CN105407930A - 包括抗微生物组合物的伤口敷料 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于改进包含抗微生物组合物的伤口敷料的方法、工艺和组合物。在储存后使用时，伤口敷料保持顺应性和强度、以及抗微生物性能。

Description

包括抗微生物组合物的伤口敷料

交叉引用

本申请要求提交于2013年5月15日的GB1308770.5的优先权的权益，其通过引用其全部内容而并入本文。

发明背景

本发明涉及包含抗微生物组合物的伤口敷料，其中所述敷料可被应用于皮肤、伤口、切口、擦伤或烧伤，以用于来预防或治疗感染。更具体地，本发明涉及能够提供有效抗微生物活性的敷料，并同时避免对伤口和皮肤的刺激和对伤口愈合的延缓的敷料。本发明特别涉及包含含有抗微生物组合物的化学改性纤维素纤维的敷料，其中所述敷料的性质不会被抗微生物组合物的加入损害。

抗生素的过度使用和细菌耐药性的相关增加影响了抗生素在伤口感染治疗中的功效。因此希望得到抗生素的有效替代品。

局部性抗微生物物质和含有它们的制剂长期以来被认为在最小化皮肤和伤口感染机会中发挥着重要的作用。非抗生素抗微生物剂是可以安全地用于活体组织的非选择性的化学剂。分子碘、离子银和诸如次氯酸钠和二氧化氯等氧化剂已被认为是有效抗广泛范围的微生物的微生物剂。然而，基于这些试剂制备应用于伤口的有效的抗微生物组合物存在几个障碍。一个障碍是这些抗微生物剂趋于与伤口中存在的有机物质发生反应，而非预期的微生物目标。这意味着为了起效果，微生物剂需要以高水平包含于治疗组合物中，随着长期使用，这可能造成不希望的副作用，例如细胞毒性、过敏反应、皮肤染色和全身效应。在“银的体外毒性：临床伤口护理的启示(Invitrocytotoxityofsilver：implicationforclinicalwoundcare)”，PoonVK，BurdA.Burns.2004Mar；30(2)：140-7，“碘毒性报告的综述(Areviewofiodinetoxicityreports)”，PenningtonJA.JAmDietAssoc.1990Nov；90(11)：1571-81和“局部抗微生物剂的毒性(Topicalantimicrobialtoxicity)”，LineaweaverW，HowardR，SoucyD，McMorrisS，FreemanJ，CrainC，RobertsonJ，RumleyT.ArchSurg.1985Mar；120(3)：267-70中进一步描述了这些副作用。

另外一个障碍在于向伤口递送抗微生物组合物。如果组合物从伤口敷料递送，优选敷料是足够可用的，这使得抗微生物伤口敷料在其干燥状态下是顺应的，以便在创面(woundbed)和敷料之间得到紧密的接触，以便抗微生物伤口敷料在保存时保持其形状和结构，以及以便保持敷料足够的强度。如果敷料是僵硬的，很可能敷料不仅不会顺应于病人的伤口部位，而且也不会顺应于创面的轮廓。在这种情况下，敷料和伤口之间可能存在空隙，这允许细菌生长。如果空隙足够大，这些空隙将不闭合，甚至当敷料水合(吸收渗出物)时，允许细菌在敷料下传播。因此，敷料的干燥顺应性是合乎需要的，因为这使得当水合时敷料紧密贴合到伤口(asisclosecontouringofthedressingtothewoundwhenhydrated)。Jones，SA，BowlerPG，Walker，M.，“含银敷料的抑菌活性受敷料与伤口表面的顺应性影响(Antimicrobialactivityofsilver-containingdressingsisinfluencedbydressingconformabilitywithawoundsurface)”Wounds17：263-270(2005)；Bowler，P.，Jones，S.，Towers，V.，Booth，R.，Parsons，D.，Walker，M.，“敷料顺应性和含银伤口敷料(Dressingconformabilityandsilver-containingwounddressings)”WoundsU.K.6：14-20(2010)。

还需要在不简单地增加包含在组合物中的抗微生物剂的水平的情况下使治疗组合物有效的方法。也已认识到，伤口细菌通常存在于生物膜中，与其浮游对应物相比，这些细菌更难以处理。

发明概述/详述

已知通过在制剂中包含季阳离子表面活性剂来提高抗微生物金属离子的有效性。WO2012/136968公开了一种适用于皮肤和伤口的抗微生物组合物，其含有抗微生物金属离子源和季阳离子表面活性剂。

