TW201521797A - 包含抗微生物組合物之傷口敷料 - Google Patents

Abstract

本發明提供包含抗微生物組合物之經改良傷口敷料之方法、製程及組合物。在儲存後使用時，該等傷口敷料維持順應性及強度以及抗微生物性能。

Description

包含抗微生物組合物之傷口敷料 交叉參考

本申請案主張於2013年5月15日申請之GB 1308770.5之權益，該專利以引用方式全文併入本文中。

本發明係關於包含抗微生物組合物之傷口敷料，其中可將敷料施加至皮膚、傷口、割傷、擦傷或燒傷用於預防或治療感染。更特定而言，本發明係關於能夠提供有效抗微生物活性而同時避免傷口及皮膚刺激以及傷口癒合延遲之敷料。特定而言，本發明係關於敷料，其包含包括抗微生物組合物之經化學改質纖維素纖維，其中敷料性質不因添加抗微生物組合物而受損。

抗生素之過度使用及細菌抗性之相關增加日益影響抗生素治療傷口感染之效力。因此期望抗生素之有效替代物。

早已認為局部抗微生物材料及含有其之製劑在使皮膚及傷口感染之機會降至最低中起重要作用。非抗生素抗微生物劑為可安全用在活組織上之非選擇性化學劑。已認為分子碘、離子銀及諸如次氯酸鈉及二氧化氯等氧化劑為對寬範圍之微生物具有有效性之抗微生物劑。然而，製造用於施加至傷口之基於該等藥劑之有效抗微生物組合物存在若干障礙。一障礙為該等抗微生物劑往往與傷口中所發現之有機材料而非預期微生物標靶反應。此意味著，為有效起見，抗微生物劑需 要以高含量包括在治療組合物中，此隨著長期使用可引起不期望副效應，例如細胞毒性、過敏反應、皮膚著色及全身效應。該等副效應進一步闡述於「In vitro cytotoxity of silver：implication for clinical wound care」.Poon VK、Burd A.Burns.2004年3月；30(2)：140-7,「A review of iodine toxicity reports」.Pennington JA.J Am Diet Assoc.1990 Nov；90(11)：1571-81及「Topical antimicrobial toxicity」.Lineaweaver W、Howard R、Soucy D、McMorris S、Freeman J、Crain C、Robertson J、Rumley T.Arch Surg.1985年3月；120(3)：267-70中。

另一障礙在於抗微生物組合物至傷口之遞送。若欲自傷口敷料遞送該組合物，則較佳地敷料足夠可用，以使得抗微生物傷口敷料以其乾燥狀態具有順應性，從而使得獲得傷口床與敷料間之緊密接觸，抗微生物傷口敷料在儲存時維持其形式及結構且在敷料中維持足夠強度。若敷料堅硬，則可能敷料將不僅不順應患者上之傷口部位且亦將不順應傷口床之輪廓。在彼情況下，在敷料與傷口之間可存在空隙，此允許細菌生長。若足夠大，則甚至當敷料水化(吸收滲出物)時彼等空隙將仍不能閉合，從而允許細菌在敷料下傳播。因此敷料之乾順應性如同當敷料水化時對傷口之緊密仿形一般係合意的。Jones,SA、Bowler PG、Walker,M.,「Antimicrobial activity of silver-containing dressings is influenced by dressing conformability with a wound surface」Wounds 17：263-270(2005)；Bowler,P.、Jones,S.、Towers,V.、Booth,R.、Parsons,D.、Walker,M.,「Dressing conformability and silver-containing wound dressings」Wounds U.K.6：14-20(2010)。

業內仍需要在不簡單地增加組合物中所包括之抗微生物劑之含量之情況下製造有效之治療組合物之方式。亦已認識到，傷口細菌常 存在於生物膜表現型中且該等細菌比其浮游對應物更難以治療。

已知藉由在調配物中包括四級陽離子表面活性劑來增加抗微生物金屬離子之有效性。WO 2012/136968揭示適用於皮膚及傷口上之包含抗微生物金屬離子之來源及四級陽離子表面活性劑之抗微生物組合物。

四級陽離子表面活性劑之存在增強抗微生物金屬離子之效應，以使得抗微生物金屬離子之性能得以改良。例如，四級陽離子表面活性劑之存在可增加抗微生物金屬離子發揮其抗微生物效應之速率。該組合物較佳亦包含乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA較佳以EDTA之二鹼式鹽、三鹼式鹽或四鹼式鹽形式存在。發現該等鹽增強離子金屬在破壞生物膜方面之抗微生物效應。

