从基线轻微地增加(例如，从基线处的平均4.0±.2增加至第一周时的4.2±.4)，但是然后在研究的过程中相对稳定地减小(例如，至第十二周时的3.5±.4)。此减小反映随时间重构左心室，其是由从左心房卸载血流通过本发明装置返回至右心房而造成的。
表11：左心室收缩期内径(LVIDs，cm)
表12详细描述表11的结果，并且展现了左心室收缩期内径的变化(ΔLVIDs，％)。如表12中可见，对照动物在研究的过程中经历大约20-29％的LVIDs的平均增加，而植入动物经历大约0-9％的LVIDs的平均减小。因而，本发明装置可抑制遭受心脏疾病的对象中的左心室内径的增加，并且事实上可以减小遭受心脏疾病的对象中的左心室的内径，在一些实施方式中减小高达10％。
表12：左心室收缩期内径的变化(ALVIDs，％)
表13展现了关于射血分数(EF，％)的研究结果。可见对照动物的EF在研究的过程中显著地下降，而植入动物的EF在研究的过程中显著地增加。例如，可见对于对照动物，C1经历EF的下降至基线的大约45％；C2下降至基线的大约28％；C4下降至基线的大约47％；和S1下降至基线的大约41％。相比之下，对于植入动物，V1经历EF的增加至基线的大约169％；V2也增加至基线的大约169％；V3增加至基线的大约129％；和V4增加至基线的大约127％。本发明装置因而可以不仅抑制遭受心力衰竭的对象的EF的减小，而且事实上可以显著地增加这样的对象的EF，例如增加25-50％或甚至25-70％或更多。
表13：射血分数(EF，％)
表14详细描述表14中展现的结果，并且展现了射血分数的变化。如表14中可见，每只对照动物的EF相对于基线显著地减小，例如，对动物C2减小多达72％，而每只植入动物的EF显著地增加。
如在上面参照表10记载的，对于植入动物，左心室舒张期内径(LVIDd)在研究的过程中不显著地变化。不存在这样的LVIDd的减小，EF的增加可解释为心输出量的增加。本发明装置因而可以不仅抑制遭受心力衰竭的对象的心输出量的减小，而且事实上可以显著地增加这样的对象的心输出量。
表14：射血分数的变化(EF，％)
表15展现了关于缩短分数(FS，％)的研究结果。类似于在上面参照表13-14讨论的射血分数，在表15中可见每只对照动物的FS在研究的过程中显著地下降。例如，动物C1在死亡前经历FS的下降至基线的大约47％；动物C2下降至基线的大约24％；动物C4下降至基线的大约46％；和动物S1下降至基线的大约39％。相比之下，每只植入动物的FS在研究的过程中显著地增加。例如，动物V1经历FS的增加至基线的大约183％；动物V2增加至基线的大约166％；动物V3增加至基线的大约132％；和动物V4增加至基线的大约127％。因而，本发明装置不仅抑制遭受心力衰竭的对象的缩短分数的减小，而且可以显著地增加缩短分数，例如，增加基线的大约25-85％。
表15：缩短分数(FS，％)
如前述结果阐明的，根据本发明构造和植入的装置可以为遭受心力衰竭的对象提供显著改进的死亡率。特别地，该装置可显著地增强对象中的射血分数、缩短分数和/或心输出量，否则所述对象将由于过度的左心房和左心室压力具有显著削弱的心脏功能。例如，在纽约心脏协会(NYHA)分类系统下，对象可分类为具有II类(轻度)心力衰竭，其具有体力活动的轻微限制但在休息时是舒适的，但对其来说，普通体力活动导致疲劳、心悸或呼吸困难；III类(中度)心力衰竭，其具有体力活动的明显限制，在休息时可以是舒适的，并且如果他们参加低于正常活动可经历疲劳、心悸或呼吸困难；或如具有IV类(重度)心力衰竭，其不能够进行任何体力活动而不感到不适，在休息是展现心机能不全的症状，并且如果他们承担任何体力活动则具有增加的不适。本装置可显著地增加这样的III类或IV类对象特别是具有低射血分数的那些对象的心输出量，使得他们能够比否则他们可能参加的显著更多的体力活动。本装置可进一步减小患有左心衰竭的对象的肺动脉压，并且此外可减少或抑制患有由这样的心力衰竭造成的肺充血的患者的肺充血——例如通过抑制急性肺水肿的发作。事实上，如上述实施例阐明的，相对于那些压力否则将达到的LAP和PAP，本发明装置可显著地减小LAP和PAP；这样的压力减小可以不仅提供急性症状的立即缓解，而且可以进一步在植入后的几周中促进心脏重构，并且因而提供增强的心脏功能。在一些实施方式中，装置可包括用于测量感兴趣的多种参数的工具，例如，比如在上面参照动物实验讨论的工具。