季阳离子表面活性剂的存在增强抗微生物金属离子的作用，使得抗微生物金属离子的性能被改进。例如，季阳离子表面活性剂的存在可增大抗微生物金属离子发挥其抗微生物作用的速率。组合物优选还包含乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA优选以EDTA的二碱价、三碱价、四碱价盐形式存在。我们已发现这些盐增强离子金属在破裂的生物膜中抗微生物作用。

而季阳离子表面活性剂的存在增强抗微生物金属离子的作用，当将来自伤口敷料的金属离子应用到伤口时，表面活性剂的存在可影响敷料的干燥性质，使得敷料性能受影响和使伤口敷料为足够可用的。用季阳离子表面活性剂进行的处理尤其可影响敷料干燥的速度，提高干燥速度，使得得到的敷料僵硬且不充分顺应于伤口。

从化学改性纤维素纤维制备伤口敷料是已知的。例如GB-A-2220881和GB-A-2094802描述了用再生纤维素纤维(粘胶人造丝)纤维或棉生产羧甲基纤维素纤维。也已知可用溶剂纺纤维素纤维生产更大吸收能力和强度的羧甲基纤维素纤维。这种纤维被描述于EP0616650中且通过用溶剂纺纤维素纤维与强碱和一氯乙酸试剂反应来制备。也已知纤维素纤维的备选化学改性是可能的并也具有增强纤维素纤维的吸收能力的作用。纤维素纤维例如可通过磺化改性，例如通过用烷基磺酸酯在组成纤维素主链的葡糖酐单体上的一个或多个羟基上取代，形成醚键。该类型的改性纤维素已知为纤维素磺酸酯或纤维素烷基磺酸酯，它们的一些不溶性形式描述于WO2012/061225中。

对纤维素纤维改性要求纤维暴露于一种或多种试剂，其通过取代改性纤维素，所述取代的程度决定了纤维的吸收能力和溶解度。

一旦改性发生，洗涤纤维以除去任何未反应的碱、氯乙酸盐、烷基磺酸盐、其它改性剂或任何副产物，例如氯化钠或乙醇酸钠。通常最初使用水性洗液、优选水与水混溶性有机溶剂的混合物，如水和IMS(工业甲基化酒精(IndustrialMethylatedSpirt))，该洗液的主要部分为有机溶剂。洗涤后，纤维可以以描述于EP1318842、EP1425050、EP1882482、EP1343510或EP2262545中的方式用含有抗微生物金属的抗微生物组合物处理。

在此之后，该纤维例如在EP0680344中所述在低温下通过强制空气干燥或辐射热干燥而干燥。

由于在改性后纤维所经历的一个或多个洗涤步骤和处理步骤涉及使用相对高百分比的有机溶剂例如IMS，纤维的干燥要求从环境和安全角度管理释放的溶剂。

我们还发现用含阳离子表面活性剂的抗微生物组合物处理改性纤维素纤维可产生与未处理的纤维相比具有不同干燥特性的纤维，并导致所得的伤口敷料的可用性降低。例如，对于干燥速度和/或程度提高的纤维，水分不足可导致脆化和粉尘形成，所述脆化进而导致在开松、梳理和植针时纤维断裂。随后减小长度的切段纤维可产生具有较少的膨松性，和较低的吸收能力的较脆弱和更轻的面料。更重要地，敷料的顺应性可能受到影响，这本身可能导致较差的抗微生物性能，因为敷料没有与伤口紧密接触。

我们现在发现通过在包装时控制伤口敷料的水分含量并保持敷料中水分含量直至使用，有可能缓解可用性降低的问题，所述问题例如包含改性纤维素纤维的伤口敷料的顺应性的缺乏或降低，所述改性纤维素纤维用含有季铵离子表面活性剂的抗微生物组合物处理。

因此，本发明提供包含改性纤维素纤维的伤口敷料，所述改性纤维素纤维用包含抗微生物金属离子源和季阳离子表面活性剂的抗微生物组合物处理，在包装入用以将水分含量保持在该范围内直到使用该敷料的时候的密封包装时，所述敷料具有至少10％或至少10.5％、11％、12％、13％、14％或15％，更优选10％-20％重量的水分含量。

术语抗微生物剂意指抑制抑制微生物的生长或将其杀灭，所述微生物来自细菌、真菌和原生动物的分类领域。因此有效的抗微生物组合物是在特定的应用中用于减少和防止微生物的传播和增殖的抗微生物组合物。在伤口护理中，这可以按以下方面解释：控制交叉感染，预防或消除感染以及减轻顽抗性生物负荷，其可能引起延迟的康复和慢性病。