儘管四級陽離子表面活性劑之存在增強抗微生物金屬離子之效應，但當將彼金屬離子自傷口敷料施加至傷口時，表面活性劑之存在可影響敷料之乾燥性質，以使得敷料性能受到影響且傷口敷料足夠可用。利用處理可尤其影響敷料之乾燥速率，增加該四級陽離子表面活性劑從而使得所得敷料較堅硬且不能很好地順應傷口。

已知自經化學改質纖維素纖維製造傷口敷料。例如，GB-A-2220881及GB-A-2094802闡述自再生纖維素纖維(黏液嫘縈)纖維或棉花產生羧甲基纖維素纖維。亦已知，具有較高吸收性及強度之羧甲基纖維素纖維可自溶劑紡纖維素纖維產生。該等纖維闡述於EP 0616650中並藉由使溶劑紡纖維素纖維與強鹼及一氯乙酸試劑反應來製造。亦已知纖維素纖維之替代化學改質係可能的且亦具有增加纖維素纖維之吸收性之效應。例如，纖維素纖維可藉由磺化、例如藉由在構成形成 醚連接之纖維素骨架之脫水葡萄糖單體上之一或多個羥基處經烷基磺酸酯取代來改質。此類型之經改質纖維素稱為纖維素磺酸酯或纖維素烷基磺酸酯，其一些不溶性形式闡述於WO2012/061225中。

改質纖維素纖維需要將纖維暴露至一或多種藉由取代改質纖維素之試劑中，取代度確定纖維之吸收性及溶解度。

在已發生改質後，洗滌纖維以去除任何未反應鹼、氯乙酸酯、烷基磺酸酯、其他改質劑或任何副產物(例如氯化鈉或乙醇酸鈉)。通常最初使用水性洗滌液，較佳使用水與水混溶有機溶劑(例如水及IMS(工業用含甲醇酒精))之混合物，洗滌液之主要部分為有機溶劑。洗滌後，可利用包括抗微生物金屬之抗微生物組合物以諸如EP1318842、EP1425050、EP1882482、EP1343510或EP2262545中所闡述之彼等方式處理纖維。

在此之後，在低溫下如(例如)EP 0680344中所闡述藉由強制通風乾燥或輻射加熱乾燥來乾燥纖維。

由於纖維在改質後所經受之洗滌步驟及處理步驟涉及使用相對較高百分比之有機溶劑(例如IMS)，纖維之乾燥需要經釋放以自環境及安全性角度管理之溶劑。

亦已發現利用包含陽離子表面活性劑之抗微生物組合物處理經改質纖維素纖維可產生具有與未經處理纖維不同之乾燥特徵之纖維，並導致所得傷口敷料之可用性降低。例如，對於具有增加之乾燥速率及/或程度之纖維，不足之水分可導致脆化，其進而導致開棉、梳棉及針刺時纖維斷裂及粉塵形成。然後後續縮減長度之短纖維可產生具有較小蓬鬆度及較低吸收性之較弱且較輕之織物。更重要地，敷料之順應性可受到影響，此本身可導致較差抗微生物性能，此乃因敷料未與傷口緊密接觸。

現已發現，包含經改質之纖維素纖維經包含四級銨表面活性劑 之抗微生物組合物處理之傷口敷料可用性降低之問題，諸如缺乏或降低順應性，可藉由在封裝時控制傷口敷料之水含量並維持敷料中之水含量直至使用時來減輕。

因此，本發明提供包含經抗微生物組合物處理之經改質纖維素纖維之傷口敷料，該抗微生物組合物包含抗微生物金屬離子之來源及四級陽離子表面活性劑，該敷料在封裝時在密封封裝中具有至少10重量%或至少10.5重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%或15重量%、更佳介於10重量%與20重量%之水含量，以將水含量維持在該範圍內直至使用該敷料時。

術語抗微生物意指抑制來自細菌、真菌及原生動物之分類界之微生物生長或殺死該等微生物的物質。因此，有效抗微生物組合物為在特定應用中用於減少並防止微生物傳播及增殖者。在傷口照護中，此可解釋為控制交叉感染、預防或消除感染，及減少可造成癒合延遲及慢性之頑強生物負荷。

根據本發明之第一態樣之敷料包含抗微生物劑，較佳金屬離子，例如過渡金屬，銻、銀、鐵、鎳、銅、鉻、錳、金、鎵、鍺、汞、砷、鋁、鉛、鋅、鉍、錫及鈀。金屬離子較佳為銀。抗微生物劑較佳以0.01重量%至10重量%、更佳0.1重量%至5重量%且甚至更佳0.5重量%至1.5重量%或1重量%至5重量%之含量包括在敷料中。若該組合物呈水溶液，則抗微生物金屬離子較佳呈包含0.00001重量%至1.0重量%或更佳0.0001重量%至0.1重量%、甚至更佳0.0001重量%至0.02重量%或0.001重量%至1.0重量%之水溶液。

