CN105037229A - 3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的连续式生产方法 - Google Patents

3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的连续式生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种连续式生产3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的方法，包括连续进行的硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤。本发明方法相对于现有技术中的间歇方法，可减少生产设备，降低能耗，简化操作，因此特别适合于大规模生产。

Description

3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的连续式生产方法
相关申请
本申请要求于2007年10月25日提交的题为“3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法”的中国专利申请第200710163464.4号的全部权益，该专利申请整体全部引入本申请作为参考。
发明领域
本申请涉及3-异噻唑啉酮衍生物的生产方法，更具体地本申请涉及3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的连续式生产方法。
相关技术的描述
异噻唑啉酮类化合物是一类新型的广谱杀菌剂，具有高效、广谱、低毒、使用浓度下无害、在环境中能够自然降解等优点。因此广泛应用于工业水处理、造纸、化妆品、建筑材料、胶粘剂、涂料、医疗卫生、纺织、照相、洗涤剂等领域。特别是2-烷基-4,5-二取代-4-异噻唑啉-3-酮，是更为优良的杀菌防腐剂。
3-异噻唑啉酮衍生物的生产通常包括硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤，对应的反应式如下：
1.CH2＝CHCO2CH3+H2S+S→(SCH2CH2CO2CH3)2+S(SCH2CH2CO2CH3)2
IIIIII
2.S(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2SO3→(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2S2O3
IIIII
3.(SCH2CH2CO2CH3)2+NH2R→(SCH2CH2CONHR)2+CH3OH
IIIVV
4.(SCH2CH2CONHR)2+Cl2→IT-HCl+HCl
VVI
其中
在现有技术中，上述四个步骤都是以间歇的方式进行的，对于生产量较小的情况而言，它方便易行。但是，随着生产量增大，间歇式方法的设备多、在线原材料和中间体数量大、反应时间长、能耗高、安全系数小的问题就显露出来了。
发明概述
为了对现有技术进行改进，本申请提供了生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法。在该方法中3-异噻唑啉酮衍生物生产的硫化、纯化、酰胺化和氯化步骤均采用连续方式进行，且所有步骤有机地结合在一起可形成连续的生产过程。从而可以减少生产设备，降低能耗，简化操作并提高生产安全性。
本发明的一个方面涉及制备化合物II的方法，其包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH2＝CHCO2CH3+H2S+S→(SCH2CH2CO2CH3)2+S(SCH2CH2CO2CH3)2
IIIIII。
在优选实施方案中，所述方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
本发明的另一方面涉及对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，其包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2SO3→(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2S2O3
IIIII。
在优选实施方案中，所述方法包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机层与水连续加入第二逆流萃取塔中进行接触，得到化合物II。
本发明的再一方面涉及制备化合物V的方法，其包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH2CH2CO2CH3)2+NH2R→(SCH2CH2CONHR)2+CH3OH
IIIVV
其中R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基。
在优选实施方案中，所述方法包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第三反应装置。
本发明的再一方面涉及制备化合物VI的方法，其包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH2CH2CONHR)2+Cl2→IT-HCl+HCl
VVI
其中，
R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基，且R1和R2独立地代表H或氯。
在优选实施方案中，所述方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液。
本发明的其它方面涉及生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包括连续进行的以下四个步骤：
