CN1536994A - 降血糖剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供低毒、胰岛素样活性高、作为降血糖剂可有效用于预防或治疗糖尿病的锌(II)络合物，含有该络合物的降血糖剂，以及可用作含有该络合物的糖尿病的预防、治疗剂的医药制剂，以及含有该络合物的保健食品、辅助保健食品等食品类。本发明涉及含有以选自氨基烷基吡啶类、双光学活性氨基酸类、双氨基烷基羧酸类、低聚肽类、低聚拟肽类、二取代的氨基羧酸类、α－羟基羧酸类或β－羟基羧酸类、维生素类及谷氨酰胺衍生物等的化合物为配体的锌(II)有机络合物的降血糖剂、用作含有该络合物的糖尿病治疗剂的医药组合物、以及含有该络合物的保健食品、辅助保健食品等食品类。

Description

降血糖剂
技术领域
本发明涉及具有胰岛素样作用，可以用作糖尿病的预防、治疗剂的新型降血糖剂。更具体地，本发明涉及以特定化合物为配体，具有胰岛素样活性，含有锌(II)络合物的新型降血糖剂。
背景技术
1型(胰岛素依赖型)糖尿病的现状是仅有依赖胰岛素的皮下注射的治疗方法，因此期望开发可以代替胰岛素的经口给药的治疗剂。另外，对于由应力、肥胖、运动不足、老化等引起的2型(非胰岛素依赖型)糖尿病，有若干药物被开发应用于临床，但是并非万能药，也常常产生副作用问题。作为这样的治疗剂的一种，硫酸氧钒已经在美国等应用于临床。另外，作为这样的辅助保健食品，硫酸氧钒和双吡啶羧酸/氧钒基络合物已在美国上市。
另一方面，从1980年以来已知比钒毒性低的锌(II)离子具有胰岛素样活性(L.Coulston和P.Dandona，“Insulin-like effects of Zn2+ onadipocytes”，Diabetes， 29，665-7(1980)，J.M.May和C.S.Contoreggi，“The mechanism of the insulin-like effects of ionic zinc”，J.Biol.Chem.，257，4362-8(1982)，以及A.Shisheva，D.Gefel和Y.Shechter，“Insulinlikeeffects of zinc ion in vitro and in vivo”(Zn2+is the first agent other thanvanadate that on oral administration is able to restore tissue ability tometabolism glucose)，Diabetes， 41，982-8(1992))。硫酸氧钒和锌(II)离子(硫酸锌和氯化锌)为无机盐，所以难以通过生物膜，难以进入生物体内。为解决这样的问题，期待开发毒性比钒低，具有一定程度的良好稳定性和脂溶性，具有胰岛素样作用的锌(II)络合物作为比氧钒络合物更有效的络合物。
另一方面，啤酒酵母和海草提取物中所含的锌作为辅助保健食品已在日本上市。
作为锌络合物，有本发明人在先提出专利申请并业已公开的国际公开号WO01/39769A1(国际公开日2001年6月7日)“锌(II)有机络合物构成的降血糖剂”以及发表的论文(Y.Yoshikawa，E.Ueda，Y.Suzuki，N.Yanagihara，H.Sakurai和Y.Kojima，“New Insulinomimetic Zinc(II)Complexes of α-Amino Acids and their Derivatives with Zn(N2O2)Coordination Mode”，Chem.Pharm.Bull.， 49，652-654(2001)；吉川、植田、桜井、小岛，“有降血糖作用的锌(II)络合物的开发研究”，BiomedRes Trace Elements， 12，104-109(2001)等)，但仍需要开发由低毒、高活性的络合物构成的有用的降血糖剂以及具有这样的作用的保健食品、辅助保健食品等食品类。
发明的公开
鉴于上述的现状，本发明的目的是提供低毒、胰岛素样活性高、作为降血糖剂可以有效预防或治疗糖尿病的锌(II)络合物、含有该络合物的降血糖剂、以及含有该络合物的可用作糖尿病的预防、治疗剂的医药制剂、以及含有该络合物的保健食品、辅助保健食品等食品类。
本发明涉及含有以选自下述(1)～(12)的任一化合物为配体的锌(II)有机络合物的降血糖剂。
(1)通式(1)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
Figure A0280439100201
式中，R、R’、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，n表示1-3的整数。
(2)通式(2)表示的化合物，
Figure A0280439100202
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3和R4各自独立地表示烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3和/或R’与R4一起可以形成亚烷基；C*表示不对称碳((R)-体或(S)-体)；X表示亚烷基。
(3)通式(3)表示的化合物，
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，X表示亚烷基，n表示1-3的整数。
(4)通式(4)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’和R0 3各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’和/或R”与R0 3一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
(5)通式(5)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
式中X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’、R4’和R5’各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
(6)通式(6)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
Figure A0280439100221
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R3’表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基，R6和R7各自独立地表示烷基、芳烷基、或下式(6’)表示的基团；另外，R6与R3’一起可以形成亚烷基，
Figure A0280439100222
式中，R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基、硝基或卤素原子。
(7)通式(7)表示的化合物，
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基(其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基)。
(8)通式(8)表示的化合物。
(9)通式(9)表示的化合物，
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基(其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基)。
(10)通式(10)表示的化合物。
(11)通式(11)表示的化合物，
式中，X0 -表示Cl-、Br-或I-。
(12)通式(12)表示的化合物，
式中，R12和R13各自独立地表示烷基、芳基或芳烷基。
另外，本发明涉及经口给用制剂，它含有以选自上述通式(1)-(12)的任一化合物为配体的锌(II)有机络合物。
