FI101856B - Menetelmä vesipitoisen sukralfaattivarastosuspension valmistamiseksi - Google Patents

Description

101856

Menetelmä vesipitoisen sukralfaattivarastosuspension valmistamiseksi

Keksinnön kenttä 5 Tämä keksintö koskee menetelmää vesipitoisen suk ralfaattivarastosuspension valmistamiseksi, joka sisältää sukralfaattihiukkasia, joiden hiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, pitoisuutena 1-2 g/ml.

Keksinnön tausta 10 Sukralfaattia käytetään terapeuttisena aineena ma hakatarrin ja maha- ja pohjukaissuolihaavaumien hoidossa.

Sukralfaatin selektiivinen tarttuminen haavaumalle tai tulehdussalueelle on ratkaisevaa sukralfaatin terapeuttisten vaikutusten toteutumiselle. Sukralfaatin fysio-15 logiset piirteet ovat seuraavat: sukralfaattihiukkaset tarttuvat epäselektiivisesti kudoksen proteiinille; suk-ralfaatti tarttuu vahingoittuneeseen alueeseen jouduttuaan kosketukseen mahanesteen kanssa, joka nostaa sukralfaatin viskositeettia; sukralfaattia mahalaukkuun dispergoitunee-20 seen pepsiiniin sitovan ja siten pepsiiniä inaktivoivan yhteisvaikutuksen ilmenemisen seurauksena sukralfaatti < · · * • a « '·* * edistää elimistön parantumismekanismia ja elimistön puo lustusjärjestelmän toimintaa, mistä on seurauksena haavauman tai tulehduksen paraneminen.

25 Kuten JP-patenttijulkaisuissa 44-11 673 ja 44- ·*·*: 16 037 kuvataan, sukralfaattia valmistetaan kahden suolan, • t sakkaroosisulfaatin ja emäksisen alumiinikloridin, väli-sellä reaktiolla ja tuloksena oleva märkä jauhe dispergoi-daan ja kuivataan sitten lämmön avulla (suihkukuivaus).

• · · I.I 30 Tuloksena olevaa kuivaa jauhetta käytetään irtotavarana • · « *. kiinteiden valmisteiden tuotannossa tuotannon helppouden ·,·,· vuoksi.

Kun otetaan huomioon sukralfaatin liukenemattomuus ri veteen ja sen tarttumismekanismi proteiinille, on tärkeää '35 jauhaa sukralfaatti mahdollisimman hienojakoiseksi sen • ' pinta-alan suurentamiseksi.

2 101856

Sukralfaatin vesisuspensio on tavanomaisesti valmistettu jauhamalla mekaanisesti kuiva sukralfaattijauhe, joka on saatu märästä jauheesta lämpökuivauksella, yhdistämällä kuiva jauhe sitten uudelleen veden kanssa ja val-5 mistamalla sen jälkeen lopullinen tuote. Tätä valmistusmenetelmää ei pidetä teknisesti edistyneenä määrättyjen luontaisten puutteiden vuoksi, joita ovat tarkemmin määriteltyinä seuraavat: (1) tämä valmistusmenetelmä, joka koostuu kuivauksesta, jauhamisesta ja kuivan jauheen sus-10 pendoinnista sitten uudelleen veteen, on toiminnallisesti puutteellinen ja kallis, (2) hiukkaskoko vaihtelee huomattavasti siitä syystä, että jauhe jauhetaan kuivassa muodossa, (3) työskentelypaikalla syntyy saasteongelmia hienojakoisen jauheen karkaamisen vuoksi jauhamisen aikana ja 15 (4) saastumista tapahtuu jauhettujen sukralfaattijauhe- hiukkasten karkaamisen vuoksi todennäköisesti täytettäessä ja suljettaessa säiliöitä tai säädettäessä tuotantoprosessia .

Koska tavanomainen menetelmä vaatii, että kun reak- 20 tio emäksisen alumiinikloridin kanssa on mennyt loppuun, tuloksena oleva märkä sukralfaattijauhe erotetaan sentri- '·’ ’ fugikäsittelyllä ja kuivataan sitten, ei ole lisäksi ollut mahdollista suunnitella teollisesti menestyksellistä tai jatkuvaa tuotantoprosessia tai tehokkuuden parantamista 25 massatuotannon ollessa kyseessä.

:* **: Keksinnön kuvaus • ·

Keksinnölle on tunnusomaista, että natriumsakkaroo-sisulfaatti ja emäksinen alumiinikloridi saatetaan reagoi-maan ja kuivaamatta tuloksena olevaa märkää sukralfaatti- • · · l.l' 30 jauhetta, jauhe dispergoidaan suoraan veteen tai muuhun • « · vesipitoiseen väliaineeseen ja jauhetaan sukralfaattihiuk-kaset.

Tähän keksintöön soveltuvaa sukralfaattia voidaan valmistaa käyttämällä menetelmää tai menetelmiä, joita 35 kuvataan esimerkiksi JP-patenttijulkaisuissa 44-11 673 ja 44-16 037, nimittäin saamalla aikaan sakkaroosisulfaatti- 3 101856 suolan ja emäksisen alumiinikloridin (esimerkiksi alumii-nihydroksikloridin tai polyalumiinikloridin) välinen reaktio.

Märkä sukralfaatti pestään sitten vedellä, suspen-5 doidaan joko veteen tai muuhun vesipitoiseen väliaineeseen ja jauhetaan. Pitoisuudeltaan halutun sukralfaattivarasto-suspension formuloimiseksi, voidaan varastosuspension tilavuutta säätää lisäämällä tai poistamalla asianmukainen määrä väliainetta. Tarvittaessa voidaan käyttää märkää 10 sukralfaattijauhetta ennen sentrifugointierotusta tai muuta sellaista mentelmää suspendoituna veteen tai muuhun vesipitoiseen väliaineeseen ja jauhaa se. Veden tai muun vesipitoisen väliaineen tilavuutta voidaan sitten suurentaa halutun pitoisuuden aikaansaamiseksi sukralfaattiva-15 rastosuspensiossa.

