CN104981539A - 包含吡啶硫酮锌和锌-吡啶氧化物配合物的条皂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含吡啶硫酮锌和锌-吡啶氧化物配合物的抗微生物条皂。该条皂的特征在于增强的抗变色性、延长的储存寿命、和增大的抗微生物功效。

Description

包含吡啶硫酮锌和锌-吡啶氧化物配合物的条皂组合物
技术领域
本发明涉及包含吡啶硫酮锌和锌-吡啶氧化物配合物的个人清洁组合物，更具体涉及条皂组合物，所述组合物具有增强的抗变色性、延长的储存寿命、和增大的抗微生物功效。
背景技术
已经注意到巯基吡啶氧化物(也称为1-羟基-2-吡啶硫酮、2-吡啶硫醇-1-氧化物、2-巯基吡啶-N-氧化物、吡啶-2-硫酮-N-氧化物、吡啶硫酮-N-氧化物、2-吡啶硫酮、吡啶硫酮、或简称为“PT”)的杀菌和杀真菌活性。巯基吡啶氧化物是二齿配体，其与大多数过渡金属形成稳定复合物。巯基吡啶氧化物的金属化常产生高度增强的生物杀灭活性。巯基吡啶氧化物的金属盐例如吡啶硫酮钠、吡啶硫酮镁、吡啶硫酮钡、吡啶硫酮铋、吡啶硫酮锶、吡啶硫酮铜、吡啶硫酮锌、吡啶硫酮镉和吡啶硫酮锆，广泛用作光谱商业产品如金属加工流体、润滑剂、漆、化妆品和厕所用品中的杀真菌剂和杀菌剂。
吡啶硫酮锌(或ZPT)可尤其用作广谱抗微生物剂和防腐剂。它的活性抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及真菌和酵母。因此，吡啶硫酮锌已经用于多种个人护理组合物，例如去头皮屑洗发剂、毛发调理剂、洗型滋补剂和抗微生物脚气粉。
条皂是用于清洁的流行产品形式。包含吡啶硫酮锌的条皂因其广谱抗微生物功效而尤其适用。消费品如条皂的美观性对消费者对于产品的印象具有显著的影响，这继而决定消费者对产品的接受性。然而，包含巯基吡啶氧化物的化合物在三价铁或二价铜离子存在下可着色，即使三价铁离子仅以痕量存在。金属离子还可能作为制备条皂所用原料中的杂质，无意引入到条皂组合物中。另外，在制备、处理或储存期间，各种制造设备金属部件如辊磨、管材、或喷嘴可与皂条或皂粒接触，从而将金属离子引入到条皂组合物中。在一些情况下，此类接触可能持续长时间(例如过夜至24小时)，并且处于较高温度下，从而增加了ZPT与金属离子之间的相互作用。
所得变色可不利地影响条皂的整体美观性，并且使消费者对条皂品质产生负面的印象。
过去，已开发许多解决方法以尝试解决ZPT变色问题。例如，在美国专利4,161,526、日本专利公布2001-278863A、美国专利4,482,715、美国专利4,957,658和美国专利4,818,436中，已使用多种材料来解决ZPT变色问题，包括含锌材料、硼酸盐、还原剂(如碱金属亚硫酸盐、碱金属亚硫酸氢盐、肼等等)和HEDP。然而，这些解决方法无一可完全消除或有效降低包含ZPT的条皂的不可取的变色，制造商对此保持持续的关注。然而，
持续需要具有更好的颜色稳定性或增强的抗变色显色性的改善的基于ZPT的抗微生物条皂。
另外，已知吡啶硫酮锌在溶解时不稳定。它在接触氧化物质或某些过渡金属如Cu2+和Fe3+时可发生转化。在易发生氧化或金属化的环境中，基于ZPT的个人护理组合物的抗微生物效应因此可能随时间推移而显著减弱。
因此，还需要具有改善并且延长的储存寿命和增强的抗微生物功效的基于ZPT的抗微生物个人清洁组合物。
发明内容
本发明涉及个人清洁组合物，该组合物包含：(a)ZPT，(b)锌-吡啶氧化物配合物颗粒，该颗粒包含与锌离子配位结合的吡啶氧化物化合物，和(c)至少一种表面活性剂。此类个人清洁组合物优选为条皂的形式，并且特征在于分散于1重量％水溶液中时约10至约10.7范围内的pH值。
在另一个方面，本发明涉及形成条皂的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备混合物，该混合物包含按所述混合物的总重量计约0.01％至约5％的ZPT，约0.01％至约10％的上述锌-吡啶氧化物配合物颗粒，和约20％至约95％的至少一种表面活性剂；以及(b)使所述混合物成形以形成条皂。如此形成的条皂当分散于1重量％水溶液中时优选具有约10至约10.7范围内的pH值。在本发明的一个优选但非限制性的实施例中，通过将吡啶氧化物化合物与氧化锌或可溶性锌盐混合，然后与ZPT和表面活性剂混合，可预形成Zn-吡啶氧化物配合物颗粒。在可供选择的实施例中，通过使吡啶氧化物化合物、氧化锌或可溶性锌盐、ZPT和表面活性剂直接混合，原位形成此类Zn-吡啶氧化物配合物颗粒。
在参见以下图片和具体实施方式后，本发明的这些方面和其它方面将变得更明显。
附图说明
图1为示出由猪皮后遗功效测试(RET)测定的各种条皂组合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑菌率的图示，所述组合物分别包含仅0.5％ZPT、仅0.5％Zn-HPNO配合物、以及各种浓度(例如0.1％、0.25％和0.5％)的ZPT和Zn-HPNO配合物的组合。
具体实施方式
如本文所用，“条皂”是指用于洗涤、沐浴和清洁的固体或半固体制品，其包含如下文所述的皂表面活性剂和/或合成表面活性剂。如本文所用，条皂不限于条状，而是可具有任何规则或不规则的形状，包括但不限于：立方形、矩形、球形、椭圆形、圆柱形、锥形等。本发明的条皂的特征优选但不必须在于1cm3至1000cm3，更优选10cm3至500cm3，并且最优选50cm3至200cm3范围内的体积，和0.5g至5kg，更优选1g至1kg，并且更优选10g至500g范围内的重量。
除非另外说明，所述冠词“一个/一种”、“所述”是指“一个或多个/一种或多种”。术语“包含(包括)”是指可增加其它步骤和不影响最终结果的其它成分，并且该术语涵盖术语“由…组成”和“基本上由…组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包括本文所述发明的基本元素和限制条件以及本文所述的任何附加或任选成分、组分、步骤或限制条件，由其组成，和基本上由其组成。具体地讲，本发明的组合物包含吡啶硫酮锌、至少一种酸性pH调节剂、和至少一种皂表面活性剂作为必需成分，并且它们可含有下文所述的一种或多种附加的或任选的成分。
除非另外指明，所有百分比、份数和比率均基于本发明个人护理组合物的总重量计。所有与所列成分相关的此类重量均以活性物质的含量计，并因此不包括可能包含在可商购获得的材料中的载体或副产物。
除非另外特别说明，所有比率都是重量比率。除非另外特别说明，所有温度是摄氏度。所有本文所公开的量纲和值(例如数量、百分比、部分、和比例)将不被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲或值旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
本文中，术语“有效”是指一定量的受试品活性足够高以使需处理状况发生显著积极的改善。受试品活性的有效量将随着需处理的具体状况、状况的严重度、处理持续时间、并发处理的性质、以及类似因素而发生改变。
本发明涉及条皂组合物，所述组合物包含ZPT和锌-吡啶氧化物配合物颗粒的组合，并且当分散于1重量％水溶液中时，具有10至10.7范围内的总体pH值。在高浓度三价铁或二价铜离子存在下，此类条皂组合物表现出增强的色稳定性或抗变色性。
不受任何具体理论的束缚，据信pH 10-10.7的条皂组合物中存在Zn-吡啶氧化物配合物颗粒尤其有效地抑制或延迟溶解的巯基吡啶氧化物(PT)离子与三价铁或二价铜离子之间的转移螯合以及有色析出物的形成，从而除去或显著减少变色。此外，此类Zn-吡啶氧化物配合物的存在致使任何实际形成的析出物颜色发生可见变化，即从黑色/蓝色/绿色色调变至更加视觉可接受的红色/橙色色调。此类红色/橙色色调不可能对条皂产品的消费者接受度具有不利的影响。
