CN1049816C - 胃溃宁水悬浮原液的制造方法 - Google Patents

Abstract

一种胃溃宁水悬浮原液的制造方法，其特征是，不用干燥即可将用于制造平均粒径在50μm以下、含粒子浓度为1-2g/ml的胃溃宁制剂的水悬浮原液及合成的胃溃宁湿粉末，分散于水中或水性介质中，将处于分散状态下的胃溃宁湿粉末粉碎至平均粒径为50μm以下。

由此湿式方法，从湿粉末直接所得的胃溃宁水悬浮原液比起已有产品，具同等的物性及药理活性。此湿式制造法比起已有的经干燥粉末的工序来，为具优良经济性、便于操作，且污染少的优秀工业制法。

Description

胃溃宁水悬浮原液的制造方法

本发明涉及用于制造蔗糖聚硫酸酯铝(胃溃宁)制剂的水悬浮液的制造方法。

胃溃宁是被使用作胃炎、胃及十二指肠溃疡治疗药剂的医药用原体。

要发现胃溃宁的治疗效果，就须使胃溃宁有选择地吸附于溃疡、炎症部位。胃溃宁的生理活性的特征在于：胃溃宁的粒子对组织蛋白质作非特异性的吸附，因胃液中的酸而使其粘度增加，吸附于患部的胃溃宁进行粘结。再有，由于发现具有吸附胃内所分泌的胃蛋白酶使其灭活的综合效果，因而提高了组织修复能，从而促进了生物体的防御效果，可达到治愈溃疡、炎症。

如特公昭44-11673号、特公昭44-16037号公报中所述，胃溃宁是使氯化铝离子在蔗糖聚硫酸酯盐中反应，使沉降出的湿性粉末分散，接着进行加热干燥(喷雾烘干)，将所得干燥物用作原体。这是因为，使用干燥物品有利于制造固体制剂。

胃溃宁不溶于水，考虑到对蛋白质的吸附能，其粒子在用于生物体时，尽可能微粒化以求增大其表面积，这点是很重要的。

已有的胃溃宁水悬浮液，是将胃溃宁湿性粉末经加热干燥后的干燥粉末作机械的粉碎，再将微粉碎后的粉末再度加于水中混合而配制。在此制造方法中，其缺点为：(1)由对湿性粉末作干燥、粉碎、水悬浮处理的工序而形成的制造方法，其操作性能差，成本大；(2)对干燥粉末作粉碎的微粒化使粒径不均增大；(3)粉碎干燥粉末时产生的微粉末带来的制造环境污染的问题；(4)微粉末化后的胃溃宁在其被封装、或开封容器时，及在进行制造药剂的操作时，容易散逸而产生污染，故而不能说是一种工业上的优良的制造方法。

另外，在已有的制造方法中，由于是在铝氯化反应之后，将所得的胃溃宁湿性粉末以离心分离操作进行分离，再加以干燥的，因而很难采用工业上的连续加工制造方法，也难于获得大批量制造的效率化。

本发明的胃溃宁，例如，由特公昭44-1673号公报及特公昭44-16037号公报上所述的方法，即，使铝离子(羟基氯化铝、聚氯化铝等)在蔗糖聚硫酸酯的盐中反应而制得。

将所得胃溃宁进行水洗，使其悬浮于水或含水介质中，实施粉碎工序。为在粉碎后可给出所需浓度的胃溃宁悬浮原液，适当添加或取去此时的水或水性介质的用量。另一方面，也可在水洗后，按需要用离心分离等的操作分离胃溃宁湿粉末，并使其再悬浮于水或水性介质后进行粉碎工序。水或水性介质的使用量，应以能得到所需的胃溃宁悬浮原液的浓度为标准进行添加。

作为本发明的一种形态的胃溃宁制剂制造用的水悬浮原液为，使铝离子在蔗糖聚硫酸酯钠盐中反应，对析出的胃溃宁作水洗，并可在不必干燥分离出的湿粉末情况下加以粉碎而得。由于在制造胃溃宁时的铝氯化反应液中，残留有未反应的的原料等，且含有多量的反应结果所生成的氯离子，故有必要水洗除去这些残余物。在本发明中，可由反复进行将反应液作静置沉降—交换上部澄清液—搅拌—静置沉降的操作除去残余物，再以离心分离得胃溃宁湿粉末，将此湿粉末分散于水中或水性介质中之后，粉碎得胃溃宁水悬浮原液。

