CN104918599A

CN104918599A - 用于减少trpa1和trpv1感觉的组合物

Info

Publication number: CN104918599A
Application number: CN201380026766.0A
Authority: CN
Inventors: J·C·霍特; K·T·斯里科里斯纳; S·戴斯; S·H·霍克二世; T·W·科芬达弗; K·A·贝克斯; W·M·格朗多夫
Original assignee: Procter and Gamble Ltd
Current assignee: Procter and Gamble Ltd; Procter and Gamble Co
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2015-09-16
Anticipated expiration: 2033-05-09
Also published as: EP2854750A2; AU2013266715B2; EP3533436A1; IN2014DN08357A; WO2013176897A3; EP3533436B1; JP2015520756A; CN104918599B; AU2013266715A1; BR112014029066A2; AU2016204750A1; EP2998001B1; RU2605297C2; JP6203829B2; EP2854750B1; CA2873741A1; EP2998001A1; AU2016204750B2; US20130315843A1; US20160158136A1

Abstract

本发明提供了具有薄荷醇和/或过氧化氢以及TRPA1和/或TRPV1受体拮抗剂的个人护理组合物以及使用该个人护理组合物的方法。

Description

用于减少TRPA1和TRPV1感觉的组合物

技术领域

本发明涉及包含TRPA1拮抗剂、TRPV1拮抗剂、或两者，以减少与薄荷醇或过氧化物相关联的感知的灼热感觉的组合物。

背景技术

在个人护理产品如口腔护理组合物中，大量使用薄荷醇，并且当以可容许的含量使用时，与清洁的感觉和清新感相关联。过氧化氢用作抗微生物剂、增白剂，并且用于毛发着色过程中。当以高含量(>0.3％薄荷醇或>0.1％过氧化氢)被使用时，它们能够与灼热和疼痛相关联，如G.Wasner等人，Brain，127:1159-1171(2004)；K.Hill&M.Schaefer，Cell Calcium45:155-164(2009)；和Kao在JP 2011136953中所强调的。

薄荷醇是已很好地确定的TRPM8激动剂，其提供化学诱导的冷却响应。由于薄荷醇的挥发性，它还刺激嗅球，提供特有的香味。在高水平时，它还能够诱导鼻腔内的灼热感(Renner&Schreiber,Exp.Brain Res.,217:1-14(2012))。另外，在高含量时，薄荷醇和过氧化氢还被认为激活与疼痛和刺激相关的TRPA1和TRPV1受体(P Baraldi等人J.Med.Chem.,53:5085-5107(2010))。由于高含量的薄荷醇或过氧化氢导致的疼痛感觉能够被表征为当低于疼痛阈值时的灼热感或刺激(Craig&Bushnell,Science265:252-5(1994))；和(JP 06065044)。Ahern和Matta(美国专利公布20110104301)通过在麻醉剂的存在下施用高水平的薄荷醇以及其它化合物，试图独立于疼痛来源地调节这些受体。尽管薄荷醇和过氧化物激活TRPA1和TRPV1受体，它们仅在高含量时如此。

由于TRPA1和TRPV1被多于一种的激动剂上调，针对每个这些受体的广泛基础的阻断剂将具有失去从它们产生的正面感觉(例如从TRPA1激动剂产生的味道、刺痛和涩感减少，和从TRPV1激动剂产生的温热和涩感减少)的不可取的效应。在美国专利公布20080153845中，他们示出了针对辣椒碱(其被他们强调为消除全部的味道感觉)的TRPV1拮抗剂。对于来自口腔护理产品的口味感觉和来自皮肤和毛发产品的香味感觉，维持味道和正面感觉的响应是必要的。

WO 2009087242中发现辣椒碱拮抗剂反式叔丁基环己醇有助于减少来自化妆品的负面的皮肤感觉。另外，由于激活TRPA1和TRPV1需要高水平的薄荷醇或过氧化氢，能够抑制针对这些受体的常规激动剂的分子是功能上无效的，并且需要特异性针对薄荷醇或过氧化氢的分子或分子的组合。作为肌肉舒缓膏(US20090098213)，高含量的薄荷醇与TRPV1或TRPA1激动剂一起被递送，以产生灼热感。递送高含量的薄荷醇或过氧化氢，无论递送至口、皮肤、头皮、或毛发，或者没有灼热感，作为功效的正面信号将是可取的。另外，这些分子中的一些可表现出减少以迈克尔受体的形式存在于身体中的硫和胺类物质的能力(Yoshida等人，TetrahedronLetters,51:5134-5136(2010))。根据Macpherson等人，Nature,445:541-545(2007)，响应于芥子油中的异硫氰酸酯，在TRPA1半胱氨酸残基(C415S、C422S、和C622S)上展示了这种硫改性效应。高薄荷醇含量的附加有益效果将是牙粉和漱口液制剂的改善的抗微生物功效，产生了能够提供改善的牙斑和齿龈炎减少效果的配方。

因此，所需的是能够减少通过TRPA1和TRPV1受体的激活与薄荷醇和过氧化氢相关联的负面感觉，而又不完全抑制TRPA1和TRPV1受体的组合物和方法。

发明内容

提供了包含针对TRPA1受体的拮抗剂或针对TRPV1受体的拮抗剂中的至少一种和过氧化氢的毛发着色组合物。

提供了个人护理组合物，按所述个人护理组合物的重量计至少约0.2％是过氧化氢，或按所述个人护理组合物的重量计约0.5％是薄荷醇；和TRPA1受体的拮抗剂或TRPV1受体的拮抗剂中的至少一种。

提供了减少由个人护理组合物的施用产生的负面感觉的方法，该方法包括提供个人护理组合物，其包含按所述个人护理组合物的重量计至少约0.2％的过氧化氢，或按所述个人护理组合物的重量计约0.5％的薄荷醇；和TRPA1受体的拮抗剂或TRPV1受体的拮抗剂中的至少一种；以及使身体表面与所述个人护理组合物接触。

一种降低由挥发性的硫和胺导致的气味察觉和刺激方法包括提供包含迈克尔受体的个人护理组合物，其中所述迈克尔受体是TRPA1受体或TRPV1受体中的至少一种的拮抗剂；以及使身体表面与所述个人护理组合物接触。

提供了筛选TRPA1或TRPV1拮抗剂的方法，其包括提供TRPA1或TRPV1拮抗剂和TRPA1或TRPV1激动剂；使所述TRPA1或TRPV1拮抗剂暴露于克隆的TRPA1或TRPV1受体或培养的人类神经细胞；使所述TRPA1或TRPV1激动剂暴露于克隆的TRPA1或TRPV1受体或培养的人类神经细胞；以及测量钙流量以确定所述TRPA1或TRPV1拮抗剂的拮抗剂活性。

一种用于从暗色调至亮色调地调节个人护理表面的色调的方法包括将包含迈克尔受体的个人护理组合物施用于所述表面，其中所述迈克尔受体是TRPA1受体或TRPV1受体中的至少一种的拮抗剂；使身体表面与所述个人护理组合物接触至少30秒。

具体实施方式

现已令人吃惊地发现，当使用高含量的薄荷醇时，针对薄荷醇的TRPA1和TRPV1响应的拮抗剂提供了灼热感的显著减少。还发现了过氧化氢在TRPA1和TRPV1受体的激活上类似地起作用，并且关闭薄荷醇负面感觉的拮抗剂还有助于减少所感知的来自过氧化氢的灼热/温热感觉。令人吃惊地，这些针对薄荷醇或过氧化氢的拮抗剂特异性地作用于来自薄荷醇或过氧化氢的TPRA1和TRPV1诱发的感觉，而许多的这些拮抗剂不抑制用于这些受体的标准激动剂；TRPA1特异性的烯丙基异硫氰酸酯(不激活TRPV1)和TRPV1特异性的辣椒碱(不激活TRPA1)。另外，由于薄荷醇和过氧化氢对TRPA1和TRPV1受体均作用，存在对TRPA1和TRPV1两种受体的激活均抑制的拮抗剂的需求。因此，存在提供针对从TRPA1和TRPV1的激活产生的灼热感的拮抗剂的尚未满足的需求，而本发明满足了该需求。

薄荷醇对TRPA1和TRPV1的激活的负面感觉属性，例如就TRPA1而言的灼热/刺激感觉和就TRPV1而言的温热/灼热，能够通过将个人护理组合物中的薄荷醇与针对薄荷醇对这些受体的激活作用的拮抗剂混合而被减缓。相似地，过氧化氢也激活TRPA1和TRPV1受体，并且与这些受体的激活相关联的负面感觉属性能够通过将个人护理组合物中的过氧化氢与针对过氧化氢对这些受体的激活作用的拮抗剂混合而被减缓。拮抗剂可以与激动剂一起被递送，或者经由不同的产品或应用，顺序地先递送一种，然后递送另一种。本发明涉及包含>0.5％薄荷醇、>0.2％过氧化氢、或两者，并且还包括针对TRPA1或TRPV1受体的拮抗剂的个人护理组合物以及使用所述个人护理组合物的方法。

本发明还涉及通过包含是TRPA1或TRPV1受体的拮抗剂的迈克尔受体，减少所存在的挥发性硫和胺的量，从而降低这些挥发性物质的气味察觉阈值和潜在的刺激的个人护理组合物以及使用所述个人护理组合物的方法。

不受理论的约束，据信由薄荷醇和过氧化氢对TRPA1和TRPV1受体的激活产生的负面感觉能够通过特异性针对薄荷醇和过氧化物激活作用的TRPA1和TRPV1拮抗剂的使用被减少。