另外，在本发明的范畴内，包含ZPT与Zn-吡啶氧化物配合物组合的条皂组合物通过稳定ZPT以抵抗可能的环境侵袭，表现出显著延长的储存寿命。该技术效应是令人惊奇并且意料不到的，尤其是鉴于将未配合吡啶氧化物化合物加入到包含ZPT的条皂组合物中不仅未能稳定ZPT，而且事实上造成其进一步劣化的事实。
另外，ZPT与Zn-吡啶氧化物配合物的组合还产生对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗微生物功效的协同增强。
虽然条皂是承载ZPT与Zn-吡啶氧化物配合物组合的优选产品形式，但是本发明的范畴未因此而受到限制。相反，本发明还可包括洗去型个人清洁组合物的其它产品形式，这包括但不限于：沐浴剂、沐浴凝胶、液体洗手皂、洗发剂、调理剂、洁面剂等等。
吡啶硫酮锌(ZPT)
将吡啶硫酮锌(ZPT)以组合、混合物、分散体、悬浮液、或乳液形式掺入到本发明个人清洁组合物中。优选地但是非必须的，吡啶硫酮锌以球形或片状形式存在，而吡啶硫酮锌颗粒具有至多约20微米，更优选至多约5微米，并且最优选至多约2.5微米的平均尺寸。另选地，吡啶硫酮锌以颗粒形式存在，它是非片状的和非球形的，具有选自棒状、针状、圆柱形、锥形、椭圆形、棱柱形、平行六面体、锥体、四面体、六面体、八面体、十二面体、二十面体、以及它们的组合的构型，如美国专利6,242,007所述。
在本发明的一个优选但不必要的实施例中，包含于条皂组合物中的吡啶硫酮锌为片状颗粒形式的干粉吡啶硫酮锌(“片状ZPT”)。此类片状ZPT可具有例如约0.05至约10微米，或约0.1至约8微米，或约0.2至约5微米，或约3微米的中值粒径。片状ZPT还可具有例如约0.1至约15微米，或约0.5至约1微米，或约0.6至约0.8微米，或约0.6至约0.7微米的厚度，如2011年2月28日提交的美国专利申请公布20120219610中所述。
如本发明中所用的ZPT可通过1-羟基-2-吡啶硫酮(即吡啶硫酮酸)或其可溶性盐与锌盐(例如ZnSO4)反应，以形成吡啶硫酮锌沉淀，如美国专利2,809,971的公开内容所示，或采用例如声能加工成片状ZPT，如美国专利6,682,724所示，而进行制备，或通过本领域当前已知的任何其它方法进行制备。虽然已经观察到较高浓度的吡啶硫酮锌控制较广范围微生物的生长，可加入商业产品的吡啶硫酮锌可用量受到功效和经济方面考虑以及环境方面考虑的限制。在个人护理组合物如皂中，可加入的吡啶硫酮锌的量还受到毒性方面考虑的限制。优选地但是非必须的，本发明的条皂组合物包含吡啶硫酮锌，其量为按此类组合物的总重量计约0.01％至约5％。更优选地，此类组合物包含按总重量计约0.1％至约2.0％的吡啶硫酮锌。
锌-吡啶氧化物配合物颗粒
本发明的个人清洁组合物还包含锌-吡啶氧化物配合物，其包含与锌离子配位结合的吡啶氧化物化合物。此类锌-吡啶氧化物配合物对包含ZPT的条皂组合物的抗变色性具有令人惊奇且意料不到的效应，这通过其与仅包含ZPT的对照样品相比，对实验室引入的变色的抗性显著增加来证实。此外，锌-吡啶氧化物配合物与ZPT协同作用以改善个人清洁组合物的抗微生物功效，尤其是对革兰氏阳性菌的抗微生物功效。它对此类抗微生物个人清洁组合物还进一步提供延长的储存寿命。
在本发明的尤其优选的实施例中，吡啶氧化物化合物具有以下化学结构：
其中R1、R2、R3、R4、和R5各自独立地选自H、OH、卤素(如F、Cl、Br和I)、NO、NO2、以及直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C1-C12有机基团。
更优选地，R1或R5为OH，并且R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、和C1-C8烷基、亚烷基、炔烃、或芳基基团。应当理解，可存在各种可能的和实际的吡啶氧化物谐振结构(即N和O原子之间的键和/或相邻C原子和–OH基团之间的键可在单键与双键之间谐振)，例如如下所示：
预计认为所有合理的谐振结构均由上文式(I)表示，从而包括在本发明的范畴内。
可用于本发明实践中的可用吡啶氧化物化合物包括2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)、N-羟基-6-辛氧基-2(1H)-吡啶酮、环吡酮胺、羟甲辛吡酮乙醇胺、以及它们的衍生物。
尤其可用于本发明实践中的吡啶氧化物化合物的代表性物质是2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)，其具有以下化学结构：
作为二齿螯合剂，HPNO能够与溶液中的过渡金属离子形成配位配合物。具体地，两个HNPO可结合一个锌离子以形成具有以下结构的Zn-HNPO配合物：
Zn-HPNO是本发明尤其优选的Zn-吡啶氧化物化合物。重要的是，需注意锌离子可与HPNO形成各种配合物，一个、二个、三个或甚至四个HPNO连接至一个锌离子，然而如式(III)所示的仅两个HPNO连接至一个锌离子的配合物为电中性。在溶液中，锌离子和HPNO可发生物质形成，以形成不同配合物物质的混合物，并且此类配合物物质的相对浓度可根据它们所处的化学环境如pH和其它金属离子或螯合剂物质的存在性而变化。为了易于参考，将本文所有的此类配合物物质称为“Zn-HPNO配合物”，而无论所包括的HPNO实际数目，并且它们均包括在本发明的范畴内。
具有类似化学结构的2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)的各种衍生物或盐也可与Zn离子形成类似的配合物，从而也可用于本发明的实践。示例性HPNO衍生物或盐包括但不限于：6-羟基-3-吡啶磺酸，1-氧化物(CAS191672-18-1)；2-羟基-4-吡啶羧酸，1-氧化物(CAS 13602-64-7)；5-乙氧基-2-吡啶酚，2-乙酸根，1-氧化物(CAS 51984-49-7)；1-(3-羟基-2-氧代-4-异喹啉基)-乙酮(CAS 65417-65-4)；6-羟基-3-吡啶羧酸，1-氧化物(CAS 90037-89-1)；2-甲氧基-4-喹啉甲腈，1-氧化物(CAS 379722-76-6)；2-吡啶羧酸，6-羟基-，1-氧化物(CAS 1094194-45-2)；3-吡啶羧酸，2-羟基-，1-氧化物(CAS 408538-43-2)；2-吡啶酚，3-硝基-，1-氧化物(CAS 282102-08-3)；3-吡啶丙腈，2-羟基-，1-氧化物(193605-60-6)；3-吡啶乙醇，2-羟基-，3-乙酸盐，1-氧化物(CAS 193605-56-0)；2-吡啶酚，4-溴-，1-氧化物(CAS 170875-41-9)；2-吡啶酚，4,6-二溴-，2-乙酸根，1-氧化物(CAS 170875-40-8)；2-吡啶酚，4,6-二溴，1-氧化物(CAS 170875-38-4)；2-吡啶酚，4-(2-氨基乙基)-，1-氧化物(CAS154403-93-7)；2-吡啶酚，5-(2-氨基乙基)-，1-氧化物(CAS 154403-92-6)；3-吡啶丙酸，α-氨基-6-羟基-，1-氧化物(CAS 134419-61-7)；2-吡啶酚，3,5-二甲基，1-氧化物(CAS 102074-62-4)；2-吡啶酚，3-甲基-，1-氧化物(CAS 99969-07-0)；2-吡啶酚，3,5-二硝基,1-氧化物(CAS 98136-47-1)；2-吡啶酚，3,5-二溴-，1-氧化物(CAS 98136-29-9)；2-吡啶酚，4-甲基-6-(2-甲基丙基)-，1-氧化物(CAS 