递送系统
参照图12A和12B，提供设备1200，其用于递送本发明的装置，例如，图1A至1D的装置100、图8A至8C的装置800、图9的装置900、和/或在Nitzan的美国专利公布号2013/0030521——其已被转让给本发明的受让人，其全部内容通过引用并入本文——中描述的装置。设备1200可包括远端1202、导管1204、和具有手柄1208的近端1206。如下面详细描述的，远端1202包括适于将设备1200连接至本发明的装置的组件。导管1204包括生物相容性管杆(tube shaft)，其具有合适的大小，例如，大约14Fr.，和合适的长度，例如，大约75-100cm和优选地85cm。近端1206包括手柄1208，其配置为通过例如人手操纵以将远端1202中的组件从图12A中所示的接合位置转变至图12B中所示的脱离位置。例如，可以通过将手指夹具(finger grip)1210从图12A中所示的锁定位置向近端移动至图12B中所示的解锁位置而操纵手柄1208。此外，可以通过将手指夹具1210从锁定位置向远端移动至解锁位置而操纵手柄1208，以便于将远端1202中的组件从脱离位置转变至接合位置以装载本发明的装置。
图13A和13B分别图解了处于图12A的接合位置和图12B的脱离位置的远端1202。在远端1202处，设备1200可包括分别具有挂钩部分1218、1220和1222的碰锁柱1212、1214和1216。碰锁柱1212、1214和1216包括生物相容性材料比如生物相容性金属或聚合物，并且纵向地和径向地定位，以便于稳固地固定本发明的装置用于递送。挂钩部分1218、1220和1222分别从碰锁柱1212、1214和1216的远端向外延伸，并且配置为牢固地配合在本发明的装置的支柱和环之间。优选地，挂钩部分1218、1220和1222远离处于如图12A和12B中所示的接合和脱离位置二者的导管1204的中心轴1223向外成钩状。在纵向和横截面二者的基础上，中心轴1223相对于导管1204是居中的。通过从中心轴1223面向外，挂钩部分1218、1220和1222可接合装置的内表面，例如，在分流器的腔内。在一个实施方式中，从径向视角，挂钩部分1218、1220和1222大体上垂直地远离中心轴1223成钩状。如本领域技术人员将容易理解的，虽然图解了三个碰锁柱，但是可以使用更多或更少的碰锁柱，而不背离本发明的范围。例如，可以使用一个、两个、四个、五个、六个、或更多个碰锁柱。导管1204可包括导管端部1224，其可具有比导管1204的其余杆更大的直径。导管端部1224包括生物相容性材料比如生物相容性金属或聚合物，并且可以与导管1204的其余杆是相同或不同的材料。远端1202处的组件，比如碰锁柱1212、1214和1216，可以至少部分地布置在导管端部1224内。
现在参照图14A至14D，图解了设备1200的远端1202处的内部组件。图14A和14B分别图解了处于图12A与13A的接合位置和图12B与13B的脱离位置的远端1202。如图14A中所示，导管1204和导管端部1224分别包括腔1226和1228，用于容纳内部组件。碰锁柱1212和1214共享共同的具有内节段1232和外节段1234的斜面部分1230，而碰锁柱1216具有单独的具有内节段1238和外节段1240的斜面部分1236。内节段1232和1238成一角度，以便于相对于外节段1234和1240的位置更靠近导管1204和导管端部1224的中心轴定位。碰锁柱还可包括缺口(jog)和突出。例如，碰锁柱1216图解地包括在斜面部分1236的近端的突出1242，和挂钩部分1222和斜面部分1236之间的缺口1244。突出1242配置为接触环状构件1248的远端表面以维持碰锁柱1216的合适定位。成形缺口1244以防止释放环1246过度向远端移动。