除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按组合物总体的重量计。除非另外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。

除非另外指明，本文提及的所有测量均在约25℃(即室温)下进行。

如本文所用，单词“约”是指百分之+/-10％。

如本文所用，单词“包括/包含”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

所谓“个人护理组合物”是指在常规使用过程中被施用至身体表面或与身体表面接触以提供有益效果的产品。身体表面包括皮肤，例如表皮或粘膜的；身体表面还包括与身体表面相关联的结构，例如毛发、牙齿、或指/趾甲。个人护理组合物的例子包括被施用于人体以改善外观、清洁、气味控制或整体美观的产品。个人护理组合物的非限制性例子包括毛发着色组合物、口腔护理组合物、剃须后凝胶和霜膏、剃须前准备物、剃须凝胶、霜膏或泡沫、保湿剂和洗剂、咳嗽和感冒组合物、免洗型皮肤洗剂和霜膏、洗发剂、调理剂、沐浴凝胶、条皂、盥洗室条皂、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、口红、粉底、睫毛膏、防晒美黑霜和防晒乳液。

所谓“毛发着色组合物”是指适用于改变毛发的颜色的组合物。毛发着色组合物能够包含氧化性前体染料、直接染料、或在只漂白的组合物的情况下甚至不含或基本上不含染料(其中通过过氧化氢，颜色的改变主要是由毛干中包含的天然黑素的降解或通过先前的着色事件已被递送的人工染料的漂白导致的)。

根据本发明的毛发着色组合物包含至少一种过氧化氢源。过氧化氢对于黑素的初始增溶和脱色(漂白)以及毛干中氧化性染料前体的氧化(氧化性染色)的加速是有价值的。可使用过氧化氢的溶液，也可使用能够在水溶液中产生过氧化氢的水溶性无机氧化剂。水溶性过氧化物氧化剂是本领域熟知的，并且包括过氧化氢、无机碱金属过氧化物(如高碘酸钠和过氧化钠)和有机过氧化物(如过氧化脲、三聚氰胺)、以及无机过氢化合物盐漂白化合物如过硼酸碱金属盐、过碳酸碱金属盐、过磷酸碱金属盐、过硅酸碱金属盐、过硫酸碱金属盐等。本发明的组合物通常可包含按重量计约0.1％至约10％、或按重量计约1％至约7％、或按重量计约2％至约5％的过氧化氢剂。

本发明的毛发着色组合物可以被配制为任何类型的已知的基础结构，诸如霜膏、基于水的凝胶网络增稠剂体系、泡沫、或摩丝。本发明的示例性凝胶网络增稠剂体系可以由三级表面活性剂体系提供。该体系包含选自C8至C30磷酸烷基酯、C8至C30烷基醚磷酸酯或它们的混合物的第一阴离子组分，选自C14至C30脂肪醇的第二组分和选自聚氧乙烯C14至C30烷基醚的第三非离子组分。

本领域的技术人员将认识到所述凝胶网络增稠剂体系通常具有网络化的薄片状双层和/或囊泡以及有时晶体的复合结构。这些体系通常具有乳脂状的外观和感觉，因此是尤其可取的。

本发明的毛发着色组合物可在上文指出的成分之外还包含另外的成分，以进一步增强所述组合物的性能，包括但不限于：溶剂(例如，甘油)；氧化性染料、直接染料；氧化剂；自由基清除剂；增稠剂或流变改性剂；螯合剂(例如EDDS或DTPMP)；pH调节剂和缓冲剂(例如，氨和氨源)；碳酸根离子源；过氧一碳酸根离子源；阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂或两性离子表面活性剂、或它们的混合物；阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物、两性聚合物或两性离子聚合物、或它们的混合物；芳香剂；酶；分散剂；过氧化物稳定剂；抗氧化剂；天然成分例如蛋白质和蛋白质化合物、以及植物提取物；调理剂，包括有机硅和阳离子聚合物、神经酰胺、防腐剂；以及遮光剂和珠光剂(如二氧化钛和云母)。上文提及但是没有在下文中具体描述的一些合适辅助剂列于International Cosmetics Ingredient Dictionaryand Handbook(第8版；The Cosmetics，Toiletry，and FragranceAssociation)中。尤其是第2卷第3部分(化学类别)和第4部分(官能团)在识别具体的辅助剂以实现特定目的或多种目的中是可用的。这些成分中的一些论述于下文中，其公开当然是不完全的。成分的附加的例子列于例如WO2011034868或CA2567189中。

本发明的毛发着色组合物将通常包含水作为主要成分，例如按重量计至少约50％、或60％或70％的水。

如本文所用，所谓“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的例子包括牙粉、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿增白条带、牙线及牙线涂层、口气清新可溶解条带、或义齿护理或粘合剂产品。该口腔护理组合物还可混入带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。

如本文所用，术语“牙粉”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂，除非另外指明。牙粉组合物可为单相组合物，或者可为两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合物可为任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任何组合。在包括两种或更多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物均可被包含于物理上分开的分配器室中，并且被并排分配。

如本文所用，术语“分配器”是指任何适于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容器。

如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。

如本文所用，术语“TRPV1”或“TRPV1受体”是指瞬时受体电位香草酸受体亚型1，其是优先表达在小直径的感觉神经元上的配体门控型、非选择性阳离子通道并且检测到有毒物以及其它物质。

如本文所用，术语“TRPV1激动剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20％的钙流量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子流入时通过细胞膜导致的荧光变化，所述钙离子与存在于细胞内的钙离子敏感染料反应。

如本文所用，术语“TRPV1拮抗剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度提供比100mM过氧化氢或100mM L-薄荷醇对TRPV1受体的激活下细胞中存在的钙低至少1000计数或20％的钙流量计数的任何组分。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子流入时通过细胞膜导致的荧光变化，所述钙离子与存在于细胞内的钙离子敏感染料反应。拮抗剂效应还可以通过在较低的受体激动剂浓度(例如500μM或更低的过氧化氢或L-薄荷醇)观察测量。在某些实施例中，浓度大于100mM的TRPV1受体拮抗剂不提供低于来自被350μM辣椒碱激活的TRPV1受体的最大钙流量计数至少20％的降低。

其中TRPV1拮抗剂可包括下列中的一种或多种：(-)-乙酸冰片酯；羟基香茅醛；阿普利酮；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；2-乙氧基-3-乙基吡嗪；L-胡椒酮；异丁酸异冰片酯；4-乙酰氧基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮；三丙胺；二氢茉莉酮；1-甲基-2-吡咯醛；3-乙酸辛酯；2-甲基丁基异戊酸酯；Jasminone B；异丁酸胡椒酯；丙酸苯氧基乙酯；香草醛丙二醇乙酸酯；辛烯基环戊酮；异丁酸丁酯；愈创木油；四氢-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-2H吡喃。

如本文所用，术语“TRPV1增强剂”是指提高直接激活TRPV1的激动剂的钙流量活性，但是不直接激活TRPV1的任何化合物。

如本文所用，术语“TRPA1”或“TRPA1受体”是指瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1，具有包含18个预测的锚蛋白重复的大的富含半胱氨酸的N末端。TRPA1是配体门控型的、非选择性阳离子通道，优先在小直径感觉神经元上表达。

如本文所用，术语“TRPA1激动剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20％的钙流量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子流入时通过细胞膜导致的荧光变化，所述钙离子与存在于细胞内的钙离子敏感染料反应。

如本文所用，术语“TRPA1拮抗剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度提供比100mM过氧化氢或100mM L-薄荷醇对TRPA1受体的激活下细胞中存在的钙低至少1000计数或20％的钙流量计数的任何组分。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子流入时通过细胞膜导致的荧光变化，所述钙离子与存在于细胞内的钙离子敏感染料反应。拮抗剂效应还可以通过在较低的受体激动剂浓度(例如100μM或更低的过氧化氢或L-薄荷醇)观察测量。在某些实施例中，浓度大于100mM的TRPA1受体拮抗剂不提供低于来自被50mM烯丙基异硫氰酸酯激活的TRPA1受体的最大钙流量计数至少20％的降低。

其中TRPA1拮抗剂可包括下列中的一种或多种：肉桂皮油；γ-十二酸内酯；香草酸；γ-甲基癸内酯；反式,反式-2,4-壬二烯醛；4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯酚；邻甲氧基肉桂醛；4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(顺式和反式的混合物)；2-甲氧基-4-丙基苯酚；2-甲氧基-苯甲酸甲酯；δ-十四内酯；1-甲基-2-吡咯醛；3,3,5-三甲基环己醇；N-(2-羟乙基)乳酰胺；2-(3-苯丙基)四氢呋喃；丁酸茴香酯；4-苯基丁酸甲酯；3-庚基二氢-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；3-乙酰基硫基己基乙酸酯；3-甲基-5-丙基-2-环己烯-1-酮；异丁酸异冰片酯；戊酸龙脑酯；香茅醇乙酸酯；(2S,5S,6S)-6-)羟基-二氢茶螺烷；反式-2-己烯醛。

如本文所用，术语“TRPA1增强剂”是指提高直接激活TRPA1的激动剂的钙流量活性，但是不直接激活TRPA1的任何化合物。

如本文所用，术语“迈克尔受体”是指连接到吸电子的基团如酯类、酮类、腈类、和硝类的烯烃，其中β碳是亲电体。加成反应是亲核物质向α,β-不饱和的羰基化合物的碳负离子或另一亲核物质的加成。