本發明之敷料包含陽離子表面活性劑。陽離子表面活性劑可為四級銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、烷基咪唑鎓鹽、烷基嗎啉鎓鹽、本索寧(benzethonium)鹽或乙氧基化四級銨鹽或其混合物。較佳地，若該鹽為四級銨鹽，則其係選自單烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽及單 烷基單苄基二甲基銨鹽之群。陽離子表面活性劑較佳係四級陽離子表面活性劑，且更佳係四級銨表面活性劑。較佳地，陽離子表面活性劑係選自具有任何相對離子(例如溴離子、氯離子、乙酸根或甲基硫酸根)之本索寧、苄烷銨(benzalkonium)、二甲基二烷基鎓、烷基吡啶鎓及烷基三甲基銨陽離子之群。四級陽離子表面活性劑較佳以超過或等於0.025重量%、更佳0.05重量%至4重量%且更佳0.1重量%至2重量%之含量存在。

該敷料較佳包含金屬螯合劑，例如檸檬酸鹽或聚磷酸鹽或乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA較佳以EDTA之二鹼式鹽、三鹼式鹽或四鹼式鹽之形式存在。已發現該等鹽增強離子在金屬破壞生物膜方面之抗微生物效應。

該組合物之pH較佳介於4與8之間、更佳地介於4與6之間，且最佳地介於4.5與5.5之間。期望pH可藉由將緩衝劑納入該組合物中來達成。可包括之緩衝劑之實例為檸檬酸/磷酸氫二鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/乙酸鈉。緩衝劑通常可以該組合物之約0.5重量%至2重量%之量存在以提供等滲組合物。

抗微生物組合物可呈可用作欲施加至敷料之噴霧之溶液或可浸泡敷料之溶液浸漬物之形式。較佳地該調配物之pH係經緩衝在5.5附近，此乃因此不會改變圍傷口組織之pH平衡且由此保護其。EDTA較佳以該組合物之0.1重量%至4重量%、更佳地小於2重量%、更佳地0.2重量%至1重量%之含量存在於該組合物中。

本發明之敷料可藉由改質纖維素纖維、例如藉由EP 0616650或WO 2012/061225中所闡述之方法以獲得能夠吸收來自傷口之滲出物時膠凝化之纖維來製造。然後可藉由在大量有機溶劑中進行離子交換製程來將抗微生物金屬離子添加至纖維中，接著在亦包含用於光穩定化金屬離子(若適當)之可選鹽及可選金屬螯合劑之有機水溶液中洗 滌。然後在有機溶劑洗滌液中再次洗滌纖維並進行暖空氣乾燥。然後可藉由習用方式加工纖維以形成敷料。可如EP1343510中所闡述添加可選光穩定劑。

敷料之水含量係介於10%與20%之間。敷料之水含量較佳係介於11重量%與18重量%之間，更佳係介於11.5重量%與15重量%之間且最佳係介於11.5重量%與13重量%之間。在一些實施例中，敷料之水含量係至少10%或至少10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%或15%。12%或12.5%之水含量尤佳。在其他技術中，敷料之水含量可藉由量測所得傷口敷料之導電性間接量測。在其他實施例中，敷料之水含量可藉由量測所製造敷料之乾燥損失量測。在其他實施例中，水含量可藉由滴定技術(Karl Fischer)量測，該滴定技術係藉由溶劑萃取敷料中之水或藉由烘箱加熱、接著藉由溶劑化學物捕捉水進行。量測敷料中水含量之方法不限於以上方法，可使用其他技術及/或藉由本領域內已知之其他技術完成。

本文中所提供敷料之水含量可藉由控制製造期間之環境條件維持。例如，在製造期間可採用控制若干環境因素，包括空氣壓力、空氣流動(包括定向流動)、空氣品質(包括過濾)及濕度(包括室溫及壓力)之淨室。所有該等環境因素可有助於確立本文中所揭示敷料之所需水含量。例如，溫度控制通常維持在18℃，+2℃，較佳+1℃。相對濕度通常維持在預定位準，包括至少在50% RH、55%RH、60%RH、65%RH、70%RH、75%RH、80%RH、85%RH +5% RH，較佳在+3% RH，視所加工纖維之水含量而定。該等環境因素亦可針對彼此調整以達成本文中所揭示之期望水含量。