Tämän keksinnön yhdessä suoritusmuodossa vesipitoinen varastosuspensio sukralfaattivalmisteiden tuottamista varten valmistetaan jauhamalla suoraan erotettu märkä jauhe ja jätetään pois natriumsakkaroosisulfaatin ja emäksi-20 sen alumiinikloridin välistä reaktiota seuraava kuivaus-vaihe, minkä jälkeen seuraa tuloksena olevan sukralfaatin

• · I

'.· · pesu vedellä. Pesumenettelyä tarvitaan poistamaan reagoi- , ‘maton materiaali samoin kuin sukralfaatin valmistuksen aikana reaktioseokseen jäävä suhteellisen suuri määrä 25 kloori-ioneja, joita on läsnä reaktion seurauksena. Tämän ·*·*. keksinnön yhteydessä edellä kuvattu reaktion sivutuote • · eliminoidaan toistamalla prosessia, jossa annetaan seoksen saostua, vaihdetaan supernatantti veteen, sekoitetaan se-osta ja annetaan seoksen saostua uudelleen; lopuksi seos • · · 30 sentrifugoidaan, jolloin tuloksena on märkä sukralfaatti- • · · jauhe. Kun tämä märkä sukralfaatti on dispergoitu veteen tai muuhun vesipitoiseen väliaineeseen ja jauhettu, saadaan sukralfaattivarastosuspensio.

Keksinnön yhdessä toisessa suoritusmuodossa haluttu 35 sukralfaatin vesipitoinen varastosuspensio valmistetaan jauhamalla dispergoitu sukralfaatti ennen sentrifugointia, 4 101856 ts. sukralfaatin dispersio vedessä saadaan reaktioseokses-ta toistamalla edellä kuvattua prosessia. Tämän menetelmän yhteydessä on mahdollista vähentää reaktion aikana syntyvien kloori-ionien määrää ja pesusyklien lukumäärää käyt-5 tämällä reaktiossa emäksistä alumiinikloridiainetta, jolla on korkeampi emäksisyysaste, kuten emäksistä polyalumiini-kloridia. Lisäksi tämä menetelmä yksinkertaistaa varasto-suspension valmistusprosessia sentrifugointivaiheen poisjättämisen kautta ja tekee menetelmästä siten sopivan mas-10 satuotantoon ja vähentää jätteiden määrää.

Mitä tulee tämän keksinnön mukaisesti valmistetun sukralfaattivarastosuspension pitoisuuteen, haluttu pitoisuus voidaan saada aikaan säätämällä jauhatuksen aikana läsnä olevan veden tai muun vesipitoisen väliaineen mää-15 rää. Sukralfaattipitoisuutta 1-2 g/ml, ja mikäli mahdollista 1,1 - 1,5 g/ml, pidetään edullisena. Pitoisuuden toivotaan olevan mahdollisimman lähellä arvoa 1,2 g/ml. Keskimääräinen hiukkaskoko on erityisen edullisesti alle 50 pm. Jos sukralfaattipitoisuus säädetään alueelle 1,1 -20 1,5 g/ml, on saatavissa yhtenäinen stabiili sukralfaatti- varastosuspensio, joka on vaikea jakaa vesi- ja lietekom- 4 « t '·' ‘ ponenteiksi.

...: Sillä edellytyksellä, että sukralfaatin jauhamiseen .,·; käytettävä jauhatuslaite muodostaa hiukkasia, joiden koko : 25 on alle 50 pm, ei käytettävä koneen tyypin suhteen ole :*·*: erityisiä vaatimuksia. Aika, joka tarvitaan hiukkasten • · ;*·*; jauhamiseen hienojakoisiksi, riippuu laitteen tehosta, mutta normaalisti on viisasta toistaa hienoksijauhamispro-sessia 3-30 min:n tai, mikäli mahdollista, 5-20 min:n • · < 1.1 30 ajan huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella käyttämällä • · · *. viileää vettä (10 - 25 °C), kunnes saavutetaan haluttu hiukkaskoko.

On mahdollista lisätä määrättyjä säilytteitä, kuten '·, bentsoehappoja tai p-hydroksibentsoehappoestereitä ja ' , 35 klooributanolia, tämän keksinnön yhteydessä kuvattavaan ’ ‘ vesipitoiseen väliaineeseen mikrobien ja muiden vastaavien 5 101856 organismien leviämisen estämiseksi. Tällainen säilyte ei vaikuta itse sukralfaatin ominaisuuksiin ja mahdollistaa esimerkiksi aineen kuljetuksen tuotantopaikalta ja valmisteen valmistuspaikalle ja varastosuspension pitkäaikaisen 5 säilytyksen säiliöissä. Lisäksi on mahdollista steriloida sukralfaattivarastosuspensio lämmöllä joko säilytteen lisäämisen lisäksi tai sijasta. Lämpökäsittely tehdään normaalisti nestemäisen massatuotteen valmistuksen jälkeen esimerkiksi ennen pitkäaikaista varastointia tai siirtä-10 mistä eri valmistus- tai tuotantolaitokseen. Sterilointi tehdään edullisesti käsittelemällä noin 10 - 30 min suunnilleen lämpötilassa 95 - 100 °C.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettua sukrafaatin vesipitoista varastosuspensiota käytetään varastosuspensi-15 ona sukralfaattisuspensiovalmisteiden valmistuksessa joko sellaisenaan tai laimennettuna pitoisuudesta riippuen; sitä voidaan käyttää myös varastosuspensiona sellaisten valmisteiden kuin vesipitoisen voiteen tai hauteen valmistamiseksi .

20 Piirustusten lyhyt selitys

Kuvio 1 on käyrästö, jossa verrataan tämän keksin- • · · V 1 nön mukaisella märkämenetelmällä valmistetun vessipitoisen sukralfaattivarastosuspension (ULW-M) ja tavanomaisella kuivamenetelmällä valmistetun varastosuspension (ULD-M) : 25 proteiinisitoutumisominaisuuksia.

• · · ·’·*: Kuvio 2 on diagrammi, joka esittää ULW-M:m ja ULD- • · M: n in vivo -inhibitiovaikutuksia rotan Shay-haavaumassa.