迈克尔受体可具有螯合色斑体并从而从较暗至较亮颜色地减轻表面色调的双功能性。在牙齿上，这可具有美白的外观，而在皮肤上可具有淡色的外观。

期望用于清洁和护理口腔的口腔护理组合物赋予清新和清洁的感觉，因为这种感觉为使用者提供持久清新和清洁的信号。除了清洁的感觉之外，使用者还期望例如通过他们的口腔护理方案体验口腔护理活性物质如抗牙垢剂的有益效果。然而配制使用者可接受的口腔护理组合物的能力提出了挑战，因为许多用于赋予风味、递送有益效果、或者是口腔护理组合物基础部分的组分在带来它们的目的有益效果的同时带来了不良的口味或感觉。因此，配制口腔护理组合物可为在可接受的风味和可接受的有益效果之间的平衡行为。

减少与口腔护理组合物中的薄荷醇或过氧化氢相关联的灼热的第一组组分是瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)拮抗剂。在考察该受体时，发现在激动剂薄荷醇或过氧化氢的存在下混合该受体的拮抗剂导致了令人吃惊的效应。通过将TRPV1拮抗剂添加至具有高水平的薄荷醇或过氧化氢的口腔护理组合物(具有>0.5％薄荷醇或>0.2％过氧化氢的组合物)，口腔护理组合物的使用者体验到与不含TRPV1拮抗剂的口腔护理组合物相比改善的感觉。因此，TRPV1拮抗剂对于缓解与薄荷醇或过氧化氢对TRPV1的激活相关联的灼热或温热感觉是有效的。TRPV1响应于例如伤害和疼痛刺激。伤害刺激将包括提供灼热感觉的那些。

有助于减少与口腔护理组合物中的薄荷醇或过氧化氢相关联的灼热的第二组组分是瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)拮抗剂。在考察该受体时，发现在激动剂薄荷醇或过氧化氢的存在下混合该受体的拮抗剂导致了令人吃惊的效应。通过将TRPA1拮抗剂添加至具有高水平的薄荷醇或过氧化氢的口腔护理组合物，组合物的使用者体验到与不含TRPA1拮抗剂的口腔护理组合物相比改善的感觉。因此，TRPA1拮抗剂对于缓解与薄荷醇或过氧化氢对TRPA1的激活相关联的灼热、刺激或变味感觉是有效的。

另外，当激动剂如薄荷醇或过氧化氢靶向TRPA1和TRPV1两者时，在相同组合物中应用针对各个受体的拮抗剂协同作用地减少灼热或负面感觉，或提供针对TRPA1和TRPV1两者的单种拮抗剂，提供了比用一种针对单种受体的拮抗剂更可取的效果。

除TRPA1和TRPV1拮抗剂之外，本发明的口腔护理组合物还可包含一种或多种下列组分，其能够包括金属盐、甜味剂、载体材料、抗微生物剂、口臭减轻剂、不同于过氧化氢的漂白剂、表面活性剂、调味剂、抗牙垢剂、着色剂、感觉剂、研磨抛光材料、增稠材料、湿润剂、和其它添加剂。

活性物质和其它成分可根据其美容有益效果、治疗有益效果或它们的假定的作用或功能模式在本文中被分类或描述。然而，应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容有益效果、治疗有益效果、功能、或通过多于一种的作用方式运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

金属盐包括锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、碱金属碳酸氢盐、以及它们的组合。金属盐具有从抗微生物剂到灵敏度剂或缓冲剂的广泛功能。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.05％至约11％、约0.5％至约7％、或约1％至约5％的量的金属盐。

洁齿剂和其它口腔护理组合物中通常有足量的氟化物存在以便为组合物提供按所述口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5.0％或约0.005％至约2.0％的氟离子浓度，以提供防龋效果。各种各样产生氟离子的物质可被用作本发明中合适的可溶性氟化物来源。代表性的氟离子来源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺例如Olaflur等等。适宜的产生氟离子的材料的例子公开于授予Briner等人的美国专利3,535,421和授予Widder等人的美国专利3,678,154中。

亚锡盐包括：氟化亚锡、氯化亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、乙酸亚锡、六氟合锆酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、草酸亚锡、磷酸亚锡、碳酸亚锡、以及它们的组合。包含亚锡盐(尤其是氟化亚锡和氯化亚锡)的洁齿剂描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚锡盐的其它描述可见于授予Prencipe等人的美国专利5,578,293和授予Lukacovic等人的美国专利5,281,410中。除了亚锡离子源以外，还可包含用于稳定亚锡的其它成分，如Majeti等人和Prencipe等人所描述的成分。

锌盐包括氟化锌、氯化锌、碘化锌、氯氟化锌、乙酸锌、六氟合锆酸锌、硫酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、葡糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌、磷酸锌、碳酸锌、以及它们的组合。

钾盐包括硝酸钾、柠檬酸钾、草酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、氯化钾、以及它们的组合。

在一个实施例中，铜盐选自氟化铜、氯化铜、碘化铜、氯氟化铜、乙酸铜、六氟合锆酸铜、硫酸铜、乳酸铜、酒石酸铜、葡糖酸铜、柠檬酸铜、苹果酸铜、甘氨酸铜、焦磷酸铜、偏磷酸铜、草酸铜、磷酸铜、碳酸铜、以及它们的组合。在另一个实施例中，铜盐选自葡糖酸铜、乙酸铜、甘氨酸铜、以及它们的组合。

碱金属碳酸氢盐是可溶于水的，除非被稳定化，否则它在含水系统中趋于释放二氧化碳。还被称为发酵粉的碳酸氢钠是优选的碱金属碳酸氢盐。所述碱金属碳酸氢盐还可用作缓冲剂。由于碱金属碳酸氢盐缓冲的pH，碳酸氢盐可处于与亚锡离子源隔离的相中。在某些实施例中，本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.5％至约50％、约0.5％至约30％、约2％至约20％、或约5％至约18％的碱金属碳酸氢盐。

一些可被用于本发明中的金属盐，例如氯化锌、柠檬酸锌、葡糖酸铜、和葡糖酸新，还与被描述为恶劣、干燥、土味、金属味、酸、苦、和涩的变味相关联。参见，例如Hu,Hongzhen等人在Nature Chemical Biology(2009)，5(3)，第183-190页，名称为：Zinc Activates Damage-SensingTRPA1Ion Channels的文章。

甜味剂包括糖精、氯代-蔗糖(三氯半乳蔗糖)、甜菊糖苷、莱苞迪甙A、莱苞迪甙B、莱苞迪甙C、莱苞迪甙D、莱苞迪甙E、莱苞迪甙F、杜尔可甙A、杜尔可甙B、甜茶苷、甜叶菊、蛇菊苷、丁磺氨钾、木糖醇、新橙皮苷DC、阿力甜、天冬甜素、纽甜(neotame)、阿力甜、奇甜蛋白、环磺酸盐、甘草素、罗汉果甜苷IV、罗汉果苷V、罗汉果甜味剂、赛门苷、莫纳汀(monatin)及其盐(莫纳汀(monatin)SS、RR、RS、SR)、仙茅甜蛋白、应乐果甜蛋白、马槟榔甜蛋白、布拉齐因(brazzein)、荷兰甜精、叶甘素、根皮酚苷(glycyphyllin)、根皮苷、三叶苷、贝诺苷(baiyanoside)、奥斯雷丁(osladin)、聚波朵苷(polypodoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)B、慕库若苷(mukurozioside)、弗米索苷(phlomisoside)I、甘草苷I、阿布索苷(abrusoside)A、青钱柳甙I、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨基1-甲基酯、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、它们的盐、以及它们的组合。

Rebiana是得自Cargill Corp.,Minneapolis,MN的甜菊糖苷，其是来自甜菊植物叶子中的提取物(下文称为“Rebiana”)。这是结晶的二萜配醣体，比蔗糖甜约300倍。可组合的适宜甜菊糖苷的例子包括莱苞迪甙A、莱苞迪甙B、莱苞迪甙C、莱苞迪甙D、莱苞迪甙E、莱苞迪甙F、杜尔可甙A、杜尔可甙B、甜茶苷、蛇菊苷或甜菊双糖苷。根据本发明的尤其期望的实施例，高效甜味剂的组合包括莱苞迪甙A与莱苞迪甙B、莱苞迪甙C、莱苞迪甙F、莱苞迪甙F、蛇菊苷、甜菊双糖苷、杜尔可甙A的组合。甜味剂一般以按所述口腔护理组合物的总重量计约0.0005％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。

载体材料包括水、甘油、山梨醇、分子量小于约50,000的聚乙二醇、丙二醇和其它可食用多元醇、乙醇、或它们的组合。本发明的口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计约5％至约80％的载体材料。在某些实施例中，所述组合物以按所述口腔护理组合物的总重量计约10％至约40％的量包含载体材料。

抗微生物剂包括季铵化合物。在本发明中有用的那些包括例如其中季氮上的一个或两个取代基具有约8至约20，通常约10至约18个碳原子的碳链长度(通常为烷基)，同时其余取代基(通常为烷基或苄基)具有较低数目碳原子如约1至约7个碳原子(通常为甲基或乙基)的那些。十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基氯化吡啶、杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、季铵化5-氨基-1,3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵是典型的季铵抗微生物剂的例子。

