RU2487125C2 - Способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов - Google Patents

Способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов Download PDF

Info

Publication number
RU2487125C2
RU2487125C2 RU2010120804/04A RU2010120804A RU2487125C2 RU 2487125 C2 RU2487125 C2 RU 2487125C2 RU 2010120804/04 A RU2010120804/04 A RU 2010120804/04A RU 2010120804 A RU2010120804 A RU 2010120804A RU 2487125 C2 RU2487125 C2 RU 2487125C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
reaction
compound
stage
reaction apparatus
Prior art date
Application number
RU2010120804/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010120804A (ru
Inventor
Юэчунь ЦЗИНЬ
Кечжун ЛИ
Сюэтин ЛУ
Сяолинь ЧЖАН
Юй ВАН
Шуалинь ЧЖОУ
Чао ЛИ
Original Assignee
Бэйцзин Тяньцин Кемикалз Ко.,Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бэйцзин Тяньцин Кемикалз Ко.,Лтд. filed Critical Бэйцзин Тяньцин Кемикалз Ко.,Лтд.
Publication of RU2010120804A publication Critical patent/RU2010120804A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2487125C2 publication Critical patent/RU2487125C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и его промежуточных продуктов, включающий непрерывное проведение четырех стадий:
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
где
Figure 00000023
По сравнению с периодическим процессом способ по настоящей заявке может снизить количество аппаратов производства, снизить энергопотребление, упростить процесс и, следовательно, может быть пригодным для масштабного производства. 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 8 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящая заявка направлена на способ получения производных 3-изотиазолинона. В частности, настоящее изобретение направленно на способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов.
Описание предшествующего уровня техники
Соединения изотиазолинона относятся к классу новых бактерицидных средств широкого спектра действия, которые обладают высокой эффективностью, широким спектром действия, низкой токсичностью, безопасностью при используемых концентрациях, естественной деградацией в условиях окружающей среды и т.п. Следовательно соединения изотиазолинона широко применяются в таких областях, как промышленная очистка воды, производство бумаги, косметические средства, строительные материалы, клеи, краски, при оказании медицинской помощи и в здравоохранении, в текстильной промышленности, фотографии, в моющих средствах, и т.п. В частности, 2-алкил-4,5-дизамещенные 4-изотиазолин-3-оны являются лучшими бактерицидными и антисептическими средствами.
В основном получение производных 3-изотиазолинона включает четыре стадии, а именно, сульфирование, очистку, аминирование и хлорирование. Соответствующие уравнения реакций представлены далее:
Figure 00000001
Figure 00000002
где
Figure 00000003
В предшествующем уровне техники все вышеуказанные четыре стадии проводились при периодическом процессе, который является простым и доступным для небольшого производства. Однако при наращивании производства проявляются проблемы, такие как необходимость большего количества аппаратов для периодического процесса, большое количество текущего сырья и промежуточных соединений, длительный период протекания реакции, высокое энергопотребление и низкий коэффициент прочности.
Сущность изобретения
С целью улучшения предшествующего уровня техники, настоящая заявка обеспечивает способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона. В процессе получения производных 3-изотиазолинона все стадии сульфирования, очистки, амидирования и хлорирования проводят в непрерывном режиме, и все стадии в целом могут быть объединены вместе, давая непрерывный способ производства, за счет чего снижается количество аппаратов производства, снижается энергопотребление, упрощается процесс и повышается безопасность производства.
В одном аспекте настоящее изобретение направленно на способ получения соединения формулы II, включающий непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000004
В предпочтительном варианте осуществления способ включает:
i) непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат; и
ii) фильтрацию реакционного раствора, выходящего из первого реакционного аппарата, с образованием твердого вещества и двухфазного фильтрата, где твердое вещество и водную фазу возвращают в первый реакционный аппарат.
В другом аспекте, настоящая заявка направлена на способ очистки смеси, содержащей соединение формулы II и соединение формулы III, включающий непрерывное введение смеси и водного раствора сульфита натрия во второй реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000005
В предпочтительном варианте осуществления, способ включает:
1) непрерывное введение смеси и водного раствора сульфита натрия в первую колонну противоточной экстракции; и
2) непрерывное введение органического слоя, полученного на стадии 1), и воды во вторую колонну противоточной экстракции для получения соединения формулы II.
В еще одном аспекте, настоящая заявка направлена на способ получения соединения формулы V, включающий непрерывное введение соединения формулы II и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000006
где R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом.
В предпочтительном варианте способ включает:
а) непрерывное введение соединения формулы II и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для взаимодействия; и
b) разделение продуктов, полученных на стадии а), на жидкую и твердую фазы для получения твердого вещества и маточного раствора, где маточный раствор возвращают в третий реакционный аппарат.
В еще одном аспекте настоящая заявка направлена на способ получения соединения формулы VI, включающий непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000007
где R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом, и R1 и R2 независимо являются Н или хлором.
В предпочтительном варианте способ включает:
А) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат; и
В) разделение реакционного раствора, выходящего из четвертого реакционного аппарата, на жидкую и твердую фазы с образованием твердого вещества и маточного раствора.
В других аспектах настоящая заявка направлена на способ получения производных 3-изотиазолинона, включающий непрерывное проведение следующих четырех стадий:
(1) непрерывное введение соединения формулы I, серы и Н2S в первый реакционный аппарат для получения первого реакционного раствора, содержащего соединение формулы II и соединение формулы III;
(2) непрерывное введение первого реакционного раствора и водного раствора сульфита натрия во второй реакционный аппарат для получения второго реакционного раствора, содержащего соединение формулы II;
(3) непрерывное введение второго реакционного раствора и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для получения соединения формулы V; и
(4) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат для получения соединения формулы VI.
В еще одном аспекте настоящая заявка направлена на способ получения производных 3-изотиазолинона, включающий две или более возможных комбинаций способа на каждой вышеуказанной стадии.
В еще одном аспекте настоящая заявка направлена на продукт, полученный согласно любому из вышеуказанных способов.
При использовании непрерывного процесса настоящей заявки для получения производных 3-изотиазолинона возможно снизить количество аппаратов производства, снизить энергопотребление, упростить процесс и повысить безопасность производства.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлена технологическая схема предпочтительного варианта осуществления способа получения соединения формулы II согласно настоящей заявке.
На фиг.2 представлена технологическая схема предпочтительного варианта осуществления способа очистки смеси соединения формулы II и соединения формулы III согласно настоящей заявке.
На фиг.3 представлена технологическая схема предпочтительного варианта осуществления способа получения соединения формулы V согласно настоящей заявке.
На фиг.4 представлена технологическая схема предпочтительного варианта осуществления способа получения соединения формулы VI согласно настоящей заявке.