(1)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
(2)向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
(3)向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
(4)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
本发明再一方面提供生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包含将前述各步骤的方法进行两种或两种以上的任意组合。
本发明再一方面提供前述任一方法获得的产物。
采用本发明的连续式方法生产3-异噻唑啉酮衍生物，可以减少生产设备，降低能耗，简化操作并提高生产安全性。
附图简要说明
1.图1所示为本发明制备化合物II的方法的优选实施方案的工艺流程图。
2.图2所示为本发明对化合物II和III的混合物进行精制的方法的优选实施方案的工艺流程图。
3.图3所示为本发明制备化合物V的方法的优选实施方案的工艺流程图。
4.图4所示为本发明制备化合物VI的方法的优选实施方案的工艺流程图。
发明的详细说明
以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。
除非上下文另有要求，在以下的说明书及权利要求书中，术语“包含(其对应的英文单词为comprise)”及其英文单词的变化如“comprises”和“comprising”应解释为开放式的、包括的含义，即应解释为“包括，但不限于”。
整个说明书中所提及的“一实施方案(oneembodiment)”，或“实施方案(anembodiment)”，或“在另一实施方案中”，或“某些实施方案”，或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。
应当注意，如在本说明书和所附的权利要求书中所用的那样，单数形式(其对应的英文单词为“a”、“an”、和“the”)包括复数形式的提及物，除非上下文内容明确地另有所指。因此，例如，含有“具有多个羟基和/或氨基基团的物质”的溶剂包括单独一种具有多个羟基和/或氨基基团的物质，或者两种或多种具有多个羟基和/或氨基基团的物质。还应当注意，术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用，除非上下文内容明确地另有所指。
定义
在本申请中命名的某些化学基团的前面带有表明该化学基团中碳原子总数的缩略记号。例如，C7-C12烷基表示如下定义的具有总数为7至12个碳原子的烷基基团，而C4-C12环烷基烷基表示如下定义的具有总数为4至12个碳原子的环烷基烷基基团。缩略记号中的碳原子总数不包括所述基团的取代基中可以存在的碳原子。
如本申请所用，“Cm至Cn”or“Cm至n”指烷基、环烷基基团的环中的碳原子数目，其中“m”和“n”是整数。即烷基、环烷基的环的环能够含有“m”至“n”个碳原子。因此，例如“C1至C4烷基”基团指具有1至4个碳的全部烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果烷基、环烷基中没有指定“m”和“n”，那么就假定这些定义中描述了最大的范围。
因此，除非具有明确相反的表示，在说明书和所附的权利要求书中使用的下列术语具有以下的意思：
本文使用的术语“烷基”指任何无支链的或支链的、取代的或未取代的饱和烃。烷基部分可以是支链的、直链的或环状的。烷基基团可以有1到18个碳原子(本文中无论何时出现，例如“1到18”的数值范围是指在该给定范围内的每一个整数；例如“1到18个碳原子”的意思是该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、高达并包含18个碳原子组成，尽管该定义还涵盖了没有指明数字范围的术语“烷基”出现的情形)。烷基基团还可以是具有1到10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1到6个碳原子的低级碳烷基。烷基基团可以被指定为“C1-C4的烷基”或做类似的指定。只是作为实例，“C1-C4的烷基”表示在该烷基链中有一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷基基团可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基是一个或多个单独地和并独立地选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、烷硫基、卤素、羰基、酮基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基以及包括双取代的氨基。典型的烷基烃基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。当一个取代基被描述为“任意地取代”时，该取代基可以被上述取代基中的一个取代。
本文中单独或者作为基团一部分使用的术语“环烷基”指完全饱和(不含双键)的单环或多环烷烃环体系。当由两个或多个环组成时，所述环可以通过桥联方式或螺联方式连接。本申请中的环烷基基团可以是C3至C18。在某些实施方案中，可以是C3至C10。在某些实施方案中，可以是C3至C6。环烷基可以是取代的或未取代的。通常的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代，除非另有说明，取代基可以是烷基或选自上述烷基基团的取代基。
“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“任意的”或“任意地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。