91408-77-4)；2-吡啶酚，3-溴-4,6-二甲基-，1-氧化物(CAS 91408-76-3)；2-吡啶酚，4,5,6-三甲基-，1-氧化物(CAS 91408-75-2)；2-吡啶酚，6-庚基-4-甲基-，1-氧化物(CAS91408-73-0)；2-吡啶酚，6-(环己基甲基)-4-甲基-，1-氧化物(CAS 91408-72-9)；2-吡啶酚，6-溴-，1-氧化物(CAS 89284-00-4)；2-吡啶酚，5-溴-，1-氧化物(CAS 89283-99-8)；2-吡啶酚，3,5-二氯-4,6-二氟-，1-氧化物(CAS 33693-37-7)；2-吡啶酚，3,4,5,6-四氯-，1-氧化物(CAS 32835-63-5)；2-吡啶酚，6-甲基-，1-氧化物(CAS 14420-62-3)；2-吡啶酚，5-硝基-，1-氧化物(CAS 14396-03-3)；2-吡啶酚，4-甲基-5-硝基-，1-氧化物(CAS 13602-77-2)；2-吡啶酚，4-氯-5-硝基-，1-氧化物(CAS 13602-73-8)；2-吡啶酚，4-氯-，1-氧化物(CAS 13602-65-8)；2-吡啶酚，4-硝基-，1-氧化物(CAS 13602-63-6)；以及2-吡啶酚，4-甲基-，1-氧化物(CAS1952-64-3)，以及它们的混合物。这些化合物可从例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和/或Aces Pharma(Branford，CT)商购获得。
存在于本发明条皂组合物中的锌-吡啶氧化物配合物的量按此类组合物的总重量计可在约0.01％至约10％的范围内。更优选地，此类组合物包含按总重量计约0.05％至约7％，还更优选约0.1％至约7％，或约0.5％至约5％，并且最优选1％至3％的锌-吡啶氧化物配合物。
用于本发明中的锌-吡啶氧化物配合物作为颗粒存在于组合物中，其可通过将吡啶氧化物化合物与可溶性锌盐如ZnSO4、ZnCl2或它们的混合物的反应预形成，从而形成不溶性析出物。如本文所用，术语“可溶的”是指在25℃的水溶液中至少0.01克每升的溶解度。然后将析出物加工成干粉或用于形成胶态或浆液组合物，所述组合物包含分散于溶液中的颗粒，随后可将其加入到个人清洁组合物中。
另选地，可通过将前体即吡啶氧化物化合物和可溶性锌盐直接加入到个人清洁组合物中，其将在组合物中彼此配合形成颗粒，而原位形成锌-吡啶氧化物配合物颗粒。可将吡啶氧化物化合物和锌盐以干粉形成或预溶于溶液中来加入。
锌-吡啶氧化物配合物颗粒的特征在于约0.05微米至约5000微米，优选约0.1微米至约2000微米，更优选约0.2微米至约1000微米，并且最优选约1微米至约600微米范围内的平均粒度。
可通过在混合可溶性锌盐和吡啶氧化物化合物时调节均化速率，易于调节锌-吡啶氧化物配合物的粒度，即均化越快，颗粒生长速率越慢，因此颗粒越小。可通过研磨或碾磨进一步加工颗粒，以获得更一致的粒度分布。
本发明的个人清洁组合物中ZPT与Zn-吡啶氧化物配合物的摩尔比优选在5:1至1:10，更优选2:1至1:5，还更优选1:1至1:3，并且最优选约1:1.5至1:2的范围内。
PH和PH调节剂
当本发明的个人清洁组合物为条皂的形式时，它们的特征优选在于分散于1重量％水溶液中时10至10.7范围内的pH值。更优选地，所述条皂组合物具有10.1-10.6，并且更优选10.2-10.5的pH范围。该pH范围尤其有益于保持条皂组合物中ZPT与Zn-吡啶氧化物配合物的溶解平衡，从而可使条皂的储存寿命延长或最大化。
本发明个人清洁组合物的pH可易于通过各种机制来调节或改变。在本发明的一个具体实施例中，pH调节通过使用酸性pH调节剂来实现。适用于个人清洁制剂的任何酸，例如无机酸或有机酸，可用于实施本发明。适于实施本发明的无机酸的示例包括但不限于：盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸等等。合适的有机酸包括羧酸、磺酸和脂肪酸。
脂肪酸是用于实施本发明的尤其优选的酸性pH调节剂。可使用具有C6至C24的总碳数的任何脂肪酸来实施本发明。示例性的脂肪酸包括但不限于：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、(Z)-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚麻酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等等。用于实施本发明的尤其可用的脂肪酸是饱和或不饱和的脂肪酸，它们具有C12至C22的总碳数，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、油酸和山嵛酸。
在本发明的可供选择的实施例中，pH调节可通过调节用于制皂的原材料的量来实现，即，脂肪、油、和碱性材料如氢氧化钠或氢氧化钾，从而获得具有期望pH值的最终个人清洁组合物。在本发明的另一个可供选择的实施例中，pH调节可使用pH缓冲剂诸如碳酸钾或碳酸锌来实现。
还原剂
本发明的个人清洁组合物可任选包含一种或多种还原剂，其优选但不必须选自空间受阻酚。此类还原剂可进一步改善条皂组合物的抗变色性以及延长其储存寿命。
适于本发明使用的空间受阻酚还原剂的特征在于高于500Da的分子量。优选的示例包括2,4-二甲基-6-辛基苯酚；2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(即丁基化羟基甲苯)；2,6-二叔丁基-4-乙基苯酚；2,6-二叔丁基-4-正丁基苯酚；2,2'-亚甲基二(4-甲基-6-叔丁基苯酚)；2,2'-亚甲基二(4-乙基-6-叔丁基苯酚)；2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚；4-羟基甲基-2,6-二叔丁基苯酚；β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八烷基酯；2,6-双十八烷基-4-甲基苯酚；2,4,6-三甲基苯酚；2,4,6-三异丙基苯酚；2,4,6-三叔丁基苯酚；2-叔丁基-4,6-二甲基苯酚；2,6-甲基-4-双十二烷基苯酚；三(3,5-二叔丁基-4-羟基)异氰脲酸酯和三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷。
更优选四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇酯(Tinoguard TT，BASF)；3,5-二叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸十八烷酯(NAUGARD 76，Uniroyal Chemical；IRGANOX 1076，Ciba-Geigy)；四-亚甲基(3,5-二叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸酯)}甲烷(NAUGARD 10，Uniroyal Chemical；IRGANOX 1010，Ciba-Geigy)；2,2'-草酰胺基双-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)}丙酸乙酯(NAUGARD XL-1，Uniroyal Chemical)；1,2-双(3,5-二叔丁基-4-羟基氢化肉桂酰)肼(IRGANOX MD 1024，Ciba-Geigy)；1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-均三嗪-2,4,6-(1H,3H,5H)三酮(IRGANOX3114，Ciba-Geigy)；1,3,5-三(4-叔丁基-3-羟基-2,6-二甲基苄基)-均三嗪-2,4,6-(1H,3H,5H)三酮(CYANOX 1790，American Cyanamid Co.)；1,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯(ETHANOX 330，EthylCorp.)；3,5-二叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸与1,3,5-三(2-羟基乙基)-5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的三酯、以及双(3,3-双(4-羟基-3-叔丁基苯基)丁酸)乙二醇酯。