Подробное описание
В последующем описании включены некоторые конкретные уточнения для обеспечения исчерпывающего понимания различных описанных вариантов осуществления. Однако специалист в данной области техники определит, что данные варианты могут быть осуществлены без одного или нескольких данных конкретных уточнений, или без других способов, компонентов, веществ и т.п.
Если в контексте не оговорено иное, в последующем описании и формуле изобретения слова «включать» и его варианты, такие как «включает» и «включающий» будут построены в открытом, включающем смысле, который рассматривается как «включает, но не ограничивается этим».
Ссылки в данном описании «один вариант осуществления», или «вариант осуществления», или «в другом варианте осуществления», или «некоторые варианты осуществления», или «в некоторых вариантах осуществления» означают, что конкретно упомянутый признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены, по меньшей мере, в один вариант осуществления. Таким образом, необязательно, что встречающиеся в данном описании фразы «в одном варианте осуществления», или «вариант осуществления», или «в другом варианте осуществления», или «в некоторых вариантах осуществления» относятся к одному и тому же варианту осуществления. Более того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или нескольких вариантах осуществления.
Следует отметить, что если по смыслу четко не следует иначе, то используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают объекты во множественном числе. Так, например, ссылка на растворитель, содержащий «вещество, имеющее полигидрокси и/или полиаминогруппы» включает одно вещество, имеющее полигидрокси и/или полиаминогруппы, или два, или более веществ, имеющих полигидрокси и/или полиаминогруппы. Следует отметить, что термин «или», в основном, применяется в смысле, включающем «и/или», если по смыслу четко не следует иное.
Определение
Перед некоторыми химическими группами, указанными в данном описании, присутствует сокращенное обозначение, показывающее общее число атомов углерода, которое должно находиться в указанной химической группе. Например, С7-С12 алкил описывает алкильную группу, как указано ниже, имеющую всего от 7 до 12 атомов углерода, и С4-С12 циклоалкил описывает циклоалкильную группу, как указано ниже, имеющую всего от 4 до 12 атомов углерода. Общее число атомов углерода в сокращенном обозначении не включает углероды, которые могут находиться в заместителях описываемой группы.
Используемые в настоящем описании «от Сm до Cn» или «Сm до n», где «m» и «n» являются целыми числами, относятся к числу атомов углерода в алкильной группе или к числу атомов углерода в кольце циклоалкильной группы. То есть алкил или кольцо циклоалкила может содержать от «m» до «n» углеродных атомов. Так, например, «от С1 до С4 алкильная» группа относится к алкильным группам, имеющим от 1 до 4 углеродов, т.е. СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СН3)3С-. Если по отношению к алкильной или циклоалкильной группе не указаны «m» и «n», то подразумевается, что в данном определении описывается широкий диапазон.
Таким образом, если не указано иначе, используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют указанные значения:
Используемый здесь термин «алкил» означает неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный, насыщенный углеводород. Алкильный остаток может быть разветвленным, с неразветвленной цепью или циклическим. Алкильная группа может иметь от 1 до 18 атомов углерода (в случае, когда такое определение встречается в данном описании, например, численный диапазон, такой как «от 1 до 18», то это относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 18 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до включая 18 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай, когда для термина «алкил» не указан численный диапазон). Алкильная группа также может быть алкилом среднего размера, имеющим от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть указана как «С1-С4 алкил» или аналогичными обозначениями. Только в качестве примера, «С1-С4 алкил» обозначает, что в алкильной цепи находится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и т-бутила.
Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещенной группы, группа(ы) заместителя(ей) является(ются) группой(ами), по отдельности независимо выбранной(ыми) из замещенных или незамещенных циклоалкильных, замещенных или незамещенных алкокси, алкилтио, галогена, карбонильных, кето, нитро, силильных, тригалогенметансульфонильных и аминогрупп. Типичные алкильные группы включают, но ни в коем случае не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Если заместитель описан как «возможно замещен», то заместитель может быть замещен одним из вышеуказанных заместителей.
Используемый здесь термин «циклоалкил», сам по себе или в качестве части группы, относится к полностью насыщенной (нет двойных связей) моно- или мультициклической углеводородной циклической системе. Если содержится два или более колец, то кольца могут быть соединены вместе за счет мостика или спиро-соединения. Циклоалкильные группы настоящей заявки могут варьироваться от С3 до С18. В некоторых вариантах осуществления, они могут варьироваться от С3 до С10. В некоторых вариантах осуществления, они могут варьироваться от С3 до С6. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. В случае замещенной группы, заместитель(и) может(гут) быть алкилом, или может быть выбран из тех, которые указаны выше, принимая во внимание замещение алкильной группы, если не указано обратное.
Термин «гало» или «галоген» относится к бромо, хлоро, фторо и йодо.
Термин «возможный» или «возможно» означает, что описанные далее события обстоятельств могут произойти или не произойти, и то, что описание включает случаи, где указанные события обстоятельств происходят, и случаи, при которых они не происходят.
Если не указано иначе, когда заместитель рассматривается как «возможно замещенный», это означает, что заместитель может быть отдельно и независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкильной, алкилтио, арилтио, галогена, карбонильной, силильной, тригалогенметансульфонильной и аминогруппы, включая дизамещенную аминогруппу.
Например, «возможно замещенный арил» означает, что указанный арил может быть замещен или может быть незамещен, и Описание включает замещенные арильные группы и арильные группы, не содержащие заместителей.
Используемый здесь термин «реакционный аппарат» может относиться к одному реакционному аппарату или системе реакционных аппаратов, состоящей из нескольких реакционных аппаратов, соединенных последовательно или параллельно.
Используемый здесь термин «реактор» относится к аппарату, подводящему для проведения химической реакции, который включает, но не ограничивается ими, котел, чашу, танк, колонну и т.п.
Используемые в настоящей заявке «H2S, первичный амин, хлор» могут быть газообразными или жидкими.
В области техники настоящей заявки процесс в периодическом режиме, также называемый периодический процесс, относится ко всем стадиям, проводимым в одной и той же области, но в различное время. Эксплуатационные условия процесса являются нестабильными, и параметры процесса изменяются во времени. Например, порции вещества добавляют в аппарат. После операции продукты порционно удаляют. Аппарат очищают. Новые вещества снова добавляют в аппарат. Данный процесс повторяют.
В области техники непрерывный процесс означает, что все стадии проводят в различных областях, но в одно время. Эксплуатационные условия процесса являются стабильными, и подачу исходных веществ и образование продуктов осуществляют непрерывно. В ходе процесса, различные параметры веществ в любой области, по существу, остаются постоянными. Для непрерывного процесса легко может быть достигнута механизация и автоматизация. Продукты процесса обладают однородным качеством, и аппараты процесса являются компактными. Процесс также обладает преимуществом при больших производственных мощностях, и меньшей напряженностью труда и т.п.