其它季铵化合物包括吡啶化合物。吡啶季铵化合物的例子包括双[4-(R-氨基)-1-吡啶]烷烃，如1980年6月3日授予Bailey的美国专利4,206,215中所公开的，以及十六烷基吡啶和十四烷基吡啶卤化盐(即，氯化物、溴化物、氟化物和碘化物)。

本发明的口腔护理组合物还可包含其它抗微生物剂，包括非阳离子抗微生物剂，如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、木糖醇、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺。还可用的抗微生物剂是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、以及它们的组合。此类试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。其它抗微生物剂的例子包括氯己定、和风味油如百里酚。

本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.035％或更多、约0.1％至约1.5％、约0.045％至约1.0％、或约0.05％至约0.10％的量的抗微生物剂。

口臭去除剂的例子包括是TRPA1或TRPV1的拮抗剂的迈克尔受体，例如二氢茉莉酮和其它环戊烯酮。其它试剂包括铜盐和羰基化合物，例如抗坏血酸[3-氧代-L-古洛呋喃内酯]；顺式茉莉酮[3-甲基-2-(2-戊烯基-2-环戊烯酮]；2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮；5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮；香草醛[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛]；乙基香草醛、茴香醛[4-甲氧基苯甲醛]；3,4-亚甲基二氧代苯甲醛；3,4-二甲氧基苯甲醛；4-羟基苯甲醛；2-甲氧基苯甲醛；苯甲醛；肉桂醛[3-苯基-2-丙烯醛]；己基肉桂醛；α-甲基肉桂醛；邻甲氧基肉桂醛；柠檬醛；里哪醇；香叶醇；丁子香酚；或它们的组合。不受理论的约束，据信一些口臭抑制剂作为“捕集物”，通过与硫醇或硫化物反应并形成具有较弱气味影响的产物来发挥作用。这些口臭去除剂中的一些提供口腔护理组合物内的不良味道，例如茴香醛。通常与这些口臭去除剂相关联的不良口味包括化学品味、塑料味、苦味、或酸味。

本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.001％至约4.0％的量的口臭去除剂。

漂白剂包括过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、以及它们的组合。适宜的过氧化物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化钠、过氧化锌、或它们的组合。过碳酸盐的一个例子为过碳酸钠。过硫酸盐的一个例子包括过硫酸氢钾。一些漂白剂在口腔护理组合物内提供灼热感，例如过氧化物和过碳酸盐。

本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.01％至约30％、约0.1％至约10％、或约0.5％至约5％的量的漂白剂。

表面活性剂可包括阴离子表面活性剂如有机磷酸酯，其包括磷酸烷基酯。这些表面活性有机磷酸酯试剂对釉质表面具有强亲和力，并且具有充分的表面结合倾向，以使薄膜蛋白质解吸，并且保持附连到釉质表面。有机磷酸酯化合物的适宜例子包括单酯、双酯或三酯，它们由以下的通式结构表示，其中Z1、Z2或Z3可为相同或不同的，至少一个是有机基团，在一个实施例中选自1至22个碳原子的直链或支化的烷基或烯基，其任选被一个或多个磷酸酯基、烷氧基化烷基或烯基，(多)糖、多元醇或聚醚基团取代。

一些其它有机磷酸酯剂包括由以下结构表示的烷基或烯基磷酸酯：

其中R1代表6至22个碳原子的直链或支化的烷基或烯基，其任选被一个或多个磷酸酯基取代；n和m各自分别为2至4，并且a和b各自分别为0至20；Z2和Z3可相同或不同，各自代表氢、碱金属、铵、质子化烷基胺或质子化官能烷基胺如链烷醇胺、或R1─(OCnH2n)a(OCmH2m)b─基团。适宜的试剂的例子包括磷酸烷基酯和(聚)烷氧基磷酸烷基酯如磷酸月桂酯；PPG5鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-10磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-1磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-3磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-9磷酸酯；三月桂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯；C12-18PEG 9磷酸酯；二月桂基聚氧乙烯醚-10磷酸钠。在一个实施例中，磷酸烷基酯是聚合的。聚磷酸烷基酯的例子包括包含重复的烷氧基作为聚合部分的那些，具体地讲包含3个或更多个乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基的那些。

可用于本发明的两性离子或两性表面活性剂包括脂族季铵、和锍化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支化的，并且其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适宜的两性表面活性剂包括甜菜碱表面活性剂，如授予Polefka等人的美国专利5,180,577。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N,N-二甲基胺)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N,N-二甲基胺)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。本文中有用的两性表面活性剂还包括氧化胺表面活性剂。酰氨基甜菜碱由氧化椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱(CAPB)、以及月桂酰氨基丙基甜菜碱所例示。常常与这些表面活性剂相关联的不良味道为皂味、苦味、化学品味、或人造味。

其它适宜的聚合有机磷酸酯试剂包括葡聚糖磷酸酯、多葡糖苷磷酸酯、烷基多葡糖苷磷酸酯、聚甘油基磷酸酯、烷基聚甘油基磷酸酯、聚醚磷酸酯和烷氧基化多元醇磷酸酯。某些具体的例子是PEG磷酸酯、PPG磷酸酯、烷基PPG磷酸酯、PEG/PPG磷酸酯、烷基PEG/PPG磷酸酯、PEG/PPG/PEG磷酸酯、双丙二醇磷酸酯、PEG甘油基磷酸酯、PBG(聚丁二醇)磷酸酯、PEG环糊精磷酸酯、PEG脱水山梨糖醇磷酸酯、PEG烷基脱水山梨糖醇磷酸酯、和PEG甲基葡糖苷磷酸酯。适宜的非聚合磷酸酯包括烷基单甘油酯磷酸酯、烷基脱水山梨糖醇磷酸酯、烷基甲基葡糖苷磷酸酯、烷基蔗糖磷酸酯。这些磷酸酯中的杂质可引起灼热感。杂质可包括十二烷醇、十二醛、苯甲醛、和其它TRPA1或TRPV1激动剂。

可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一个长烷基链(包含约8至18个碳原子)的季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、鲸蜡基氯化吡啶、鲸蜡基三甲基溴化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、鲸蜡基氟化吡啶等。具有洗涤剂性能的季铵卤化物能够被使用，例如授予Briner等人的美国专利3,535,421中所述的那些。某些阳离子表面活性剂也可用作本文所公开的口腔护理组合物中的杀菌剂。

可用于口腔护理组合物中的一些风味剂和风味剂组分的例子是薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉树脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、苧烯、橙花醛、柠檬醛、香叶醛、香叶醇橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味成分是结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的化学物质。这些包括饱和的或包含稳定芳环或酯基的风味剂化合物的衍生物。

风味剂一般以按所述口腔护理组合物的总重量计约0.4％至约5％或约1％至约3％的量存在。

抗牙垢剂包含焦磷酸盐作为焦磷酸根离子的来源。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括例如焦磷酸一碱金属盐、二碱金属盐和四碱金属盐、以及它们的组合。其未水合形式以及水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)是其它物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以三种方式中的一者存在：基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的组合。可用于制备这些组合物的焦磷酸盐量为任何牙垢控制有效量。在不同实施例中，焦磷酸盐的量可以是按所述口腔护理组合物的总重量计约1.5％至约15％，约2％至约10％，或约3％至约8％。

可用于口腔护理组合物中的一些着色剂的例子包括D&C Yellow No.10、FD&C Blue No.1、FD&C Red No.40、D&C Red No.33、以及它们的组合。在某些实施例中，所述组合物以按所述口腔护理组合物的重量计约0.0001％至约0.1％或约0.001％至约0.01％的量包含着色剂。一些着色剂提供不良味道，例如，D&C Red No.33。通常与这些着色剂相关联的不良味道为金属味、辛辣味或化学品味。着色剂一般以按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.5％的量存在。

感觉剂也可以是口腔护理组合物的部分。诸如寒冷、温热、和刺痛剂的感觉剂分子对于向使用者递送信号是有用的。感觉剂的含量一般为按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.8％。最为人们所熟知的冷却感觉剂化合物是薄荷醇，尤其是L-薄荷醇，其天然存在于薄荷油中，尤其是亚洲薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷(Mentha viridis L)。薄荷醇的其它异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)具有或多或少类似的但不相同的气味和味道，例如具有被描述为土味、樟脑味、霉味等的令人不快的气味和味道。这些异构体间最大的差异是它们的冷却效能。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，具有约800ppb的最低的清凉度阈值，即可清晰辨识清凉效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的清凉度阈值，并且l-新薄荷醇具有约3,000ppb的清凉度阈值。[R.Emberger和R.Hopp，“Synthesis and SensoryCharacterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use inNature Identical Peppermint Oils”，Specialty Chemicals(1987)，7(3)，193-201]。

在薄荷醇的异构体中，l-异构体最广泛地存在于自然界中，并且通常是名称具有凉爽剂特性的薄荷醇所指的。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生清凉感觉。

在合成的冷却剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。例子包括ρ-薄荷酰胺化合物如商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12(1R*,2S*)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧基酯的例子包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇无关的合成甲酰胺冷却剂的例子是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成冷却剂的其它例子包括醇衍生物如均得自Takasago Corp.,Tokyo,Japan的被称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对薄荷烷-3,8-二醇(商品名为Coolact 38D)；薄荷酮甘油缩酮(被称为MGA)；薄荷基酯，例如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、作为由SymriseAG,Holzminden,Germany提供的已知的乳酸薄荷酯、和以商品名Physcool来自V.Mane FILS,Notre Dame,France的琥珀酸单薄荷酯。TK-10描述于授予Amano等人的美国专利4,459,425中，其它薄荷醇的醇和酯衍生物描述于GB 1,315,626和美国专利4,029,759；5,608,119；和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。