用于本发明实践的最优选的还原剂为四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇酯，其可以商品名Tinogard TT从BASF(Monheim，Germany)商购获得。
存在于本发明个人清洁组合物中的还原剂的量按此类组合物的总重量计可在约0.001％至约5％的范围内。更优选地，此类组合物包含按总重量计约0.01％至约1％，并且最优选约0.02％至约0.5％的还原剂。
皂表面活性剂
本发明的条皂将通常包含皂表面活性剂，或在简写“皂”中，其量的范围为约40％，45％，50％至约65％，75％，84％。本文所用的术语“皂”为其一般含义，即烷烃或烯烃一羧酸的碱金属盐或链烷醇铵盐。适于本发明目的的是钠阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钙阳离子、一乙醇铵阳离子、二乙醇铵阳离子和三乙醇铵阳离子、或它们的组合。一般来讲，在本发明的组合物中使用钠皂，但约1％至约25％的皂可以为铵皂、钾皂、镁皂、钙皂或这些皂的混合物。可用于本发明的皂是熟知的具有约12至22个碳原子，优选约12至约18个碳原子的链烷酸或链烯酸的碱金属盐。它们还可被描述为具有约12至约22个碳原子的烷烃或烯烃的碱金属羧酸盐。
可优选使用具有牛脂和植物油脂肪酸分布的皂。更优选地，植物油选自花生油、油菜籽油、玉米油、橄榄油、棕榈油、椰油、棕榈仁油、棕榈油硬脂精和氢化稻米糠油、或它们的混合物，因为这些存在于更易得的脂肪中。尤其优选棕榈油硬脂精、棕榈仁油、和/或椰油。椰油皂中具有至少12个碳原子的脂肪酸的比例为约85％。当使用椰油和脂肪如牛脂、棕榈油、或非热带坚果油或脂肪的混合物时，该比例将是更大的，其中主链长为C16或更高。优选的皂是钠皂，其具有约50％牛油、30％棕榈油硬脂精和20％棕榈仁油或椰油的混合物。
可通过经典的锅煮方法或现代连续皂制造方法来制备皂，其中使用本领域技术人员熟知的方法，使天然脂肪和油如牛油或椰油或它们的等价物与碱金属氢氧化物皂化。另选地，可通过用碱金属氢氧化物或碳酸盐中和脂肪酸如月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、或硬脂酸(C18)来制备皂。
合成表面活性剂
合成表面活性剂可用于本发明条皂组合物中，为与上文所述皂表面活性剂的组合形式或取代上文所述的皂表面活性剂，以进一步改善使用期间条皂的发泡特性。当本发明的条皂组合物中大多数表面活性剂为合成表面活性剂而不是皂表面活性剂时，条皂组合物的pH值可易于加宽至7-9的较低pH范围。在某些实施例中，此类条皂组合物的pH值可达到6-8的中性pH范围，这是尤其有益的，因为所得条皂更温和并且对皮肤的刺激更低。
可用于本发明中的合成表面活性剂包括阴离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。通常将合成表面活性剂掺入到本发明组合物中，其含量按所述组合物的重量计为约0.1％至约20％，优选约0.5％至约10％，并且更优选约0.75％至约5％。
阴离子表面活性剂的示例包括但不限于烷基硫酸盐、阴离子酰基肌氨酸盐、甲酯酰基牛磺酸盐、N-酰基谷氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸烷基酯、烷基磷酸酯、乙氧基化烷基磷酸酯、十三烷基聚氧乙烯醚硫酸盐、蛋白质缩合物、乙氧基化烷基硫酸盐的混合物等。这些表面活性剂的烷基链为C8-22，优选C10-18，并且更优选C12-14烷基。
两性离子表面活性剂可通过那些可被广义地描述为脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物来例示，其中所述脂族基团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。示例包括：4-[N,N-二(2-羟基乙基)-N-十八烷基铵]-丁烷-1-甲酸盐；5-[S-3-羟基丙基-S-十六烷基锍基]-3-羟基戊烷-1-硫酸盐；3-[P,P-P-二乙基-P 3,6,9-三氧杂十四烷基鏻]-2-羟基丙烷-1-磷酸盐；3-[N,N-二丙基-N-3-十二烷氧基-2-羟基丙基铵]-丙烷-1-膦酸盐；3-(N,N-二-甲基-N-十六烷基铵基)丙烷-1-磺酸盐；3-(N,N-二甲基-N-十六烷基铵基)-2-羟基丙烷-1-磺酸盐；4-(N,N-二(2-羟基乙基)-N-(2羟基十二烷基)铵]-丁烷-1-甲酸盐；3-[S-乙基-S-(3-十二烷氧基-2-羟基丙基)锍]-丙烷-1-磷酸盐；3-(P,P-二甲基-P-十二烷基鏻)-丙烷-1-膦酸盐；和5-[N,N-二(3-羟基丙基)-N-十六烷基铵基]-2-羟基戊烷-1-硫酸盐。
可用于本发明组合物中的两性表面活性剂的示例是那些可被广义地描述为脂族仲胺和叔胺衍生物的物质，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基之一含有约8至约18个碳原子，并且一个含有阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。属于该定义范围内的化合物的示例为3-十二烷基氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙磺酸钠；N-烷基牛磺酸，如根据美国专利2,658,072的教导，通过将十二烷基胺与羟乙基磺酸钠反应进行制备的；N-高级烷基天冬氨酸，如根据美国专利2,438,091的教导制得的那些；和以商品名出售并且描述于美国专利2,528,378中的产品。其它两性表面活性剂如甜菜碱也可用于本发明组合物中。可用于本文的甜菜碱的示例包括高级烷基甜菜碱如椰油二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟基丙基)羧甲基甜菜碱、油酰基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基丙基)α-羧甲基甜菜碱等。磺基甜菜碱类可由椰油二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、酰氨基甜菜碱、酰氨基磺基甜菜碱等代表。
适宜阳离子表面活性剂的示例包括硬脂基二甲基苄基氯化铵；壬基苄基乙基二甲基硝酸铵；十四烷基溴化吡啶；月桂基氯化吡啶；西吡氯铵；月桂基氯化吡啶；月桂基溴化异喹啉；二牛油(氢化)二甲基氯化铵；二月桂基二甲基氯化铵；和硬脂基二甲基苄基氯化铵；以及本领域已知的其它阳离子表面活性剂。
可用于本发明中的非离子表面活性剂可广义地定义为由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。