作为本发明的另一形态，对析出的胃溃宁施予水洗后，省去离心分离这一操作，由于直接粉碎分散处于水中状态的胃溃宁，故可得所需的胃溃宁水悬浮原液。由此方法，可藉应用反应时碱度大的氯化铝原料，例如，高碱度聚氯化铝等，使反应时生成的氯离子减少，也可减少水洗的次数。再有，以此方法，因可省去离心分离操作，悬浮原液的制造工序被简化，不仅可适应大批量生产，且可减少由胃溃宁制造工序中排放的废弃物的量。

关于本发明制造的胃溃宁悬浮原液的浓度，可由粉碎时存在的水或水性介质的量而设定所需的浓度。即，作为胃溃宁的浓度，较好地在1-2g/ml的范围内添加(水或水性介质)，更好地在1.1-1.5g/ml，最好地在约1.2g/ml的范围内添加。又，在微粒化的工序中，微粒的平均粒径最好在50μm以下。尤其当设定此平均粒径的胃溃宁浓度为1.1-1.5g/ml时，即可得到不易分离为水层与浆层的二层的、均一、稳定的胃溃宁悬浮液。

用于胃溃宁的微粒化的粉碎装置无特别的限制，只要可获得50μm以下的粒径即可。微粒化所需的时间虽依所用机种的能力而定，但在室温或水冷下(10-25℃)，为3-30分钟，优选地为5-30分，通常，最好反复进行微粒化操作，直至获所需的粒径。

作为本发明中使用的水性介质，可使用抑制微生物和霉菌等在水中繁殖的适当的保存剂，例如，添加了安息香酸、对羟基苯甲酸酯，氯丁醇等的保存剂，由于存在这样的保存剂，即可不损伤胃溃宁本来特性，将其或移送至制剂制造场所，或作为原液长期储存于容器中。另外，也可不添加保存剂，或与添加保存剂之同时，对胃溃宁悬浮液进行加热杀菌。加热操作通常在制造原液后、长期储存时或移往制造制剂的场所之前，最好在例如95-100℃，时间10-30分钟的条件下进行杀菌操作。

由本发明所得的胃溃宁水悬浮原液依其浓度，可以或是直接使用，或是稀释后，作为制造胃溃宁悬浮剂用，或是作为水性软膏剂，泥敷剂制造用原液使用。

图1为由本发明的湿式法制造的胃溃宁水性悬液(ULW-M)和已有的干式法制造的原液(ULD-M)的蛋白比吸附的比较图。

图2所示为ULW-M和ULD-M对大鼠的Shay溃疡的体内抑制效果图。

图3所示为对酒精急性胃粘膜损伤的体内抑制效果。

图4所示为ULW-M和ULD-M的蛋白吸附能及胃蛋白酶活性抑制率的比较。

图5所示为使用了胃溃宁水性悬液原液(ULW-M)的悬液制剂的蛋白吸附能的比较。ULW-C为按制造例5的配方制造ULW-M的制剂(配制剂)。

图6所示为ULW-M及ULW-C的各试样对酒精急性胃粘膜损伤的体内抑制效果的比较。

以下，根据参考例、实施例及实验例，更详细地说明本发明。但本发明并不被这些例子限定。参照例1  胃溃宁湿粉末的制造方法

将蔗糖聚硫酸酯钠盐(硫含量为11.74％)10g溶于100ml水中，再将二羟基氯化铝6g溶于100ml水中的溶液在搅拌下，缓慢加入上述溶液，有白色沉淀渐次析出。接着加入1当量的苛性钠，调整pH至4.5-5.0，在室温下搅拌约30分钟后，过滤取出白色沉淀。水洗该沉淀物数次，除去未反应的蔗糖聚硫酸酯，得湿粉末17.2g。其含铝14.2％，含硫8.61％。参照例2  使用胃溃宁干燥粉末的水性悬浮液的配剂(已有方法)