本发明还涉及医药组合物，它含有以选自上述通式(1)-(12)的任一化合物为配体的锌(II)有机络合物作为有效成分。
本发明还涉及以上述通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)、通式(6)、通式(9)、通式(10)、通式(11)或通式(12)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物。
另外，本发明涉及含有以L-乳酸、奎尼酸、L-肉毒碱(维生素BT)、维生素C、维生素U或L-茶氨酸为配体的锌(II)有机络合物的食品。
附图的简单说明
图1表示本发明的锌(II)有机络合物对从脂肪细胞释放脂肪酸的作用。图1中的1、2、3-5及6-20各自表示空白、对照、阳性对照(positivecontrol)、及本发明的化合物的结果。
图2表示本发明的锌(II)有机络合物对从脂肪细胞释放脂肪酸的作用。图2中的1、2、3-5及6-20各自表示空白、对照、阳性对照、及本发明的化合物的结果。
图3表示本发明的锌(II)有机络合物对从脂肪细胞释放脂肪酸的作用。图3中的1、2、3-5及21-38各自表示空白、对照、阳性对照、及本发明的化合物的结果。
图4表示本发明的双(2-氨基甲基吡啶)/锌(II)络合物[Zn(2-AM-py)2(H2O)Cl2]的红外吸收光谱(IR)图。
图5表示本发明的L-肉毒碱/锌(II)络合物[Zn(Car)2Cl2]的红外吸收光谱(IR)图。
图6表示本发明的双(L-抗坏血酸)/锌(II)络合物[Zn(Vit-C)2]的红外吸收光谱(IR)图。
图7表示本发明的双(维生素U)/锌(II)络合物[Zn(Vit-U)2]的红外吸收光谱(IR)图。
图8表示本发明的双(茶氨酸)/锌(II)络合物[Zn(Tea)2]的红外吸收光谱(IR)图。
图9表示14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化。
图10表示14天腹腔内给用Zn(Lac)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化。
图11表示14天腹腔内给用Zn(Qui)2 (□)、及未给用(对照)(■)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化。
图12表示14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、及14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化。
图13表示14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)2Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化。
图14表示14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化。
图15表示14天腹腔内给用Zn(Lac)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化。
图16表示14天腹腔内给用Zn(Qui)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化。
图17表示14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、及14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)的KK-Ay小鼠的体重变化。
图18表示14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比例混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)2Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化。
图19表示对14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图20表示对14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)、及14天仅给用阿拉伯树胶溶液(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图21表示对14天腹腔内给用Zn(Qui)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图22表示对14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比例混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)2Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
实施本发明的最佳方式
作为本发明的锌(II)有机络合物的配体，可以列举上述通式(1)-通式(12)表示的化合物。
通式(1)表示的化合物例如可以称为氨基烷基吡啶类。
通式(2)表示的化合物例如可以称为光学活性氨基酸类。
通式(3)表示的化合物例如可以称为双氨基烷基羧酸类。
通式(4)表示的化合物例如可以称为低聚肽类。
通式(5)表示的化合物例如可以称为低聚拟肽类。
通式(6)表示的化合物例如可以称为二取代氨基羧酸类。
通式(7)表示的化合物和通式(8)表示的化合物例如可以称为α-羟基羧酸类。
通式(9)表示的化合物例如可以称为β-羟基羧酸类。
另外，通式(9)表示的化合物中的L-肉毒碱为维生素BT，式(10)表示的L-体化合物为维生素C，式(11)表示的L-体化合物为维生素U。
通式(1)中的R、R’、R1和R2、通式(2)中的R、R’、通式(3)中的R、R’、通式(4)中的R、R’和R”、通式(5)中的R、R’中的任一个各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，在这里，作为烷基例举碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷基，更具体地有，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，作为芳基，列举例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，作为芳烷基，列举例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等。
通式(2)中的R3、R4各自独立地表示烷基、取代的烷基、或杂环基，通式(4)中的R3’、R0 3、通式(5)中的R3’、R4’及R5、通式(6)中的R3’中的任一个各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基，在这里，作为烷基，列举例如碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷基，更具体地有，例如，优选的甲基、异丙基、异丁基、仲丁基等。另外，作为取代的烷基，列举例如，甲基、乙基、丙基等低级烷基的氢原子被羟基、羧基、氨基、酰胺基、硫醇基、甲硫基、苯基、羟苯基、-NHC(NH2)＝NH等取代的那些基团，作为具体的例子有，-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)3NHC(NH2)＝NH、-(CH2)4NH2、-(CH2)2S(CH3)、-CH2COOH、-CH2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-CH2SH、苄基、4-羟基苯基甲基等。另外，作为杂环基，列举环中具有至少1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，1个环的大小为5-20员、优选5-10员、更优选5-7员，可与环烷基、环烯基或芳基等碳环基稠合的饱和或不饱和单环、多环或稠合环型的那些，优选具体例子可以举出，例如，咪唑基、吲哚基等。