优选用于本发明组合物中的合成表面活性剂为月桂基聚氧乙烯醚-3硫酸钠。月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠趋于提供优异的发泡特性，尤其是与作为本发明组合物中的无机盐的三聚磷酸钠混合时。
其它成分
本专利申请的个人清洁组合物可另外包含无机盐(尤其是无机锌盐，如碳酸锌、硫酸锌、硝酸锌、氟化锌、氯化锌、硼酸锌等等以及氧化锌)、结构剂(如生淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、聚丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、角叉菜胶、黄原胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷等等)、游离脂肪酸(如衍生自牛脂、椰子、棕榈和棕榈仁的那些)、湿润剂、阳离子聚合物(如阳离子多糖、阳离子聚亚烷基亚胺、阳离子羟乙基纤维素等等)、增白剂、填料(如硅石、滑石等等)、香料、多价螯合剂、着色剂、遮光剂和珠光剂(如二氧化钛)。
所有这些可用于增强产品的外观、味道或其它美观/感觉特性。
在本发明尤其优选的实施例中，个人清洁组合物包含含量按所述组合物的总重量计在约0.01％至约5％，更优选约0.1％至约3％，并且最优选约1％至约2％范围内的碳酸锌。以此量提供的碳酸锌尤其有效地减少或移除恶臭。
作为条皂，本发明个人清洁组合物的外观可以是透明的、半透明的或不透明的，并且其颜色可为白色、灰白色、乳白色、黄色、粉红色、红色、绿色、紫色、蓝色和黑色。在一个实施例中，所述条皂组合物是不透明的，具有白色或灰白色的颜色。
制备方法
本发明的条皂组合物可经由本领域已知的多种不同方法进行制备。优选地，本发明组合物经由研磨方法进行制备，从而产生研磨过的条皂组合物。制备条皂组合物的典型研磨方法包括：(a)其中通过连续方法(ConSap或连续皂化方法)或间歇制备方法(即水解脂肪酸条的中和方法或釜方法)制备皂的步骤，(b)其中将皂制成皂条的真空干燥步骤，(c)其中将皂条与条皂组合物中其它成分混合的混合步骤，(d)其中获得相对均匀的混合物的研磨步骤，(e)其中将皂混合物挤出成皂条，随后切成皂块的模压步骤，以及(f)其中将皂块压印生成成品条皂组合物的压印步骤。本发明的条皂可采用任何上述制备方法制得，并且可将ZPT、Zn-吡啶氧化物配合物(或用于原位形成此类配合物的前体)和pH调节剂以及还原剂在制备条皂的混合步骤期间加入。
本发明的其它产品形式如沐浴剂、淋浴凝胶、液体洗手皂、洗发剂、洁面剂等可易于由常规的混合或均化方法形成。
临床有益效果
本发明的个人清洁组合物已展示各种临床有益效果，其包括但不限于：抗微生物、除菌、去头皮屑、抗特应性皮炎功效、气味控制等。
变色测试
如本文所用，“变色”是指因形成有色析出物而带来的颜色变化，所述有色析出物来自ZPT与非期望金属离子如三价铁离子和/或二价铜离子的反应。变色的颜色可为灰蓝色、蓝色、黑色、紫色、绿色等，其不同于包含ZPT的组合物的原始颜色。所谓“原始颜色”是指条皂中的ZPT具有与三价铁和/或二价铜离子反应的机会之前的组合物颜色。为易于测量和比较，通过加入包含三价铁和/或二价铜离子的溶液，人为引起本文条皂变色，并且使用色度计或其它熟知的设备，测定认为引入三价铁和/或二价铜离子之前和之后的条皂颜色变化。
具体地，在样品条皂准备进行抗变色性或缺乏抗变色性的测试时，在每个条皂表面上标记23.50mm直径的圆形表面区域。此类圆形表面优选匹配Gretag-MacbethTM Color-Eye 3100色度计中探头的直径，本发明中使用所述色度计来测定样品条皂的颜色LAB值(“标准颜色”)，然后通过引入三价铁离子引发任何变色。
随后，将60μl刚制得的包含0.023重量％FeCl3的FeCl3溶液滴定在所标记的圆形表面区域上以故意引起变色。室温下避免直接光暴露放置2小时后，在样品条皂表层其中滴定FeCl3溶液的所标记圆形表面区域内，显现各种程度的变色。
然后由Gretag-MacbethTM Color-Eye 3100色度计分析标记的圆形表面区域，以测定加入FeCl3溶液引发的变色的LAB色值(“样品颜色”)。
由于经由熟知的LAB值将颜色量化。具体地，L值代表所测颜色的明度或亮度，即L值越高，颜色越淡或越亮。A值代表所测颜色的红度/绿度，其中正A值代表红色，而负A值代表绿色。B值代表所测颜色的黄度/蓝度，其中正B值代表黄色，而负B值代表蓝色。当比较样品颜色与标准颜色之间的差异时，计算为＝L样品-L标准的正ΔL(ΔL)表示样品颜色比标准颜色浅，而负ΔL表示样品颜色比标准颜色深。计算为＝A样品-A标准的正ΔA(ΔA)表示样品颜色更红，而负ΔA表示样品颜色是绿色的。计算为＝B样品-B标准的正ΔB(ΔB)表示样品颜色更黄，而负ΔB表示样品颜色更蓝。
ZPT稳定性
如上文所述，吡啶硫酮锌(ZPT)在暴露于氧化性物质时可发生转化，从而在易于氧化的环境中，随时间推移丧失其抗微生物功效。ZPT对环境侵袭的此类弱点是本领域熟知的，并且已提出各种解决方法来稳定ZPT，取得了有限的成功。
本发明令人惊奇且意料不到的发现，上述Zn-吡啶氧化物配合物有效地稳定条皂组合物中的ZPT，并且降低ZPT损失，即使是在苛刻的化学环境中。
通过如下所述的老化测试评定吡啶硫酮锌的化学稳定性，以测定此类老化测试后吡啶硫酮锌的损耗百分比。首先获得包含吡啶硫酮锌的条皂，优选在其制得后立即获得。此条皂中吡啶硫酮锌的起始含量(百分比)通过下文所述方法测定，利用一部分条皂，或者由同批皂条制得的同质条。条皂进行称重(+/-0.01g)，并且记录它的起始重量。接下来，该条皂经受一个老化过程，在此期间将该条皂置于密封的不透水袋内，该袋优选地由聚乙烯(PE)制备。随后将包含该条皂的袋长期(例如10天、12天、14天、或者在某些情况下至多36个月)保持在室温下(即约25℃)，或者保持在高温(例如50℃)的对流烘箱内。条皂老化后，如果将其置于高温对流烘箱中，则将其从对流烘箱中取出，并且使其回复至室温(即25℃)。条皂再次称重，并且记录它的最终重量。条皂中吡啶硫酮锌的最终含量(百分比)通过如下文所述的相同方法测定。
吡啶硫酮锌的化学稳定性通过下式计算，以获得吡啶硫酮锌的损耗百分比：
本文通过碘基滴定方法测定条皂组合物中吡啶硫酮锌的含量，所述方法更详述于以下部分中。吡啶硫酮锌中的巯基基团可通过碘进行滴定，碘把它氧化成二硫-2,2'二硫代双吡啶-l-氧化物。如果吡啶硫酮锌已经被氧化或发生转化，使得它不再具有巯基，它将不可被下文所述的碘基滴定方法检出。
首先，制备标准0.04N碘溶液。具体地，将无水硫代硫酸钠(具有99％的最低纯度)在105℃的烘箱中干燥2小时，随后储存在干燥器中。将0.05克(+/-0.0001g)无水硫代硫酸钠称重并且置于自动滴定器的100ml聚丙烯烧杯中，并且加入50ml去离子水以形成标准溶液。本文所用的自动滴定器优选带有铂环电极的Mettler DL25或Mettler DM140-SC滴定器，其可从Mettler Toledo Internantional，Inc.(Switzerland)商购获得，或者它们的等同物。自动滴定器设置为用经标准化的碘溶液滴定标准硫代硫酸钠溶液。从自动滴定器的滴定管中排出气泡，并且开始滴定。重复该程序两次以上，并且将结果平均以获得标准化的0.04N碘溶液。％相对标准偏差(RSD)应小于1％的平均值。
接下来，制备标准化的0.01N和0.006N碘溶液。具体地，使用溶解在100ml去离子水中的0.10g(+/-0.0001g)硫代硫酸钠制备标准化的0.01N碘溶液，移取出10.0ml该溶液到100ml自动滴定器烧杯中，其中有50ml附加的去离子水，随后进行滴定程序。利用3.0ml 0.01M的硫代硫酸钠溶液和40ml溶剂(包含在6％v/v丁醇中的13％v/v盐酸)制备标准化的0.006N碘溶液，然后加入40ml 1:1己烷/异丙醇。随后进行自动滴定程序。每天标准化碘溶液。