对由参照例1所得的胃溃宁湿粉末380g加入水800ml，高速搅拌(3000-4000rpm)，作成胃溃宁浆液。将此浆液由喷雾干燥装置之上部，在加压下喷雾，由装置上部喷入155-220℃的热风，馏去水分。由装置下部取出胃溃宁干燥粉末，用带有旋转式喷雾器的冲击式超微粉碎机对此干燥粉末作微粒化处理。将所得经粉碎的微粒化胃溃宁干燥粉末1g悬浮于4ml水中，得胃溃宁水性悬液约5ml。参照例3  碱性聚氯化铝的制造

将氯化铝的六水合物10g溶于45ml的蒸馏水中，加入粒状金属铝3.35g，在带有回流冷却器的容器中以蒸汽浴加热。在反应器中，剧烈地放出氢的同时进行反应。在金属铝溶解之后，冷却，滤去少量的沉淀物。得无色透明的碱性聚氯化铝水溶液49ml。此时所得的碱度为0.75。由同样的制造方法，增加粒状金属铝的添加量，得碱度为0.80及0.83的碱性聚氯化铝水溶液。实施例1

将碱性聚氯化铝(碱度＝0.83，Al：10.6％，Cl：7.1％)80ml加入820ml水中。边剧烈搅拌边加入蔗糖八硫酸酯钠盐溶液100ml，(如换算为无水钠盐，则含21.4g)。在室温下反应5分钟后，静置反应液，由倾滤法除去上部澄清液。重新加水搅拌后静置。重复三次这样的操作后，加水将全量调整为45ml浆液量。随即用桌式胶体磨(日本精机制造所制造)作湿式粉碎10分钟，得胃溃宁水性悬浮原液(ULW-M)40ml。原液的浓度为含胃溃宁1.2g/ml。由激光衍射式粒度分布测定装置(日机装制造)，测得50μm以下粒径的比例为97.5％。实施例2

在使用与由参照例3所得的碱度不同的碱性氯化铝(0.67、0.80及0.83)的胃溃宁水悬浮原液的制造中，比较了铝氯化反应之后，胃溃宁湿性粉末浆液的水洗次数。其比较结果示于表1。

         表1

碱度	水洗次数
		0.67	5次
0.80	2-3次

0.83

2-3次

水洗后立即进行微粒化工序是可能的。水洗次数可伴随着碱度的上升而减少。实施例3

在参照例1中制造的胃溃宁湿粉末513g中加水632ml，分散后，用桌式胶体磨机(mill mix：日本精机制作所制造)，以开度为30°，500rpm的条件作湿式粉碎20分钟，得约1升的胃溃宁制剂制造用水悬浮原液(ULW-M)。粉碎后每隔5分钟抽样，调查由激光衍射式粒度分布测定装置(日机装制造)所测的粒度分布及沉降率的经时变化。

为了比较用，对与本实施例同一的原料配制了不作湿式粉碎，而仅搅拌过的未粉碎水悬浮液(ULW)。

还为了与已有产品的比较，在已喷雾干燥的胃溃宁粉末328g中加水823ml，搅拌，混合，得约1升的悬浮液(ULD)。

又，对再以冲击式超微粉碎机将经喷雾干燥了的胃溃宁粉末再作微粒化处理的胃溃宁粉碎药品337g，加入水817ml，搅拌，混合，配制得约1升的悬浮液(ULD-M)。

对这些各类试样，也同样作了粒度分布及沉降率的经时变化的测定。

粒度分布的测定结果示于表2，沉降率的经时变化示于表3。

                 表2

            粒  度          分  布

试样        50μ以下(％)    平均值(μ)

ULW         74.6            43.7

ULW-M       97.7            13.7ULD      82.2      27.5ULD-M    100.0     8.0

        表3：沉降体积率

        沉降体积率(％)

        经  过  日  数试  样    0    1    2    4    6    10    19  31  48ULW       100  64   62   62   62   62    61  61  61ULW-M     100  83   71   70   70   70    68  68  68ULD       100  98   83   85   84.5 84.5  84  83  82.5ULD-M     100  98   86   82   81   80.5  79  79  78实施例4

对在实施例3中配制的本发明的胃溃宁水悬浮原液(ULW-M)及比较试样(ULW、ULD及ULD-M)的胃溃宁粒子的粒度分布变化进行测定。

各试样在室温下保存58天，或在50℃的加速条件下保存43天后，以激光衍射式粒度分布测定装置(日机装制造)测定了其粒径及具有50μm以下的粒径的粒子的累积率(％)。