释放环1246连接至碰锁柱1212、1214和1216。例如，如图14A至14D中图解的，碰锁柱1212、1214和1216可部分地布置在释放环1246内。释放环1246在导管端部1224内是可移动的。释放环1246可以位于第一位置，例如，接合位置，其中释放环1246接触斜面部分1230和1236的内节段1232和1238，以使碰锁柱1212、1214和1216如图14A和14C中所示径向地向外延伸。释放环1246可以移动至第二位置，例如，脱离位置，其中释放环1246接触斜面部分1230和1236的外节段1234和1240，以使碰锁柱1212、1214和1216如图14B和14D中所示径向地向内移动。在一个实施方式中，释放环1246配置为从第二位置移动至第一位置以装载本发明的装置，和从第一位置移动至第二位置以释放装置。
环状构件1248可以部分地布置在导管端部1224的近端中，并且配置为经由合适的连接机构——例如齿1250、肋——将导管端部1224连接至导管1204。环状构件1248包括设定大小以接受拉弦1254从其中通过的腔1252。
拉弦1254连接至释放环1246，并且拉弦1254的致动将释放环1246从图14A中所示的第一位置移动至图14B中所示的第二位置，反之亦然。在优选的实施方式中，拉弦1254连接至手柄1208，以使通过将手指夹具1210从图12A中所示的锁定位置移动至图12B中所示的解锁位置而致动拉弦1254，反之亦然。
拉弦1254可经由释放环底座1256连接至释放环1246。在此实施方式中，释放环底座1256直接连接至释放环1246和拉弦1254，以使拉弦1254的致动移动释放环底座1256，以便将释放环1246从第一位置移动至第二位置，反之亦然。
弹簧1258可连接至释放环底座1256的近端表面和环状构件1248的远端表面，以使释放环底座1256和环状构件1248将弹簧1258维持在其间。弹簧1258配置为偏压释放环1246朝向特定的位置比如朝向如图14A所示的第一位置。
图14A和14C图解了处于接合位置的远端1202处的组件，其中图14C为了清楚省略了导管端部1224。随着致动拉弦1254——例如经由手柄1208，释放环1246——例如经由释放环底座1256——从接合位置移动至图14B和14D中所示的脱离位置，其中图14D为了清楚省略了导管端部1224。释放环1246沿着斜面部分1230和1236从内节段1232和1238滑动至外节段1234和1240，以使碰锁柱1212、1214和1216从径向地向外延伸移动至径向地向内定位。随着释放环1246从接合位置移动至脱离位置，弹簧1258被压缩，并且随着释放环1246从脱离位置移动至接合位置，弹簧1258被减压。
图15A图解了接合至本发明的示例性装置的设备1200的远端1202处的组件，并且图15B图解了从示例性装置脱离的组件。装置1500包括环1502和支柱1504，并且可以类似于图1A至1D的装置100、图8A至8C的装置800、图9的装置900、和/或在Nitzan的美国专利公布号2013/0030521中描述的装置进行构建。如图15A中所示，碰锁柱1212、1214和1216被设定大小、成形、成角度、并彼此间隔，以便于当装置1500处于收缩的递送状态时在环1502和支柱1504之间的开口中接合装置1500。挂钩部分1218、1220和1222也被设定大小、成形、成角度以在环1502和支柱1504之间配合，并且挂钩部分1218、1220、1222在递送设备的远端处远离中心轴向外成钩状，以使挂钩部分1218、1220、1222在图15B的脱离位置中布置在装置1500的腔中，并且在装置1500的内表面处接合。如图15B中所示，在脱离位置，碰锁柱1212、1214和1216配置为径向地向内移动足够的距离以将挂钩部分1218、1220和1222从装置1500分离，从而释放装置1500用于植入。
现在将参照图16描述使用图12A-12B中图解的设备1200减小对象——例如患有CHF的人——中的左房压力的图1A-1D中图解的递送装置100的示例性方法1600。通过参照图17A-17Q可进一步详细描述方法1600的一些步骤。
首先，提供装置和用于递送该装置的设备(步骤1601)。装置可以是沙漏形装置，其具有通过纵向延伸的支柱连接的多个窦状环，所述窦状环限定第一与第二扩口式端部区域和布置在其间的颈部；以及连接至第一扩口式端部区域的任选的组织瓣膜。例如，可以使用参照图3A-3E在上面描述的方法300提供这样的装置。递送设备可以是图12A-12B中图解的设备1200。