除非另有不同的说明，当一个取代基被认为是“任意地取代”时，意思是该取代基可以被一个或多个单独地并独立地被选自如下的基团取代：环烃基、烷烃硫基、芳硫基、卤基、羰基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基以及包括二取代的氨基基团在内的氨基。
例如“被任意取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
本文所用的术语“反应装置”，既可以指单个反应器，也可以指由串联或并联的多个反应器构成的反应器系统。
本文所用的术语“反应器”指任何适用于进行化学反应的设备，包括但不限于釜、罐、槽、塔等形式。
本发明所用“硫化氢、伯胺、氯”可以是气态或液态。
在本领域中，间歇过程，又称分批过程，指所有的工作步骤在同一位置而在不同的时间进行，其操作状态不稳定，参数随时间而便。例如，向设备中加入一批原料，经过操作，分批排出产品，而后清洗设备，再加入新料，周而复始地循环进行。
在本领域中，连续过程，指所有的工作步骤分别在不同位置而同一时刻进行，操作状态稳定且连续不断地进料和产出最终产品。在操作进行时间内，在任何一个位置上物料的各参数实际上均保持不变。连续过程具有操作便于机械化、自动化，产品质量均匀，设备紧凑，生产能力大，劳动强度小等优点。
在本领域中，半连续过程是连续过程和间歇过程的联合处理过程。即整个生产过程中有些工作步骤为连续操作，有些为间歇操作。例如在固液分离沉降器中，被分离的混合液是一种稀薄的悬浮液，悬浮液连续进入沉降器，澄清液从器顶连续溢出，而沉降到器底的沉淀则积累到一定量后间歇排出，这个过程就是半连续过程。
反应器串联通常指上一反应器的出口物料即为下一反应器的进料，物料从第一反应器连续加入，顺次流过各反应器，最终从最后一反应器排出。
反应器并联通常指各反应器的入口管道进口汇合在一起，出口管道也汇合在一起，即从一点分叉又在另一点汇合的反应器连接方式。
反应路线
如前所述，3-异噻唑啉酮衍生物的生产通常包括硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤，而在现有技术中上述四个步骤都是以间歇的方式进行的。为了克服现有技术的缺陷，建立改进的3-异噻唑啉酮衍生物生产方法，本申请的发明人对上述四个步骤的反应过程进行了深入的研究。
硫化反应过程：
CH2＝CHCO2CH3+H2S+S→(SCH2CH2CO2CH3)2+S(SCH2CH2CO2CH3)2
IIIIII
在反应釜中加入硫化铵水溶液和硫磺粉，冷却控制温度，搅拌下滴加I，同时通入硫化氢气体，数小时加料完毕。静置分层，得到II和III的液体混合物。通过色谱对反应情况的跟踪，发现I在加入到反应釜内数分钟即反应完毕生成II和III，所耗时间主要被加料、冷却和分层所占用。
纯化反应过程：
S(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2SO3→(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2S2O3
IIIII
在反应釜中加入II和III的液体混合物及适量的亚硫酸钠溶液，加热并控制温度，搅拌数小时。水洗有机层，分离得到精制的II。通过色谱对反应情况的跟踪，发现III在控制的温度范围内数十分钟即转化成II，数小时的反应时间并非必需。
酰胺化反应过程：
(SCH2CH2CO2CH3)2+NH2R→(SCH2CH2CONHR)2+CH3OH
IIIVV
其中R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基。
在反应釜中冷却控制温度，加入精制的II和伯胺IV的醇溶液，搅拌几十小时，分离得到纯度高于98％的V。通过色谱对反应情况的跟踪，发现V的生成速度在反应的前10个小时是最快的，并且近似相等，然后逐渐衰减。中间体在反应进行了5小时达到最大值。II在反应的前10个小时已经消耗了85％。余下的时间仅仅是等待剩余15％的II转化为中间体，和已经生成的37％的中间体转化为V(见表1)。
表1反应过程中各物质含量随时间的变化
氯化反应过程：
(SCH2CH2CONHR)2+Cl2→IT-HCl+HCl
VVI
其中R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基，且R1和R2独立地代表H或氯。
在反应器中加入乙酸乙酯，冷却控制温度，搅拌下分批加入V(例如R＝CH3)，同时加入氯，数小时加料完毕。固液分离，得到固体VI(例如R＝CH3，R1＝H，R2＝H或Cl)。通过色谱对反应情况的跟踪，发现V在加入到反应器内数分钟即反应完毕生成VI，所耗时间与硫化反应中一样主要是被加料和冷却所占用。
根据以上研究结果，经过大量实验，发明人最终设计完成了本发明的生产3-异噻唑啉酮衍生物的连续式方法。
具体实施方案
一方面，本申请涉及制备化合物II的方法，其包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH2＝CHCO2CH3+H2S+S→(SCH2CH2CO2CH3)2+S(SCH2CH2CO2CH3)2
IIIIII。
在某些实施方案中，制备化合物II的反应在硫化铵水溶液中进行。
在某些优选实施方案中，制备化合物II的方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
在某些优选实施方案中，制备化合物II的方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢在硫化铵水溶液中进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
在某些更优选的实施方案中，制备化合物II的方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫化铵水溶液、硫磺和硫化氢进行反应；
ii)对从第一反应装置中上部溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置；以及