另外，作为上述R与R3、R与R3’、R’与R4、R”与R0 3及R6与R3’一起可以形成亚烷基时的亚烷基，列举例如，1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基等。
通式(2)中的X1、X2、通式(3)中的X1、X2、通式(4)中的X1、通式(5)中的X1、通式(6)中的X1中的任一个各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，在这里，作为烷氧基，可以举例碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷氧基，更具体地，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。另外，单低级烷基氨基的例子有用碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷基取代的单低级烷基氨基，更具体地，列举例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基等。另外，二低级烷基氨基的例子有用碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷基取代的二低级烷基氨基，更具体地，列举例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二叔丁基氨基等。
通式(6)中，R6和R7各自独立地表示烷基、芳烷基或下式(6’)
Figure A0280439100291
(式中，R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基、硝基或卤素原子)表示的基团，在这里，烷基的例子有碳数1-6、优选碳数1-4的直链或支链低级烷基，更具体地，列举例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，芳烷基的例子有苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等。另外，卤素原子的例子有氯、溴、碘、氟等。
通式(2)和(3)中的X表示亚烷基，在这里，亚烷基的例子有碳数1-6、优选碳数1-4的低级亚烷基，更具体地，列举例如，亚乙基、三亚甲基、甲基亚乙基、亚丙基、四亚甲基、1，2-二甲基亚乙基等。
通式(7)和(9)中的R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基(其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基)，在这里，烷基的例子有碳数1-6、优选碳数1-4的低级直链或支链烷基，更具体地，列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，羟烷基的例子有上述烷基的氢原子之一被羟基置换的那些，更具体地，列举例如，羟甲基、α-羟基乙基、β-羟基乙基、羟丙基、羟丁基等。另外，其他基团中的R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，在这里，作为烷基、芳基、芳烷基，各自可以举出与上述通式(1)中的R、R’、R1、R2等完全相同的基团。
通式(12)中的R12和R13各自独立地表示烷基、芳基或芳烷基，在这里，作为烷基、芳基、芳烷基，各自可以举出与上述通式(1)中的R、R’、R1、R2等完全相同的基团。
本发明的锌(II)有机络合物可以根据公知的方法(例如，美国专利5,219,847号等)或这些公知的方法来制备。例如，可以通过在目标配体的溶液中加入锌盐溶液，形成锌(II)有机络合物，然后分离该络合物来制备。溶剂通常优选水，但也可以使用有机溶剂或混合溶剂。作为锌盐溶液，优选硫酸锌、硝酸锌、氯化锌等无机锌的水溶液。必要时优选调节反应溶液的pH值。pH调节剂可以使用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡等碱性水溶液。
更具体地，可以参照后面的实施例。
本发明的锌(II)有机络合物中，以通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)、通式(6)、通式(9)、通式(10)、通式(11)或通式(12)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物均为新化合物。
从后述的试验例可以看出，本发明的锌(II)有机络合物具有胰岛素样作用或降血糖作用，可用作糖尿病或高血压病等的预防、治疗剂。
从而，本发明提供由前述的本发明的锌(II)有机络合物及制药上容许的载体组成的医药组合物。
为作成制剂，可以以含有本发明的锌(II)有机络合物作为有效成分，并含有适合经口给药、非经口给药或局部给药的有机或无机固体或液体赋形剂等作为医药容许的载体的医药制剂的形式使用。所述的医药制剂可以是胶囊剂、片剂、丸剂、粒剂、散剂、吸入剂、坐剂、液剂、洗剂(ロ一ション剤)、悬浮液、乳剂、软膏、凝胶剂等。必要时，所述制剂中也可以含有助剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂及其它通常使用的添加剂。
另外，本发明提供含有锌(II)有机络合物的经口给药制剂。本发明的经口给药制剂为含有具有胰岛素样作用或降血糖作用，含有锌(II)有机络合物的经口给药制剂。因此，本发明提供可以经口给药的糖尿病预防、治疗制剂。另外，也提供在制备可以经口给药的糖尿病预防、治疗制剂时锌(II)有机络合物的使用，以及经口给药有效量的可以经口给药的糖尿病预防、治疗剂而预防、治疗糖尿病的方法。
本发明的锌(II)有机络合物的预防、治疗的有效量根据患者的年龄及病状有所变化，但本发明的锌(II)有机络合物的平均一次剂量为每天约0.1mg/人至约1000mg/人的用量，可以分一次至数次给药。
另外，使用本发明的锌(II)有机络合物，对从大鼠脂肪细胞释放脂肪酸的抑制效果的试验结果表示在图1、图2和图3中。
图1、图2和图3的任一个都表示在用肾上腺素刺激的大鼠脂肪细胞中加入本发明的锌(II)有机络合物时对游离脂肪酸的抑制效果。
图1中的1、2、3-5和6-20分别表示空白、对照、使用硫酸氧钒(VOSO4)的阳性对照、和使用本发明的化合物的结果。
6-8为N，N’-亚乙基-双-β-丙氨酸/锌(II)络合物[Zn(βAeAβ)(H2O)2]，9-11为N，N’-三亚甲基-双-L-缬氨酸/锌(II)络合物[Zn(VtV)(H2O)2]，12-14为N，N-二吡啶基甲基-L-缬氨酸/锌(II)络合物[Zn(pm2V)2(ClO4)]，15-17为N，N-二吡啶基甲基-D-缬氨酸/锌(II)络合物[Zn(pm2VR)2(ClO4)]，18-20为N-6-甲基吡啶基甲基-L-天冬氨酸/锌(II)络合物[Zn(6Me-pmD)]。
使用的化合物的浓度各自为10-4M、5×10-4M、10-3M。
另外，图2中的1、2、3-5、6-23分别为空白、对照、使用硫酸氧钒(VOSO4)的阳性对照、及使用本发明的化合物的结果。
6-8为双(2-氨基甲基吡啶)/锌(II)络合物[Zn(2-AM-py)2(H2O)Cl2]，9-11为双-(R)-2-(1-氨基乙基)吡啶(＝α-吡啶基乙胺)/锌(II)络合物[Zn((R)-2-(1-AE)-py)2(H2O)Cl2]，12-14为双-(S)-2-(1-氨基乙基)吡啶/锌(II)络合物[Zn((S)-2-(1-AE)-py)2(H2O)Cl2]，15-17为L-天冬酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜，aspartame)/锌(II)络合物[Zn(AspF-OMe)(H2O)2]，18-20为双(甘氨酰-N，N’-亚乙基-L-丙氨酰-L-丙氨酸乙酯)/锌(II)络合物[Zn(Gly-eAA-OEt)2Cl2]。