Kuvio 3 on diagrammi, joka esittää ULW-M:m ja ULD- ·· M:n in vivo -inhibitiovaikutuksia etanolilla indusoidussa • * · • · · 1.1 30 akuutissa mahalaukun limakalvovauriossa.

• · · • · »

Kuvio 4 on diagrammi, jossa verrataan ULW-M:ää ja ULD-M:ää proteiiniabsorptiivisuuden ja pepsiini-inhibitio-vaikutuksen suhteen.

Kuvio 5 on käyrästö, jossa verrataan proteiiniab- \ . 35 sorptiivisuuksia vesipitoisesta sukralfaattivarastosus- ' ' pensiosta (ULW-M) valmistetuissa suspensiovalmisteissa.

6 101856 ULW-C edustaa valmisteita, joita valmistettiin ULW-M:stä valmistusesimerkin 5 mukaisesti.

Kuvio 6 on diagrammi, jossa verrataan ULW-M- ja ULW-C-näytteiden in vivo -inhibitiovaikutuksia etanolilla 5 indusoidussa akuutissa mahalaukun limakalvovauriossa.

Seuraavassa esitetään referenssiesimerkkejä, tapauksia ja testiesimerkkejä, jotka on tarkoitettu edelleen selvittämään tätä keksintöä. Keksinnön suoja-ala ei kuitenkaan rajoitu näihin esimerkkeihin.

10 Referenssiesimerkki 1

Menetelmä märän sukralfaatin valmistamiseksi Kun liuotettiin 10 g natriumsakkaroosisulfaattia (rikkipitoisuus 11,74 %) 100 ml:aan vettä ja yhdistettiin liuos asteittain seokseen, joka sisälsi 6 g alumiinidihyd-15 roksikloridia liuotettuna 100 ml:aan vettä, tuli hitaasti näkyviin valkoinen saostuma. Seuraavaksi säädettiin pH alueelle 4,5 - 5,0 lisäämällä natriumhydroksidiliuosta (1 ekv/1), minkä jälkeen liuosta sekoitettiin noin 30 min huoneenlämpötilassa ja erotettiin valkoinen sakka suodat-20 tamalla. Kun sakka oli pesty muutaman kerran vedellä ja poistettu reagoimaton sakkaroosisulfaatti, saatiin 17, g : märkää jauhetta. Jauheen alumiinipitoisuus oli 14,2 % ja ··· rikkipitoisuus 8,61 %.

• · · ·

Referenssiesimerkki 2 • * «

• · I

.···. 25 Vesipitoisen varastosuspension valmistus käyttämäl- • · ··[·' lä kuivaa sukralfaattijauhetta (tavanomainen mene- *..! telmä) • · · * Kun lisättiin 800 ml vettä 380 g:aan referenssiesi-merkissä 1 valmistetulla menetelmällä valmistettua märkää • · • · · *·*·* 30 sukraf aatti jauhetta ja sekoitettiin suurella nopeudella ··· V * (3 000 - 4 000 min-1), saatiin sukralfaattiliete. Tämä lie- . te suihkutettiin sitten paineen alaisena suihkukuivaus- * t * laitteiston yläpäästä ja käsiteltiin samanaikaisesti pu-> haltamalla kuumaa ilmaa, 155 - 220 °C, myös samasta ylä- .. 35 osasta käsin, ja poistettiin siten lietteessä oleva koste-

< I

7 101856 us. Kuiva sukralfaattijauhe poistettiin sitten laitteiston alaosasta ja jauhettiin sen jälkeen hienoksi käyttämällä iskujauhenninta. Suspendoimalla 1 g tuloksena olevaa hienoksi jauhettua kuivaa sukralfaattijauhetta 4 mitään vettä 5 saatiin noin 5 ml sukralfaatin vesisuspensiota. Referenssiesimerkki 3 Emäksisen alumiinikloridin valmistus Liuotettiin 10 g alumiinikloridiheksahydraattia 45 mitään tislattua vettä, minkä jälkeen lisättiin 3,35 g 10 rakeista metallista alumiinia. Seosta kuumennettiin sitten höyryhauteella palautusjäähdyttimellä varustetussa astiassa. Seos reagoi voimakkaasti vapauttaen vetykaasua. Kun seoksen sisältämä metallinen alumiini oli liuennut, reak-tioseos jäähdytettiin ja poistettiin muodostuneet pienet 15 määrät sedimenttiä suodattamalla. Tulokseksi saatiin 49 ml väritöntä, kirkasta emäksisen alumiinikloridin liuosta. Aineen emäksisyysaste oli 0,75. Kun käytettiin samaa menetelmää suuremmilla määrillä rakeista metallista alumiinia, tuloksena olevien emäksisen alumiinikloridin vesiliuosten 20 emäksisyysaste oli 0,80 ja 0,83.

Tapaus 1 : : Lisättiin 80 ml emäksisen alumiinikloridin liuosta ··· (emäksisyysaste 0,83, Al-pitoisuus 10,6 %, Cl-pitoisuus 7,15 %) 820 mlraan vettä. Lisättiin 100 ml natriumsakka- • · · .···. 25 roosioktasulfaattiliuosta (havaittu sisältö 21,4 g) se- ;·[·. koittaen voimakkaasti seosta. Kun reaktioliuosta oli se- • · koitettu 5 min huoneenlämpötilassa, se jätettiin seisomaan • · · * ja poistettiin supernatantti dekantoimalla. Liuos jätettiin sitten seisomaan, kun oli lisätty uudelleen vettä ja • · · *.*.* 30 sekoitettu. Kun tämä menettely oli toistettu kolmesti, «»« ·.· * säädettiin seoksen kokonaistilavuus lisäämällä vettä, niin . että saatiin 45 ml lietettä. Lietettä märkä jauhettiin sit- « « c .··' ten välittömästi 10 min pöytämallia olevalla kolloidimyl- • · · • lyllä (Mill Mix, valmistaja Nihon Seiki Seisakujo), jol- < 35 loin saatiin 40 ml vesipitoista sukralfaattivarastosus- 8 101856 pensiota (ULW-M). Suspension sukralfaattipitoisuus oli 1,2 g/ml. Kun varastosuspensio analysoitiin laserdiffrak-tiolaitteella hiukkaskokojakautuman mittaamiseksi (valmistaja Nikkiso), havaittiin, että 97,5 % kaikista hiukkasis-5 ta oli kooltaan korkeintaan 50 pm.