iii)对步骤ii)得到的滤液进行重力分离，得到包含硫化铵的上层液体和包含化合物II和化合物III的下层液体，其中上层液体返回第一反应装置。
在某些实施方案中，硫化铵水溶液的浓度约为5-20％。
在某些实施方案中，制备化合物II所用的硫化氢可以是气体的或液体的。
在某些实施方案中，所述第一反应装置包括多个反应器。
在某些优选实施方案中，所述第一反应装置包括1至10个反应釜。
在某些更优选的实施方案中，多个反应釜可以串联或并联或部分并联。
在某些优选实施方案中，所述第一反应装置包括1至4个连续式反应塔或萃取塔。
在某些实施方案中，化合物I、硫化铵溶液、硫磺和硫化氢合计以每分钟1克至100千克的速率向反应装置内加料。
在某些实施方案中，化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为1:0.01-0.25:0.2-0.5:0.2-0.3。
在某些优选实施方案中，化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为1:0.065:0.26:0.22。
在某些实施方案中，制备化合物II的反应是在约15-25oC下进行的。
在某些实施方案中，制备化合物II的反应进行约5-15小时。
如图1所示，在一特别优选的实施方案中，制备化合物II的方法包括：向反应装置A中连续加入化合物I、硫磺、硫化氢和来自储槽D的硫化铵水溶液，从反应装置A中上部溢流出的反应液经过过滤，固体回到反应装置A中，滤液流入重力分离槽C中；重力分离槽C中的上层液体先流入硫化铵水溶液储槽D中(定时检测硫化铵含量，不足时补加)，然后再加入到反应装置A中，下层液体流入化合物II和III的液体混合物储槽E中。
另一方面，本申请涉及对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，其包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2SO3→(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2S2O3
IIIII。
在某些实施方式中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的反应在2至6个连续式萃取塔或反应塔中进行。
在某些实施方式中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的反应在2至10个反应釜中进行。
在某些优选实施方案中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制反应的多个连续式萃取塔或反应塔或反应釜可以串联或并联或部分并联。
在某些优选实施方案中，所述对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机层与水连续加入第二逆流萃取塔中进行接触，得到化合物II。
在某些实施方案中，亚硫酸钠水溶液的浓度约为1-25％。
在某些实施方案中，所述混合物和1-25％的亚硫酸钠水溶液合计以每分钟1克至100千克的速率向连续式萃取塔或反应塔或反应釜内加料。
在某些优选实施方案中，所述混合物和亚硫酸钠(干基)的质量比约为1:0.1-1.0。
在某些更优选的实施方案中，所述混合物和亚硫酸钠(干基)的质量比约为更1:0.36。
在某些优选实施方案中，所述混合物与亚硫酸钠反应所得产物与水合计以每分钟1克至100千克的速度向萃取塔或反应釜内加料，两者的质量比约为1:0.1至10。
在某些优选实施方案中，所述混合物与亚硫酸钠反应所得产物与水合计以每分钟1克至100千克的速度向萃取塔或反应釜内加料，两者的质量比约为1:1。
在某些实施方案中，对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的反应在约50-70℃下进行。
如图2所示，在一特别优选的实施方案中，化合物II和III的液体混合物与亚硫酸钠水溶液经过预热进入逆流萃取塔F，得到的含化合物II的有机层与水再进入逆流萃取塔G，得到的精制的有机层流入化合物II的储槽H中。
再一方面，本申请涉及制备化合物V的方法，其包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH2CH2CO2CH3)2+NH2R→(SCH2CH2CONHR)2+CH3OH
IIIVV
其中R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基。
在某些实施方案中，制备化合物V的方法包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第三反应装置。
在某些实施方案中，反应母液中伯胺的含量约为5-50％。
能够用于制备化合物V的伯胺的示例性实例包括但不限于甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、环己胺、正辛胺、乙二胺等。
在某些优选实施方案中，用于制备化合物V的伯胺是甲胺。
在某些优选实施方案中，化合物II和含伯胺5-50％的反应母液合计以每分钟1克至100千克的速度向第三反应装置内加料。
在某些优选实施方案中，化合物II和含伯胺的反应母液的摩尔比(反应母液以伯胺计)约为1:0.2-2.2。
在某些优选实施方案中，在制备化合物V的方法中所使用的第三反应装置包括多个反应器。
在某些优选实施方案中，所述反应装置包括1至10个反应釜。
在某些更优选的实施方案中，多个反应釜可以是串联或并联或部分并联的。
在某些优选实施方案中，所述反应装置包括1至4个连续式反应塔。
在某些更优选的实施方案中，多个连续式反应塔可以是串联或并联或部分并联的。
在某些优选实施方案中，制备化合物V的方法还包括：
c)用醇对步骤b)所得的固体进行洗涤。
在某些实施方案中，对步骤b)所得的固体进行洗涤所使用的醇是低级醇类。