此外，首先將進一步加工(例如紡織或調理)及/或儲存之敷料封裝在水不滲透封裝材料或膜中並在移動或儲存敷料之前密封。水不滲透封裝材料之實例包括聚乙烯、鋁、聚酯或其混合物或任何其他適宜 材料或其混合物，包括確保免於透光、透氧及透水之聚乙烯、鋁箔及聚酯之三層膜。

在一些實施例中，如本文中所闡述包含表面活性劑之傷口敷料之可用性改良導致與無表面活性劑之傷口敷料相比順應性實質上維持。在其他實施例中，如本文中所闡述包含表面活性劑之傷口敷料之可用性改良導致與水含量小於10%之傷口敷料相比抗拉強度之可量測改良。在其他實施例中，如本文中所闡述包含表面活性劑之傷口敷料之可用性改良導致與在環境溫度或在零濕度條件下儲存之傷口敷料相比抗拉強度之可量測改良。在其他實施例中，如本文中所闡述包含表面活性劑之傷口敷料之可用性改良導致與在環境溫度或在零濕度條件下儲存之傷口敷料相比傷口敷料結構實質上維持，包括未形成粉塵。

實例

以下實例係用於說明本發明。

實例1

水含量對本發明之含銀傷口敷料之抗拉強度之效應。

將溶劑紡纖維素絲束改質至0.3之取代度以形成羧甲基纖維素並利用有機酸中和至5.5之pH來製備本發明之敷料。藉由在大量有機溶劑中之離子交換製程(例如藉由EP1343510中所闡述之製程)來添加1.2%陽離子銀，在含有氯化鈉及EDTA二鈉之有機水溶液中洗滌用於光穩定並攜帶大約0.4% EDTA。接著在含有包括吐溫20(tween 20)及氯化本索寧(benzethonium chloride)之纖維整理劑之有機溶劑洗滌液中洗滌(從而在製成產物上得到0.135%之氯化本索寧)。暖空氣乾燥，切割成短纖維並藉由梳棉及針刺製程加工成非織氈。自該氈切割成一定大小敷料並將其封裝於光、水分及蒸氣不滲透之熱密封箔囊中。

將敷料自該等包裝去除且然後經受各種受控環境。

受控環境

在無任何預調理情況下包裝、測試時之周圍環境；零濕度：在具有3個穿孔有機玻璃架子之正方形乾燥器中儲存在矽膠乾燥劑層上，調節最少5天；且接著儲存在恒濕室內(Source Bioscience有限公司)中最少6天：

25±2℃/60±5%RH

30±2℃/65%±5RH

40±2℃/75%±5RH。

在打開該等包裝後立即測試樣品(包裝時之周圍環境)。在去除期間將自其他環境去除之樣品密封至塑膠袋中，且然後立即測試。使用該等塑膠袋(亦在相應受控黃精中進行預調理)維持樣品之環境之濕度，直至測試時為止。

乾燥損失(LOD)

使用依照使用手冊操作之Ohaus水分平衡MB23測定樣品之LOD。使用大於1克之樣品質量。切割樣品以配合於稱重盤內，從而確保距離加熱元件存在足夠間隙。以110℃之最大溫度極限使用標準化方法。當樣品質量停止減少並穩定時，自動測定終點。在該等條件下，織物不會燒焦。通常，樣品經經受10分鐘週期。

織物厚度(蓬鬆度)

使用Hampden軟材料厚度規(型號FMTm1-4D，S/N 14082)測試樣品。每批次測定6種敷料之織物厚度(有時稱為蓬鬆度)。

織物乾抗拉強度

使用帶狀切割模及壓機沿長度(縱向)並跨越寬度(橫向)切割2.5cm×7.5cm矩形條帶。如下表中所闡述調理樣品。當在100mm/分鐘之恆定分離速率下伸展50mm測試長度時，記錄峰值力及發生該力之延伸。

結果

乾燥損失係所有可藉由在110℃下加熱去除之揮發性物質之總和。該等物質包括乙醇、水及在某種程度上乙酸。

據信，在該等物質中水對成功產生膠凝化纖維產物係最關鍵的。不足水分導致脆化，其進而導致在纖維加工期間之纖維斷裂及粉塵形成。然後後續縮減長度之短纖維可產生具有較小蓬鬆度之較弱且較輕之織物，較小蓬鬆度進而導致較低吸收性產物。

對於此特定纖維，對於此實例，織物試驗已顯示用於本發明傷口敷料之纖維可成功地在42%與50% RH間在約18℃至20℃下進行紡織。試驗表明可對具有10.5% w/w至11.5% w/w水含量之纖維進行高效梳棉。