В области техники полунепрерывный процесс является комбинацией непрерывного и периодического процесса. Другими словами, во всем технологическом процессе некоторые стадии проводят в непрерывном режиме, тогда как другие стадии проводят в периодическом режиме. Например, в сепаратор для разделения на жидкую и твердую фазы непрерывно подают жидкую смесь для разделения, которая представляет собой жидкую суспензию. Надосадочную жидкость непрерывно сливают сверху сепаратора, тогда как осажденный внизу осадок удаляют после накопления в некотором количестве. Данный процесс является полунепрерывным процессом.
Последовательное соединение (реакционные аппараты соединены последовательно), в основном, означает, что вещества, выходящие из предыдущего реакционного аппарата, подают в следующий реакционный аппарат. Вещества непрерывно добавляются к первому реакционному аппарату, последовательно проходят через каждый реакционный аппарат и удаляются из последовательного реакционного аппарата.
Параллельное соединение (реакционные аппараты соединены параллельно), в основном, означает, что подающие патрубки всех реакционных аппаратов объединены вместе, и выпускные патрубки также объединены вместе, т.е. реакционные аппараты соединены таким образом, что реакционные аппараты разделяются в одной точке и сходятся в другой точке.
Схема реакции
Как было описано выше, получение производных 3-изотиазолинона, в основном, включает четыре стадии, а именно, сульфирование, очистку, аминирование и хлорирование, которые в предшествующем уровне техники все проводились в периодическом режиме. Для преодоления недостатков предшествующего уровня техники и для создания измененного способа получения производных 3-изотиазолинона изобретатели провели тщательное исследование вышеуказанного четырех стадийного реакционного процесса.
Реакционный процесс сульфирования:
Figure 00000008
К реакционному котлу добавляют водный раствор сульфида аммония и порошковую серу. Полученную смесь охлаждают. Затем по каплям добавляют соединение формулы I при перемешивании, при этом добавляя H2S. Исходные вещества добавляют в течение нескольких часов. Полученную смесь оставляют до разделения, получая, таким образом, жидкую смесь соединения формулы II и соединения формулы III. При контроле реакции с использованием хроматографического анализа было обнаружено, что после добавления в реакционный котел соединения формулы I реакция проходит в течение нескольких минут с образованием соединения формулы II и соединения формулы III. Время в основном затрачивается на подачу, охлаждение и разделение.
Реакционный процесс очистки:
Figure 00000009
В реакционный котел добавляют жидкую смесь соединения формулы II, и соединения формулы III, и определенное количество водного раствора сульфита натрия. Полученный раствор нагревают в течение нескольких часов. Органический слой промывают водой. Смесь разделяют с образованием очищенного соединения формулы II. При контроле реакции с использованием хроматографического анализа было обнаружено, что соединение формулы III превращается в соединение формулы II в течение десятков минут в установленном температурном диапазоне. Следовательно, для завершения реакции необходимо несколько часов.
Реакционный процесс амидирования:
Figure 00000010
где, R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом.
Реакционный котел охлаждают. К реакционному котлу добавляют очищенное соединение формулы II и раствор первичного амина формулы IV в спирте. Полученную смесь перемешивают в течение десятков часов и разделяют, давая соединение формулы V с чистотой более 98%. При контроле реакции с использованием хроматографического анализа было обнаружено, что скорость образования соединения формулы V быстрее в течение первых 10 часов реакции и почти постоянна, и затем постепенно снижается. Количество промежуточного продукта достигает максимума спустя 5 часов реакции. Соединение формулы II расходуется примерно на 85% в течение первых 10 часов реакции. Оставшееся время тратится только на превращение оставшихся 15% соединения формулы II в промежуточный продукт, и на превращение примерно 37% полученного промежуточного продукта в соединение формулы V (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Изменение содержания веществ в течение времени по ходу реакционного процесса
Содержание анализируемого вещества (%)/Время реакции (часы) Соединение формулы II Промежуточный продукт Соединение формулы V
5 28 49 23
10 15 37 48
15 9 32 59
20 7 27 66
25 4 22 74
Реакционный процесс хлорирования:
Figure 00000011
где R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом, и R1 и R2 независимо являются Н или хлором.
К реакционному котлу добавляют этилацетат. Этилацетат охлаждают. В то же время, при перемешивании в течение нескольких часов порциями добавляют соединение формулы V и хлор (например, R=CH3). Для получения соединения формулы VI (например, R=CH3, R1=H, R2=Н или Cl) в виде твердого вещества проводят разделение смеси на жидкую и твердую фазы. При контроле реакции с использованием хроматографического анализа было обнаружено, что реакцию завершают в течение нескольких минут после добавления в реакционный котел соединения формулы V. Аналогично реакции сульфирования, большее количество времени затрачивается на подачу реагентов и охлаждение.
На основе вышеприведенных результатов и большого количества экспериментов, изобретатели, в конечном счете, реализовали способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона настоящей заявки.
Варианты осуществления
В одном аспекте, настоящее изобретение направленно на способ получения соединения формулы II, включающий непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000004
В некоторых вариантах осуществления, реакцию получения соединения формулы II проводят в водном растворе сульфида аммония.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, способ получения соединения формулы II включает:
i) непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат; и
ii) фильтрацию реакционного раствора, выходящего из первого реакционного аппарата, с образованием твердого вещества и двухфазного фильтрата, где твердое вещество и водную фазу возвращают в первый реакционный аппарат.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения формулы II включает:
i) непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат в водном растворе сульфида аммония; и
ii) фильтрацию реакционного раствора, выходящего из первого реакционного аппарата, с образованием твердого вещества и двухфазного фильтрата, где твердое вещество и водную фазу возвращают в первый реакционный аппарат.
В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения формулы II включает:
i) непрерывное введение соединения формулы I, водного раствора сульфида аммония, серы и H2S в первый реакционный аппарат;
ii) фильтрацию реакционного раствора, выходящего из первого реакционного аппарата, с образованием твердого вещества и двухфазного фильтрата, где твердое вещество и водную фазу возвращают в первый реакционный аппарат; и
iii) гравитационное разделение фильтрата, полученного на стадии ii), для получения верхнего слоя жидкости, содержащего сульфид аммония, и нижнего слоя жидкости, содержащего соединение формулы II и соединение формулы III, где верхний слой жидкости возвращают в первый реакционный аппарат.
В некоторых вариантах осуществления концентрация водного раствора сульфида аммония составляет примерно 5-20%.
В некоторых вариантах осуществления используемый для получения соединения формулы II H2S, может быть газообразным или жидким.
В некоторых вариантах осуществления первый реакционный аппарат содержит несколько реакторов.