附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO 2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO 2006/103401以及美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的那些在内的薄荷酯公开于例如EP 310,299以及美国专利3,111,127；3,917,613；3,991,178；5,5703,123；5,725,865；5,843,466；6,365,215；6,451,844；和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592；5,977,166；和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已经被报导具有相似生理清凉效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；描述于Wei等人的“J.Pharm.Pharmacol”(1983),35:110-112中的icilin(也被称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)。对薄荷醇的凉爽剂活性和合成凉爽剂的综述包括H.R.Watson等人的“J.Soc.Cosmet.Chem.(1978)，29，185-200和R.Eccles的“J.Pharm.Pharmacol.”(1994)，46，618-630。

结构上与薄荷醇无关但是已经被报导具有相似生理清凉效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；描述于Wei等人的“J.Pharm.Pharmacol”(1983),35:110–112中的icilin(也被称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)和如美国专利4,070,496中所报道的膦氧化物。

温热感觉剂的一些例子包括乙醇；辣椒；烟酸酯，例如烟酸苄基酯；多元醇；辣椒粉；辣椒酊剂；辣椒提取物；辣椒碱；同型辣椒碱；同型二氢辣椒碱；壬酰基香草酰胺；壬酸香草醚；香草烷基醚衍生物，诸如香草乙醚、香草丁醚、香草戊醚和香草己醚；异香草醇烷基醚；乙基香草醇烷基醚；藜芦醇衍生物；取代的苄醇衍生物；取代的苄醇烷基醚；香草醛丙二醇缩醛；乙基香草醛丙二醇缩醛；生姜提取物；生姜油；姜醇；姜油酮；或它们的组合。温热感觉剂一般以按所述口腔护理组合物的重量计约0.05％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。

磨料抛光物质能够是不过分地磨损牙质的任何材料。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约6％至约70％、或约10％至约50％的量的磨料抛光物质。典型的磨料抛光物质包括：二氧化硅，包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体例子包括二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、稻壳二氧化硅、水合氧化铝、β-焦磷酸钙、碳酸钙和树脂磨料诸如脲和甲醛的粒状缩合产物，以及其它物质，如Cooley等人在美国专利3,070,510中所公开的。在某些实施例中，如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4或更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。

经常用于口腔护理组合物中的是多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能。可用于本发明中的二氧化硅磨料抛光材料以及其它研磨剂一般具有约0.1至约30μm或约5至约15μm范围的平均粒度。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如Pader等人的美国专利3,538,230和DiGiulio的美国专利3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。可使用以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company,Davison Chemical Division,Augusta,GA销售的二氧化硅干凝胶。还可使用沉淀二氧化硅材料，例如以商品名“Zeodent”由J.M.Huber Corporation,Edison,NJ市售的那些，尤其是带有名称“Zeodent 119”的二氧化硅。用于本发明的口腔护理组合物中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于授予Wason的美国专利4,340,583；和Rice，美国专利5,589,160；5,603,920；5,651,958；5,658,553；和5,716,601中。

增稠材料和粘合剂可用于为本发明的口腔护理组合物提供所期望的稠度。例如，当口腔护理组合物是牙粉、局部给药口服凝胶、漱口水、假牙产品、口腔喷剂、锭剂、口服片剂或口香糖的形式时，增稠材料的量和类型将取决于产品的形式。增稠材料包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作增稠材料的一部分以进一步改善质地。增稠材料的用量按所述口腔护理组合物的重量计为约0.1％至约15％。

湿润剂防止口腔护理组合物因暴露于空气中而变硬，并且某些湿润剂还可赋予牙粉组合物以期望的甜味。适用于本发明中的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇和其它可食用的多元醇。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0％至约70％、或约15％至约55％的量的湿润剂。

实例

对于实例1、2和3，有助于减少与口腔护理组合物中的薄荷醇或过氧化氢相关联的灼热的第一组组分是瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)拮抗剂。在考察该受体时，发现在激动剂薄荷醇或过氧化氢的存在下混合该受体的拮抗剂导致了令人吃惊的效应。通过将TRPA1拮抗剂添加至具有高水平的薄荷醇或过氧化氢的口腔护理组合物，组合物的使用者体验到改善的感觉，并且在组合物的使用体验上高于不含TRPA1拮抗剂的口腔护理组合物。因此，TRPA1拮抗剂对于缓解与薄荷醇或过氧化氢对TRPA1的激活相关联的灼热、刺激或变味感觉是有效的。

为了确定TRPA1是否被激活，测量了来自用TRPA1受体基因转染的细胞的胞内钙离子(Ca²⁺)水平。用人TRPA1稳定转染的HEK-2细胞在75Cm²烧瓶中的15ml生长培养基[补充有10％FBS(胎牛血清)，100μg/ml青霉素/链霉素，100μg/ml G418的高糖DMEM(Dulbecco's Modification ofEagle's Medium)]内生长3天，所述烧瓶置于设置为37℃、5％CO₂的哺乳动物细胞培养箱中。加入10ml PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)，通过手动轻摇使细胞分离，转移至50ml管中，并以850rpm离心3分钟，以除去PBS。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，将细胞沉淀物悬浮在1ml新鲜生长培养基中，其中加入5μl(12.5μg)Fluo-4AM(Molecular Probes，Inc.,Eugene,OR)钙指示剂并轻轻振荡温育30分钟。Fluo-4是一种用于定量在100nM至1μM范围内的细胞Ca²⁺浓度的荧光染料。在30分钟结束时，添加45mL分析缓冲液[1xHBSS(Hank平衡盐溶液)、20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)]以洗涤细胞，并且然后将所得混合物在850rpm下离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。

将沉淀的细胞重新悬浮在10mL分析缓冲液中，并且将90μl等分试样(约50,000个细胞)/孔递送至96-孔的包含10μl测试化合物(1mM，在分析缓冲液中，最终浓度100μM)或者缓冲液对照物的检测板上，并且在室温下温育30分钟。在30分钟后，将板置于荧光成像读板仪(FLIPR384，得自Molecular Devices)中并且记录基底的荧光(激发波长488nm，发射波长510nm)。然后加入20μl作为TRPA1拮抗剂被测试的分子并记录荧光。为了确定测试化合物对TRPA1的直接影响，在添加每种化合物之后立即测量荧光。

为了确定一种分子是否是TRPA1受体激活作用的拮抗剂以及拮抗作用的水平，与薄荷醇或过氧化氢激活的TRPA1受体相比具有>20％的钙流量减少的分子被视作可能的拮抗剂。

为了确定化合物是拮抗剂还是退敏剂，测定了受试化合物的直接效应。为了测定受试化合物对TRPA1受体激活作用的直接效应，将如上文所述制备的细胞的100μl等分试样(约50,000个细胞)转移至96孔测定板，并如上文所述记录了基底荧光值。然后加入20μl作为TRPA1激活剂被测试的化合物并记录荧光。如果记录到高于背景的任何荧光的升高，则认为该化合物是激动剂。激动剂活性相对于用基准激动剂如针对TRPA1的50μM烯丙基异硫氰酸酯或就本发明的目的而言的L-薄荷醇或过氧化氢所观察到的表示。如果一种化合物当被直接添加时没有显示任何激动剂活性，但在预温育研究中抑制通过已知的TRPA1激动剂的激活作用，则将其称为拮抗剂。如果该化合物表现出激动剂活性，并且在预温育研究中降低通过已知的TRPA1激动剂的激活作用，则将其称为退敏剂。FLIPR方法的附加讨论可见于Smart等人，Characterization using FLIPR of human vanilloidVR1receptor pharmacology，European Journal of Pharmacology 417，51-58(2001)和Liu等人，Development and validation of a platelet calcium fluxassay using a fluorescent imaging plate reader，Analytical Biochemistry 357，216-224(2006)。

对于实例1、4和5，针对它们减少与口腔护理组合物中的薄荷醇或过氧化氢相关联的灼热的能力被测试的第二组组分是瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)拮抗剂。在考察该受体时，发现在激动剂薄荷醇或过氧化氢的存在下混合该受体的拮抗剂导致了令人吃惊的效应。通过将TRPV1拮抗剂添加至具有高水平的薄荷醇或过氧化氢的口腔护理组合物，组合物的使用者体验到改善的感觉，并且在组合物的使用体验上高于不含TRPV1拮抗剂的口腔护理组合物。因此，TRPV1拮抗剂对于缓解与薄荷醇或过氧化氢对TRPV1的激活相关联的灼热或温热感觉是有效的。

为了确定TRPV1是否被激活，测量了来自用TRPV1受体基因转染的细胞的胞内钙离子(Ca⁺²)水平。用人TRPV1稳定转染的HEK-239细胞在75Cm2烧瓶中的15ml生长培养基[补充有10％FBS(胎牛血清)，100μg/mL青霉素/链霉素，100μg/ml G418的高糖DMEM(Dulbecco'sModification of Eagle's Medium)]内生长3天，所述烧瓶置于设置为33℃、5％CO₂的哺乳动物细胞培养箱中。加入10ml的PBS(磷酸盐缓冲液)，轻轻手摇振荡分离细胞。将细胞转移至50ml管中并且以850rpm离心3分钟以除去PBS。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，将细胞沉淀物悬浮在1ml新鲜生长培养基中，其中加入5μl(12.5μg)Fluo-4AM(Molecular Probes，Inc.,Eugene,OR)钙指示剂并轻轻振荡温育30分钟。Fluo-4是一种用于定量在100nM至1μM范围内的细胞Ca²⁺浓度的荧光染料。在30分钟结束时，添加45mL分析缓冲液[1xHBSS(Hank平衡盐溶液)、20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)]以洗涤细胞，并且然后将所得混合物在850rpm下离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。