在制备化合物V的方法中，能够用于对步骤b)所得的固体进行洗涤的醇的示例性实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、叔戊醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、仲辛醇、正壬醇、正癸醇、苯甲醇、四氢糠醇、乙二醇、甲基乙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、丙三醇、1,5-戊二醇、糠醇、2-氯乙醇、2-溴乙醇等。
在某些优选实施方案中，在制备化合物V的方法中，能够用于对步骤b)所得的固体进行洗涤的醇的示例性实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。
在某些优选实施方案中，用甲醇对步骤b)所得的固体进行洗涤。
在某些实施方案中，制备化合物V的反应是在约0-15oC下进行的。
在某些实施方案中，制备化合物V的反应进行10-96小时。
如图3所示，在一特别优选的实施方案中，所述方法包括向反应装置K中连续加入化合物II和来自反应器P的反应母液，从反应装置K中上部溢流出的反应液流入固液分离装置N中进行固液分离，分离后的母液进入反应器P中(其中伯胺IV以一定速度流入)再泵入反应装置K中；固体进入反应器Q中用甲醇洗涤，再通过固液分离装置R进行固液分离，然后将所得固体在固体干燥装置T中进行干燥，得到固体化合物V，进入储槽U中。
再一方面，本申请涉及制备化合物VI的方法，其包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH2CH2CONHR)2+Cl2→IT-HCl+HCl
VVI
其中，
R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基，且R1和R2独立地代表H或氯。
在某些实施方案中，制备化合物VI的方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液。
在某些实施方案中，制备化合物VI的氯化反应在酯类的存在下进行的。
酯类的示例性实例包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸甲基戊酯、乙酸环己酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁酯、丙酸戊酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丁酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸正丁酯、乳酸戊酯、草酸二乙酯、草酸二丁酯、草酸二戊酯、碳酸二乙酯、碳酸三丁酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸异丙酯、水杨酸乙酯等。
在某些优选实施方案中，在制备化合物VI的方法中，能够氯化反应的酯类的示例性实例包括但不限于乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸甲基戊酯、乙酸环己酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁酯、丙酸戊酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丁酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸异丙酯等。
在某些优选的实施方案中，制备化合物VI的氯化反应在乙酸乙酯存在下进行。
在某些优选实施方案中，制备化合物VI的方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V、酯和氯进行反应；
B)对从第四反应装置中上部溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第四反应装置；以及
C)用乙酸乙酯对步骤B)所得固体进行洗涤，得到化合物VI。
在某些优选实施方案中，化合物V、氯和酯合计以每分钟1克至100千克的速率向第四反应装置内加料。
在某些优选实施方案中，化合物V、氯和酯的质量比约为1:0.5-1.5:1-10。
在某些实施方案中，所述第四反应装置包括1至10个反应釜。
在某些优选实施方案中，多个反应釜可以是串联或并联或部分并联的。
在某些实施方案中，所述第四反应装置包括1至4个连续式反应塔。
在某些优选实施方案中，多个连续式反应塔可以是串联或并联或部分并联。
在某些实施方案中，制备化合物VI的反应是在10-30oC下进行的。
如图4所示，在一特别优选的实施方案中，所述方法包括向反应装置W中连续加入乙酸乙酯、化合物V和氯，从反应装置W中上部溢流出的反应液流入固液分离装置Y中，固体经过乙酸乙酯洗涤，得到化合物VI。
又一方面，本发明涉及生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包括连续进行的以下四个步骤：
1.向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
2.向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
3.向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
4.向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
其它方面，本发明提供生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包含将前述各步骤的方法进行两种或两种以上的任意组合。