待测量ZPT含量的条皂随后使用擦板切碎，并搅拌以形成均匀混合物。称重4.00克切碎的皂并放入自动滴定器的洁净干燥烧杯中。随后将75ml热的6％v/v丁醇(其在沸水浴中加热)和5ml浓缩的HCl(在室温下提供)加入烧杯。剧烈搅拌混合物以完全溶解所有可溶组分。随后将烧杯置于自动滴定器中，并且从滴定管中完全去除气泡。
然后开始滴定并且当混合物仍旧未冷却时进行分析。在滴定程序中剧烈搅拌该混合物。对于具有按重量计小于0.2％ZPT的组合物，使用0.006N碘溶液进行滴定。对于具有较高ZPT浓度的组合物，可降低初始的起始样品重量。滴定可由本领域的技术人员手动进行或利用自动滴定程序进行。
条皂中的ZPT含量计算如下：
其中N是标准化碘溶液的当量浓度，并且其中15.88％是一个常数，其来源于：
对待测量ZPT含量的每种条皂组合物重复上述程序三次，并且将结果平均以获得特定条皂的最终ZPT含量，以百分比(％)表示。上文使用的所有化学试剂是高纯度试剂，其购自VWR Scientific(Batavia，Illinois，USA)或其它科学化学供应商。
PH测量
条皂组合物的pH值在约25℃的含水溶液中进行测量，并且可利用任何可商购获得的，用pH标准溶液校准过的pH计进行测量，例如购自Mettler Toledo International，Inc.(Switzerland)的SevenMultiTM pH计。具体地，将待测量pH值的条皂组合物首先溶解在蒸馏水中，浓度为1重量％，并且温度为35℃，通过磁力搅拌棒在密封容器中搅拌一小时。然后将皂溶液冷却至约25℃(+/-0.2℃)，并且测量pH。随后将1重量％含水溶液的pH记录为条皂组合物的pH。
水活度
水活度(“Aw”)是体系中水能态的量度。它指示组合物中的水在结构或化学上的结合紧密度。水活度(“Aw”)被定义为样品上方水蒸汽压力(P)与纯水上方水蒸汽压力(P0)的比率：
条皂组合物的水活度可使用水活度计进行电子测量，水活度计具有一个密封腔室和一个电子或光学测量的顶部空间。水活度计用一系列饱和盐溶液进行校准。将待测量的条皂组合物置于保持在环境温度的腔室中，随后使腔室的顶部空间达到平衡。在平衡时，腔室中空气的相对湿度与组合物的水活度相同。
对本发明的目的而言，条皂组合物的水活度(Aw)可使用购自Rotronic，Inc.(Huntington，NY，USA)的Hygrolab 3Water Activity Meter测量。利用以下工序来测定条皂组合物的水活度(Aw)：
1.检查水活度计的腔室，确保其在测试前是洁净且干燥的；
2.用不锈钢刀将条皂切成厚约0.2-0.4cm的片；
3.将皂片放入洁净且干燥的塑料样品容器中，至1/2"的深度；
4.用戴着手套的手指轻压皂片，以确保容器底部被皂片覆盖；
5.将样品容器放回到水活度计的腔室中，并将腔室顶部盖上盖，腔室顶部包含电子顶部空间测量装置；
6.等候顶部空间达到平衡(大约1-2小时)；并且
7.记录温度和Aw值。
优选地但是非必须的，本发明的条皂组合物的特征在于小于0.9，更优选地介于约0.4和0.9之间，更优选地介于0.5和0.9之间，并且最优选地介于0.6和0.9之间的水活度。条皂可利用约0.85的水活度制造，并且在配送期间，此类条皂可脱水以获得介于0.5和0.8之间，或介于0.55和0.75之间，或介于0.6和0.75之间的较低水活度。
实例
I.锌-HPNO配合物的预形成
可使用以下原料预形成Zn-HPNO配合物颗粒：
表I
原料 标称(重量/重量％) 实际量(g)
HPNO* 11.10 55.50
NaOH(固体)** 4.00 20.00
水1(DI) 40.00 200.00
ZnSO4·7H2O*** 14.35 71.75
水2(DI) 30.55 152.75
总计 100.00 500.00
*可从Suzhou Highfine Biotech Co.，Ltd.商购获得
**分析级，购自Tianjin Jiaxin Chemicals Glass Instrument Trading Co.，Ltd.
***分析级，购自Tianjin Jiaxin Chemicals Glass Instrument Trading Co.，Ltd.
可依照以下方法来预形成本发明的Zn-HNPO配合物：
·预称量200克去离子(DI)水，即DI水1；
·向DI水中加入20克NaOH；
·使用磁棒搅动以形成涡旋，以便完全溶解NaOH；
·向混合物中加入55.5克HPNO；
·使用磁棒搅动形成涡旋，以便溶解HPNO，直至溶液变成透明的黄色；
·预称量152.75克DI水，即DI水2，并且将其放置于单独的容器中；
·向DI水2中加入71.75克ZnSO4·7H2O；
·使用磁棒搅动形成涡旋，以便完全溶解ZnSO4·7H2O；
·将ZnSO4溶液缓慢加入到HPNO溶液中，同时继续使用磁棒搅拌，以便避免形成任何大析出物；
·在将所有ZnSO4溶液加入到HPNO溶液中后，通过按需要调节搅拌速率保持涡旋，并且持续搅拌30分钟以上；
·可观察到，在混合物中形成Zn-HPNO析出物；
·使所得混合物静置1小时；
·小心地将混合物上清液倒出；
·使用DI水将析出物洗涤2-3次；
·将析出物浆液转移到离心管中，并且在15,000rpm速率下旋转30分钟；
·再次倒出上清液；
·在通风橱下转移所得糊剂，并且使其在室温下干燥；
·风干的糊剂包含约35％的水，并且其中Zn-HNPO配合物为65％活性。
·可按需要将干燥的粉末进一步研磨。
II.锌-吡啶氧化物配合物的原位形成
首选使用以下原料，来制备HPNO溶液：
表II
依照以下步骤原位形成Zn-HNPO配合物：
·预称量所需量的DI水；
·将NaOH加入到DI水中，同时用磁棒逐渐搅拌，直至混合物为透明的；
·将所需量的HNPO加入到混合物中，同时用磁棒继续搅拌，直至最终混合物变成透明的黄色；
·然后与无需预混的其它成分(如香料、着色剂、填料等)相分开，在混合机中将HPNO溶液和ZnSO4·7H2O粉末引入到皂条中，然后是标准制皂工序如混合、研磨并且挤出形成条皂。
III.对比变色测试
制备四种不同的包含如下文表I中所列成分的条皂A-D。具体地，比较例A仅包含无任何ZPT或Zn-HPNO配合物的皂条。比较例B包含具有ZPT但无Zn-HPNO配合物的皂条。样品C包含具有ZPT与预成形的Zn-HPNO配合物颗粒的组合的皂条。样品D包含具有ZPT与HPNO和ZnSO4组合的皂条，所述HPNO和ZnSO4彼此原位反应以形成Zn-HPNO配合物。
表III
*皂条包含以下成分：
表IV
成分 重量％
棕榈酸钠(来自棕榈油和棕榈油硬脂) 49.683
牛脂酸钠(来自牛脂) 16.027
棕榈仁油酸钠(来自棕榈仁油) 14.424
不能皂化物质 0.540
柠檬酸(无水) 0.100
柠檬酸钠 0.152
喷替酸五钠 0.050
羟乙磷酸四钠 0.050
氯化钠(低钠) 0.553
甘油 3.471
椰油酸 0.950
水 适量
**可以商品名Tinogard TT从BASF(Monheim，Germany)商购获得。
以下是加入FeCl3溶液之前和之后，依照上文所述变色测试方法，在条皂中观察到的LAB值的颜色变化的定量量度：
表V
ΔL ΔA ΔB
对照A -0.462 0.117 0.542
比较例B -8.377 2.165 -4.653
实例C -6.5 0.682 11.298
实例D -7.257 1.464 12.87