使用的化合物的浓度各自为10-4M、5×10-4M、10-3M。
另外，图3中的1、2、3-5及21-38分别表示空白、对照、使用硫酸氧钒(VOSO4)的阳性对照、以及使用本发明的化合物的结果。
21-23为双(L-乳酸)/锌(II)络合物[Zn(Lac)2]、24-26为双(奎尼酸)/锌(II)络合物[Zn(Qui)2]、27-29为双(L-肉毒碱)/锌(II)络合物[Zn(Car)2Cl2]、30-32为双(L-抗坏血酸)/锌(II)络合物[Zn(Vit-C)2]、33-35为双(维生素U)/锌(II)络合物[Zn(Vit-U)Cl2]、以及36-38为双(L-茶氨酸)/锌(II)络合物[Zn(Tea)2]。
使用的化合物的浓度各自为10-4M、5×10-4M、10-3M。
图1、图2和图3中1的“空白”表示从细胞自发释放引起的游离脂肪酸(FFA)的值，2的“对照”表示肾上腺素刺激引起的游离值。另外，图1、图2和图3中的3-5的“VOSO4”表示作为比较例的硫酸氧钒。
关于本发明的各种锌(II)络合物，根据这些试验结果计算出的、将表示抑制50％脂肪酸游离的被试验药物浓度的IC50(mM)值总结列在下表1中。表1中显示的是以“VOSO4”的IC50(mM)为1.00mM的相对值。
表1
 络合物     IC50(mM)
 Zn(2-AM-py)2Cl2     0.85
 Zn((R)-2-AM-py)2Cl2     0.40
 Zn((S)-2-AM-py)2Cl2     0.39
 Zn(βAeAβ)     0.82
 Zn(VtV)     0.92
 Zn(AspF-OMe)2     1.11
 Zn(Gly-eAA-OEt)2Cl2     0.85
 Zn(pm2V)ClO4     0.79
 Zn(pm2VR)ClO4     0.92
 Zn(6Me-pmD)     0.86
 Zn(Lac)2     0.81
 Zn(Qui)2     0.98
 Zn(Car)2Cl2     0.80
 Zn(Vit-C)2     0.80
 Zn(Vit-U)Cl2     0.84
 Zn(Tea)2     1.23
 VOSO4     1.00
如这些结果所示，与VOSO4相比，本发明的锌(II)络合物可以显著抑制脂肪酸从脂肪细胞游离出来，显然作为糖尿病的预防、治疗药及高血压病的预防、治疗药是优良的。
另外，本发明的锌(II)有机络合物可以用作具有降血糖作用的保健食品、辅助保健食品、营养食品、辅助营养食品等食品。
本发明的锌(II)有机络合物中，特别优选以天然物质L-乳酸、奎尼酸、L-肉毒碱(维生素BT)、维生素C、维生素U或L-茶氨酸为配体的锌(II)有机络合物作为具有降血糖作用的保健食品、辅助保健食品、营养食品、辅助营养食品等食品。
另外，本发明的食品也可以包括其它食品类、食品添加剂类、维生素类和/或矿物质类。
关于这些其它食品类、食品添加剂类、维生素类和/或矿物质类等，可以是通常的医药品、食品等领域中使用的那些，或者可以是将来可能使用的那些，但因为本发明的食品本来是具有降血糖作用的保健食品、辅助保健食品、营养食品、辅助营养食品等食品，所以不优选与阻碍其作用的食品类、食品添加剂类、维生素类和/或矿物质类并用。
本发明的食品的形状可以是粉末状、颗粒状、片剂型、胶囊、液状、凝胶状、以及任何其它形状。
另外，不管上述哪一种形状，现有食品(饮食品)中含有本发明的锌(II)有机络合物的饮食品全部符合本发明的食品。
这样的饮食品的例子有，清凉饮料、营养饮料、果实饮料、乳酸饮料等饮料(包括用于调制饮料的浓缩原液和/或调整粉末)；冰淇淋、果子露等冷制食品；荞麦面、切面、面包、年糕、饺子皮等谷物加工品；饴糖、糖果、巧克力、快餐、饼干、小甜饼干、咸饼干、果子冻、果酱等点心类；鱼糕、鱼肉山芋丸子、火腿、香肠等水产、畜产加工食品；加工奶、奶酪、黄油等乳制品；人造黄油、猪油、蛋黄酱等油脂及油脂加工食品；酱油、调味汁、豆酱、苦橙汁(ポン酢)、海带提取物、高汤(ス一プの素)等调味料；各种家常菜；咸菜类；以及其它各种形式的营养及辅助保健食品等，但不限定于这些。
很希望本发明的含有可以与锌形成络合物的有机化合物及锌源的食品作为使糖尿病患者的血糖值正常化，对耐糖量障碍、糖尿病(2型糖尿病等)、胰岛素抵抗性症候群(胰岛素受体异常病等)、多囊胞性卵巢症候群、高脂血症、动脉粥样化性动脉硬化症、心血管疾病(狭心症、心功能不全等)、高血糖病、高血压病、狭心症、肺动脉高血压、充血性心功能不全、糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性肾血管球硬化病、糖尿病性皮肤障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜症等)、或皮肤障碍、味觉障碍等的预防或治疗有效的(辅助)保健食品，更具体地是作为例如补剂(特定保健用食品＝トクホ)等。
另外，也很期待本发明的食品作为具有活化胰岛素、使血糖正常化作用的(辅助)营养食品。
实施例
以下通过实施例及试验例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例、试验例的限制。
实施例1[双(2-氨基甲基吡啶)/锌(II)络合物[Zn(2-AM-py)2(H2O)Cl2]的合成]
在2-氨基甲基吡啶(10mmol)的乙醇溶液中，边搅拌边滴加氯化锌(II)(5mmol)的乙醇溶液。放置一夜后，过滤生成的沉淀，用乙醇和乙醚洗净，然后干燥，得到白色目标产物。
收率：30％。m.p.：197-199℃。
分子式：Zn(C6H8N2)2Cl2·0.9H2O，分子量：368.8
元素分析：计算值(％)C：39.08；H：4.86；N：15.19。
实测值(％)：C：39.07；H：4.49；N：15.20。
IR(KBr)：光谱图如图4所示。
同样地，合成了双-(R)-及双-(S)-2-(1-氨基乙基)吡啶(＝α-吡啶基乙胺)/锌(II)络合物[Zn((R)-2-(1-AE)-py)2(H2O)Cl2]及[Zn((S)-2-(1-AE)-py)2(H2O)Cl2]。另外，双-(R)-及双-(S)-2-(1-氨基乙基)吡啶是根据文献(Uenishi等，Heterocycles，52，719(2000))合成的。
R体  收率：64％。m.p.：163-165℃。[α]D：+1.2°。
分子式：Zn(C7H10N2)2Cl2·0.2H2O，分子量：384.2。
元素分析：计算值(％)C：43.76；H：5.34；N：14.54。
实测值(％)C：43.92；H：5.34；N：14.54。
S体  收率：77％。m.p.：162-164℃。[α]D：-1.2°。
分子式：Zn(C7H10N2)2Cl2·0.5H2O，分子量：389.6。
元素分析：计算值(％)C：43.16；H：5.43；N：14.38。
实测值(％)C：43.22；H：5.36；N：14.43。
实施例2(N，N’-亚乙基-双-β-丙氨酸/锌(II)络合物[Zn(βAeAβ(H2O)2)的合成)
在氢氧化钡(5mmol)的水溶液中，溶解N，N’-亚乙基-双-β-丙氨酸(10mmol)。边搅拌边在该水溶液中滴加硫酸锌(II)(5mmol)水溶液。1天后，过滤生成的沉淀，浓缩滤液，并用热水重结晶生成的白色沉淀，得到白色目标物。收率：92％。
IR(KBr)：νC＝O：1568cm-1。
分子式：Zn(C8H14N2O4)(H2O)2，分子量：306.2。
元素分析：计算值(％)C：29.58；H：5.46；N：9.86。
实测值(％)C：29.33；H：5.39；N：9.76。
实施例3(N，N’-三亚甲基-双-L-缬氨酸/锌(II)络合物[Zn(VtV)(H2O)2]的合成)