Tapaus 2

Valmistettiin vesipitoisia sukralfaattivarastosus-pensioita referenssiesimerkissä 3 kuvatulla tavalla käyttämällä emäksisyydeltään erilaisia (0,67, 0,80 ja 0,83) 10 emäksisiä alumiiniklorideja. Verrattiin valmistuksen aikana reaktiota seuraavien pesusyklien lukumäärää kunkin mä-rästä sukralfaattijauheesta valmistetun lietteen kohdalla. Tulokset esitetään taulukossa 1.

15 Taulukko 1

Emäksisyys Pesusyklien lukumäärä 0,67 5 0,80 2-3 0,83 2-3 20

Havaittiin, että jauhaminen hienoksi oli mahdollis-: : : ta tehdä välittömästi pesumenettelyn jälkeen. Lisäksi kävi selväksi, että emäksisen alumiinikloridin emäksisyyden · I · kasvaessa pesusyklien lukumäärää voitiin pienentää.

• · t ,···, 25 Tapaus 3 • « ;·*·, Kun oli yhdistettu 513 g referenssiesimerkissä 1 • · *..! valmistettua märkää sukralfaatti jauhetta 632 ml: n kanssa • · · * vettä ja dispergoitu jauhe, seosta märkäjauhettiin 20 min aukiolokulman ollessa 30° nopeudella 5 000 min'1 käyttämäl- t i i *.*.· 30 lä pöytämallia olevaa kolloidimyllyä (Mill Mix, valmistaja • · · V : Nihon Seiki Seisakujo). Otettiin näytteitä 5 min:n välein . .·. jauhatuksen aikana ja mitattiin hiukkaskoko jakautuma ja t I ( ,···, sedimentoitumismuutokset ajan funktiona käyttämällä laser- • diffraktiolaitetta hiukkaskokojakautuman mittaamiseksi .. 35 (valmistaja Nikkiso). Tämän menettelyn tuloksena saatiin 9 101856 noin 1 1 vesipitoista varastosuspensiota (ULW-M) käytettäväksi sukralfaattivalmisteiden tuotannossa.

Vertailua varten valmistettiin yksinkertaisesti ravistelemalla märkä sukralfaattijauhe veteen jauhamaton ve-5 sipitoinen varastosuspensio (ULW), joka oli samanlainen kuin tämän tapauksen mukainen näyte mutta jauhamaton.

Jotta voitaisiin tehdä lisävertailuja tavanomaisen esimerkin kanssa, lisättiin 328 g suihkukuivattua kuivaa sukralfaattijauhetta ilman jauhatusmenettelyä 823 ml:aan 10 vettä ja sekoitettiin sitten perusteellisesti, jolloin muodostui noin 1 1 suspensiota (ULD).

Lisäksi yhdistettiin 337 g jauhettua sukralfaattia, joka oli valmistettu jauhamalla suihkukuivattu kuiva sukralfaatti jauhe hienojakoiseksi iskujauhentimella, 817 ml:n 15 kanssa vettä, minkä jälkeen seos sekoitettiin perusteellisesti, jolloin saatiin noin 1 1 suspensiota (ULD-M).

Kustakin näytteestä tutkittiin samalla tavalla hiukkaskokojakautuma ja sedimentoitumistilavuussuhteen (%) muutokset ajan funktiona.

20 Hiukkaskokojakautumatulokset ja sedimentoitumisti lavuussuhteen muuttuminen ajan funktiona käyvät ilmi tau-lukoista 2 ja vastaavasti 3.

•

• i i I

« · · I

*.1.! Taulukko 2 • · 1 .···, 25 Hiukkaskoko jakautuma • · ;·]!' Näyte Alle 50 pm (%) Keskiarvo (pm) ULW 74,6 43,7 • · · *'1 1 ULW-M 97,7 13,7 ULD 82,2 27,5 • » Σ.:.: 30 ULD-M 100,0 8,0 ·«· • · · • · · « • · 1 • « · • · 1 • « · • • i · • < 4

Il M

I I · I • · « » a 10 101856

Taulukko 3

Sedimentoi tumi stilavuussuhde

Sedimentoitumistilavuussuhde (%)

Kuluneiden päivien määrä 5 Näyte 0 1 2 4 6 10 19 31 48 ULW 100 64 62 62 62 62 61 61 61 ULW-M 100 83 71 70 70 70 68 68 68 ULD 100 98 83 85 84,5 84,5 84 83 82,5 ULD-M 100 98 86 82 81 80,5 79 79 78 10

Tapaus 4 Tämän keksinnön mukaista vesipitoista sukralfaatti-varastosuspensiota (ULW-Μ), joka oli valmistettu tapauksessa 3, ja vertailunäytehiukkasia (ULW, ULD ja ULD-M) 15 tutkittiin hiukkaskokojakautuman muutosten suhteen.

Kun kutakin näytettä oli säilytetty joko 58 päivää huoneenlämpötilassa tai 43 päivää nopeutusolosuhteissa lämpötilassa 50 °C, määritettiin keskimääräinen hiukkaskoko ja kokoa 50 pm pienempien hiukkasten osuus käyttämällä 20 laserdif fraktiolaitetta hiukkaskoko jakautuman mittaamisek si (valmistaja Nikkiso).

• « 4 V · Tulokset käyvät ilmi taulukosta 4.

I I I

Taulukko 4

* · I

•"' 25 Hiukkaskokomuutokset • i ···

Alussa Säilytettynä 58 Säilytettynä 43 * ·* päivää huoneen- lämpötilassa

lämpötilassa 50 °C

Näyte Keskimääräinen hiukkaskoko (pm) .. 30 Kokoa 50 pm pienempien hiukkasten osuus (%) • · · *:!:* ULW 43,7 41,8 38,0 : 74,6 78,9 74,7 : ULD 27,5 25,4 24,2 41« :***: 82,2 84,5 86,5 a · < \ 35 ULW-M 13,7 13,7 13,1 97,7 97,7 98,2 '· ' ULD-M 8,0 7,8 7,8 100,0 100,0 100,0 11 101856

Tapaus 5

Kun tämän keksinnön mukaista vesipitoista sukral-faattivarastosuspensiota oli säilytetty 58 päivää, tutkittiin varastosuspension agglutinoituvuutta happamissa olo-5 suhteissa lisäämällä vetykloridihappoa.