在某些实施方案中，生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法包括向反应装置中连续加入包含化合物II的反应和伯胺IV进行反应，得到化合物V，然后向另一反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
在某些实施方案中，生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法包括向反应装置中连续加入包含化合物II和化合物III的第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；向另一反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及向另一反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
下文中，本发明将参照附图通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本发明的各个方面及优点。但是，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本发明的某些实施方案。
实施例
硫化铵底液的制备
在反应釜中先加入820kg水,通入氨气50kg,后通入硫化氢55kg，温度控制0-5℃。通完后搅拌30分钟，即为硫化铵底液，取样测pH值(指标pH≤9.5)。
实施例1
按每分钟800克丙烯酸甲酯、520克10％硫化铵底液、210克硫磺和170克液体硫化氢的速率从底部向50升反应釜A1内连续加料，冷却控制温度16-20℃并搅拌。从反应釜A1上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升反应釜A2中，冷却控制温度16-20℃并搅拌。对反应釜A2上5/6处溢流出的反应液进行过滤，所得固体计量后返回到反应釜A1中，滤液从中部流入100升重力分离槽C中。所得上层液体流入50升的硫化铵水溶液储槽D中(定时检测硫化铵含量，不足时补加)，随后加入到反应釜A1中，所得下层液体流入化合物II和化合物III的液体混合物储槽E中。实验进行12小时，得到化合物II和III的液体混合物864公斤(色谱检测，其中化合物II68.5％，化合物III26.4％)。
实施例2
按每分钟800克丙烯酸甲酯、500克含9.5～10.5％硫化铵底液、220克硫磺和190克液体硫化氢的加料速度重复实施例1，加料时间持续18小时，从储槽E中得到化合物II和III的液体混合物1309公斤，气相色谱检测，其中化合物II65.6％，化合物III28.7％。
亚硫酸钠溶液的制备
在反应釜中分别加入2000L水，搅拌下加热至40-45℃,再加入225kg亚硫酸钠固体粉末，保温约30分钟至完全溶解后备用。
实施例3
将根据实施例1制备的化合物II和III的液体混合物与10％的亚硫酸钠水溶液预热至65℃，并分别以每分钟1200克和4270克的速度连续加入直径60厘米、高2.5米的逆流萃取塔F中。得到的有机层与水再连续加入另一相同尺寸的逆流萃取塔G中，得到精制的化合物II的有机层，收集在储槽H中。实验进行10小时，得到606公斤化合物II(色谱检测含量为96.5％)。
实施例4
将化合物II和III的液体混合物与10％的亚硫酸钠水溶液的流速分别调整为每分钟1500克和5340克，重复实施例3。化合物II和III的液体混合物连续加料时间仍为10小时，得到762公斤化合物II(气相色谱检测，化合物II93.4％，化合物III2.7％)。
甲胺溶液的制备
往搪玻璃釜内加入甲醇360Kg，搅拌、冷却,降釜温到0-5℃，用3-4小时通入甲胺180Kg，通完后保温搅拌10分钟，放料密闭保存。
实施例5
将根据实施例2制备的化合物II和含35％甲胺的反应母液分别按每分钟1公斤和3公斤的速度从底部连续加入50升的反应釜K1中，冷却控制温度0-8℃并搅拌。从反应釜K1上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升的反应釜K2中，冷却控制温度0-8℃并搅拌。从反应釜K2上5/6处溢流出的反应液再以同样的方式流入K3和K4中。从反应釜K4上5/6处溢流出的反应液以4公斤/分钟的流速交替流入直径为300毫米离心机N1和N2中，进行固液分离。母液进入50升反应釜P中(其中液体甲胺以0.26公斤/分钟的速度不断加入釜内底部)，随后再泵入反应釜K1中；固体分别进入50升反应釜Q1和Q2中，用约等质量的甲醇洗涤，再通过300毫米离心机R1和R2分别固液分离，固体经过烘干，进入储槽T。实验进行20小时，得到498公斤化合物V(色谱检测含量为98.5％)。
实施例6
将化合物II和含25％正辛胺的反应母液分别按每分钟1公斤和8.7公斤的速度从底部连续加入50升的反应釜K1中，冷却控制温度30-35℃并搅拌。从反应釜K1上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升的反应釜K2中，冷却控制温度30-35℃并搅拌。从反应釜K2上5/6处溢流出的反应液再以同样的方式流入K3和K4中。从反应釜K4上5/6处溢流出的反应液以9.7公斤/分钟的流速交替流入直径为300毫米离心机N1和N2中，进行固液分离。母液进入50升反应釜P中(其中正辛胺以1.16公斤/分钟的速度不断加入釜内底部)，随后再泵入反应釜K1中；固体分别进入50升反应釜Q1和Q2中，用约等质量的甲醇洗涤，再通过300毫米离心机R1和R2分别固液分离，固体经过烘干，进入储槽T中。化合物II和正辛胺加料进行20小时后停止，此时从储槽T中得到902公斤化合物V(色谱检测含量为98.6％)；反应母液继续循环50小时，从储槽T中又得到945公斤化合物V(R＝C8H17，液相色谱检测含量为98.4％)。
实施例7