本发明的第一方面的敷料包含抗微生物剂，优选金属离子例如过渡金属，锑、银、铁、镍、铜、铬、锰、金、镓、锗、汞、砷、铝、铅、锌、铋、锡和钯。优选所述金属离子为银。抗微生物剂优选以0.01％-10％重量的水平包含于敷料中，更优选0.1％-5％，和甚至更优0.5％-1.5％重量，或1％-5％。如果组合物呈水溶液，抗微生物金属离子优选在含有0.00001％-1.0％重量或更优选0.0001％-0.1％，甚至更优选0.0001-0.02％重量或0.001％-1.0％重量的水溶液中。

本发明的敷料包括阳离子表面活性剂。所述阳离子表面活性剂可以是季铵盐、烷基吡啶鎓盐、烷基咪唑鎓盐、烷基吗啉鎓盐、苯乙铵盐或乙氧基化季铵盐或它们的混合物。优选地，其中所述盐是季铵盐，选自单烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐和单烷基单苄基二甲基铵盐。优选地，阳离子表面活性剂是季阳离子表面活性剂，更优选季铵表面活性剂。优选地，阳离子表面活性剂选自带有任何抗衡离子，例如溴离子、氯离子、乙酸根或甲基硫酸根的苯乙铵、苯甲烃铵、二甲基二烷基鎓(dimethyldialkylonium)、烷基吡啶鎓和烷基三甲基铵阳离子。优选所述季阳离子表面活性剂以大于或等于0.025％重量的水平存在，更优选0.05％-4％重量和更优选从0.1％-2％重量。

所述敷料优选包括金属螯合剂，例如柠檬酸盐或多磷酸盐或乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA优选作为EDTA的二碱价、三碱价或四碱价盐存在。我们发现这些盐增强了离子金属在破裂的生物膜中抗微生物的作用。

组合物的pH优选为4-8，更优选为4-6和最优选为4.5-5.5。所需要的pH可通过在组合物中掺入缓冲剂来获得。可包含的缓冲剂的实例是柠檬酸/磷酸氢二钠、柠檬酸/柠檬酸钠、乙酸/乙酸钠。缓冲剂可合宜地以约0.5％-2％组合物重量的量存在，以便提供等渗组合物。

抗微生物组合物可呈溶液的形式，所述溶液可用作应用于敷料的喷雾或可浸泡敷料的溶液浸渍液。优选地，制剂的pH被缓冲在约5.5，因为这不会改变伤口周围组织的pH平衡并由此保护它。EDTA优选以0.1％-4％组合物重量水平存在于组合物中，更优选低于2％重量，更优选0.2％-1％重量。

本发明的敷料可以通过例如描述于EP0616650或WO2012/061225中的方法来改性纤维素纤维制备，以得到能够吸收来自伤口的渗出物而胶化的纤维。然后可将抗微生物金属离子在大量有机溶剂中通过离子交换工艺加入纤维，接着在含水有机溶液中洗涤，所述含水有机溶液也包含用于在合适时光稳定金属离子的任选盐和任选金属螯合剂。然后在有机溶剂洗液中再次洗涤纤维，并暖风干燥。然后可以通过常规工艺加工纤维以形成敷料。任选光稳定试剂可如EP1343510描述加入。

敷料的水分含量为10％-20％。优选敷料的水分含量为11％-18％，更优选11.5％-15％重量和最优选11.5％-13％重量。在一些实施方案中，敷料的水分含量为至少10％或至少10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％或15％。12％或12.5％的水分含量特别优选。在其它技术中(amongstothertechniques)，敷料的水分含量可以通过测量所得伤口敷料的电导率来间接测量。在其它实施方案中，敷料的水分含量可以通过测量所制成敷料的干燥损耗来测量。在仍其它实施方案中，水分含量可以通过滴定技术(KarlFischer)测量，所述滴定技术通过溶剂萃取敷料中的水或通过烘箱加热接着通过溶剂化学品捕获水来完成。测量敷料中水分含量的方法不限上述，但可以利用其它技术和/或通过本领域中已知的其它技术来实现。