然后，装置被径向地塌缩至收缩的递送状态并连接至递送设备(步骤1602)。例如，如图17A-17C中图解的，通过首先将装置100安置在如图17A中所示的装载管1700的宽直径端部1702内，装置100可以装载入装载管1700。然后，使用装载工具1702，装置100在装载管1700内向下卷曲(crimp down)。装载工具1704包括具有两个薄柱的薄柱端部1706和具有两个宽柱的宽柱端部1708。通过如图17B中图解的宽柱端部1708，可以首先将装置100推入装载管1700，并且然后通过如图17C中图解的薄柱端部1706，将装置100进一步推入装载管1700。
在图17D中，将装置100布置在装载管1700的薄直径端部1710内。薄直径端部1710具有使装置收缩的合适内径，例如，大约14Fr。装载管1700包括宽直径端部1702和薄直径端部1710之间的锥形节段1712。锥形节段1712促进径向压缩装置100进入薄直径端部1710。将装载管1700经由具有合适的连接机构——例如螺纹、肋——的连接节段1716连接至定量装载器(loading cartridge)1714。定量装载器1714可以是透明的并具有合适的内径，例如，大约14Fr。
参照图17E，使用推杆1718将装置100推入定量装载器1714。推杆1718具有合适的直径，例如，大约14Fr.，并可具有“星”形的端部(未显示)。定量装载器1714与装载管1700断开连接并连接至止血瓣膜节段1720，其可以是Tuohy Borst瓣膜，如图17F中所示。瓣膜节段1720包括旋钮1722和三通接头1724。将设备1200的远端1202插入通过瓣膜节段1720的旋钮1722。调节旋钮1722和三通接头1724以准许设备1200的移动，同时维持密封以防止流体泄露，例如，漏气、血渗漏。可以进行图17A-17F中所示的步骤，同时将装置100浸入抗凝剂比如肝素化盐水中。
图17G和17H图解了将装置100在远端1202处连接至设备1200。远端1202在定量装载器1714内朝向装置100推进。远端1202的组件可以处于如图17G中图解的脱离位置。例如，远端1202处的释放环可接触碰锁柱的斜面部分的外节段，以使径向地向内布置碰锁柱。接着，远端1202朝向装置100纵向地移动并旋转以使碰锁柱与装置100的合适部分对齐，例如，在装置100的支柱和环之间开口处。一旦到达合适的位置，远端1202的组件可移动至如图17H中图解的接合位置。例如，释放环可经由拉弦和手柄移动，以使释放环接触碰锁柱的斜面部分的内节段，这样碰锁柱径向地向外延伸。通过缓慢推进和收回设备1200一定距离，例如，大约5mm，同时装置100保留在定量装载器1714中，临床医师可以验证装置100接合至设备1200。此外，通过按压手柄使得远端1202处的组件脱离，并且然后移动远端1202远离装置100，临床医师可以验证设备1200能够在定量装载器1714内从装置100脱离。在这样的验证后，临床医师可将设备1200再接合至装置100。优选地，在植入前不久将装置100装载入定量装载器1714，以便于避免不必要地压缩装置100或重新设置小叶132的闭合形状，其可干扰装置的稍后展开或操作。
返回参照图16，首先通过识别心脏中隔的卵圆窝，然后植入装置100，横穿所述卵圆窝将装置100展开(步骤1603)。具体地，BROCKENBROUGH针可以经由对象的静脉脉管系统——例如经由股动脉——经皮引入右心房。然后，在荧光透视或超声心动图显像下，使针在不足以刺穿卵圆窝的压力下挤压卵圆窝。如图5C中图解的，来自针530的压力引起卵圆窝541的“隆起”，即，引起卵圆窝伸展进入左心房。房间隔540的其它部分是厚的和肌肉的，因此不与卵圆窝以相同的程度伸展。因而，通过显像房间隔540的不同部分在来自针530的压力下隆起的程度，可以识别卵圆窝541，并且特别是可以定位卵圆窝541的中心部分。
再次参照图16，可以使用BROCKENBROUGH针刺穿卵圆窝(特别是它的中心区域)，并且通过将导丝穿行通过针并且然后移除针，可以将导丝插入通过穿孔(步骤1604)。通过在导丝上推进扩张器，然后可扩张通过卵圆窝的穿孔。可选地，扩张器可在BROCKENBROUGH针上推进，而不需要导丝。扩张器用于进一步扩大穿孔，并且然后在扩张器上推进鞘并通过卵圆窝；然后移除扩张器和导丝或针(步骤1605)。然后冲洗为14Fr.的鞘。