В некоторых вариантах осуществления первый реакционный аппарат содержит от 1 до 10 реакционных котлов.
В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления несколько реакционных котлов могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления первый реакционный аппарат содержит от 1 до 4 реакционных колонн или экстракционных колонн.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I, раствор сульфида аммония, серу и Н2S подают в реакционный аппарат при общей скорости от 1 г до 100 кг в минуту.
В некоторых вариантах осуществления соотношение масс соединения формулы I, сульфида аммония, серы и H2S составляет примерно 1:0,01-0,25:0,2-0,5:0,2-0,3.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение масс соединения формулы I, сульфида аммония, серы и H2S составляет примерно 1:0,065:0,26:0,22.
В некоторых вариантах осуществления, реакцию получения соединения формулы II проводят примерно при 15-25°С.
В некоторых вариантах осуществления реакцию получения соединения формулы II проводят в течение примерно 5-15 часов.
Как показано на фиг.1, в одном конкретном предпочтительном варианте осуществления способ получения соединения формулы II включает: непрерывную подачу соединения формулы I, серы, H2S и водного раствора сульфида аммония из резервуара для хранения D в реакционный аппарат А; затем фильтрацию реакционного раствора, выходящего из верхней части реакционного аппарата А, возвращение твердого вещества в реакционный аппарат А, в то время как фильтрат подают в резервуар для гравитационного разделения С; первоначальную подачу верхнего слоя жидкости резервуара для гравитационного разделения С в резервуар хранения D для водного раствора сульфида аммония (периодическое измерение содержания сульфида аммония, и пополнение в случае незначительного содержания сульфида аммония), и затем добавление полученного продукта к реакционному аппарату А, тогда как нижний слой жидкости поступает в резервуар хранения Е для жидкой смеси соединения формулы II и соединения формулы III.
В другом аспекте настоящая заявка направлена на способ очистки смеси, содержащей соединение формулы II и соединение формулы III, включающий непрерывное введение смеси и водного раствора сульфита натрия во второй реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000005
В некоторых вариантах осуществления реакцию для очистки смеси, содержащую соединение формулы II и соединение формулы III, проводят в от 2 до 6 экстракционных колоннах непрерывного действия или реакционных колоннах.
В некоторых вариантах осуществления реакцию для очистки смеси, содержащую соединение формулы II и соединение формулы III, проводят в от 2 до 10 реакционных котлах.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления несколько экстракционных колонн непрерывного действия или реакционных колонн, или реакционных котлов для очистки смеси, содержащей соединение формулы II и соединение формулы III, могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ очистки смеси, содержащей соединение формулы II и соединение формулы III, включает:
1) непрерывное введение смеси и водного раствора сульфита натрия в первую колонну противоточной экстракции; и
2) непрерывное введение органического слоя, полученного на стадии 1), и воды во вторую колонну противоточной экстракции для получения соединения формулы II.
В некоторых вариантах осуществления, концентрация водного раствора сульфита натрия составляет примерно 1-25%.
В некоторых вариантах осуществления смесь и 1-25% водного раствора сульфита натрия подают в экстракционные колонны непрерывного действия, или реакционные колонны, или реакционные котлы с общей скоростью от 1 г до 100 кг в минуту.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение масс смеси и сульфита натрия (на сухой вес) составляет примерно 1:0,1-1,0.
В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления, соотношение масс смеси и сульфита натрия (на сухой вес) составляет примерно 1:0,1-0,36.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, полученный из реакционной смеси продукт с сульфитом натрия и водой подают в экстракционные колонны или реакционные котлы при общей скорости от 1 г до 100 кг в минуту с соотношением масс примерно от 1:0,1 до 10.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полученный из реакционной смеси продукт с сульфитом натрия и водой подают в экстракционные колонны или реакционные котлы при общей скорости от 1 г до 100 кг в минуту с соотношением масс примерно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления реакцию для очистки смеси, содержащую соединение формулы II и соединение формулы III, проводят примерно при 50-70°С.
Как показано на фиг.2, в одном конкретном предпочтительном варианте осуществления, жидкую смесь соединения формулы II и соединения формулы III и водный раствор сульфита натрия предварительно нагревают и вводят в колонну противоточной экстракции F, затем полученный органический слой, содержащий соединение формулы II, и воду подают в колонну противоточной экстракции G, и полученный органический слой подают в резервуар хранения Н для соединения формулы II.
В еще одном аспекте настоящая заявка направлена на способ получения соединения формулы V, включающий непрерывное введение соединения формулы II и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000006
где R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения формулы V включает:
а) непрерывное введение соединения формулы II и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат; и
b) разделение продуктов, полученных на стадии а), на жидкую и твердую фазы для получения твердого вещества и маточного раствора, где маточный раствор возвращают в третий реакционный аппарат.
В некоторых вариантах осуществления содержание первичного амина в реагирующем маточном растворе составляет примерно 5-50%.
Типичные примеры первичных аминов, которые могут быть использованы для получения соединения формулы V, включают, но не ограничиваются ими, метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, изобутиламин, т-бутиламин, циклогексиламин, н-октиламин, этилендиамин и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления первичным амином, используемым для получения соединения формулы V, является метиламин.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы II и реагирующий маточный раствор, содержащий 5-50% первичного амина, подают в третий реакционный аппарат с общей скоростью от 1 г до 100 кг в минуту.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления молярное отношение соединения формулы II и реагирующего маточного раствора реакции, содержащего первичный амин (в расчете на первичный амин), составляет 1:0,2-2,2.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления третий реакционный аппарат, используемый в процессе получения соединения формулы V, содержит несколько реакторов.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления реакционный аппарат содержит от 1 до 10 реакционных котлов.
В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления несколько реакционных котлов могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления реакционный аппарат содержит от 1 до 4 реакционных колонн непрерывного действия.
В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления несколько реакционных колонн непрерывного действия могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения формулы V также включает:
с) промывку полученного на стадии b) твердого вещества спиртом.
В некоторых вариантах осуществления, спирт, используемый для промывки твердого вещества, полученного на стадии b), является низшим спиртом.
В процессе получения соединения формулы V типичные примеры спиртов, которые могут быть использованы для промывки твердого вещества, полученного на стадии b), включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, т-бутанол, н-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, т-пентанол, изоамилол, гексанол, н-октанол, 2-октанол, н-нонанол, деканол, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, этиленгликоль, пропан-1,2-диол, пропан-1,3-диол, бутан-1,3-диол, бутан-2,3-диол, глицерин, пента-1,5-диол, фурфуриловый спирт, 2-хлорэтанол, 2-бромэтанол и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в процессе получения соединения формулы V типичные примеры спиртов, которые могут быть использованы для промывки твердого вещества, полученного на стадии b), включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, т-бутанол и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления твердое вещество, полученное на стадии b), промывают метанолом.