按每分钟2.2公斤乙酸乙酯、0.4公斤根据实施例3制备的化合物V和0.52公斤液氯的速度将物料从底部连续加入500升反应釜U中，冷却控制温度18-22℃并搅拌。从反应釜U上5/6处溢出的反应液依次流入300毫米离心机Y1、Y2、Y3中。母液流入储槽Z中再被泵入反应釜U，固体经过乙酸乙酯洗涤、烘干。实验进行8小时，得到315公斤化合物VI(色谱检测含量为98.7％)。
实施例8
按每分钟2.2公斤乙酸乙酯、0.4公斤根据实施例6制备的化合物V(R＝C8H17)和0.19公斤液氯的速度将物料从底部连续加入500升反应釜W中，冷却控制温度40-45℃并搅拌。从反应釜W上5/6处溢出的反应液依次流入300毫米离心机Y1、Y2、Y3中。固体经过乙酸乙酯洗涤、烘干。原料加料进行8小时后停止，得到215公斤化合物VI(R＝C8H17，R1＝R2＝H；液相色谱检测含量为98.2％)。
应该理解，本发明的实施例只是为了理解本发明而对本发明做出的非限定性说明。本领域所属技术人员在没有偏离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种等同替换和变更，这些替换和变更仍属于本发明的保护范围。

Claims (22)

1.制备化合物II的方法，其包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH2＝CHCO2CH3+H2S+S→(SCH2CH2CO2CH3)2+S(SCH2CH2CO2CH3)2
IIIIII。
2.如权利要求1所述的方法，其包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
3.如权利要求1所述的方法，其中化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为1:0.01-0.25:0.2-0.5:0.2-0.3。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在约15-25℃下进行的。
5.对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，其包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2SO3→(SCH2CH2CO2CH3)2+Na2S2O3
IIIII。
6.如权利要求5所述的方法，其包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机相与水连续加入第二逆流萃取塔中进行处理，得到化合物II。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述混合物和亚硫酸钠(干基)的质量比约为1:0.1-1.0。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述反应是在约50-70℃下进行的。
9.制备化合物V的方法，其包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH2CH2CO2CH3)2+NH2R→(SCH2CH2CONHR)2+CH3OH
IIIVV
其中R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，并将所得母液返回第三反应装置。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物II和含伯胺的反应母液的摩尔比(反应母液以伯胺计)约为1:0.2-2.2。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述反应是在约0-15℃下进行的。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述伯胺选自甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、环己胺、正辛胺、乙二胺。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述伯胺选自甲胺或正辛胺。
15.如权利要求9所述的方法，其还包括c)用醇对步骤b)所得的固体进行洗涤。
16.制备化合物VI的方法，其包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH2CH2CONHR)2+Cl2→IT-HCl+HCl
VVI
其中，
R代表C1-C18烷基或C3-C18环烷基，且R1和R2独立地代表H或氯。
17.如权利要求16所述的方法，其包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物V、氯和酯的质量比约为1:0.5-1.5:1-10。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述反应是在10-50℃下进行的。
20.生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包括连续进行的以下四个步骤：
(1)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
(2)向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
(3)向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
(4)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
21.生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包含将权利要求1-4，权利要求5-8，权利要求9-15，权利要求16-19所述的方法中的两种或多种组合。
22.权利要求1-21所述的任一方法获得的产物。
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