其结果示于表4。

            表4：粒度变化

       配   制   时    室温下保存58小时试  样    平均粒径(μm)    同  左

      50μm以下累积％  同  左ULW       43.7             41.8

            74.6          78.9

ULD         27.5          25.4

            82.2          84.5

ULD-M       13.7          13.7

            97.7          97.7

ULD-M       8.0           7.8

            100.0         100.0实施例5

在室温下保存本发明的胃溃宁水悬浮液58天后，研究了其在盐酸酸性下的凝聚性。

将在实施例3中配制的本发明的胃溃宁水悬浮原液(ULW-M)及已有药物(ULD-M)在室温下保存58天后，在1g试样(相当于200mg的胃溃宁)中添加0.1N盐酸6ml，边搅拌边目视观察胃溃宁结块情况，并测下其时间。判定其凝聚时间为30分钟。

所测结果示于表5，不过，这是三次测量的平均值。

                 表5

试  样           凝聚时间    30分钟后的

(室温下保存58日)   (秒)      凝集状态

ULW-M              264       凝聚

ULD-M               -       未凝聚实施例6

在胃溃宁湿粉末383g中加入水797ml，分散后，用桌式胶体磨机(mill mix：日本精机制作所制造)作湿式粉碎，得约1升的制造胃溃宁制剂用水悬浮原液。粉碎后每隔5分钟抽样，调查由激光衍射式粒度分布测定装置(日机装制造)所测的平均粒径、累积50％粒径及粒径在50μm以下的粒子比率。其结果示于表6。

                     表6粉碎时间    平均粒径    累积50％粒径  50μ以下粒径

(分)       (μm)         (μm)        比例(％)

 0          30.1         22.3          81.2

 5          14.9         10.1          96.5

 10         12.9         8.7           98.5

 15         12.1         8.0           99.0

由表6显示，约5分钟后，50μm以下粒径的分布达95％以上，约10分钟后，平均粒径及累积50％粒径均显示了大致固定的值。实施例7

就由参照例2所得胃溃宁干燥粉末的水悬浮液(已有药品，以下简称为ULD-M)及由实施6所得胃溃宁湿粉末的水悬浮液(本发明的药品，以下简称为ULW-M)作其沉降性能的调查。

将二种水悬浮原液各注入100ml的量筒约100ml，在室温或50℃下静置。胃溃宁出现沉降，在其上部游离出水层，在其下部游离出胃溃宁的浆液层。浆液层占整个体积的比率虽因悬浮液的种类或静置温度不同而不同，但约一星期后大致稳定。对浆液层在一星期或二星期后的占整个体积之体积比，以及在二星期后的沉降浆液部分的密度(平均密度)作一测定。其结果示于表7。

                   表7

沉降浆液层的体积    沉降浆液部分的密度

  1周后    2周后ULW-M  64％    63％          1.18g/ml

  (59％)  (59％)        (1.19g/ml)ULD-M   62％    62％         1.16g/ml

   (55％)  (55％)       (1.20g/ml)

注：(  )内为50℃时静置的值。

可以看出，2种悬浮液的浆液部的密度皆为大约1.2g/ml，显示了同样数值，这说明不分离出水层的临界浆液浓度是存在的。临界浆液浓度依赖于胃溃宁的粒度，可以认为，如粒径变小，则即使在低浓度下水层也不分离。由表7的结果，本发明所得的水悬浮液如给定其粒径在50μm以下，给定胃溃宁浓度为1.2g/ml以上，则可制得水层与浆液层难以分离的、均一的胃溃宁悬浮液。实施例8

用与实施例7同样的二种悬浮液，分别调查其稳定性。

按时对各悬浮液(室温及50℃时)取样，将相当1g量的过滤所得的湿粉末溶于硫酸、氢氧化钠溶液10ml中，在对此加入0.1N氢氧化钠液15ml，作成均匀溶液之后，对其50μl以高速液相色谱法(HPLC)分析蔗糖硫酸酯。其结果示于表8。

                  表8

       八硫酸酯的HPLC的面积比(％)

       5日后    6日后    13日后ULW-M      98.1     98.3     98.4

       (1.9)    (1.7)    (1.6)

       97.7     97.0     98.3

       (2.3)    (3.0)    (1.7)ULD-M          97.0    95.8    97.0

          (3.0)    (4.2)   (3.0)