在氢氧化钡(10mmol)的水溶液中，溶解N，N’-亚乙基-双-L-缬氨酸(5mmol)。边搅拌边在该水溶液中滴加硫酸锌(II)(5mmol)水溶液。1天后，过滤生成的沉淀，浓缩滤液，并用热水重结晶生成的白色沉淀，得到白色目标物。收率：79％。
IR(KBr)：νC＝O：1591cm-1。S体：[α]D：+23.3°。
分子式：Zn(C13H24N2O4)(H2O)2，分子量：397.2。
元素分析：计算值(％)C：39.31；H：7.97；N：7.05。
实测值(％)C：39.21；H：7.53；N：7.03。
实施例4[L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)/锌(II)络合物[Zn(AspF-OMe)(H2O)2]的合成]
在阿斯巴甜(10mmol)的水溶液中，加入Ba(OH)2/8H2O(5mmol)，边搅拌边在该水溶液中滴加硫酸锌(II)(5mmol)水溶液。1天后，过滤生成的沉淀，浓缩滤液，然后真空干燥，得到白色目标物。
收率：79％。 S体：[α]D：+11.6°。
IR(KBr)：νC＝O(酰胺)：1655cm-1，νC＝O(酯)：1742cm-1。
分子式：Zn(C13H24N2O4)(H2O)2，分子量：695.2。
元素分析：计算值(％)C：48.37；H：5.63；N：8.06。
实测值(％)C：48.38；H：5.48；N：8.19。
实施例5[双(甘氨酰-N，N’-亚乙基-L-丙氨酰-L-丙氨酸乙酯)/锌(II)络合物[Zn(Gly-eAA-OEt)2Cl2]的合成]
在溶解有甘氨酰-N，N’-亚乙基-L-丙氨酰-L-丙氨酸乙酯·1盐酸盐(11mmol)的水-甲醇(1∶1)溶液中，加入溶解在少量水中的氢氧化钡(5.5mmol)。边搅拌边在该溶液中滴加硫酸锌(II)(5mmol)水溶液。1天后，过滤生成的沉淀，浓缩滤液，然后干燥，得到白色目标物。收率：82％。
m.p.：102-110℃。[α]D：+59.8°。
IR(KBr)：νC＝O(酰胺)：1638cm-1，νC＝O(酯)：1734cm-1。
分子式：Zn(C12H21N3O4)Cl2·4H2O，分子量：751.0。
元素分析：计算值(％)C：38.38；H：6.71；N：11.19。
实测值(％)C：37.92；H：6.64；N：11.56。
另外，甘氨酰-N，N’-亚乙基-L-丙氨酰-L-丙氨酸乙酯·1盐酸盐(Gly-eAA-OEt/HCl)是根据文献(T.Yamashita，Y.Kojima，K.Hirotsu，A.Ohsuka，Int.J.Peptide Protein Res.，33，110(1989))合成Boc-Gly-eAA-OEt，然后用4N HCl/AcOEt溶液脱保护后得到的。
实施例6(N，N-二吡啶基甲基-L-缬氨酸/锌(II)络合物[Zn(pm2V)2(ClO4)]的合成)
在溶解有N，N-二吡啶基甲基-L-缬氨酸甲酯·1盐酸盐(10mmol)的水-甲醇(1∶1)溶液中，加入溶解在少量水中的氢氧化钡(5mmol)。边搅拌边在该溶液中滴加硫酸锌(II)(10mmol)水溶液。1小时后，加入高氯酸钡(5mmol)。搅拌1夜后，过滤生成的沉淀，浓缩滤液，然后干燥，得到白色目标物。
收率：87％。m.p.：208-220℃。[α]D：-101.0°。
IR(KBr)：νC＝O(酰胺)：1638cm-1，νC＝O(酯)：1734cm-1。
分子式：Zn(C17H20N3O6)ClO4·1.8H2O，分子量：524.5。
元素分析：计算值(％)C：38.38；H：6.71；N：11.19。
实测值(％)C：37.92；H：6.64；N：11.56。
同样地，合成了N，N-二吡啶基甲基-D-缬氨酸和N-6-甲基吡啶基甲基-L-天冬氨酸的锌(II)络合物[Zn(pm2VR)(ClO4)]和[Zn(6Me-pmD)]。
N，N-二吡啶基甲基-D-缬氨酸/锌(II)络合物
收率：42％
m.p.：210-218℃
[α]D：+107.4°
IR(KBr)：νC＝O(酰胺)：1638cm-1，νC＝O(酯)：1734cm-1。
分子式：Zn(C17H20N3O6)Cl2·1.8H2O，分子量：495.6。
元素分析：计算值(％)C：41.20；H：4.80；N：8.48。
实测值(％)C：40.94；H：4.21；N：8.38。
N-6-甲基吡啶基甲基-L-天冬氨酸/锌(II)络合物
收率：82％
m.p.：279-283℃
IR(KBr)：νC＝O：1590cm-1。
分子式：Zn(C11H10N2O4)·2.7H2O，分子量：348.2。
元素分析：计算值(％)C：37.94；H：4.46；N：8.04。
实测值(％)C：38.02；H：4.70；N：8.07。
另外，N，N-二吡啶基甲基-L-缬氨酸、N，N-二吡啶基甲基-D-缬氨酸及N-6-甲基吡啶基甲基-L-天冬氨酸的酯·盐酸盐是根据文献(K.Yamato等，Chem.Lett.，1999，295)记载的方法合成后进行皂化得到的。
实施例7(L-乳酸(Lac)/锌(II)络合物[Zn(Lac)2]的合成)
在乳酸(10mmol)和氢氧化锂(10mmol)的水溶液中，滴加硫酸锌(II)(5mmol)水溶液。放置一夜后，过滤生成的沉淀，并用水洗，得到目标物。收率：90％。
m.p.：＞300℃。[α]D：-11.1°(CH3OH)。
分子式：Zn(C6H30O6)·2H2O，分子量：279.6。
元素分析：计算值(％)C：25.78；H：5.05。
实测值(％)C：25.87；H：5.05。
实施例8[双(奎尼酸)/锌(II)络合物[Zn(Qui)2]的合成]
在奎尼酸(5mmol)和钡(2.5mmol)的水溶液中，加入硫酸锌(II)(2.5mmol)水溶液。过滤生成的沉淀，浓缩滤液，并将残渣用水/甲醇再沉淀，得到目标物。收率：49％。
m.p.：＞300℃。[α]D：+207°(H2O)。
分子式：Zn(C14H22O12)/0.2H2O，分子量：451.3。
元素分析：计算值(％)C：37.26；H：5.00。
实测值(％)C：37.24；H：4.84。
实施例9[L-肉毒碱(γ-三甲基-β-羟基丁酸甜菜碱＝Car)/锌(II)络合物[Zn(Car)2Cl2]的合成]
在L-肉毒碱(10mmol)的水溶液中，边搅拌边滴加氯化锌(II)(5mmol)的水溶液。搅拌2小时后，浓缩反应液，用甲醇处理残渣，得到作为粉末状结晶的目标物。收率：88％。
m.p.：173～175℃。[α]D：+3.2°(H2O)。
分子式：Zn(C14H30N2O6)/H2O，分子量：476.7。
元素分析：计算值(％)C：35.27；H：6.77；N：5.88。
实测值(％)C：35.04；H：6.82；N：5.67。
IR(KBr)：光谱图(フルチャ一ト)如图5所示。
实施例10[双(L-抗坏血酸)/锌(II)络合物[Zn(Vit-C)2]的合成]
在L-抗坏血酸(10mmol)和氢氧化锂(10mmol)的水溶液中，边搅拌边滴加氯化锌(II)(5mmol)水溶液。放置一夜后，浓缩滤液，并过滤不溶于乙醇的物质，然后浓缩滤液，用乙醚处理残渣，得到作为粉末状结晶的目标物。
收率：55％。
m.p.：158～198℃分解。[α]D：-162.9°(H2O)。
分子式：Zn(C6H7O6)2·1.4H2O，分子量：440.9。
元素分析：计算值(％)C：32.69；H：3.84。
实测值(％)C：32.89；H：4.12。
IR(KBr)：光谱图如图6所示。
实施例11[双(维生素U)/锌(II)络合物[Zn(Vit-U)Cl2]的合成]
在维生素U(10mmol)和氢氧化锂(10mmol)的甲醇溶液中，边搅拌边滴加氯化锌(II)(10mmol)的甲醇溶液。放置一夜后，过滤生成的沉淀，并用甲醇洗涤得到的白色粉末状结晶三次，得到目标物。收率：93％。
m.p.：117～120℃。[α]D：-0.25°(H2O)。
分子式：Zn(C6H13NO2S)Cl2/0.75H2O，分子量：313.0。