Kun tämän keksinnön mukaista vesipitoista sukral-faattivarastosuspensiota (ULW-M), joka oli valmistettu tapauksessa 3, ja tavanomaisesti valmistettua sukralfaattia (ULD-M) oli säilytetty 58 päivää huoneenlämpötilassa, li-10 sättiin kummastakin varastouspensiosta otettuihin 1 g:n näytteisiin (kumpikin vastaa 200 mg:aa sukralfaattia) 6 ml vetykloridihappoliuosta (0,1 ekv/1). Näytteiden aggluti-noitumista ravistelun aikana tarkkailtiin sitten paljain silmin ja mitattiin agglutinoitumisen vaatima aika. Se, 15 oliko seos agglutinoitunut vai ei, arvosteltiin kunkin seoksen kohdalla 30 min:n kuluttua.

Tulokset käyvät ilmi taulukosta 5. Ne edustavat kolmen mittauksen keskiarvoja.

20 Taulukko 5 I . I • · · '·' Näyte (säilytetty Agglutinoitu- Havainnot ·· huoneenlämpötilassa misaika (s) 30 min:n ; 58 päivää) kuluttua • · · ·";/ ULW-M 264 Agglutinoitunut • * '··* 25 ULD-M - Ei agglutinoitunut • · • · · ·.· · Tapaus 6

Kun oli lisätty 383 g märkää sukralfaattijauhetta 797 ml:aan vettä ja dispergoitu jauhe, seosta märkäjauhet- • · 30 tiin pöytämallia olevalla kolloidimyllyllä (Mill Mix, vai- ·. mistaja Nihon Seiki Seisakujo). Siten saatiin noin 1 1 • · · vesivarastosuspensiota käytettäväksi sukrafaattivalmistei- • · '···* den tuotannossa. Jauhatuksen aikana otettiin näytteitä ·;· 5 min:n väliajoin ja tutkittiin keskimääräinen hiukkasko- .*·,· 35 ko, hiukkaskoko 50 %:n kerääntymistasolla ja kokoa 50 pm • · pienempien hiukkasten prosentuaalinen osuus käyttämällä 12 101856 laserdiffraktiolaitetta hiukkaskokojakautuman mittaamiseksi (valmistaja Nikkiso). Tulokset käyvät ilmi taulukosta 6.

5 Taulukko 6

Jauhatus- Keskimääräinen Hiukkaskoko Kokoa 50 pm aika hiukkaskoko 50 %:n kerään- pienempien (min) (pm) tymistasolla hiukkasten (pm) osuus (%) 10 0 30,1 22,3 81,2 5 14,9 10,1 96,5 10 12,9 8,7 98,5

Taulukon 6 perusteella on selvää, että noin 5 min:n 15 kuluttua kokoa 50 pm pienempien hiukkasten osuus oli yli 98 % ja noin 10 minin kuluttua sekä keskimääräinen hiukkaskoko että hiukkaskoko 50 %:n kerääntymistasolla olivat saavuttaneet lähes muuttumattoman tason.

Tapaus 7 20 Tutkittiin referenssiesimerkissä 2 valmistetusta kuivasta sukralfaattijauheesta (ULD-M) valmistetun vesi- ’·' ‘ suspension ja tapauksessa 6 valmistetusta märästä sukral- .: faattijauheesta (ULW-M) valmistetun vesisuspension sedi- » « · .v: mentoitumisominaisuuksia.

: 25 Laitettiin kaksi 100 ml:n näytettä kutakin vesipi- toista varastosuspensiota erillisiin 100 ml:n mittalasei- • · .*j*; hin ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa tai lämpöti- lassa 50 °C. Kaikki sukralfaatit sedimentoituivat ja erot- .·.·. tuivat ylemmäksi vesikerrokseksi ja alemmaksi sukralfaat- • · < M 30 tilietekerrokseksi. Lietekerroksen suhde koko tilavuuteen • · • · - *. vaihteli suspension tyypin ja lämpötilan mukaan, mutta * ·.·.· noin viikon kuluttua kaikki suspensiot saavuttivat lähes : l muuttumattoman tason. Mitattiin lietteen tilavuuden suhde • ♦ · kokonaistilavuuteen 1 ja 2 viikon kuluttua ja lisäksi se-i". 35 dimentoituneen lieteosan tiheys (keskimääräinen tiheys) 2 ** ' viikon kuluttua. Tulokset käyvät ilmi taulukosta 7.

13 101856

Taulukko 7

Sedimentoituneen liete- Sedimentoituneen kerroksen tilavuus lietteen tiheys 1 viikon 2 viikon 5 kuluttua kuluttua ULW-M 64 % 63 % 1,18 g/ml (59 %) (59 %) (1,19 g/ml) ULD-M 62 % 62 % 1,16 g/ml (55 %) (55 %) (1,20 g/ml)

10 Huom: Suluissa olevat arvot edustavat lämpötilassa 50 °C

seisotetuista näytteistä saatuja arvoja.

Näillä kahdella suspensiolietteellä oli yhtä suuret tiheydet, noin 1,2 g/ml, mikä osoittaa, että on olemassa 15 kriittinen lietteen tiheys, jossa ei tapahdu vesikerroksen lisäerottumista. Tämä kriittinen pitoisuus lietteessä riippuu sukralfaatin hiukkaskoosta, ja vaikka hiukkaskoko pienenee, pitoisuus voi laskea, niin ettei vesikerroksen lisäerottumista tapahdu. Kuten taulukossa 7 osoitetaan, 20 tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa vesisuspensiossa hiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, ja jos sukrafaattipitoi- • · · suus säädetään vähintään arvoon 1,2 g/ml, voidaan valmis- '//. taa yhtenäinen sukrafaattisuspensio, joka on vaikea jakaa • ♦ * ·’;[· kahdeksi kerrokseksi, vesi- ja lietekerrokseksi.