本文提供的敷料的水分含量可以通过在制造期间控制环境条件来保持。例如，在制造期间可采用洁净室，控制几种环境因素，包括空气压力、气流(包括定向流)、空气质量(包括过滤)和湿度(包括室内温度和压力)。所有这些环境因素可有助于建立如本文所公开的敷料所需水分含量。例如，温度控制一般保持在18℃，+2℃，优选地+1℃。相对湿度一般保持在预定的水平，包括至少在50％RH、55％RH、60％RH、65％RH、70％RH、75％RH、80％RH、85％RH+5％RH和优选地在+3％RH，这取决于被加工的纤维的水分含量。这些环境因素也可针对彼此调节以得到本文公开的所需水分含量。

而且，进一步加工(例如纺织或调理)和/或存储的敷料首先被包装在不渗水包装材料或膜中并在将敷料移走或储存之前密封。不渗水包装材料的实例包括聚乙烯、铝、聚酯、它们的混合物或任何其它合适的材料或其混合物，包括聚乙烯、铝箔和聚酯的三层压膜，所述三层压膜确保防止光、氧和湿气传输。

在一些实施方案中，与无表面活性剂的伤口敷料相比，包括本文所描述的表面活性剂的伤口敷料的可用性的改进导致顺应性的实质性保持。在其它实施方案中，与水分含量低于10％的伤口敷料相比，本文所述的含有表面活性剂的伤口敷料的可用性改进导致张力强度可测量的改进。在又其它实施方案中，与在环境温度或零湿度条件下储存的伤口敷料相比，本文所述的含有表面活性剂的伤口敷料的可用性改进导致张力强度的可测量的改进。在仍其它实施方案中，与在环境温度或零湿度条件下储存的伤口敷料相比，本文所述的含有表面活性剂的伤口敷料的可用性改进导致伤口敷料结构的实质性保持，包括没有形成粉尘。

实施例

下面的实施例对本发明进行了说明。

实施例1

水分含量对本发明的含银伤口敷料的张力强度的作用

本发明的敷料通过以下制备：将溶剂纺纤维素丝束改性至0.3的取代度以形成羧甲基纤维素，用有机酸中和至5.5的pH。在大量有机溶剂中通过离子交换工艺例如通过描述于EP1343510的工艺加入1.2％银阳性离子，为了光稳定和引入约0.4％的EDTA在含有氯化钠和EDTA二钠的含水有机溶液中洗涤。接着在含有纤维整理剂(fibrefinishingagent)的有机溶剂洗液中洗涤，所述纤维整理剂包括吐温20和苄索氯铵(以在成品上产生0.135％苄索氯铵)。暖风干燥、切割成切段纤维和通过梳理和植针工艺加工成非织造毡。敷料从毡上切割成预定大小(cuttosize)并包装于不透光、不透水和不透蒸汽的热封铝箔袋中。

从包装中取出敷料然后经历各种受控环境。

受控环境

无任何预调理的包装、测试环境；

零湿度：存储在具有3个穿孔的有机玻璃架体的方形干燥器中，在硅胶干燥剂层上，调理至少5天；

和接着在控湿室(SourceBioscienceLtd.)中储存至少6天：

25±2℃/60±5％RH

30±2℃/65％±5RH

40±2℃/75％±5RH。

打开包装后立即测试样品(包装环境)。将从其它环境中取出的样品在取出期间密封在塑料袋中，然后立即测试。塑料袋(也在相应的受控环境中被预调理过)被用于保持样品的环境湿度直到测试时。

干燥失重(LOD)

样品的LOC使用按照说明书手册操作的Ohaus水分平衡MB23确定。使用大于1克的样品质量。将样品切割以配合秤盘，以确保与加热部件之间有足够的空隙。使用标准化的方法，并且最高温度限制为110℃。当样品质量停止减少且稳定时自动确定终点。在这些条件下，织物未焦化。通常，样品会经历10分钟的周期。

织物厚度(膨松度)

使用型号为FMTml-4D，S/N14082的Hampden软材料厚度计量仪测试样品。对每批次的6个敷料确定织物厚度(有时称为膨松度)。

织物干张力强度

使用条带切割和冲压模具沿长(机器方向)和沿宽(横向)切割2.5cm×7.5cm的矩形带条。如表中所描述调理样品。当以每分钟100mm的恒定分离速率拉伸50mm的测试长度时，记录峰值作用力和该峰值作用力发生时的延长。