元素分析：计算值(％)C：23.02；H：4.67；N：4.47。
实测值(％)C：22.93；H：4.40；N：4.54。
IR(KBr)：光谱图如图7所示。
实施例12[双(L-茶氨酸)/锌(II)络合物[Zn(Tea)2]的合成]
在L-茶氨酸(L-谷氨酰胺单乙基酰胺)(10mmol)和氢氧化锂(10mmol)的甲醇溶液中，边搅拌边滴加硝酸锌(II)·6H2O(5mmol)的甲醇溶液。放置2小时后，过滤得到的沉淀，并用甲醇洗涤得到的白色粉末状结晶三次，得到目标物。收率：99％。
m.p.：＞300℃。[α]D：-6.4°(H2O)。
分子式：Zn(C14H26N4O6)，分子量：411.8。
元素分析：计算值(％)C：40.84；H：6.36；N：13.61。
实测值(％)C：40.89；H：6.33；N：13.46。
IR(KBr)：光谱图如图8所示。
药理试验例1
根据Biol.Pharm.Bull.，18，719-725(1995)记载的方法，进行以下实验。
大鼠脂肪细胞的分离
将体重200g的雄性Wistar大鼠在乙醚麻醉的状态下放血至死，按照罗德贝尔(ロツドベル)的方法(J.Biol.Chem.，239，375(1964))，从副睾周围的脂肪组织分离脂肪细胞。用剪刀切开脂肪细胞，并在每毫升含有20mg牛血清白蛋白(BSA)和2mg胶原酶的KRB缓冲液(葡萄糖：10mM，NaCl：120mM；CaCl2：1.27mM；MgSO4：1.2mM；KCl：4.75mM；KH2PO4：1.2mM及NaHCO：24mM，pH＝7.4)中，在37℃下消化1小时。通过滤过尼龙网(250mm)从未消化组织中分离脂肪细胞。用不含胶原酶的上述缓冲液洗涤三次，调整为2.5×106细胞/ml。
锌(II)络合物对大鼠脂肪细胞的效果
将硅处理过的小瓶(バィアル)中的上述分离的脂肪细胞(2.5×106细胞/ml)，在1ml KRB缓冲液中，在37℃下预温育0.5小时，其中缓冲液含有各种浓度(10-4、5×10-4、10-3M)的VOSO4及本发明的各种锌(II)络合物及20mg BSA/ml。然后，在反应混合物中加入10-5M肾上腺素，并将得到的溶液在37℃温育3小时。用冰冷却停止反应，用3000rpm的转速离心分离混合物10分钟。对于细胞外液，使用NEFA试剂盒测定了游离脂肪酸(FFA)的浓度，算出了IC50。
结果如图1、图2、图3及表1(见前)所示。
药理试验例2
<实验方法>
使用作为2型糖尿病模型动物的KK-Ay小鼠(8周大)。在对照组动物中给用5％阿拉伯树胶(n＝6)。将Zn(2-AM-py)2Cl2、Zn(Lac)2、Zn(Qui)2及Zn(Car)2Cl2、以及硫酸锌和维生素U的混合溶液各自溶解于5％阿拉伯树胶溶液中制备络合物溶液。在络合物给用组动物中，给用络合物溶液(n＝6)。剂量是2mgZn/kg至3mgZn/kg。将单独的阿拉伯树胶溶液、或络合物溶液对各小鼠一天一次腹腔内给用(但是，Zn(Car)2Cl2是经口给用)。对于硫酸锌与维生素U的混合溶液，从给用开始后到第3天以3mgZn/kg的量、第4天以后根据血糖值调节给用量(200mg/dL以上：5mgZn/kg；低于200mg/dL：3mgZn/kg)，一天一次腹腔内给用。
另外，作为对照组，各给用0.5ml阿拉伯树胶溶液。
通过给用前的血糖平均值为450mg/dL以上，体重平均为35g以上确认了糖尿病的有无。
血糖值的测定使用简易血糖值测定装置(グルコカ一ド，ア一クレィフアクトリ一株式会社，京都)进行。
<结果>
14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化如图9所示。
14天腹腔内给用Zn(Lac)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化如图10所示。
14天腹腔内给用Zn(Qui)2(□)、及未给用(对照)(■)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化如图11所示。
14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、及14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化如图12所示。
14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比例混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的血糖值(BGL)变化图13表示。
14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化如图14所示。
14天腹腔内给用Zn(Lac)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化如图15所示。
14天腹腔内给用Zn(Qui)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化如图16所示。
14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、及14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)的KK-Ay小鼠的体重变化如图17所示。
14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比例混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠的体重变化如图18所示。
<结论>
从图9至图13明显可以看出，与对照组相比，给用本发明的锌(II)络合物的组无论给用5种络合物的哪一种，都可见较高的血糖值正常化作用。
另外，从图14至图18明显可以看出，在给用本发明的锌(II)络合物的组中，作为副作用指标之一的体重减少几乎看不到。
药理试验例3
关于对KK-Ay小鼠14天KK腹腔内给用本发明的锌(II)络合物、及未给用的糖负荷试验，根据Biochem.Biophys.Res.Comm.281，1190-1193(2001)记载的方法进行。将小鼠绝食13小时后，经口给用1g/kg的葡萄糖，且在给用后以一定的时间间隔测定血糖值。
<结果>
图19表示对14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图20表示对14天经口给用Zn(Car)2Cl2(-○-)、14天经口给用L-肉毒碱(-◆-)、及14天仅给用阿拉伯树胶溶液(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图21表示对14天腹腔内给用Zn(Qui)2(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
图22表示对14天腹腔内给用将硫酸锌与维生素U以1∶2的摩尔比例混合并将pH调节至约7而制备的溶液(即，Zn(Vit-U)2Cl2的溶液)(-○-)、及未给用(对照)(-●-)的KK-Ay小鼠进行糖负荷试验时观察到的血糖曲线。糖负荷试验是在14天给用后进行的。
<结论>
从图19明显可以看出，14天腹腔内给用Zn(2-AM-py)2Cl2后绝食13小时的小鼠与未给用络合物的小鼠相比，给用葡萄糖时血糖值的峰顶(ピ一クトツプ)低，血糖值迅速降低，120分钟后血糖值基本恢复到正常值。
另外，从图20明显可以看出，14天经口给用Zn(Car)2Cl2后绝食13小时的小鼠，与14天经口给用L-肉毒碱后绝食13小时的小鼠或14天仅给用阿拉伯树胶溶液的小鼠相比，给用葡萄糖时血糖值的峰顶低，血糖值迅速降低，120分钟后基本恢复到正常值。
另外，从图21和图22明显可以看出，14天腹腔内给用Zn(Qui)2或Zn(Vit-U)C12溶液后进行糖负荷试验时与Zn(2-AM-py)2Cl2或Zn(Car)2Cl2的情况相比，若干效果低，但比起糖尿病状态的小鼠(对照小鼠)来，糖尿病状态明显改善。