В некоторых вариантах осуществления реакцию получения соединения формулы V проводят примерно при 0-15°С.
В некоторых вариантах осуществления реакцию получения соединения формулы V проводят в течение 10-96 часов.
Как показано на фиг.3, в одном конкретном предпочтительном варианте осуществления способ включает непрерывное введение соединения формулы II и реагирующего маточного раствора из реактора Р в реакционный аппарат К, разделение реакционного раствора, выходящего из верхней части реакционного аппарата К в сепаратор для разделения на жидкую и твердую фазы N, на жидкую и твердую фазы, и откачивание маточного раствора после разделения, который подают в реактор Р (первичный амин формулы IV с некоторой скоростью подают в реактор Р) для реакционного аппарата К; промывание твердого вещества, которое подают в реактор Q метанолом, и последующее проведение разделения на жидкую и твердую фазы с использованием сепаратора для разделения на жидкую и твердую фазы R, с последующей сушкой полученного твердого вещества в сушилке для твердого вещества Т с образованием соединения формулы V, которое подают в резервуар для хранения U.
В еще одном аспекте настоящая заявка направлена на способ получения соединения формулы VI, включающий непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат для проведения следующей реакции,
Figure 00000012
где
Figure 00000013
R является С1-С18 алкилом или С3-С18 циклоалкилом, и R1 и R2 независимо являются Н или хлором.
В некоторых вариантах осуществления, способ получения соединения формулы VI включает:
А) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат; и
В) разделение реакционного раствора, выходящего из четвертого реакционного аппарата, на жидкую и твердую фазы с образованием твердого вещества и маточного раствора.
В некоторых вариантах осуществления реакцию хлорирования для получения соединения формулы VI проводят в присутствии сложного эфира.
Типичные примеры сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, метилформиат, этилформиат, пропилформиат, изопропилформиат, бутилформиат, изобутилформиат, изопентилформиат, бензилформиат, метилацетат, этилацетат, этилацетоацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, втор-бутилацетат, пентилацетат, изопентилацетат, метиламилацетат циклогексилацетат, бензилацетат, метилпропионат, этилпропионат, пропилпропионат, н-бутилпропионат, н-пентилпропионат, метил-н-бутпрат, этил-н-бутпрат, н-бутилбутират, метиллактат, этиллактат, н-бутиллактат, пентиллактат, диэтилоксалат, дибутилоксалат, дипентилоксалат, диэтилкарбонат, трибутилкарбонат, этилбензоат, изопропилбензоат, этилсалицилат и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в процессе получения соединения формулы VI, типичные примеры сложных эфиров, которые могут быть хлорированы, включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, циклогексилацетат, бензилацетат, метилпропионат, этилпропионат, пропилпропионат, н-бутилпропионат, н-пентилпропионат, метил-н-бутпрат, этил-н-бутпрат, н-бутилбутират, этилбензоат, изопропилбензоат и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления реакцию хлорирования для получения соединения формулы VI проводят в присутствии этилацетата.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения формулы VI включает:
А) непрерывное введение соединения формулы V, сложного эфира и хлора в четвертый реакционный аппарат;
В) разделение реакционного раствора, выходящего из четвертого реакционного аппарата, на жидкую и твердую фазы с образованием твердого вещества и маточного раствора, где маточный раствор возвращается в четвертый реакционный аппарат; и
С) промывание полученного на стадии В) твердого вещества этилацетатом с образованием соединения формулы VI.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы V, хлор и сложный эфир подают в четвертый реакционный аппарат с общей скоростью от 1 г до 100 кг в минуту.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение масс соединения формулы V, хлора и сложного эфира составляет примерно 1:0,5-1,5:1-10.
В некоторых вариантах осуществления четвертый реакционный аппарат содержит от 1 до 10 реакционных котлов.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления несколько реакционных котлов могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых вариантах осуществления четвертый реакционный аппарат содержит от 1 до 4 реакционных колонн непрерывного действия.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления несколько реакционных колонн непрерывного действия могут быть соединены последовательно или параллельно или частично параллельно.
В некоторых вариантах осуществления реакцию получения соединения формулы VI проводят при 10-30°С.
Как показано на фиг.4, в одном конкретном предпочтительном варианте осуществления способ включает непрерывное введение этилацетата, соединения формулы V и хлора в реакционный аппарат W, подачу реакционного раствора, выходящего из верхней части реакционного аппарата W, в сепаратор для разделения на жидкую и твердую фазы Y, и промывание твердого вещества этилацетатом, получая соединение формулы VI.
Еще в одном аспекте настоящая заявка направлена на способ получения производных 3-изотиазолинона, включающий непрерывное проведение следующих четырех стадий:
(1) непрерывное введение соединения формулы I, серы и Н2S в первый реакционный аппарат для получения первого реакционного раствора, содержащего соединение формулы II и соединение формулы III;
(2) непрерывное введение первого реакционного раствора и водного раствора сульфита натрия во второй реакционный аппарат для получения второго реакционного раствора, содержащего соединение формулы II;
(3) непрерывное введение второго реакционного раствора и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для получения соединения формулы V; и
(4) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат для получения соединения формулы VI.
В других аспектах, настоящая заявка обеспечивает способ получения производных 3-изотиазолинона, включающий две или более возможных комбинаций способов на каждой вышеуказанной стадии.
В некоторых вариантах осуществления способ получения производных 3-изотиазолинона включает непрерывное введение реакционного раствора, содержащего соединение формулы II и первичного амина формулы IV в реакционный аппарат для получения соединения формулы V, и затем непрерывное введение соединения формулы V и хлора в другой реакционный аппарат для получения соединения формулы VI.
В некоторых вариантах осуществления способ получения производных 3-изотиазолинона включает непрерывное введение первого реакционного раствора, содержащего соединение формулы II и соединение формулы III, и водного раствора сульфита натрия в реакционный аппарат с образованием второго реакционного раствора, содержащего соединение формулы II; непрерывное введение второго реакционного раствора и первичного амина формулы IV в другой реакционный аппарат для получения соединения формулы V; и непрерывное введение соединения формулы V и хлора в другой реакционный аппарат для получения соединения формулы VI.
Далее будет приведено подробное пояснение посредством следующих примеров, ссылающихся на сопроводительные чертежи для лучшего понимания различных аспектов и преимуществ настоящей заявки. Однако следует понимать, что следующие примеры являются не ограничивающими и лишь поясняют некоторые варианты осуществления настоящей заявки.
ПРИМЕРЫ
Получение основного раствора сульфида аммония
К реакционному котлу сначала добавляют воду (820 кг) и затем вводят NH3 (50 кг) и H2S (55 кг) при температуре 0-5°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут для получения основного раствора сульфида аммония. Анализируют рН основного раствора (необходимое значение рН≤9,5).