然后推进具有以收缩的递送状态连接至其的装置100的设备1200的远端1202进入鞘(步骤1606)。例如，可冲洗递送系统，例如，经由连接至流体管1730的流体，并且然后可将定量装载器1714连接至鞘1726，例如，经由端口1728，如图17I中图解的。临床医师应当验证定量装载器中不包含空气。接着，在保持鞘1726处于适当位置的同时，如图17G中图解的在端口1728内向远端推进定量装载器1714。在鞘1726中向远端推进装置和递送设备直到设备1200的近端1206距旋钮1722预定距离X，例如，大约1cm，如图17K中图解的。可再次冲洗递送系统，例如，经由连接至的流体管1730流体。设备1200的碰锁柱与装置100的接合准许装置100纵向地向前和纵向地向后移动通过鞘1726。
然后，在荧光透视或超声心动图显像下，可重定位鞘1726，以使鞘1726的远端尖端布置在卵圆窝的远端朝向左心房的预定距离，例如，大约1-2cm。接着，向远端推进装置100和设备1200，以使装置部分地推进离开鞘，因此装置的第二扩口式端部从鞘突出并进入左心房，并且扩张至它的展开状态(步骤1607)。例如，如图17L中所示，可以向远端推进装置100和设备1200，直到近端1206处的手柄接触旋钮1722。这样的推进引起装置100部分地从鞘1726突出并进入左心房LA，其引起第二扩口式端部区域在左心房LA中扩张，如图17M中所示。装置100的颈部配置为当装置100部分地展开时在鞘1726的远端自定位装置100。装置100可以推进横穿房间隔AS，使得装置100、鞘1726、设备1200和/或导管1204的中心轴1728与装置100下面的左心房侧处的房间隔的外表面之间的角度θ是大体上垂直的，例如，大约80和大约100度之间、大约85和大约95度之间、或大约90度，如图17M中所示。可选地，装置100可以在中心轴1728和装置100下面的左心房侧处的房间隔的外壁之间的非垂直角度下横穿房间隔AS——例如横穿通过卵圆窝的穿孔——定位。例如，如图17N中所示，角度θ′可以充分大于90度。当朝向房间隔切顶地(transapically)或通过下腔静脉推进装置100、鞘1726、设备1200和/或导管1204时，这样的角度可以是适当的。中心轴1728和装置100下面的房间隔的外表面之间的示例性角度θ′包括大约110和大约170度之间、大约120和大约160度之间、大约130和大约150度之间、大约120度、大约125度、大约130度、大约135度、大约140度、大约145度、大约150度、大约155度、大约160度、大约165度和大约170度。
作为另一个实例，如图17O中所示，角度θ″可以远小于90度。当朝向房间隔通过上腔静脉推进装置100、鞘1726、设备1200和/或导管1204时，这样的角度可以是适当的。中心轴1728和装置100下面的左心房侧处的房间隔的外表面之间的示例性角度θ″包括大约10和大约70度、大约20和大约60度之间、大约30和大约50度之间、大约10度、大约15度、大约20度、大约25度、大约30度、大约35度、大约40度、大约45度、大约50度、大约55度、大约60度、大约65度和大约70度。
甚至当相对于通过房间隔的穿孔的中心轴成角度定位时，因为装置的扩口式端部接合房间隔，沙漏形状可帮助非垂直展开。
接着，在荧光透视或超声心动图显像下，验证装置的第二扩口式端部从鞘1726突出，并且然后使用旋钮1722将递送系统锁定在合适位置。如图17M中所示，向近端拉动鞘1726以进行“向后隆起”，引起装置100的第二扩口式端部区域接合房间隔AS的左侧。这样的特征可防止在左心房LA中意外地展开整个装置，并且当在如图17N和17O中描述的非垂直角度下推进时可帮助定位装置。
使用荧光透视或超声心动图显像，临床医师接着验证装置横穿卵圆窝定位。临床医师然后减小鞘的拉力并允许卵圆窝变直。然后，在保持鞘1726处于适当位置的同时，如图17P中所示，例如，通过致动手柄1208，释放旋钮1722，并且将设备1200的远端1202处的组件从接合位置移动至脱离位置。然后，向近端拉动设备1200预定距离，例如，大约5-6cm。