将沉淀的细胞重新悬浮在10ml分析缓冲液中，并且将90μl等分试样(约50,000个细胞)/孔递送至96-孔的包含10μl测试化合物(1mM，在分析缓冲液中，最终浓度100μM)或者缓冲液对照物的检测板上，并且在室温下温育30分钟。在30分钟后，将板置于荧光成像读板仪(FLIPR384，得自Molecular Devices)中并且记录基底的荧光(激发波长488nm，发射波长510nm)。然后加入20μl作为TRPV1受体激活剂被测试的化合物并记录荧光。将用化合物预处理的细胞的观测值与缓冲液对照物比较，二者之间的差值表示对受试化合物对激活剂的效应的测量。其可以是无差异(无效应)、或负值(意味着拮抗剂或退敏剂)或正值(增强剂，也被称为正向别构调节剂)。与薄荷醇或过氧化氢激活的TRPV1受体相比具有>20％的钙流量减少的分子被视为潜在的拮抗剂或退敏剂。为了确定化合物是拮抗剂还是退敏剂，测定了受试化合物的直接效应。为了测定受试化合物对TRPV1的直接效应，将如上文所述制备的细胞的100μl等分试样(～50,000细胞)转移至96孔测定板，并如上文所述记录了基底荧光值。然后加入20μl作为TRPV1受体激活剂被测试的化合物并记录荧光。如果记录到高于背景的任何荧光的升高，则认为该化合物是激动剂。激动剂活性相对于用基准激动剂如针对TRPV1的350nM辣椒碱所观测到的表示。如果一种化合物当被直接添加时没有显示任何激动剂活性，但在预温育研究中抑制通过已知的TRPV1激动剂的激活作用，则将其称为拮抗剂。如果该化合物表现出激动剂活性，并且在预温育研究中降低通过已知的TRPV1激动剂的激活作用，则将其称为退敏剂。FLIPR方法的附加讨论可见于Smart等人，Characterization using FLIPR of human vanilloid VR1receptorpharmacology，European Journal of Pharmacology 417，51-58(2001)和Liu等人，Development and validation of a platelet calcium flux assay using afluorescent imaging plate reader，Analytical Biochemistry 357，216-224(2006)。

TRPV1受体响应于，例如，伤害和疼痛刺激。有毒刺激将包括那些提供辛辣(即辣)感觉的那些。

实例1

下文表1显示了与通常用于测试TRPV1和TRPA1受体激活作用的对照激动剂(针对TRPA1的AITC和针对TRPV1的辣椒碱)的受体激活水平相比，过氧化氢对TRPV1和TRPA1受体的激活(如通过胞内Ca²⁺水平所测量的)的百分比。表1显示了过氧化氢在TRPV1和TRPA1受体上的激动剂活性与对照激动剂相当时的浓度。AITC是针对TRPA1的对照激动剂，而辣椒碱是针对TRPV1的对照激动剂。

表1

H₂O₂	TRPA1	TRPV1
			100mM	296.7％	209.29％
10mM	101.3％	62.81％
			1mM	123.4％	41.13％
500μM	129.1％	30.21％
			200μM	111.7％	21.18％
100μM	91.4％	17.45％
			10μM	9.6％	3.10％
1μM	1.4％	1.51％
			对照物	Ca²⁺计数	Ca²⁺计数
50μM AITC	12219	na
			350nM辣椒素	na	16204

实例2

下文表2中所列的化合物被发现是TRPA1受体的拮抗剂，因为它们降低了TRPA1受体被过氧化氢激活时的激活作用的水平。以100μM的拮抗剂对200μM的过氧化氢进行了测试，以确定TRPA1受体被过氧化氢激活的降低的水平。测试了AITC以展示其与H₂O₂相比较高的激活水平(较高的平均Ca²⁺计数)。

表2

实例3

下文的表3中所列的化合物被发现是TRPA1受体的拮抗剂，因为它们降低了TRPA1受体被过氧化氢激活时的激活作用的水平。以100μM或400μM两种不同水平的拮抗剂对200μM过氧化氢进行了测试，以确定TRPA1受体被过氧化氢激活的降低的水平。两种不同水平的拮抗剂被用于展示某些拮抗剂需要较高的水平来提供显著的抑制效应。

表3

*CAS号是指化学实体分类的化学文摘社体系。

实例4

下文的表4中所列的化合物被发现是TRPV1受体的拮抗剂，因为它们降低了TRPV1受体被过氧化氢激活时的激活作用的水平。以不同量的拮抗剂(100μM或400μM–根据该拮抗剂使过氧化氢的TRPV1受体激活作用降低的能力)对500μM过氧化氢进行了测试，以确定TRPV1受体被过氧化氢激活的降低的水平。

表4

实例5

下文的表5中所列的化合物被发现是TRPV1受体的拮抗剂，因为它们降低了TRPV1受体被L-薄荷醇激活时的激活作用的水平。以100μM的拮抗剂对1mM的L-薄荷醇进行了测试，以确定TRPV1受体被L-薄荷醇激活的降低的水平。以1mM的L-薄荷醇作为对照，对每一拮抗剂化合物进行了测试，并通过将对照的Ca2+水平与受试的拮抗剂化合物的进行比较，测定了每一化合物的拮抗剂活性。

表5

如下文所述的实例6和7中所展示的，使用TRPA1和TRPV1拮抗剂能够减少薄荷醇和过氧化氢的负面性能。这些减少转化为使用者可注意到的来自个人护理产品的信号。

对于实例6和7，对薄荷醇和过氧化氢活性的感觉评估研究是使用仿照M.C.Meilgaard等人在Sensory Evaluation Techniques，第4版(2007)中所描述的技术的方法进行的。在一个研究中，8-15名受过训练的感觉专家的小组评估了在用包含薄荷醇或过氧化氢以及相应的TRPA1或TRPV1拮抗剂的牙粉刷涂之后体验的薄荷醇或过氧化物感觉。专门小组成员用1.5克的测试牙粉(包含凉爽剂)或者对照物(无凉爽剂)刷牙，然后吐出。在刷牙吐出后，专门小组成员评定灼热强度，给定介于0(无灼热感)至60(强清凉感)之间的数。在漱洗吐出后，专门小组成员根据相同的0至60等级评定灼热强度。评估在5、15、30、45、60分钟等时间点进行。在每次评定时，指导专门小组成员通过吹笛样吸气并且评定总体灼热感觉。在该测试中，与对照物之间7.5的分值差异表明在指定的时间点对使用者显著的灼热的差异或确切的减少。4.0至7.5之间的测量值表示指定的参数显而易见的趋势，其不是统计学上显著的，但是是显而易见的。

实例6

对于实例6(表8和9)，14名经过训练的感觉专家的小组评估了在用表6和7中所示的包含高水平薄荷醇的牙粉样品制剂刷涂然后用水冲洗之后体验的感觉特征。专门小组成员用1.5克的受试牙粉(包含高水平的薄荷醇)或对照物(无薄荷醇)刷牙36秒，然后吐出。牙粉样品制剂(对照物和高L-薄荷醇)显示在下文的表6(具有胡椒薄荷风味)和表7(具有留兰香风味)中。牙粉是用常规方法制备的，并以占总体组合物的重量％表示组分的量地显示在下文中。

表6

*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。

表7

表6和7包含用于添加了薄荷醇的牙膏的配方，所添加的薄荷醇从0％(每种风味类型的对照牙膏)至对于1％胡椒薄荷牙膏(样品A-I–表6)和对于1％留兰香牙膏(样品J-R–表7)的2.0％添加的薄荷醇。

经过训练的专门小组成员分别地用每种牙膏(A-R)刷他们的牙齿，并根据所感知的灼热分别地对它们评级。在吐出后，专门小组成员用15ml室温(平均温度为20℃)的自来水清洗他们的口腔。在经过20分钟时程的刷牙和吐出后&水漱口过程中，14名专门小组成员开始对口腔中的灼热感觉测量评级。他们评估了吐出后0分钟、吐出后5分钟、10分钟、15分钟、和20分钟时他们的口腔中和他们的嘴唇上的灼热感觉。他们指定了0(没有感觉)至60(最高强度感觉)的灼热感觉。在每次评估时，指导专门小组成员通过吹笛样吸气并且评定总体灼热感觉。在该测试中，7.5的分值表示显著的、使用者可注意到的感觉。小于7.5但大于5.0的差值表示数据在特定属性上的趋势。结果显示在下文的表中，表8是针对胡椒薄荷牙膏(样品A-I–表6)的，而表9是针对留兰香牙膏(样品J-R–表7)的。

表8

表9

如表8中所示，对于包含>0.25％的添加的薄荷醇(样品B-I)的牙粉，灼热感觉显著地升高。就胡椒薄荷而言，对于0.5％添加的薄荷醇以及更高的制剂(样品C-I)，与包含风味剂但不含添加的薄荷醇的对照物(样品A)相比，灼热感觉是显著的。就具有>0.25％(样品B-I)添加的薄荷醇的胡椒薄荷制剂而言，在水漱口后5-10分钟灼热感觉是显著地高的。