Пример 1
В минуту в реакционный котел А1 (50 л) снизу непрерывно подают метилакрилат (800 г), 10% основного раствора сульфида аммония (520 г), серу (210 г) и жидкий H2S (170 г). Полученную смесь охлаждают до температуры 16-20°С при перемешивании. Реакционный раствор, слитый из верхней части реакционного котла А1 (5/6 от общей высоты), поступает снизу в реакционный котел А2 (50 л). Полученную смесь охлаждают до температуры 16-20°С при перемешивании. Реакционный раствор, выходящий из верхней части реакционного котла А2 (5/6 от общей высоты), фильтруют. Полученное твердое вещество после измерения возвращают в реакционный котел А1. Фильтрат поступает в гравитационный сепаратор С (100 л) из середины сепаратора С. Полученный верхний слой жидкости поступает в резервуар хранения D (50 л) для водного раствора сульфида аммония (периодические измерения содержания сульфида аммония и пополнение в случае незначительного содержания сульфида аммония) и затем добавляется в реакционный котел А1. Полученный нижний слой жидкости поступает в резервуар хранения Е для жидкой смеси соединения формулы II и соединения формулы III. Эксперимент проводят в течение 12 часов для получения 864 кг жидкой смеси соединения формулы II и соединения формулы III (соединение формулы II: 68,5% и соединение формулы III: 26,4% по данным хроматографического анализа).
Пример 2
Повторяют эксперимент 1 со скоростью подачи метилакрилата (800 г), основного раствора, содержащего 9,5-10% сульфида аммония (500 г), серы (220 г) и жидкого H2S (190 г) в минуту и периодом подачи 18 часов. Из танка хранения Е получают 1309 кг смеси соединения формулы II и соединения формулы III. Соединение формулы II: 65,6% и соединение формулы III: 28,7% по данным газового хроматографического анализа.
Получение раствора сульфита натрия
В реакционный котел добавляют воду (2000 л). Воду нагревают до 40-45°С при перемешивании. В реакционный котел добавляют твердый порошок сульфита натрия (225 кг). Полученный раствор выдерживают при нагревании в течение 30 минут до полного растворения смеси.
Пример 3
Предварительно полученную в Примере 1 жидкую смесь соединения формулы II и соединения формулы III и водный раствор сульфита натрия (10%) предварительно нагревают до 65°С. Смесь и водный раствор сульфита натрия непрерывно вводят в колонну противоточной экстракции F с диаметром 60 см и высотой 2,5 м при скорости 1200 г и 4270 г в минуту, соответственно. Полученный органический слой и воду далее непрерывно вводят в другую колонну противоточной экстракции G с аналогичными размерами для получения органического слоя и соединения формулы II, который собирают в резервуаре для хранения Н. Эксперимент проводят в течение 10 часов для получения 606 кг соединения формулы II (96,5% по данным хроматографического анализа).
Пример 4
Скорость подачи жидкой смеси соединения формулы II и соединения формулы III и водного раствора сульфита натрия (10%) устанавливают на 1500 г и 5340 г в минуту, соответственно. Повторяют операции примера 3. Период непрерывной подачи жидкой смеси соединения формулы II и соединения формулы III также составляет 10 часов, давая 762 кг соединения формулы II (соединение формулы II: 93,4% и соединение формулы III: 2,7% по данным газового хроматографического анализа).
Получение раствора метиламина
В облицованный стеклом котел добавляют метанол (360 кг), перемешивают и охлаждают. Котел охлаждают до 0-5°С. В течение 3-4 часов вводят метиламин (180 кг). После добавления, смесь перемешивают в течение 10 минут, предохраняя от нагрева. Полученный продукт выгружают и запаивают для хранения.
Пример 5
В реакционный котел К1 (50 л) снизу непрерывно подают соединение формулы II, полученное согласно Примеру 2, и реагирующий маточный раствор, содержащий метиламин (35%), при скорости 1 кг в минуту и 3 кг в минуту, соответственно. Полученный продукт охлаждают при перемешивании до температуры 0-8°С. Реакционный раствор, слитый из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К1, снизу поступает в реакционный котел К2 (50 л). Полученную смесь при перемешивании охлаждают до температуры 0-8°С. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К2, аналогичным образом поступает в котлы К3 и К4. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К4, поочередно поступает в центрифуги N1 и N2, имеющие диаметр 300 мм, при скорости подачи 4 кг/мин для разделения на твердую и жидкую фазы. Маточный раствор поступает в реакционный котел Р (50 л) (в котором к котлу снизу непрерывно поступает жидкий метиламин со скоростью 0,26 кг/мин). Полученный продукт далее откачивают в реакционный котел K1. Твердое вещество вводят в реакционные котлы Q1 и Q2 (50 л). Полученную смесь промывают приблизительно равной массой метанола и разделяют на твердую и жидкую фазы с использованием центрифуг R1 и R2 (300 мм), соответственно. Твердое вещество сушат и вводят в резервуар для хранения Т. Эксперимент проводят в течение 20 часов для получения 498 кг соединения формулы V (98,5% по данным хроматографического анализа).
Пример 6
В реакционный котел К1 (50 л) снизу непрерывно подают соединение формулы II и реагирующий маточный раствор, содержащий н-октиламин (25%), при скорости 1 кг в минуту и 8,7 кг в минуту, соответственно. Полученную смесь охлаждают при перемешивании до температуры 30-35°С. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К1, снизу поступает в реакционный котел К2 (50 л). Полученную смесь при перемешивании охлаждают до температуры 30-35°С. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К2, аналогичным образом поступает в котлы К3 и К4. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла К4, поочередно поступает в центрифуги N1 и N2, имеющие диаметр 300 мм, при скорости подачи 9,7 кг/мин для разделения на твердую и жидкую фазы. Маточный раствор поступает в реакционный котел Р (50 л) (в котел снизу непрерывно поступает жидкий н-октиламин со скоростью 1,16 кг/мин). Полученная смесь далее откачивается в реакционный котел K1. Твердое вещество вводят в реакционные котлы Q1 и Q2 (50 л), соответственно. Полученную смесь промывают приблизительно равной массой метанола и разделяют на твердую и жидкую фазы с использованием 300 мм центрифуг R1 и R2, соответственно. Твердое вещество сушат и вводят в резервуар для хранения Т. Подачу соединения формулы II и н-октиламина продолжают в течение 20 часов для получения 902 кг соединения формулы V в резервуаре для хранения Т (98,6% по данным хроматографического анализа). Реагирующий маточный раствор продолжает использоваться повторно в течение 50 часов, и в резервуаре для хранения Т получают 945 кг соединения формулы V (R=C8H18, 98,4% по данным хроматографического анализа).