实施例13
在黄油100g、砂糖30g、小麦粉200g、碳酸氢钠0.5-5g及Zn(Lac)23g的混合物中混合30g水，然后加热、焙烧，制作了软质小甜饼干。
实施例14-18
各自用3g Zn(Qui)2、Zn(Car)2Cl2、Zn(Vit-C)2、Zn(Vit-U)Cl2或Zn(Tea)2代替实施例13中的3g Zn(Lac)2，与实施例13同样地制作了软质小甜饼干。
实施例19
加入Zn(Lac)2 1-5g及含DHA的鱼油1-20g，代替实施例4的3gZn(Lac)2，与实施例4同样地制作了软质小甜饼干。
实施例20
加入Zn(Vit-C)2 1-50g及pH调节剂(氢氧化钠)、甜味剂及粉末果汁料，制作了各种果汁。
工业实用性
本发明的锌(II)络合物稳定性高，具有脂溶性的胰岛素样作用及降压作用。因此，本发明的锌(II)络合物作为预防、治疗耐糖障碍、糖尿病(2 型糖尿病等)、胰岛素抵抗性症候群(胰岛素受体异常病等)、多囊胞性卵巢症候群、高脂血症、动脉粥样化性动脉硬化症、心血管疾病(狭心症、心功能不全等)、高血糖病、高血压病、狭心症、肺动脉高血压、充血性心功能不全、糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性肾血管球硬化病、糖尿病性皮肤障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜症等)、或味觉障碍、皮肤障碍等的医药极其有用。另外，也很期待作为对影响胰岛素或血糖值的疾病有预防、治疗效果的(辅助)保健食品、(辅助)营养食品。

Claims (30)

1.降血糖剂，含有以选自下面(1)～(12)的任一种化合物为配体的锌(II)络合物，
(1)通式(1)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
式中，R、R’、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，n表示1-3的整数；
(2)通式(2)表示的化合物，
Figure A028043910002C2
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3和R4各自独立地表示烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3和/或R’与R4一起可以形成亚烷基；C*表示不对称碳((R)-体或(S)-体)；X表示亚烷基；
(3)通式(3)表示的化合物，
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，X表示亚烷基，n表示1-3的整数；
(4)通式(4)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’和R0 3各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’和/或R”与R0 3一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数；
(5)通式(5)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
Figure A028043910004C1
式中X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’、R4’和R5’各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数；
(6)通式(6)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)，
Figure A028043910004C2
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R3’表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基，R6和R7各自独立地表示烷基、芳烷基、或下式(6’)表示的基团；另外，R6与R3’一起可以形成亚烷基，
Figure A028043910005C1
式中，R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基、硝基或卤素原子；
(7)通式(7)表示的化合物，
Figure A028043910005C2
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基，其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基；
(8)通式(8)表示的化合物；
(9)通式(9)表示的化合物，
Figure A028043910006C1
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基，其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基；
(10)通式(10)表示的化合物；
Figure A028043910006C2
(11)通式(11)表示的化合物，
Figure A028043910006C3
式中，X0 -表示Cl-、Br-或I-；
(12)通式(12)表示的化合物，
式中，R12和R13各自独立地表示烷基、芳基或芳烷基。
2.如权利要求1所述的降血糖剂，其中降血糖剂为糖尿病的预防、治疗剂。
3.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(1)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体的锌(II)有机络合物，
式中，R、R’、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，n表示1-3的整数。
4.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有通式(2)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3和R4各自独立地表示烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3和/或R’与R4一起可以形成亚烷基；C*表示不对称碳((R)-体或(S)-体)；X表示亚烷基。
5.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(3)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，X表示亚烷基，n表示1-3的整数。
6.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(4)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体的锌(II)有机络合物，
Figure A028043910009C1
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’和R0 3各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’和/或R”与R0 3一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
7.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(5)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体的锌(II)有机络合物，