           97.5    96.3    96.6

          (2.5)    (3.7)   (3.4)

*各原液的上段值为室温下保存时的值，下段值为50℃下保

存时的值。

(  )内为七硫酸酯的HPLC面积比(％)。

各悬浮液均未发现有与八或七硫酸酯成比率的经时变化。

又由于ULD-M在胃溃宁湿粉末的干燥工序中仅产生微量的向七硫酸酯的分解，故ULW-M在稳定性方面更具优越性。实施例9

使用与实施例7及8同样的二种悬浮液，分别调查其酸中和情况。

在室温下，将各悬浮液150ml分散于80ml的蒸馏水中，搅拌，极缓慢地滴下0.1N盐酸，目视调查悬浮状态的变化及pH值变化。结果示于表9。

                        表9

           悬浮状态变化(糖浆状)   每1ml胃溃宁的

           时的盐酸量及pH值       盐酸量ULW-M          4.5ml                  0.029ml

           pH2.7ULD-M          6.2ml                  0.044ml

           pH3.2

由表9，以本发明所得的悬浮液比已有的ULD-M，以少量的盐酸即可改变为粘性物质(糖浆状)。实验例1

对从本发明的湿粉末所作的胃溃宁水悬浮原液(ULW-M)和从已有的干燥粉末所作的悬浮原液(ULD-M)的体外活性(蛋白吸附能及抗胃蛋白酶活性)作了研究和比较。

(蛋白吸附能)

正确秤取(BSA)约6g，将其溶解于克拉克—芦布斯缓冲液(CLB)，并正确地调节为1000ml作成标准原液。分别以0.15-3.0g的不同量采取本发明的胃溃宁水悬浮原液(ULW-M)及从已有的干燥微粉末制造的胃溃宁水悬浮原液(ULD-M)，添加BSA标准原液50ml。

在37℃下使混合液反应30分钟，反应结束后，随即以CLB正确调节成200ml，过滤后作成试样溶液。

另外，稀释BSA标准液，分别配制成0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mg/ml的标准溶液。

采取标准溶液及试样溶液0.1ml，添加蛋白检测试剂5ml。

测出波长595nm的吸光度，由标准浓液的校正曲线对试样中未反应的BSA的量进行定量，作出在横轴上给出蔗糖八硫酸酯(SOS)和BSA的重量比，在纵轴上给出相对吸附蛋白量％的吸附曲线。

结果示于图1。

由图1图表可显见，本发明的产品(ULW-M)和已有产品(ULW-D)之间并无蛋白吸附能的实质性差异。

(抗胃蛋白酶活性)

将把胃蛋白酶溶于克拉克—芦布斯缓冲液(CLB)的溶液2.5ml(100μg/ml)和胃溃宁悬浮液0.5ml(最佳浓度：0，10，50mg/kg)混和，在37℃下使反应20分钟。

接着将混合液装入离心分离器(3000rpm，5分钟)，回收上部澄清液。

各取2个0.5ml的上部澄清液，就其之一，作蛋白质结合量及胃蛋白酶活性抑制率的调查。

结果示于图4。可见，本发明的胃溃宁悬浮液(ULW-M)和已有的(ULW-M)之间几乎无什么差别。实验例2

就从本发明的湿粉末所制得的胃溃宁水悬浮原液(ULW-M)和从已有的干燥粉末所制的悬浮原液(ULW-D)，分别研究比较了它们的生物体内的药理活性。

将7周龄的SD大鼠分成10头一组的组，作谢伊(Shay)溃疡模型和酒精急性胃粘膜病变模型，研究胃溃宁制剂的药效。

(Shay溃疡模型)

大鼠绝食48小时后，在乙醚麻醉下对其剖腹、结扎幽门，以服用量1ml/kg口服胃溃宁悬浮配制液。在结扎处理的18小时内断水，其后，宰杀大鼠，取出胃，评价抗溃疡效果。评价按Adami等的方法，以0-5分打分。

(酒精急性胃粘膜病变模型)

对在服用胃溃宁之前24小时绝食，并在绝食之前的18小时使其断水的大鼠，给口服胃溃宁悬浮配制液以1ml/kg。服用1小时后，给服酒精，再过2小时后宰杀大鼠取出胃。评价以胃粘膜损伤范围的长直径之和(mm)表示。