Пример 7
В минуту в реакционный котел U (500 л) снизу непрерывно подают этилацетат (2,2 кг), соединение формулы V (0,4 кг), полученное согласно Примеру 3, и жидкий хлор (0,52 кг). Полученную смесь при перемешивании охлаждают до температуры 18-22°С. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла U, поочередно поступает в 300 мм центрифуги Y1, Y2 и Y3. Маточный раствор подают в резервуар для хранения Z. Полученную смесь затем откачивают в реакционный котел U. Твердое вещество промывают этилацетатом и сушат. Эксперимент проводят в течение 8 часов для получения 315 кг соединения формулы VI (98,7% по данным хроматографического анализа).
Пример 8
В минуту в реакционный котел W (500 л) снизу непрерывно подают этилацетат (2,2 кг), соединение формулы V (R=C8H17) (0,4 кг), полученное согласно Примеру 6, и жидкий хлор (0,19 кг). Полученную смесь при перемешивании охлаждают до температуры 40-45°С. Реакционный раствор, выходящий из верхней части (5/6 от общей высоты) реакционного котла W, поочередно поступает в 300 мм центрифуги Y1, Y2 и Y3. Твердое вещество промывают этилацетатом и сушат. Эксперимент проводят в течение 8 часов для получения 215 кг соединения формулы VI (R=C8H17, R1=R2=H; 98,2% по данным хроматографического анализа).
Очевидно, что примеры заявки служат лишь в качестве не ограничивающего пояснения для понимания настоящей заявки. Специалист в данной области техники может сделать различные эквивалентные замены и модификации без отклонения от сущности и объема заявки, которые подпадают под защиту объема заявки.

Claims (17)

1. Непрерывный способ получения производных 3-изотиазолинона, включающий непрерывное проведение следующих четырех стадий:
(1) непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат для получения первого реакционного раствора, содержащего соединение формулы II и соединение формулы III
Figure 00000014

где реакцию проводят в водном растворе сульфида аммония;
(2) непрерывное введение первого реакционного раствора и водного раствора сульфита натрия во второй реакционный аппарат для получения второго реакционного раствора, содержащего соединение формулы II
Figure 00000015

(3) непрерывное введение второго реакционного раствора и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат для получения соединения формулы V
Figure 00000016

где R является C1-C18 алкилом или C3-C18 циклоалкилом, и
где реакцию проводят в растворе первичного амина; и
(4) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат для получения соединения формулы VI
Figure 00000017

где
Figure 00000018
,
R является C1-C18 алкилом или C3-C18 циклоалкилом, и R1 и R2 независимо являются Н или хлором, и
реакцию проводят в присутствии сложного эфира.
2. Способ по п.1, в котором стадия (1) включает:
i) непрерывное введение соединения формулы I, серы и H2S в первый реакционный аппарат; и
ii) фильтрацию реакционного раствора, выходящего из первого реакционного аппарата, с образованием твердого вещества и двухфазного фильтрата, где твердое вещество и водная фаза возвращаются в первый реакционный аппарат.
3. Способ по п.1, где соотношение масс соединения формулы I, сульфида аммония, серы и H2S реакции на стадии (1) составляет примерно 1:0,01-0,25:0,2-0,5:0,2-0,3.
4. Способ по п.1, где реакцию на стадии (1) проводят примерно при 15-25°C.
5. Способ по п.1, в котором стадия (2) включает:
1) непрерывное введение смеси и водного раствора сульфита натрия в первую колонну противоточной экстракции; и
2) непрерывное введение органической фазы, полученной на стадии 1), и воды во вторую колонну противоточной экстракции для получения соединения формулы II.
6. Способ по п.1, где соотношение масс смеси, содержащей соединение формулы II и соединение формулы III, и сульфита натрия (на сухой вес) на стадии (2) составляет примерно 1:0,1-1,0.
7. Способ по п.1, где реакцию на стадии (2) проводят примерно при 50-70°С.
8. Способ по п.1, в котором стадия (3) включает:
a) непрерывное введение соединения формулы II и первичного амина формулы IV в третий реакционный аппарат; и
b) разделение продуктов реакции, полученных на стадии а), на жидкую и твердую фазы, и возвращение полученного маточного раствора в третий реакционный аппарат.
9. Способ по п.1, где молярное отношение соединения формулы II и реагирующего маточного раствора, содержащего первичный амин (в расчете на первичный амин), на стадии (3) составляет примерно 1:0,2-2,2.
10. Способ по п.1, где реакцию на стадии (3) проводят примерно при 0-15°С.
11. Способ по п.1, где первичный амин на стадии (3) выбран из группы, состоящей из метиламина, этиламина, н-пропиламина, изопропиламина, н-бутиламина, изобутиламина, т-бутиламина, циклогексиламина, н-октиламина, этилендиамина.
12. Способ по п.11, где первичный амин выбран из группы, состоящей из метиламина и н-октиламина.
13. Способ по п.8, также включающий с) промывку полученного на стадии b) твердого вещества спиртом.
14. Способ по п.1, где реакцию на стадии (3) проводят в метаноле.
15. Способ по п.1, в котором стадия (4) включает:
А) непрерывное введение соединения формулы V и хлора в четвертый реакционный аппарат; и
В) разделение реакционного раствора, выходящего из четвертого реакционного аппарата, на жидкую и твердую фазы с образованием твердого вещества и маточного раствора.
16. Способ по п.1, где соотношение масс соединения формулы V, хлора и сложного эфира на стадии (4) составляет примерно 1:0,5-1,5:1-10.
17. Способ по п.1, где реакцию на стадии (4) проводят при 10-30°С.