結果顯示抗拉強度、蓬鬆度及LOD為均衡水含量之所有函數。結果表明水含量為大於10.5%之纖維將能夠進行紡織以產生適用於本發明之敷料。

實例2

水含量對本發明之含銀傷口敷料之實例之順應性的效應

材料：

測試敷料：

AQUACEL Ag，商品，含有1.2% w/w離子銀之可吸收、凝膠化、纖維氈敷料。

批號1G 00157 5cm×5cm

批號1H 03025 10cm×10cm

批號1E 02908 15cm×15cm

在將銀添加至纖維中期間利用包含EDTA二鈉及氯化本索寧之抗微生物組合物處理AQUACEL Ag。

批號1H 01291B 5cm×5cm

批號1H 01302B+C 10cm×10cm

批號1H 01303D 15cm×15cm

批號1H 01251C+D 20cm×30cm

方法：

藉由實例1之方法產生本發明之AQUACEL Ag之樣品(其為利用包含EDTA二鈉及氯化本索寧之抗微生物組合物處理之彼等)。

在測試之前，將所得敷料在維持在20℃±2℃之平均溫度及65% RH±4%之平均相對濕度下之實驗室環境下調理至少24小時。敷料具有下文所顯示之水含量。

批號1H 01291B 5cm×5cm LOD 12%

批號1H 01302B+C 10cm×10cm LOD 11%

批號1H 01303D 15cm×15cm LOD 11%

批號1H 01251C+D 20cm×30cm LOD 11%

以類似方式調理AQUACEL Ag敷料並封裝。

使用一組三個實驗室人員評估敷料順應性，每一種本發明敷料向其提供6個樣品及相應大小之AQUACEL Ag作為比較物(或對照)。其將每一敷料纏繞在其前臂周圍(直接得自封裝呈乾狀態形式)並使用基於五點系統之比較評分評定每一敷料順應臂形狀之程度。

(A)比比較物好得多

(B)比比較物更好

(C)與比較物相同

(D)比比較物更差

(E)比比較物差得多。

結果於下表中給出。

該等結果顯示本發明之敷料等於或好於已知具有良好順應性之AQUACEL Ag。

Claims (14)

1. 一種經封裝之傷口敷料，其包含經抗微生物組合物處理之經改質纖維素纖維，該抗微生物組合物包含抗微生物金屬離子之來源及四級陽離子表面活性劑，該敷料具有介於10重量%與20重量%間之水含量。
2. 如請求項1之傷口敷料，其中該封裝維持該敷料之水含量在10%與20%之範圍內直至使用時。
3. 如請求項1或2之傷口敷料，其中該抗微生物金屬離子係選自過渡金屬、但特別是銀、鐵、鎳、銅、鉻、錳、金、鎵、汞、鉛、鋁、鉛、鋅、鉍、錫及鈀或其組合之群。
4. 如任一前述請求項之傷口敷料，其中該金屬離子係銀。
5. 如任一前述請求項之傷口敷料，其中該金屬離子係以0.01重量%至10重量%、更佳0.1重量%至5重量%且甚至更佳0.5重量%至1.5重量%之含量包括在該敷料中。
6. 如任一前述請求項之傷口敷料，其中該四級陽離子表面活性劑係四級銨表面活性劑。
7. 如任一前述請求項之傷口敷料，其中該陽離子表面活性劑係選自陽離子為本索寧(benzethonium)、苄烷銨(benzalkonium)、二甲基二烷基鎓、烷基吡啶鎓及烷基三甲基銨之鹽之群。
8. 如任一前述請求項之傷口敷料，其中該敷料進一步包含螯合劑，例如以EDTA之二鹼式鹽、三鹼式鹽或四鹼式鹽存在之EDTA。
9. 如請求項8之傷口敷料，其中該金屬螯合劑係以0.1重量%至4重量%、更佳小於2重量%、更佳0.2重量%至1重量%之含量存在於該敷料中。
10. 如前述請求項中任一項之傷口敷料，其中該水含量係介於11重 量%與18重量%之間。
11. 如前述請求項中任一項之傷口敷料，其中該水含量係介於11.5重量%與15重量%之間。
12. 如前述請求項中任一項之傷口敷料，其中該水含量係介於11.5重量%與13重量%之間。
13. 一種用於製備如前述請求項中任一項之傷口敷料之方法。
14. 一種用於維持傷口敷料之順應性(conformability)之方法，其包含提供如請求項1至12中任一項之傷口敷料。