如表8和9中所示，对于具有留兰香的样品(样品J-R)而言，灼热感觉是比具有胡椒薄荷的样品(样品A-I)的更高的。在不含薄荷醇的样品(对于胡椒薄荷而言是样品A，对于留兰香而言是样品J)中例示了这一点。当>0.25％的薄荷醇被添加时(样品K-R)，灼热感觉是显著地更高的。就留兰香而言，对于0.5％添加的薄荷醇以及更高的制剂(样品L-R)，与包含风味剂但不含添加的薄荷醇的对照物(样品J)相比，灼热感觉是显著更高的。就留兰香制剂而言，在水漱口后5-20分钟灼热感觉是显著地高的。

表8和9展示了当将高水平的薄荷醇添加至制剂中时，添加灼热感觉拮抗剂的需要。

对于表10，全部的样品具有与来自表6的样品E相同的配方，除了缺少薄荷醇的对照物之外。在刷牙或漱口水吐出后，专门小组成员评估了灼热感觉，指定了0(没有感觉)至60(最高强度的感觉)之间的数值。评估在吐出后5、10、20和30分钟的时间点进行。在每次评估时，指导专门小组成员通过吹笛样吸气并且评定总体灼热感觉。在该测试中，7.5的分值表示显著的、使用者可注意到的感觉。小于7.5但大于5.0的差值表示数据在特定属性上的趋势。结果示于下表10中。

表10

表10中的数据来自对包含TRPV1和/或TRPA1的牙粉(来自表6的样品E)的小组测试。如表10中所示，总体上，对于所述牙粉和以15ml室温的水漱口，与对照物+1％薄荷醇相比，在刷牙后5分钟(与就对照物+薄荷醇而言的12.2相比，就异丁酸异冰片酯+阿普利酮而言是6.6)和刷牙后10分钟(与就对照物+薄荷醇而言的3.9相比，就异丁酸异冰片酯+阿普利酮而言是1.9)，阿普利酮加异丁酸异冰片酯的组合显示了所感知的来自1％薄荷醇的灼热感觉的显著降低。这种组合与薄荷醇一起显示了降低灼热感觉的趋势。

实例7

对于实例7，10名经过训练的感觉专家的小组评估了在用30克测试漱口水(包含过氧化氢和TRPA1或TRPV1拮抗剂)或对照物(包含过氧化氢且没有TRPA1或TRPV1拮抗剂)漱口30秒然后吐出之后体验的感觉特征。在吐出后，专门小组成员评估了感觉特征(凉爽、温热、灼热、麻木、和涩)，指定了0(没有感觉)至60(最高强度的感觉)之间的数值。对于每一评估，在吐出后2.5、5、10、20、和30分钟时间点进行评估，指导专门小组成员通过吹笛样吸气并且评估总体灼热或麻木感觉。包含过氧化氢的漱口水配方显示在下表11中。所测试的漱口水样品包括具有以占所述组合物的重量％列于表11中的组分的对照物或对照制剂加上TRPA1或TRPV1拮抗剂，如表12中所示。漱口水是用常规方法制备的，并以占总体组合物的重量％表示量地显示在下文中。结果示于下表12中。

表11

**感觉剂能够选自凉爽剂、温热剂、刺痛剂、麻木剂、或它们的组合的非限制性例子。

表12

如表12中所示，所示漱口水组合物在使用过程中提供了令人愉快的高冲击力的薄荷味道和显著的持久的清新口气，并且减少了来自漱口水中的过氧化氢的灼热和麻木感觉。

实例8

对于实例8，50名专门小组成员评估了在用包含0.4％薄荷醇的基于锌的牙粉刷牙2分钟、吐出牙粉、然后用15ml室温自来水漱口并随后吐出之后，体验的感觉特征。包含高水平薄荷醇的牙粉制剂(对照物和具有拮抗剂的)显示在下文的表13中。牙粉是用常规方法制备的，并以占总体组合物的重量％表示量地显示在下文中。商品购自本地商店并如所显示进行了评估。

表13

表14

表14显示了专门小组成员对表13中的制剂的反应。样品B具有较高的薄荷醇加阿普利酮加异丁酸异冰片酯，并且其得到了最高的总体风味评级，而且还具有最高愉悦度的口腔内余味。30分钟后，样品B具有最高的总体接受度评级。

实例9

下文的表15中所列的化合物被发现是TRPA1受体的拮抗剂，因为它们降低了TRPA1受体被过氧化氢或L-薄荷醇激活时的激活作用的水平。以100μM的拮抗剂对1mM的L-薄荷醇或500μM过氧化氢进行了测试，以确定它们是否阻止了通过过氧化氢、L-薄荷醇、或二者的TRPA1受体激活作用。下表15示出了特异性针对L-薄荷醇或过氧化氢的拮抗剂以及对L-薄荷醇和过氧化氢均拮抗的那些。采用基于细胞的测定，测量了胞内Ca⁺⁺水平，如对于实例1、2、和3所描述的。

表15

实例10

在试图展示对过氧化氢对TRPV1受体的激活作用的选择性降低的尝试中，测试了拮抗剂以确定它们是否未能显著地减少TRPV1受体被辣椒碱(TRPV1激动剂)的激活，而仍然减少了TRPV1受体被过氧化氢的激活。采用基于细胞的测定，测量了胞内Ca⁺⁺水平，如对于实例1、4、和5所描述的。

表16

表16显示了减少了过氧化氢对TRPV1的激活但没有减少辣椒碱对TRPV1的激活的化合物。所述化合物(乙酸冰片酯、丙酸苯氧基乙酯、香草醛丙二醇乙酸酯和愈创木油)是TRPA1激动剂，但是减少了过氧化氢对TRPV1的激活。所述化合物(异丁酸胡椒酯)是TRPA1的增强剂，但是减少了过氧化氢对TRPV1的激活。另外，化合物(异丁酸异冰片酯、4-乙酰氧基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮、1-甲基-2-吡咯醛)在减少过氧化氢对TRPV1的之外，还减少了过氧化氢对TRPA1的激活。

对于实例11和12，制备了0.1％月桂基硫酸钠(SLS)水溶液，以包含1ppm或10ppm的1-丙硫醇。将SLS溶液添加至样品和对照溶液，以帮助更加疏水性的化合物的溶解。对照溶液包含表面活性剂和1-丙硫醇，而样品溶液包含这些组分加上以0.01％或0.05％添加的保护剂化合物。将对照或测试溶液的100μL等分试样分配至22mL顶空小瓶中，涡旋30秒，于60C在烘箱中温育30分钟。这段时期之后，对1mL的顶部空间取样，并注入配备了硫化学发光检测器的Agilent 7890气相色谱仪(GC-SCD)中。通过一式三份地注入对照样品，确立了1-丙硫醇对照样品(没有添加保护剂化合物)的峰面积。然后测定了从包含所选择的保护剂分子的样品产生的丙硫醇峰的面积，并比上1-丙硫醇对照峰面积，用1减去，并乘以100，以计算硫醇峰减少的百分比，从而表示每种保护剂降低硫醇水平的效果。

实例11

通过将1ppm的1-丙硫醇与带有1％测试化合物的0.1％月桂基硫酸钠混合，制备了表17中的样品。使用SPEME柱来捕获挥发性硫，用顶部空间GC/MS测量了挥发性硫。下表17中的结果显示了二氢茉莉酮在初始筛选中的功效，以及其它环戊烯酮在丙基硫醇的减少中的效果。

表17

来自表17的结果显示，大多数测试的化合物减少了硫的产生，但二氢茉莉酮显著地或完全地减少了硫的产生。

实例12

表18中的样品是通过将1或10ppm的1-丙硫醇与具有0.01％或0.05％的测试化合物的0.1％月桂基硫酸钠混合制备的。使用SPEME柱来捕获挥发性硫，用顶部空间GC/MS测量了挥发性硫。

表18

下表18中的筛选显示了二氢茉莉酮与Δ二氢大马酮的等同。结果显示了低和高水平的丙硫醇的比较，以及迈克尔受体是如何降低其水平的。在较高的硫醇水平(10ppm)，Δ二氢大马酮在其较低的浓度(0.01％)具有比任何的其它迈克尔受体的更高的活性。二氢茉莉酮在其较高的浓度(0.05％)接近Δ二氢大马酮的硫醇降低。在较低水平的硫醇(1ppm)，所测试的二氢茉莉酮水平显示了比Δ-二氢大马酮更好的硫醇降低。该数据显示了改变所发现的水平以适合所期望的应用的必要性，随着有更多的硫存在，需要有更多的迈克尔受体，因此测试了两种浓度的迈克尔受体(0.01％和0.05％)。

实例13

如表19中所示，定量的结构-活性关系模型(QSAR模型)用于发现从靶化合物建立的分子结构，以基于所测试的结构数据，鉴定被预测为是更有效的迈克尔受体的新结构。分子结构在计算机软件Discovery Studio(Accelrys Inc.,San Diego,CA)中生成，然后在计算机软件CAChe(由CacheGroup,Beaverton,OR.开发)中生成描述符。Cache和Discovery Studio软件在HP 8540w膝上型计算机上运行。全部的描述符，包括logP、反向Balaban J指标(Balaban J Index reversed)、亲核的、亲电子的和基团敏感性描述符，均在CAChe软件中计算。亲电子的、亲核的和基团敏感性描述符分别估计了分子易受亲电体、亲核物质、或基团攻击的程度，计算的确切方面记载于CAChe用户手册和快速指南中。对于CAChe和DisplayStudio，程序中的全部默认值用于计算。