• · ’···' 25 Tapaus 8 • · · : .* Tutkittiin tapauksen 7 mukaisesti valmistettujen ··· ·.♦ * kahden suspension stabiiliutta.

Kummastakin suspensiosta (huoneenlämpötilassa ja lämpötilassa 50 °C) otettiin näytteitä ajoittain ja joka 30 näyttenottokerralla liuotettiin sellainen määrä näytettä, *. joka vastaa noin 1 g:aa suodattamalla saatua märkää jau- * * · hetta, 10 mitään rikkihapon ja natriumhydroksidin seosta.

• · *”·* Kun kuhunkin näytteeseen oli lisätty 15 ml natriumhydrok- sidiliuosta (0,1 ekv/1), jolloin saatiin kirkas liuos, 35 analysoitiin 50 pl kutakin liuosta suurtehonestekromato-grafiällä (HPLC). Tulokset käyvät ilmi taulukosta 8.

14 101856

Taulukko 8

Oktasulfaattipiikin pinta-alasuhde (%) 5 päivän 6 päivän 13 päivän kuluttua kuluttua kuluttua 5 ULW-M 98,1 98,3 98,4 (1,9) (1,7) (1,6) 97,7 97,0 98,3 (2,3) (3,0) (1,7) ULD-M 97,0 95,8 97,0 10 (3,0) (4,2) (3,0) 97,5 96,3 96,6 (2,5) (3,7) (3,4)

Huom: Kunkin näytteen kohdalla ylemmät arvot edustavat huoneenlämpötilassa säilytetyille näytteille saatu-15 ja arvoja ja alemmat arvot lämpötilassa 50 °C säi lytetyille näytteille saatuja arvoja. Suluissa olevat arvot edustavat heptasulfaatin HPLC-piikin pinta-alasuhdetta (%).

20 Oktasulfaattisuhteessa tai heptasulfaattisuhteessa : ei havaittu jaksottaista muutosta näiden kahden suspension ·:· välillä.

• * · «

Koska märän sukralfaattijauheen lämpökuivauksessa

• · I

.···. havaitaan tapahtuvan vähäistä ULD-M:n hajoamista heptasul- 25 faattiesteriksi, on ULW-M parempi stabiiliuden suhteen.

• «

Tapaus 9 • t · * Käyttämällä kahta suspensiota, jotka olivat samanlaisia kuin tapauksissa 7 ja 8, tutkittiin kummankin hap- • · · *·*·’ poneutralointikäyttäytymistä.

• · · V ’ 30 Dispergoimalla kumpaakin suspensiota määrä, joka . .*. vastaa 150 mg:aan sukralfaattia, 80 ml:aan tislattua vettä ··· .···. huoneenlämpötilassa ja lisäämällä sen jälkeen hyvin hi- • · • taasti pisaroittain ja sekoittaen vetykloridihappoliuosta .·- (0,1 ekv/1) tehtiin paljain silmin havaintoja muutoksesta 15 101856 liimamaiseen tilaan pH:n muuttuessa rekisteröiden lisäys-tilavuus. Tulokset esitetään taulukossa 9.

Taulukko 9 5 Lisäystilavuus ja pH Lisäystilavuus suspension muuttuessa sukralfaattia liimamaiseksi kohden ULW-M 4,5 ml 0,029 ml pH 2,7 10 ULD-M 6,2 ml 0,044 ml pH 3,2

Kuten taulukossa 9 osoitetaan, tämän keksinnön mukaisesti valmistettu suspensio muuttuu jäykkäliikkeiseksi 15 aineeksi (liimamaiseen tilaan) pienemmällä lisäystilavuu-della kuin tavanomainen ULD-M.

Testiesimerkki 1

Verrattiin tämän keksinnön mukaisesta märästä jauheesta (ULW-M) valmistetun vesipitoisen sukralfaattivaras-20 tosuspension ja tavanomaisesta kuivasta jauheesta (ULD-M) . valmistetun suspension in vitro -aktiivisuuksia (proteii- ' niabsorptiivisuus ja antipepsiiniaktiivisuus).

. Proteiiniabsorptiivisuus • · * Mitattiin tarkasti noin 6 g naudan seerumialbumii- * · 25 nia (BSA) ja liuotettiin se Clark-Larks-puskuriliuokseen : .* (CLB), niin että saatiin täsmälleen 1 000 ml BSA-varasto- • · · ·.· · referenssiliuosta. Otettiin tämän keksinnön mukaisesta vesipitoisesta sukralfaattivarastosuspensiosta (ULW-M) ja :V: hienojakoiseksi jauhetusta kuivasta jauheesta (ULD-M) val- :*·*: 30 mistetusta tavanomaisesta vesipitoisesta sukralfaattiva- *. rastosuspensiosta näytteitä, joiden koko oli 0,15 - 3,0 g, • t· ja lisättiin kukin näyte 50 ml:aan BSA-varastoreferenssi- • · *···* liuosta.

• ·; Seoksia inkuboitiin lämpötilassa 37 °C 30 min ja 35 säädettiin heti inkuboinnin jälkeen seosten tilavuus täs- 16 101856 mälleen 200 mlrksi käyttämällä CLB:a. Sitten seokset suodatettiin, jolloin saatiin testiliuokset.

Valmistettiin erikseen BSA-varastoreferenssiliuosta laimentamalla BSA-referenssistandardiliuokset, joissa pi-5 toisuudet olivat 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ja vastaavasti 1,0 mg/ml.

Lisättiin 5 ml proteiinimääritysreagenssia (valmistaja Bio-Rad) 0,1 ml:aan kutakin referenssistandardiliuos-ta ja testiliuosta.

10 Mitattiin absorbanssi aallonpituudella 595 nm.

Käyttämällä referenssiliuoksista saatua kalibrointikäyrää määritetiin absorboitumattoman BSA:n määrä kussakin testi-liuoksessa. Absorptiokäyrät piirrettiin siten, että x-ak-selille tuli sakkaroosioktasulfaatin (SOS) suhde BSAriin 15 ja y-akselille absorboitumaton BSA.

