CN105503818B - 一种三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法 - Google Patents

一种三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物方法。它是以三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺为原料，以有机氢供体为还原剂，在酸性催化剂存在下，在有机溶剂中加热反应获得三氟乙胺衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得三氟乙胺衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

Description

一种三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的 方法
技术领域
本发明涉及一种三氟乙胺衍生物的制备方法，尤其涉及三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法。
背景技术
三氟乙胺衍生物是一种具有重要生物活性的有机分子，也可以作为精细化工产品或医药(Odanacatib，NPS R-568)或天然产物合成的中间体。由于该类衍生物拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发该类衍生物的高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。目前已经有一些文献报道相关合成方法，如Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1839–1842；Tetrahedron 2010,66,8933–8937；Adv.Synth.Catal.2010,352,2815–2824；Org.Lett.2010,12,5075–5077。通过亚胺的氢化或者氢转移还原反应是制备胺类衍生物的重要方法。氢转移反应是在催化剂存在下，用氢供体作为氢源对氢受体进行氢化或氢解的还原反应。氢转移反应采用非H2氢供体，多在常压下进行，反应温度较低，对设备要求也不高，降低了反应的危险性，在实验室研究和工业生产中均有广阔的应用前景，而氢供体的多样性又为提高反应的选择性提供了一条新途径。考虑到安全和温和反应条件的因素，开发有机氢供体作为还原剂的氢转移反应，是值得探索的方法；尤其是利用酮的氢转移还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物更具有绿色合成的特征，即在酸催化下，在有机氢供体存在下，酮和胺原位缩合后直接进行氢转移还原反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的采用三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法。
本发明的三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物方法，其步骤是以三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺为原料，以有机氢供体为还原剂，在酸性催化剂和无水硫酸镁存在下，在有机溶剂中，在50～110℃反应12～36小时，通过纯化过程得到三氟乙胺衍生物；三氟甲基化酮、对甲氧基苯胺、有机氢供体、酸性催化剂和无水硫酸镁之间的摩尔比为1：1：1～1.2：0.1～2：0.5～2；
反应式为：
式中：R选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代的芳基或杂芳基上的取代基是卤素、硝基、三氟甲基、芳基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
本发明中，所述的有机氢供体为如下结构的化合物：
本发明中，所述的的酸性催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、大孔强酸型阳离子交换树脂、磷酸或磷酸二苯酯。
本发明中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃、或二氯乙烷。
相关反应原理是，三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺首先在酸存在下缩合得到三氟甲基化酮亚胺中间体，并由无水硫酸镁除去反应产生的水，接着在酸催化下，使用有机氢供体作为还原剂，进行氢转移还原反应制备得到三氟乙胺衍生物，反应过程如下：
本发明的制备方法具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应通用性强；
3)投料和后处理都非常简单。
4)反应起始原料容易获得，催化剂简单便宜；
5)反应步骤短，产物具有多样性。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
把2，2，2－三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、以有机氢供体2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶e-3,5-二甲酸甲酯(1.2毫摩尔)为还原剂，在对甲苯磺酸催化剂(0.1毫摩尔)和无水硫酸镁(1毫摩尔)存在下，在5毫升四氢呋喃中回流反应24小时，反应液加入20毫升乙酸乙酯，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干，浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)苯胺，产率80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47–7.45(m,2H),7.42–7.38(m,3H),6.75–6.73(m,2H),6.63–6.58(m,2H),4.82(q,J＝7.4Hz,1H),4.09(brs,1H),3.72(s,3H).ppm；MS(EI):m/z(M+):281。
实施例2
把2，2，2－三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、以有机氢供体2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑(1.1毫摩尔)为还原剂，在磷酸二苯酯(0.1毫摩尔)和无水硫酸镁(0.5毫摩尔)存在下，在5毫升乙腈中回流反应48小时，反应液加入20毫升乙酸乙酯，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干，浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)苯胺，产率75％。
实施例3
把2，2，2－三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、以有机氢供体2-(4-硝基苯基)-5-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噻二唑(1.0毫摩尔)为还原剂，在三氟乙酸(1毫摩尔)和无水硫酸镁(1毫摩尔)存在下，在5毫升二氯乙烷中回流反应24小时，反应液加入20毫升乙酸乙酯，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干，浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)苯胺，产率90％。
实施例4
把2，2，2－三氟噻酚乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、以有机氢供体2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶e-3,5-二甲酸甲酯(1.2毫摩尔)为还原剂，在对甲苯磺酸催化剂(0.2毫摩尔)和无水硫酸镁(1毫摩尔)存在下，在5毫升甲苯中回流反应24小时，反应液加入20毫升乙酸乙酯，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干，浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-噻酚基乙基)苯胺，产率87％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.32(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.79–6.77(m,2H),6.69–6.64(m,2H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),3.94(brs,1H),3.74(s,3H).

Claims (1)

1.一种三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物方法，其步骤是以三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺为原料，以有机氢供体为还原剂，在酸性催化剂和无水硫酸镁存在下，在有机溶剂中，在50～110℃反应12～36小时，通过纯化过程得到三氟乙胺衍生物；三氟甲基化酮、对甲氧基苯胺、有机氢供体、酸性催化剂和无水硫酸镁之间的摩尔比为1：1：1～1.2：0.1～2：0.5～2；
反应式为：
式中：R选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；所述取代的芳基或杂芳基上的取代基是卤素、硝基、三氟甲基、芳基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；
有机氢供体为如下结构的化合物：
所述的酸性催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸或大孔强酸型阳离子交换树脂；有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃或二氯乙烷。
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