表19

表19中的QSAR计算的属性表明，最高的亲电子的敏感性最直接地将这三者与其它分开。其它有影响的是LogP和最高的亲核的敏感性。表明亲电子的敏感性、LogP、和亲核的敏感性是最好地描述了现有分子的组的值，并能够用于生成新的结构。

实例14

表20和21描述了剃须准备组合物和制备的方法。水溶性聚合物(聚环氧乙烷、羟乙基纤维素)被加入水中并混合，直到聚合物完全溶解(约30分钟)。然后加热含水混合物，在约60℃下加入油酸甘油酯、山梨醇和脂肪酸，并在持续加热的同时充分混合。在80-85℃下，加入三乙醇胺并混合约20分钟，以形成含水的皂相。在使含水的皂相冷却至室温后，将剩余的组分(即，芦芭胶油、甘油、芳香剂、着色剂、植物萃取物)添加至含水的皂相并充分混合，以形成凝胶浓缩物。(需要时可添加水，以将批次重量调至100％，从而弥补由于蒸发导致的任何水的损耗。)然后在灌装管线内，在压力下将上述浓缩物与挥发性后发泡剂混合，并在氮气压力下通过阀门的剪切下填充进底部充气的喷雾罐中。注意，可以同时加入Iso ESuper作为芳香剂。

表20

18可以商品名Natrosol 250HHR购自Hercules Inc.,Wilmington,DE

19可以商品名Polyox WSR-301购自Amerchol Corp.,Piscataway,NJ

20可以商品名Polyox WSR N-12K购自Amerchol Corp.,Piscataway,NJ

21可以商品名Microslip 519购自Micro Powders Inc.,Tarrytown,NY

22可购自Guardian Laboratories,Hauppauge,NY

*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足

表21中显示的剃须前准备样品是通过在足够容纳整个批次的容器中称出水制备的。向上述容器中插入带有叶轮的顶部搅拌器，并加速搅拌以形成涡旋。预混合增稠剂和聚合物粉末。将共混聚合物喷洒进涡旋，直到混合。开始将批次加热至70C，以使聚合物水合。一旦批次达到70C，就加入油并混合，直到均匀和分散。将液体分散聚合物添加至批次并混合，直到均匀和水合，提高转速以保持良好的混合。加入表面活性剂并混合，直到均匀和分散。开始冷却批次至低于45C。一旦低于45C，就加入香料、防腐剂和其它温度敏感的添加剂。冷却至低于35C并用水补足量。Iso ESuper能够在样品被冷却至35C后或与香料一起加入。

表21

实例15

表22显示了包含薄荷醇和灼热感觉阻滞剂(TRPA1/TRPV1拮抗剂)的洗发剂组合物。所述洗发剂组合物可通过在室温或在升高的温度(例如约72℃)下将成分混合在一起而制备。只有在固体成分将被掺入组合物中的情况下才需要加热。在分批加工温度下混合成分。可以在室温下将附加的成分包括电解质、聚合物、芳香剂、薄荷醇和颗粒加入到产物中。

表22

1 Mirapol AT-1，丙烯酰胺(AM)和TRIQUAT的共聚物，MW＝1,000,000；CD＝1.6meq./g；供应商Rhodia

2 Jaguar C500，MW–500,000，CD＝0.7，供应商Rhodia

3 Jaguar C17，购自Rhodia

4 Mirapol 100S，供应商Rhodia

5 月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠，供应商P&G

6 月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠，供应商P&G

7 月桂基硫酸钠，供应商P&G

8 聚二甲基硅氧烷流体，Viscasil 330M；30微米粒度；供应商Momentive Silicones

9 凝胶网络；参见下文的组合物。将水加热至约74℃并且将鲸蜡醇、硬脂醇和SLES表面活性剂加入其中。掺入之后，将该混合物通过热交换器，在其中将它冷却到约35℃。作为该冷却步骤的结果，脂肪醇和表面活性剂结晶以形成结晶的凝胶网络。

成分	重量％
		水	86.14％
鲸蜡醇	3.46％
		硬脂醇	6.44％
月桂基聚氧乙烯醚-3硫酸钠(28％活性)	3.93％
		5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，Kathon CG	0.03％

10 Tegobetaine F-B，供应商Evonik

11 Monamid CMA，供应商Evonik

12 Ethylene Glycol Distearate，EGDS纯度，供应商Evonik

13 ZPT，得自Arch Chemical

14 碳酸锌，得自Bruggeman Group

本文所公开的量纲和值不可理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。

除非明确地排除在外或换句话讲有所限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用均不是承认其为本文公开的或受权利要求书保护的任何发明的现有技术、或承认其独立地或以与任何其它一个或多个参考文献的任何组合的方式提出、建议或公开任何此类发明。此外，如果此文献中术语的任何含义或定义与任何以引用方式并入本文的文献中相同术语的任何含义或定义相冲突，将以此文献中赋予那个术语的含义或定义为准。

尽管举例说明和描述了本发明的具体实施例，但对本领域的技术人员来讲显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，所附权利要求书旨在涵盖本发明范围内的所有此类改变和变型。

Claims

1.一种个人护理组合物，其包含：

a)按所述个人护理组合物的重量计至少约0.2％是过氧化氢，或按所述个人护理组合物的重量计约0.5％是薄荷醇；

b)TRPA1受体的拮抗剂或TRPV1受体的拮抗剂中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的个人护理组合物，其中所述TRPA1拮抗剂是下列中的至少一种：肉桂皮油；根皮素；γ-十二酸内酯；香草酸；γ-甲基癸内酯；反式,反式-2,4-壬二烯醛；4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯酚；邻甲氧基肉桂醛；4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(顺式和反式的混合物)；2-甲氧基-4-丙基苯酚；2-甲氧基-苯甲酸甲酯；δ-十四内酯；l-甲基-2-吡咯醛；3,3,5-三甲基环己醇；N-(2-羟乙基)乳酰胺；2-(3-苯丙基)四氢呋喃；丁酸茴香酯；4-苯基丁酸甲酯；3-庚基二氢-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；3-乙酰基硫基己基乙酸酯；3-甲基-5-丙基-2-环己烯-1-酮；异丁酸异冰片酯；戊酸龙脑酯；香茅醇乙酸酯；(2S,5S,6S)-6-)羟基-二氢茶螺烷；或反式-2-己烯醛。

3.根据权利要求1或2所述的个人护理组合物，其中所述TRPA1拮抗剂以按所述个人护理组合物的重量计约0.0001％至约0.2％的量存在。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的个人护理组合物，其中大于100mM浓度的所述TRPA1受体拮抗剂不提供低于来自由约50mM异硫氰酸烯丙酯激活的TRPA1受体的最大钙流量计数至少约20％的降低。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的个人护理组合物，其中所述TRPV1拮抗剂是下列中的至少一种：(-)-乙酸龙脑酯；羟基香茅醛；阿普利酮；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；2-乙氧基-3-乙基吡嗪；L-胡椒酮；异丁酸异冰片酯；4-乙酰氧基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮；三丙胺；二氢茉莉酮；l-甲基-2-吡咯醛；3-乙酸辛酯；2-甲基丁基异戊酸酯；茉莉酮；异丁酸胡椒酯；丙酸苯氧基乙酯；香草醛丙二醇乙酸酯；辛烯基环戊酮；异丁酸丁酯；愈创木油；或四氢-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-2H吡喃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的个人护理组合物，其中所述TRPV1拮抗剂以按所述个人护理组合物的重量计约0.0001％至约0.2％的量存在。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的个人护理组合物，其中大于100mM浓度的所述TRPV1受体拮抗剂不提供低于来自由约350μΜ辣椒素激活的TRPV1受体的最大钙流量计数至少约20％的降低。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的个人护理组合物，其中所述TRPA1拮抗剂是异丁酸异冰片酯、根皮素、或3,3,5-三甲基环己醇中的至少一种，并且所述TRPV1拮抗剂是阿普利酮、二氢茉莉酮、或羟基香茅醛中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的个人护理组合物，其中所述TRPA1拮抗剂以约0.001％至约0.1％的量存在，并且所述TRPV1拮抗剂以约0.001％至约0.1％的量存在。

10.一种减少由个人护理组合物的应用产生的负面感觉的方法，其包括：

a)提供个人护理组合物，所述个人护理组合物包含：

1)按所述个人护理组合物的重量计至少约0.2％是过氧化氢，或按所述个人护理组合物的重量计约0.5％是薄荷醇；

2)TRPA1受体的拮抗剂或TRPV1受体的拮抗剂中的至少一种；

b)使身体表面与所述个人护理组合物接触。

11.根据权利要求10所述的方法，其中在使身体表面与所述个人护理组合物接触后5分钟，负面感觉减少了约40％。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中大于100mM浓度的所述TRPA1受体拮抗剂不提供低于来自由约50mM异硫氰酸烯丙酯激活的TRPA1受体的最大钙流量计数至少约20％的降低。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中大于100mM浓度的所述TRPV1受体拮抗剂不提供低于来自由约350μΜ辣椒素激活的TRPV1受体的最大钙流量计数至少约20％的降低。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述TRPA1拮抗剂是异丁酸异冰片酯，并且所述TRPV1拮抗剂是阿普利酮。

15.根据权利要求14所述的方法，其中异丁酸异冰片酯以约0.001％至约0.2％的量存在，并且阿普利酮以约0.001％至约0.2％的量存在。