RU2010120804/04A 2007-10-25 2008-10-24 Способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов RU2487125C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710163464.4 2007-10-25
CNA2007101634644A CN101417966A (zh) 2007-10-25 2007-10-25 3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法
PCT/CN2008/072831 WO2009056069A1 (fr) 2007-10-25 2008-10-24 Méthode de préparation séquentielle de dérivés de 3-isothiazolone et de leurs intermédiaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010120804A RU2010120804A (ru) 2011-11-27
RU2487125C2 true RU2487125C2 (ru) 2013-07-10

Family

ID=40590568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010120804/04A RU2487125C2 (ru) 2007-10-25 2008-10-24 Способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8507691B2 (ru)
EP (1) EP2216331B1 (ru)
JP (1) JP5455916B2 (ru)
KR (1) KR101307408B1 (ru)
CN (3) CN101417966A (ru)
AU (1) AU2008318091B2 (ru)
BR (1) BRPI0818820A2 (ru)
CA (1) CA2701635C (ru)
RU (1) RU2487125C2 (ru)
WO (1) WO2009056069A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
US20120330061A1 (en) * 2009-12-16 2012-12-27 Sk Chemicals Co., Ltd. Preparation method of n,n'-dialkyl-3,3'-dithiodipropionamide
CN103319433A (zh) * 2013-07-08 2013-09-25 王建国 一种cmi工业杀菌剂的生产工艺
CN110467583B (zh) * 2019-09-24 2023-04-11 山东泰和水处理科技股份有限公司 一种3-异噻唑啉酮稳定性水溶液的生产方法
CN113004177B (zh) * 2021-03-16 2023-12-01 靳浩田 一种3-巯基丙酸烷基酯和3,3’-三硫代二丙酸二烷基酯的连续生产方法
CN113578218A (zh) * 2021-07-08 2021-11-02 安徽广信农化股份有限公司 一种噻嗪酮制备用多步骤一体化装置及其制备方法
CN113773237A (zh) * 2021-08-06 2021-12-10 唐山金硕化工有限公司 一种二硫代二丙酸二烷基酯的制备方法
CN113698326B (zh) * 2021-08-06 2024-04-09 唐山金硕化工有限公司 管道式连续化生产硫代丙酸酯系列化合物的方法及其装置
CN113651769B (zh) * 2021-08-31 2023-07-28 陕西中杰科仪化学科技有限公司 2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法
CN115838346B (zh) * 2022-10-08 2024-06-04 大连百傲化学股份有限公司 一种一锅法合成n,n′-二烃基-3,3′-二硫代二丙酰胺的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052440A (en) * 1973-07-17 1977-10-04 Witco Chemical Corporation Method for preparing mercapto propionic acid esters and polythio dipropionic acid esters
RU96122055A (ru) * 1995-11-17 1999-01-20 Тор Хеми ГмбХ Способ получения биоцидных или биостатических 3-изотиазолиновых составов
CN101050203A (zh) * 2007-05-17 2007-10-10 湖北达雅化工技术发展有限公司 新型杀菌剂异噻唑啉酮的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849430A (en) * 1967-03-09 1974-11-19 Rohm & Haas Process for the preparation of 3-isothiazolones and 3-hydroxyisothiazoles
US3769315A (en) * 1969-11-19 1973-10-30 Rohm & Haas Preparation of 3,3'-polythiodipropionic acids and their derivatives
JPS5934181B2 (ja) * 1975-09-19 1984-08-21 ア−ガス・ケミカル・コ−ポレ−ション メルカプトプロピオン酸エステル及びポリチオジプロピオン酸エステルの製造方法
CA1189514A (en) * 1982-06-01 1985-06-25 Horst O. Bayer Nitrosamine-free 3-isothiazolones and process
US5068344A (en) * 1990-01-12 1991-11-26 Rohm And Haas Company Process for the preparation of salt free, water free 3-isothiazolone compounds
IL97166A (en) * 1991-02-06 1995-10-31 Bromine Compounds Ltd Process for the preparation of 2-methyl-isothiazolin-3-one compounds
JP2003335763A (ja) * 2002-05-22 2003-11-28 New Japan Chem Co Ltd ２−置換−４−イソチアゾリン−３−オン及びその製造方法
US6870061B2 (en) * 2003-01-10 2005-03-22 Alliant Techsystems Inc. Continuous process and system for production of glycidyl nitrate from glycerin, nitric acid and caustic and conversion of glycidyl nitrate to poly(glycidyl nitrate)
US7893273B2 (en) * 2006-04-03 2011-02-22 Beijing Tianqing Chemicals Co. Ltd. Preparation of N-substituted isothiazolinone derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052440A (en) * 1973-07-17 1977-10-04 Witco Chemical Corporation Method for preparing mercapto propionic acid esters and polythio dipropionic acid esters
RU96122055A (ru) * 1995-11-17 1999-01-20 Тор Хеми ГмбХ Способ получения биоцидных или биостатических 3-изотиазолиновых составов
CN101050203A (zh) * 2007-05-17 2007-10-10 湖北达雅化工技术发展有限公司 新型杀菌剂异噻唑啉酮的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Song Dongming et al, "STUDY ON THE SYNTHESIS OF 5-CHLORO-2-METHYL-ISOTHIAZOLONE-3", Fine Petrochamical Indastry, 1995, no.4, p.p.52-55. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2701635C (en) 2012-08-07
CN101417966A (zh) 2009-04-29
CN101668752A (zh) 2010-03-10
EP2216331A1 (en) 2010-08-11
JP5455916B2 (ja) 2014-03-26
CN105037229A (zh) 2015-11-11
RU2010120804A (ru) 2011-11-27
EP2216331B1 (en) 2016-10-19
AU2008318091A1 (en) 2009-05-07
KR20100071096A (ko) 2010-06-28
AU2008318091B2 (en) 2012-06-28
US8507691B2 (en) 2013-08-13
JP2011500735A (ja) 2011-01-06
EP2216331A4 (en) 2010-12-15
WO2009056069A1 (fr) 2009-05-07
KR101307408B1 (ko) 2013-09-12
US20100234613A1 (en) 2010-09-16
BRPI0818820A2 (pt) 2015-04-22
CN105037229B (zh) 2018-01-09
CA2701635A1 (en) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2487125C2 (ru) Способ непрерывного получения производных 3-изотиазолинона и их промежуточных продуктов
CN101538228B (zh) 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
EA018227B1 (ru) Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения
CN106831772A (zh) 一种阿维巴坦中间体的合成方法
JP2014512346A (ja) ｓ−トリアジン化合物の調製方法
CN104628724B (zh) 一种阿哌沙班制备方法
CN104557744B (zh) 一种三氮唑化合物的制备方法
CN104530112A (zh) 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
CN112047942B (zh) 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN106916115B (zh) 一种季铵盐催化及应用
CN112341406B (zh) 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法
CN113929578B (zh) 合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法
CN112812029B (zh) 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法
RU99113024A (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ КАРБАЗОЛА-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ 6-ХЛОР-α-МЕТИЛ-КАРБАЗОЛ-2-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
RU2599993C1 (ru) Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов
JP2010275246A (ja) ルテニウム錯体の製造方法
CN117917274A (zh) 一种新型Metal@PCN催化剂制备方法及利用该催化剂制备1,2,4-噻二唑衍生物的方法
SU289589A1 (ru) ВСЕСОЮЗНАЯ I!пдинтно-т::хнн''Ее;1Д5;1
CN105037240B (zh) 色氨酸酯类盐酸盐的制备方法
CN104230731B (zh) 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法
CN104803923B (zh) 一种1‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN112430205A (zh) 芳基吡咯类化合物的制备方法
EA045147B1 (ru) Синтез омекамтива мекарбила
SU1757469A3 (ru) Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов
RU2334736C1 (ru) Способ получения 3-феноксибензилтиоцианата

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141025