Tulokset esitetään kuviossa 1.

Kuten kuviosta 1 käy selvästi ilmi, keksinnön mukaisen tuotteen (ULW-M) ja tavanomaisen tuotteen (ULW-D) proteiiniabsorptioaktiivisuuksissa ei havaittu olennaista 20 eroa.

·.· ‘ Antipepsiiniaktiivisuus , Yhdistettiin kolme 0,5 ml:n annosta sukralfaatti- • · « :Ij suspensiota (loppupitoisuudet 1, 10 ja vastaavasti 50 mg/ : ml) kukin 2,5 ml:n kanssa liuosta, joka koostui Clark- j’.‘; 25 Larks-puskuriliuokseen liuotetusta pepsiinistä (100 pg/ • · /V· ml), ja inkuboitiin 20 min lämpötilassa 37 °C.

» · · • *

Seokset laitettiin sitten sentrifugiin (3 000 min , . 5 min) ja poistettiin siten liukenematon aines.

« · ·

Otettiin kustakin supernatantista kaksi 0,5 ml:n » · · 30 näytettä ja määritettiin sukrafaattiin sitoutuneen prote-:iinin osuus ja vastaavasti antipepsiiniaktiivisuusaste.

:***: Tulokset esitetään kuviossa 4. Tämän keksinnön mu-

Ml m. kaisen sukralfaattisuspension (ULW-M) ja tavanomaisen sus- pension (ULD-M) välillä ei ollut juurikaan eroa.

• · · » · 17 101856

Testiesimerkki 2

Tutkittiin ja verrattiin tämän keksinnön mukaisesta märästä jauheesta (ULW-M) valmistetun vesipitoisen sukral-faattivarastosuspension ja tavanomaisesta kuivasta jau-5 heesta (ULW-D) valmistetun suspension farmakologisia in vivo -aktiivisuuksia.

Sukralfaatin farmakologista tehoa tutkittiin luomalla Shay-haavaumamalli ja etanolilla indusoitu akuutti mahalaukun limakalvohäiriö -malli käyttämällä kymmenestä 7 10 viikon ikäisestä SD-rotasta koostuvia ryhmiä.

Shay-haavaumamalii

Kun rottia oli pidetty täysin ravinnotta 48 tuntia, tehtiin vatsan avaus ja sidottiin mahanportti eläinten ollessa nukutettuina. Sitten annettiin nestemäistä sukral-15 faattisuspensiovalmistetta oraalisesti käyttämällä annos tusta 1 ml/kg. Kun rottia oli pidetty vedettä vielä 18 tuntia, ne lopetettiin, poistettiin mahalaukut ja arvioitiin sukralfaatin haavauman vastaiset vaikutukset. Arviointi tehtiin asteikolla 0-5 Adamin menetelmän mukaises-20 ti.

• · · ’·’ ’ Etanolilla indusoitu akuutti mahalaukun limakalvo- s • · • ·ί häiriö -malli • · «

Annettiin nestemäistä sukralfaattisuspensiovalmis-tetta käyttämällä annostusta 1 ml/kg oraalisesti riotille, * * « ί *4! 25 joita oli pidetty ravinnotta edeltävät 24 tuntia ja vedet- tä edeltävät 18 tuntia. Tunnin kuluttua sukralfaatin an-nosta annettiin etanolia ja sitten kahden tunnin kuluttua annosta rotat lopetettiin ja poistettiin mahalaukut. Arvi- • i < .·♦·. ointitulokset ilmoitettiin mahalaukun limakalvon vaurio- « « « *. 30 alueiden poikki mitattujen pisimpien etäisyyksien (mm) summana.

··· ϊφβ.; Tulokset « (1) Suppressiivinen aktiivisuus Shay-haavaumaa vas-*·"· taan esitetään kuviossa 2. Verrattaessa ULW-M- ja ULD-M-

• · « J

« t 1 1 näytteitä annoksilla yli 100 mg/kg oli kummallakin suspen- 18 101856 siolla merkitsevä suppressiivinen aktiivisuus vertailu-näytteeseen (väliaine) nähden. ULW-M:n ja ULD-M:n aktiivisuuksien välillä ei havaittu merkitsevää eroa.

(2) Kuviossa 3 esitetään tulokset, jotka koskevat 5 suppressiivista aktiivisuutta etanolilla indusoitua akuuttia mahalaukun limakalvohäiriötä vastaan. ULW-M:n ja ULD-M:n välillä ei havaittu merkitsevää eroa.

Testitapaus 2

Valmisteiden tunnusmerkilliset piirteet 10 Käyttämällä seuraavassa valmistusesimerkissä 5 val mistettua valmistetta (ULW-C) ja tämän keksinnön mukaista sukralfaattivarastosuspensiota (ULW-M) referenssiaineena testattiin testitapauksessa 1 kuvatulla tavalla proteiini-absorptioaktiivisuutta ja testitapauksessa 2 kuvatulla ta- 15 valla suppressiivista aktiivisuutta etanolilla indusoitua mahalaukun limakalvohäiriötä vastaan.

Näiden kahden testin tulokset on koottu kuvioihin 5 ja vastaavasti 6.

Tulokset 20 ULW-M:n in vitro ja in vivo -aktiivisuuksien ha vaittiin olevan muuttumattomia, kun ne mitattiin valmis- • · · ' , teista, joissa käytettiin ULW-M:ää.

« i · 1 ta i: Valmistusesimerkki 1 ·...·’ 25 Aineosat Määrä • · · • V 1 Sukralfaatti, vesipitoinen varastosuspensio, : ϊ : määrä, joka vastaa sukralfaattimäärää 100,0 g 85-%:inen glyseriini 100,0 g

Ksantaanikumi 2,5 g • · 30 Natriumdivetyfosfaatti 2,5 g 19 101856 oli 4,91, ominaispaino 1,16 ja viskositeetti 291,7 cP. Valmisteen havaittiin olevan laadultaan erinomainen dis-pergoitumis- ja tarttumisominaisuuksien suhteen. Valmistusesimerkki 2 5 Aineosat Määrä

Sukralfaatti, vesipitoinen varastosuspensio, määrä, joka vastaa sukralfaattimäärää 50,0 g HPS* 15,0 g

Puhdistettu vesi, tarvittava määrä tilavuuden 10 säätämiseksi arvoon 500 ml HPS: hydroksipropyyliselluloosa

Edellä luetellut aineosat yhdistettiin, jolloin saatiin sukralfaattivesisuspensiovalmiste. Suspension pH 15 oli 4,21, ominaispaino 1,06 ja viskositeetti 53,4 cP. Val misteen havaittiin olevan laadultaan erinomainen disper-goitumis- ja tarttumisominaisuuksien suhteen.