上文表II中的数据指出，不包含ZPT的对照A在加入FeCl3之前和之后发生非常小的颜色变化，而包含0.2％ZPT但无Zn-HPNO配合物的比较例B表现出显著的颜色变化，并且更具体地，表现出显著的蓝色变色，由负ΔB值所示。相比之下，包含预成形或原位形成的Zn-HPNO配合物颗粒的实例C和D表现出高度的正ΔB值，这表明蓝色光谱迁移至黄色光谱的颜色变化，并且表明，通过引入Zn-HPNO配合物，有效消除了不可取的蓝色变色。
IV.相对ZPT稳定性测试
A.仅ZPT与ZPT+ZnSO 4
实施第一比较实验以评定仅包含ZPT的条皂组合物与包含ZPT和ZnSO4组合的组合物相比较的ZPT损耗百分比。制备以下两种条皂组合物：
表VI
根据上文所述方法，测定比较例E和F条皂中的pH值、初始重量和初始ZPT含量。然后在50℃和60％湿度的培养箱中，使条皂经受环境应力12天，然后重新测定最终重量和最终ZPT含量，并且用于计算ZPT损耗。测试结果如下：
表VII
结果 比较例E 比较例F
pH(1％溶液) 10.42 10.36
初始ZPT含量(重量/重量％) 0.201 0.206
最终ZPT含量(重量/重量％) 0.199 0.188
初始条皂重量(g) 42.06 43.81
最终条皂重量(g) 40.08 43.39
ZPT损耗(％) 5.66 9.61
上文比较例展示，在ZnSO4存在下，条皂组合物中的ZPT实际上没有仅包含ZPT的条皂组合物中的ZPT稳定。
B.仅ZPT与ZPT+Zn-HNPO
实施第二比较实验以评定仅包含ZPT的条皂组合物与包含ZPT和Zn-HPNO配合物组合的组合物相比较的ZPT损耗百分比。制备以下两种条皂组合物：
表VIII
*依照上文实例I中所述的方法形成。
根据上文所述的方法，测定比较例G和本发明实例H中条皂的pH值、初始重量和初始ZPT含量。然后在50℃和60％湿度的培养箱中，使条皂经受环境应力12天，然后重新测定最终重量和最终ZPT含量，并且用于计算ZPT损耗。测试结果如下：
表IX
结果 比较例G 本发明实例H
pH(1％溶液) 10.36 10.32
初始ZPT含量(重量/重量％) 0.202 0.205
最终ZPT含量(重量/重量％) 0.192 0.201
初始条皂重量(g) 43.62 43.44
最终条皂重量(g) 42.13 42.51
ZPT损耗(％) 8.20 4.05
上文实例展示，在Zn-HPNO配合物的存在下，条皂组合物中的ZPT比仅包含ZPT的组合物中的ZPT更稳定。
C.ZPT+HNPO与ZPT+Zn-HPNO
实施第三比较实验以评定仅包含ZPT与未配位HPNO组合的条皂组合物与包含ZPT和Zn-HPNO配合物组合的组合物相比较的ZPT损耗百分比。制备以下两种条皂组合物：
表X
通过在实验中将HPNO溶液与ZnCl2溶液混合，其中HPNO浓度为20.2％并且ZnCl2浓度为12.74％，来制备Zn-HPNO预混物。制备方法依照如上文所述的方法，不同的是不离心。将混合物继续搅拌以确保它在加入到皂条之前是均一化的。
根据上文所述方法，来测定比较例I和本发明实例J的ZPT含量。然后在50℃和60％湿度以及环境条件的培养箱中，使条皂经受环境应力12天，然后测定最终ZPT含量。测试结果如下：
表XI
上文实例展示，包含未配合HNPO的条皂组合物中的ZPT没有包含ZPT和Zn-HNPO配合物的组合物中的ZPT稳定。
V.协同抗微生物活性
制备五种不同的包含下表V所列成分的条皂样品1-5。具体地，样品1包含0.5重量％的Zn-HPNO配合物。样品2包含0.5重量％的ZPT。样品3包含0.1重量％的ZPT和0.1重量％的Zn-HPNO配合物。样品4包含0.25重量％的ZPT和0.25重量％的Zn-HPNO。样品5包含0.5重量％的ZPT和0.5重量％的Zn-HPNO。
表XII
*与表IV中所述相同。
如下对比较例1-2和本发明实例3-5实施猪皮后遗功效测试(RET)试验：
首先，猪皮得自当地来源。将猪皮剃刮，用皂洗涤，清洗，切成可用的片，然后通过照射消毒。将消过毒的猪皮片储存于-80℃下直至使用。
在实施猪皮RET方法的前一天，制备金黄色葡萄球菌(ATCC#27217)的过夜细菌培养物。具体地，使用得自划线接种板的金黄色葡萄球菌(ATCC#27217)的一个细菌菌落，接种到包含50ml胰酶大豆发酵液(TSB)的开放式烧瓶中，并且在以200rpm速率摇动下，在33℃下培养18±2小时。在研究的当天，将过夜培养物以1:20稀释于TSB中，并且使用10μl(106-107cfu)稀释的培养液接种已经用如上所述条皂洗涤过的猪皮片。
将冷冻的猪皮在60-90分钟内解冻至室温，然后切成5×10cm2的片以用于条皂洗涤。使用夹钳将猪皮片固定于固体载体上，以将猪皮保持在固定的位置，然后在自来水下以4L/min的水流量和31℃至34℃的温度清洗15秒。随后用自来水将条皂测试样品润湿5秒，然后通过将条皂紧贴皮肤摩擦，用于直接洗涤猪皮15秒。随后，将条皂放在一边，并且用带手套的手，将猪皮进一步擦肥皂洗涤45秒。然后再次用自来水清洗皂洗涤过的猪皮。使水接触的猪皮上中部保持水平位置15秒，然后通过轻轻接触，用无菌kimwipe干燥，然后进一步风干。
使用无菌剃刀刀片将风干的猪皮片切片。从距离淋洗水流接触猪皮处最远的猪皮底部切下2.5×10cm2的狭条，然后进一步切成1.75×2.5cm2的片以用于分析。一式三份猪皮片用10μl配制的1:20的细菌稀释原液接种，并且用无菌1μl接种环涂抹在皮肤上。对于每个组织片，种菌为106-107cfu。使种菌在组织片上干燥，并且在33℃、60％RH下，将所得组织在有盖的大陪替氏平皿中培养5小时。培养5小时后，将组织片放置于包含50mLMLBT中和缓冲液(改性的Letheen发酵液+1％Tween-80)的单独的无菌250mL广口瓶中，并且通过摇动，剧烈搅拌1分钟。然后使用MLBT制备一系列稀释液，并且将继续存在的细菌放置到MLTA(改性Letheen琼脂+1％Tween-80)上，并且使用QCount仪器(Spiral Biotech)定量。随后使用GraphPad Prism v6.01软件(GraphPad Software Inc.)分析数据并且作图。
图1示出由上述猪皮RET测试测得的样品1-5对于革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑菌率。显然，由包含0.5重量％的ZPT和Zn-HPNO配合物的样品5的抑菌率显著大于样品1和2的抑菌率之和，实例1和2各自单独包含相同浓度的ZPT或Zn-HPNO配合物。事实上，包含0.25重量％的非常低浓度的ZPT和Zn-HPNO配合物的样品4的抑菌率甚至大于包含单独的较高浓度(即0.5重量％)的ZPT和Zn-HPNO样品1和2的抑菌率之和。
因此，对于包含ZPT和Zn-HPNO配合物的组合的个人清洁组合物，观测到协同抗微生物效果，尤其是对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌的协同抗微生物效果。
V.部分抑菌浓度(FIC)测试
使用棋盘法部分抑菌浓度(FIC)微量滴定方法，对于革兰氏阳性菌型细菌金黄色葡萄球菌，测试四种不同的测试试剂(包括HPNO、Zn-HPNO、羟甲辛吡酮和Zn-羟甲辛吡酮)与ZPT的组合。具体地，将HPNO和Zn-HPNO配合物与ZPT的组合的每个测试重复三次，而将羟甲辛吡酮和Zn-羟甲辛吡酮与ZPT的组合的每个测试实施一次。测定ΣFIC率并且取平均(表XIII)。根据美国微生物学学会对测定药物交互作用的标准，应用活性的定义。