结果

干燥失重是通过在110℃加热可以除去的所有挥发性物质的总和。这些包括乙醇、水和一定量(somedegree)的乙酸。

相信对于成功制备胶化纤维制品而言水是最关键的。水分不足导致脆化和粉尘形成，所述脆化进而在纤维加工期间导致纤维断裂。随后长度减小的切段纤维(stablefibre)可能产生具有较差膨松性的较脆弱和较轻的织物，这进而导致较低吸收能力的产物。

对于此特定纤维，例如，纺织试验示出，用于本发明的伤口敷料的纤维可在42％-50％RH、大约18℃-20℃下成功纺织。试验表明可有效地梳理水分含量为10.5％-11.5％的纤维。

结果示出张力强度、膨松性和LOD均为平衡水分含量的函数。结果表明，水分含量大于10.5％的纤维将能够纺织以生产适用于本发明的敷料。

实施例2

水分含量对本发明的含银伤口敷料的实例的顺应性的作用

材料：

测试敷料：

AQUACELAg为商售产品，是吸湿性的胶化纤维性毡敷料，其含有1.2％w/w的离子银。

Lot1G001575cm×5cm

Lot1H0302510cm×10cm

Lot1E0290815cm×15cm

在将银加入纤维期间，用含有EDTA二钠和苄索氯铵的抗微生物组合物处理AQUACELAg。

Lot1H01291B5cm×5cm

Lot1H01302B+C10cm×10cm

Lot1H01303D15cm×15cm

Lot1H01251C+D20cm×30cm

方法：

本发明的AQUACELAg样品通过实施例1的方法生成的，所述样品是用含有EDTA二钠和苄索氯铵的抗微生物组合物处理的那些。

在测试前，在保持于20℃±2℃的平均温度和65％RH±4％的平均相对湿度的实验室环境下调理所得敷料至少24小时。敷料具有如下所示的水分含量。

Lot1H01291B5cm×5cmLOD12％

Lot1H01302B+C10cm×10cmLOD11％

Lot1H01303D15cm×15cmLOD11％

Lot1H01251C+D20cm×30cmLOD11％

相似地调理和包装AQUACELAg敷料。

使用三位实验室职员的小组来评估敷料的顺应性，给予他们六个本发明的敷料的样品和相应尺寸的AQUACELAg作为比较物(或对照)。他们将每份敷料缠于其前臂(直接来自包装，呈干燥的状态)并使用基于以下五点系统的比较分数对每份敷料有多么顺应于臂形打分。

(A)与比较物相比好得多

(B)与比较物相比更好

(C)与比较物相同

(D)与比较物相比更差

(E)与比较物相比差得多

在下表中给出结果。

这些结果表明本发明的敷料与已知具有良好顺应性的AQUACELAg相比等同或者更优。

Claims (14)

1.一种包装的伤口敷料，其包含用抗微生物组合物处理过的改性纤维素纤维，所述抗微生物组合物包含抗微生物金属离子源和季阳离子表面活性剂，所述敷料具有10％-20％重量的水分含量。

2.权利要求1要求保护的伤口敷料，其中所述包装将敷料的水分含量保持在10％-20％的范围内直到使用时。

3.权利要求1或权利要求2要求保护的伤口敷料，其中所述抗微生物金属离子选自过渡金属，具体为银、铁、镍、铜、铬、锰、金、镓、汞、铅、铝、铅、锌、铋、锡和钯或它们的组合。

4.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述金属离子为银。

5.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述金属离子以0.01％-10％重量的水平包含于所述敷料中，更优选0.1％-5％，甚至更优选0.5％-1.5％重量。

6.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述季阳离子表面活性剂为季铵表面活性剂。

7.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述阳离子表面活性剂选自这样的盐，其中阳离子为苯乙铵、苯甲烃铵、二甲基二烷基鎓(dimethyldiakylonium)、烷基吡啶鎓和烷基三甲基铵。

8.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述敷料进一步包括螯合剂，例如作为EDTA的二碱价、三碱价或四碱价盐存在的EDTA。

9.权利要求8所要求保护的伤口敷料，其中所述金属螯合剂以0.1％-4％重量水平存在于所述敷料中，更优选小于2％重量，更优选0.2％-1％重量。

10.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述水分含量为11％-18％重量。

11.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述水分含量为11.5％和15％重量。

12.前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料，其中所述水分含量为11.5％和13％重量。

13.一种用于制备前面任意一项权利要求所要求保护的伤口敷料的方法。

14.一种用于保持伤口敷料顺应性的方法，其包括提供根据权利要求1-12中任意一项所要求保护的伤口敷料。