结果

(1)对Shay溃疡发生的抑制效果示于图2。本发明的试样的ULW-M和ULD-M皆以100mg/kg以上的量服用，在此服用中，与对照的载体(Vehicle)比较起来，显示了有意的抑制作用。另一方面，二者之间完全没有差异。

(2)酒精急性胃粘膜病变，其结果示于图3。结果并未发现二试样具有有意识的差异。实验例3  制剂化试样的特性

使用以下述及的制剂例5的制剂(ULW-C)，及作为对照的本发明的胃溃宁悬浮原液(ULW-M)，就对于实验例1的蛋白吸附能及实验例2的酒精急性胃粘膜病变模型的抑制作用，作了试验。

其结果分别示于(图5)及(图6)。

结果，

ULW-M的体外及体内活性，在使用ULW-M的制剂中也是同样的。制造例1

成分                                  掺合量

胃溃宁水悬浮原液                      相当于100.0g的量

85％的甘油                            100.0g

黄原胶(キサンタンガム)                2.5g

磷酸氢钠                              2.5g

精制水                                适量

总  量                                500ml

混合上述各成分配制成胃溃宁水悬浮液制剂。其pH为4.91，比重为1.16，并显示粘度为291.7cps，具良好的分散性，粘附性。制造例2

 成  分                  掺合量

 胃溃宁水悬浮原液      相当于500.0g量

  HPS^*                15.0g

精制水              适量

总  量              500ml

*HPS：羟丙基淀粉

混合上述各成分获得胃溃宁水悬浮制剂。其pH：4.21，比重1.06，粘度为53.4cps，并显了良好的分散性、粘附性。制造例3

成  分              掺合量

胃溃宁水悬浮原液    相当于500.0g量

85％甘油            100.0g

HPS                 15.0g

磷酸氢钠            2.5g

精制水              适量

总  量              500ml

混合上述成分得胃溃宁水悬浮液制剂。其pH为4.90，比重为1.09，粘度为44.2cps，并显示了良好的分散性及粘附性。制造例4

成  分              掺合量

胃溃宁水悬浮原液    相当于50.0g量

85％甘油            100.0g

HPS                 12.5g

磷酸氢钠            2.5g

精制水              适量

总  量              500ml混合上述各成分，得胃溃宁水悬浮液制剂。其pH为4.93，比重为1.10，粘度为40.6cps，并显示了良好的分散性及粘附性。制造例5

成  分              掺合量

胃溃宁水悬浮原液    相当于100.0g量

85％甘油            100.0g

磷酸氢钠            2.5g

HPS                 15.0g

精制水              适量

总  量              500ml

混合上述各成分得水悬浮液制剂(配制液)。并显示了良好的分散性及粘附性。

由上，根据本发明从湿粉末直接所得的胃溃宁水悬浮原液，比起已有的从干燥粉末所得的来说，其在物性及药理活性等二方面显示了同样的值。因此，可得到除解决了已有创造方法中存在的问题外，其物性及药理活性二方面也都与前者同样的胃溃宁水悬浮原液。即，本发明在制造工序中，不用加热干燥—粉碎—水悬浮这一不宜操作的工序，就可以较短工序且廉价地制得原液。另外，湿粉末的粉碎时不会产生干粉末粉碎时会产生的微粉末。无环境(制造者的健康方面等)的污染，且，湿式粉碎比干式粉碎，其粒度调节和制造工序的连续化也容易，为一种工业上的优良制造方法。又，在运输或使用时无微粉末逸出，也可抑制从之而来的制剂化工序引起的环境污染。

Claims (4)

1.一种胃溃宁水悬浮原液的制造方法，其特征在于，使蔗糖聚硫酸酯钠盐与铝离子反应，不必干燥所得的胃溃宁湿粉末，使其在水或水性介质中分散，将处于分散状态的胃溃宁粒子粉碎至平均粒径50μm以下。

2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，既不用将反应所得的胃溃宁进行固液分离，也不须进行干燥，使其分散于水或水性介质中，并对其进行粉碎。

3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，使胃溃宁以1-2g/ml的浓度分散于水或水性介质中。

4.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，以0.67以上的碱度使用碱性聚氯化铝。

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