具体地，由50ml于TSB发酵液中的培养液，来制备1:1000的金黄色葡萄球菌(ATCC#27212)细菌种菌，每次研究前夜，培养所述培养液(18-24小时，33℃)在无菌水中制备每种测试材料的原液溶液。使用96孔微量滴定板上的8孔(列)乘8孔(行)网格，将测试材料#1(HPNO、Zn-HPNO、羟甲辛吡酮或Zn-羟甲辛吡酮)的2倍原液(100μl)加入到96孔板的一列中，在板上以2倍稀释度递减。Zn-HPNO的最终浓度范围为1242.5ppm至19.4ppm，共七次稀释。HPNO的最终浓度范围为2500ppm至39ppm，共七次稀释。羟甲辛吡酮的最终浓度范围为760ppm至11.9ppm，共七次稀释。Zn-羟甲辛吡酮的最终浓度范围为55000ppm至859ppm，共七次稀释。在每种情况下，最终(第8)列不包含前述材料，以在板的第一维度上提供零材料列。在板的第二维度上，将10倍ZPT原液(20μl)加入到相同96孔板的“行”中，沿着板以2倍稀释度递减。测定ZPT的浓度范围(7次稀释，从25ppm至0.39ppm)，最终(第8)行不包含ZPT。最后，向基质每个孔中加入80μl前述1:1000稀释的金黄色葡萄球菌原液，以提供每孔中200μl的最终体积。该基质使得每种浓度剂量的ZPT在细菌存在下与每种浓度剂量的相应测试材料接触。然后将测试板在33℃下培养22-24h，之后经由目视确定每个孔是生长(不透明的孔)还是未生长(透明的孔)。根据投配孔中生长或没有生长的情况，计算ΣFIC率，以根据美国微生物学学会对测定药物交互作用的标准，确定协同、部分协同、拮抗或对立。ΣFIC率平均值与均值标准误差(SEM)示于下表XIII中。
表XIII
样品 金黄色葡萄球菌
ZPT+ZnHPNO 0.27±0.02
ZPT+HPNO 1.25±0.38
ZPT+Zn-羟甲辛吡酮 1
ZPT+羟甲辛吡酮 2
通常，<0.5的负FIC测试值代表ZPT与另外成分的组合在减少或清除革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌方面达到的协同效应。0.5-0.99的FIC测试值代表累积或部分协同效应。1-4的FIC测试值代表ZPT与另外成分组合，没有观测到不同。>4的FIC测试值代表对立效应。
因此，上述FIC测试结果还证明将ZPT与本发明Zn-吡啶氧化物化合物混合达到的减少或清除革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌方面的协同抗微生物功效，当将未配合的吡啶氧化物化合物(例如没有Zn的HPNO或羟甲辛吡酮)加入到包含ZPT的溶液中时，没有观测到所述协同抗微生物功效。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用均不是承认其为本文公开的或受权利要求书保护的任何发明的现有技术、或承认其独立地或以与任何其它一个或多个参考文献的任何组合的方式提出、建议或公开任何此类发明。此外，当本文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义冲突时，应以本文献中赋予该术语的含义或定义为准。
管举例说明和描述了本发明的特定实施例，但对本领域的技术人员来讲显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，所附权利要求书旨在涵盖本发明范围内的所有此类改变和变型。

Claims (17)

1.一种个人清洁组合物，所述组合物包含：
(a)0.01重量％至5重量％的吡啶硫酮锌(ZPT)；
(b)0.01重量％至10重量％的锌-吡啶氧化物配合物颗粒；和
(c)20重量％至95重量％的至少一种表面活性剂，
其中当所述个人清洁组合物分散于1重量％水溶液中时，其具有10至10.7范围内的pH值。
2.根据权利要求1所述的个人清洁组合物，所述组合物为条皂的形式。
3.根据权利要求1所述的个人清洁组合物，其中所述Zn-吡啶氧化物配合物包含与锌离子配位结合的吡啶氧化物化合物，并且其中所述吡啶氧化物化合物选自2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)、N-羟基-6-辛氧基-2(1H)-吡啶酮、环吡酮胺、羟甲辛吡酮乙醇胺、以及它们的衍生物和组合。
4.根据权利要求1所述的个人清洁组合物，其中所述ZPT与所述Zn-吡啶氧化物配合物的摩尔比在5:1至1:10的范围内。
5.根据权利要求1所述的个人清洁组合物，所述组合物还包含还原剂。
6.根据权利要求5所述的个人清洁组合物，其中所述还原剂为空间受阻酚。
7.根据权利要求5所述的个人清洁组合物，其中所述还原剂为四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇酯。
8.根据权利要求2所述的个人清洁组合物，其中所述Zn-吡啶氧化物配合物包含与锌离子配位结合的2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)，其中所述ZPT与所述Zn-吡啶氧化物配合物的摩尔比在5:1至1:10的范围内，其中所述组合物还包含还原剂，所述还原剂为四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇酯。
9.一种条皂，所述条皂包含按所述条皂的总重量计0.01％至5％的ZPT，0.01％至10％的Zn-吡啶氧化物配合物颗粒，和20％至95％的至少一种合成表面活性剂。
10.一种形成条皂的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)形成混合物，所述混合物包含按所述混合物的总重量计0.01％至5％的ZPT，0.01％至10％的Zn-吡啶氧化物配合物颗粒，和20％至95％的至少一种表面活性剂；以及
(b)使所述混合物成形以形成条皂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中当所述条皂分散于1重量％水溶液中时，其具有10至10.7范围内的pH值。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述Zn-吡啶氧化物配合物包含与锌离子配位结合的吡啶氧化物化合物，并且其中所述吡啶氧化物化合物选自2-羟基吡啶-N-氧化物(HPNO)、N-羟基-6-辛氧基-2(1H)-吡啶酮、环吡酮胺、羟甲辛吡酮乙醇胺、以及它们的衍生物和组合。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述ZPT与所述Zn-吡啶氧化物配合物的摩尔比在5:1至1:10的范围内。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述Zn-吡啶氧化物配合物颗粒通过将吡啶氧化物化合物与氧化锌或可溶性锌盐混合，然后与ZPT和所述表面活性剂混合而预成形。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述Zn-吡啶氧化物配合物颗粒通过将吡啶氧化物化合物、选自氧化锌或可溶性锌盐的锌源、ZPT和所述表面活性剂直接混合而原位形成。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述混合物还包含还原剂，所述还原剂包括空间受阻酚。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述混合物还包含四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇酯，其含量按所述混合物的总重量计在0.001％至5％的范围内。
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