Valmistusesimerkki 3 20 Aineosat Määrä

Sukralfaatti, vesipitoinen varastosuspensio, ' . määrä, joka vastaa sukralfaattimäärää 50,0 g • « · ·· 85-%:inen glyseriini 100,0 g iiii: HPS 15,0 g ·...· 25 Natriumdivetyfosfaatti 2,5 g ·· · • *#Σ Puhdistettu vesi, tarvittava määrä tilavuuden :*!*: säätämiseksi arvoon 500 ml

Edellä luetellut aineosat yhdistettiin, jolloin • ·

30 saatiin sukralfaattivesisuspensiovalmiste. Suspension pH

oli 4,90, ominaispaino 1,09 ja viskositeetti 44,2 cP. Val-misteen havaittiin olevan laadultaan erinomainen disper- t f * goitumis- ja tarttumisominaisuuksien suhteen.

20 101856

Valmistusesimerkki 4

Aineosat Määrä

Sukralfaatti, vesipitoinen varastosuspensio, määrä, joka vastaa sukralfaattimäärää 100,0 g 5 85-%:inen glyseriini 100,0 g HPS 12,5 g

Natriumdivetyfosfaatti 2,5 g

Puhdistettu vesi, tarvittava määrä tilavuuden säätämiseksi arvoon 500 ml 10

Edellä luetellut aineosat yhdistettiin, jolloin saatiin sukralfaattivesisuspensiovalmiste. Suspension pH oli 4,93, ominaispaino 1,10 ja viskositeetti 40,6 cP. Valmisteen havaittiin olevan laadultaan erinomainen disper-15 goitumis- ja tarttumisominaisuuksien suhteen.

Valmistusesimerkki 5

Aineosat Määrä

Sukralfaatti, vesipitoinen varastosuspensio, 20 määrä, joka vastaa sukralfaattimäärää 100,0 g 85-%:inen glyseriini 100,0 g HPS 15,0 g ;;;; Natriumdivetyfosfaatti 2,5 g

Puhdistettu vesi, tarvittava määrä tilavuuden 25 säätämiseksi arvoon 500 ml • · · • · • · • · · : Edellä luetellut aineosat yhdistettiin, jolloin saatiin sukralfaattivesisuspensiovalmiste (annettavaksi tarkoitettu valmisteliuos). Valmisteen havaittiin olevan • · 30 laadultaan erinomainen dispergoitumis- ja tarttumisominai- i i 21 101856 heesta valmistettuun tavanomaiseen varastosuspensioon, osoittivat näiden kahden varastosuspension vastaavuuden ominaisuuksien ja farmakologisten aktiivisuuksien suhteen. Ratkaisemalla tavanomaisessa tuotantomenetelmässä esiinty-5 vät ongelmat pystyimme siten saamaan aikaan vesipitoisen sukralfaattivarastosuspension, jolla oli sekä samat ominaisuudet että farmakologiset aktiivisuudet kuin alkuperäisellä aineella. Tämä keksintö antaa toisin sanoen mahdollisuuden valmistaa irtotavaramateriaalia pienemmin kus-10 tannuksin ja lyhennetyllä menettelyllä, käyttämättä toiminnallisesti puutteellisia prosesseja, joissa tehdään (1) lämpökuivaus, (2) jauhatus ja (3) suspendointi veteen.

Vapaana ongelmasta, joka koskee kuivan jauheen jauhatuksessa syntyvien hienojakoisten hiukkasten karkaamista, 15 vedessä tehtävä märän jauheen jauhatus on lisäksi teknologisesti parempi menetelmä, joka ei saastuta työympäristöä (vaaranna työntekijöiden terveyttä). Lisäksi märkäjauhatus mahdollistaa hiukkaskoon yksinkertaisemman säätämisen kuin kuivajauhatus ja jatkuvan tuotantoprosesson mahdollisen 20 järjestämisen. Koska hienojakoista jauhetta ei leviä kul-... jetuksen aikana eikä valmisteiden tuotantovaiheessa, voi- * , daan lisäksi estää valmistusprosessin aiheuttama ympäris- 1 · · yy' tön saastuminen.

• · 1 • ♦ « • · · • · • · • · · • · · • · · • · • · · • 1 < • · • · < • · · • · · · · • · · • · · 9 r r 9 i

Claims (4)

22 101856

1. Menetelmä vesipitoisen sukralfaattivarastosus-pension valmistamiseksi, joka sisältää sukralfaattihiukka- 5 siä, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, pitoisuutena 1-2 g/ml, tunnettu siitä, että natriumsakkaroosisulfaatti ja emäksinen alumiinikloridi saatetaan reagoimaan ja kuivaamatta tuloksena olevaa märkää sukralfaattijauhetta, jauhe dispergoidaan suoraan ve- 10 teen tai muuhun vesipitoiseen väliaineeseen ja jauhetaan sukralfaattihiukkaset.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syntynyt märkä sukralfaatti-jauhe dispergoidaan veteen tai muuhun vesipitoiseen väli- 15 aineeseen ja jauhetaan se sitten suorittamatta kiinteän aineen ja nesteen erotusta tai kuivausta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun emäksisen alumiini-kloridin emäksisyysaste on vähintään 0,67.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .·;·, tunnettu siitä, että sukralfaattihiukkasten pitoi- suus vedessä tai muussa vesipitoisessa väliaineessa on välillä 1,1 - 1,5 g/ml. • « « • · · • · · • · • · · • i · • · · • · • · < • » · • · • · · • · · • · « • · · • · · • · · nr 23 101856