如图17Q中所示，通过向近端拉动鞘，然后装置可完全地展开，引起第二扩口式端部区域位于房间隔的左侧的侧面，并且装置的颈部嵌入通过卵圆窝的穿孔中，并且允许装置的第一扩口式端部扩张进入右心房(步骤1608)。然后，可以移除递送系统的任何其余组件，例如，递送设备的鞘和远端(步骤1609)。一旦定位在卵圆窝中，当左房压力超过右房压力时，装置将血液从左心房分流至右心房(步骤1610)，因而促进治疗和/或改善与CHF相关联的症状。
应当理解的是，本发明装置还可用于患有非心力衰竭的病症的患者。例如，在一个实施方式中，装置可以植入遭受心肌梗塞的对象中，例如，在紧接着心肌梗塞后的时期中(例如，在事件的几天内、或在事件的两周内、或甚至在事件的六个月内)。在这样的时期期间，心脏重构以代偿减少的心肌功能。对于遭受严重的心肌梗塞的一些对象，这样的重构可引起左心室的功能显著地恶化，其可导致心力衰竭的发展。在紧接着心肌梗塞后的时期期间植入本发明装置可通过在重构时期期间减小LAP和LVEDP抑制这样的左心室恶化。例如，在上述实施例中，通过注射阻塞冠状动脉并诱导心肌梗塞的微球，在绵羊中诱导心力衰竭。在心肌梗塞之后，绵羊发展出心力衰竭。如在植入动物的多种结果中可见的，甚至在心肌梗塞后一周植入本发明装置抑制心脏的退化，并且在对象的心脏重构后立即和随着时间产生显著改进的死亡率和心脏功能。因此，相信甚至在心肌梗塞后几周或几个月植入本发明装置可向它们的心脏重构的对象提供显著的益处。然后可任选地移除装置。
虽然上面描述了本发明的多种说明性实施方式，但是对本领域技术人员将显而易见的是，在本文可做出多种变化和修改而不背离本发明。将进一步理解的是，本文描述的装置可植入心脏中的其它位置中。例如，图1A-1D中图解的装置100可以以与图2B中所示的相反的方位植入，以便于将血液从右心房分流至左心房，因而减小右房压力；这样的特征可用于治疗在肺动脉高压中发生的高的右房压力。类似地，装置100可横穿室间隔植入，以适于将血液从左心室分流至右心室的方向，或以适于将血液从右心室分流至左心室的方位植入。所附的权利要求意欲覆盖落入本发明的真正精神和范围内的全部这样的变化和修改。

Claims (10)

1.用于递送用于调节患者的左心房和右心房之间的血压的装置的设备，所述设备包括：
具有挂钩部分和在所述挂钩部分的近端布置的斜面部分的一个或多个碰锁柱；
连接至所述一个或多个碰锁柱的释放环，所述释放环配置为从第一位置移动至第二位置，在所述第一位置中所述释放环接触所述斜面部分的内节段使得所述一个或多个碰锁柱径向地向外延伸，在所述第二位置中所述释放环接触所述斜面部分的外节段使得所述一个或多个碰锁柱径向地向内移动以释放所述装置；
连接至所述释放环的拉弦，其中致动所述拉弦使所述释放环在所述第一位置至所述第二位置之间移动；和
具有腔和中心轴的导管，所述一个或多个碰锁柱和所述拉弦至少部分地布置在所述腔内，
其中所述一个或多个碰锁柱的所述挂钩部分远离所述中心轴向外成钩状。
2.根据权利要求1所述的设备，进一步包括鞘，其中所述导管配置为至少部分地布置在所述鞘内。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述装置配置为以收缩的递送状态布置在所述鞘内。
4.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备配置为将所述装置递送至所述患者的房间隔。
5.根据权利要求1所述的设备，进一步包括连接至所述拉弦并布置在所述导管的近端处的手柄，其中所述拉弦经由所述手柄致动。
6.根据权利要求1所述的设备，进一步包括连接至所述释放环和所述拉弦的释放环底座，其中所述拉弦移动所述释放环底座以将所述释放环在所述第一位置至所述第二位置之间移动。
7.根据权利要求6所述的设备，进一步包括连接至所述释放环底座的弹簧，所述弹簧配置为朝向所述第一位置偏压所述释放环。
8.根据权利要求7所述的设备，进一步包括环状构件，其布置在所述释放环底座的近端并配置为维持所述弹簧在所述释放环底座和所述环状构件之间。
9.根据权利要求1所述的设备，其中所述一个或多个碰锁柱包括共享共同的斜面部分的两个碰锁柱、和具有单独的斜面部分的第三碰锁柱。
10.根据权利要求1所述的设备，其中所述导管包括导管端部，其具有通过其延伸的端部腔，并且
其中所述一个或多个碰锁柱、所述释放环和所述拉弦至少部分地布置在所述端部腔内。
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