式中X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’、R4’和R5’各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
8.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(6)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体的锌(II)有机络合物，
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R3’表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基，R6和R7各自独立地表示烷基、芳烷基、或下式(6’)表示的基团；另外，R6与R3’一起可以形成亚烷基，
Figure A028043910010C2
式中，R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基、硝基或卤素原子。
9.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(7)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
Figure A028043910011C1
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基，其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基。
10.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(8)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物。
11.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(9)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
Figure A028043910011C3
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基，其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基。
12.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(10)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物。
13.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(11)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
式中，X0 -表示Cl-、Br-或I-。
14.如权利要求1或2所述的降血糖剂，含有以通式(12)表示的化合物为配体的锌(II)有机络合物，
Figure A028043910013C1
式中，R12和R13各自独立地表示烷基、芳基或芳烷基。
15.经口给用制剂，含有以选自权利要求1所述的通式(1)～通式(12)的任一化合物为配体的锌(II)有机络合物。
16.如权利要求15所述的经口给用制剂，其中经口给用制剂为降血糖剂。
17.医药组合物，含有以选自权利要求1所述的通式(1)～通式(12)的任一化合物为配体的锌(II)有机络合物。
18.如权利要求17所述的医药组合物，其中除锌(II)有机络合物外，含有制药上容许的载体。
19.如权利要求17或18所述的医药组合物，其用于治疗糖尿病或高血压病。
20.锌(II)有机络合物，以通式(2)表示的化合物为配体，
Figure A028043910013C2
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3和R4各自独立地表示烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3和/或R’与R4一起可以形成亚烷基；C*表示不对称碳((R)-体或(S)-体)；X表示亚烷基。
21.锌(II)有机络合物，以通式(3)表示的化合物为配体，
式中，X1和X2各自独立地表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，X表示亚烷基，n表示1-3的整数。
22.锌(II)有机络合物，以通式(4)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体，
Figure A028043910014C2
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’和R0 3各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’和/或R”与R0 3一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
23.锌(II)有机络合物，以通式(5)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体，
式中X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R和R’各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3’、R4’和R5’各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基；另外，R与R3’一起可以形成亚烷基；n表示1-3的整数。
24.锌(II)有机络合物，以通式(6)表示的化合物(为旋光化合物时，包括(R)-体和(S)-体)为配体，
式中，X1表示烷氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基或羟基，R3’表示氢原子、烷基、取代的烷基、或杂环基，R6和R7各自独立地表示烷基、芳烷基、或下式(6’)表示的基团；另外，R6与R3’一起可以形成亚烷基，
Figure A028043910016C1
式中，R8和R9各自独立地表示氢原子、烷基、硝基或卤素原子。
25.锌(II)有机络合物，以通式(9)表示的化合物为配体，
Figure A028043910016C2
式中，R10和R11各自独立地表示氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)mNRR’基、-(CH2)mN+RR’R”基、-(CH2)mSR基、-(CH2)mS+RR’基、-(CH2)mCOOR基或-(CH2)mCONRR’基，其中，m表示0-4的整数，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基。
26.锌(II)有机络合物，以通式(10)表示的化合物为配体。
Figure A028043910016C3
27.锌(II)有机络合物，以通式(11)表示的化合物为配体，
式中，X0 -表示Cl-、Br-或I-。
28.锌(II)有机络合物，以通式(12)表示的化合物为配体，
Figure A028043910017C2
式中，R12和R13各自独立地表示烷基、芳基或芳烷基。
29.食品，其含有以L-乳酸、奎尼酸、L-肉毒碱(维生素BT)、维生素C、维生素U或L-茶氨酸为配体的锌(II)有机络合物。
30.如权利要求29所述的食品，其为保健食品或辅助保健食品。
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