CN105764571B - 用于递送口腔舒适感的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了使所感知的口腔不适感降低的包含TREK‑1激动剂的组合物，以及用于测量TREK‑1钾通道激活的方法。

Description

用于递送口腔舒适感的组合物

技术领域

本发明涉及使所感知的口腔不适感降低的包含TREK-1激动剂的组合物。

背景技术

包括四个跨膜结构域、双孔结构域钾(K+)通道(4T/2P)的钾选择性离子通道的家族--TWIK、TREK、TASK-1、TASK-2和TRAAK--参与跟多种钾驱动的感觉响应相关联的背景膜电导的控制，例如抗疼痛(CurrNeuropharmacol.2010年9月；8(3):276–286)。对于致力于递送抗疼痛/刺激或提供总体舒适度有益效果的消费产品而言，这些通道是令人关注的靶点。在这一组内，TWIK-1、TREK-1、TASK-1和TASK-2广泛分布于多种不同组织中，而TRAAK仅存在于脑、脊髓和视网膜中(The Journal of Neuroscience,2001 21(19):7491–7505)。上述4T/2P通道具有不同的生理特性；TREK-1通道是向外整流的(Fink等人，(1996)EMBO J 15(24):6854-62)，而TWIK-1通道是向内整流的(Lesage等人，(1996)EMBO J15(5):1004-11。TASK通道是受pH的变化调控的，而TRAAK通道是受花生四烯酸刺激的(Reyes等人，(1998)JBC 273(47):30863-30869)。

双孔家族的K+通道的成员具有从酸敏感性到麻醉剂敏感性的多种特性。TREK-1、TREK-2、和TRAAK是受包括膜拉伸、pH、细胞溶胀、剪切应力或负压在内的多种条件激活的双孔家族的成员。

K+通道参与多种不同的过程并且在几乎全部的细胞类型中是体内平衡的重要调节子。它们与跟消费者相互作用的消费产品的相关性以及它们在许多人类疾病中的作用表明，消费产品能够被设计为靶向特定的通道亚型。尚未见到这些通道的激动剂在药物应用中的使用，因为现有的通道激动剂倾向于是非特异性的并且引起正面和负面响应两者，从而降低了临床功效。可用于消费产品中的双孔结构域K+通道家族成员的其它激动剂包括针对下列的激动剂：TASK-1(KCNK3)、TASK-2(KCNK5)、TASK-3(KCNK9)、TREK-1(KCNK2)、TREK-2(KCNK10)、TRAAK(KCNK4)、和TWIK-1(KCNK1)–括号中为别名。

冷或热的感觉取决于皮肤中特定神经末梢的激活。这涉及热和冷敏感的兴奋瞬时受体电位(TRP)受体，其受热或化学信号调控，通常是通过钙离子通道。以类似的方式，TREK/TRAAK家族的机械门控的和高度温度敏感的钾通道(其通常作为兴奋通道的沉默子)也参与感觉受体的作用。它们对于发生伤害感受器的激活的温度阈值和温度范围的确定以及对于当其发生时激活的强度是重要的。在小鼠中，TRAAK和TREK-1通道在感觉神经元中与热-TRP通道一起表达，并且控制由机械刺激以及热和冷痛觉产生的疼痛。TRAAK单独的或与TREK-1相关联的表达控制辣椒碱敏感的和辣椒碱不敏感的感觉神经元的热响应。TREK-1和TRAAK通道一起是受寒冷激活的伤害感受器的重要调节子，尤其是在不被薄荷醇激活的伤害感受器群体中。TREK-1通道已被与TRPV1疼痛响应相联系，并且对于这种类型的疼痛信号，已被报道为是共表达的。

在美国专利6,242,217中，Glaxo公开了人类TREK-1多肽的基因序列。

在EP 1187627B1中，TREK-1通道的激动剂和拮抗剂被应用于癫痫、睡眠相关的障碍、睡眠的诱导、认知功能障碍/增强、注意力缺陷障碍、成瘾、焦虑/恐怖症、包括帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、脑性麻痹的运动障碍、尿失禁、勃起功能障碍、或脱发的治疗。

在美国专利7,625,562B2中，基尔大学公开了用于从表达机械敏感的TWIK相关的钾(TREK)离子通道的哺乳动物软骨细胞祖细胞生成软骨组织的方法。

在WO 2006/066334A1中，Adelaide Research&Innovation公开了在人类受试者中调节心脏节律的方法，该方法包括在受试者的心脏中调节TREK-1和/或TREK-2的活性的步骤。

尽管TREK-1钾通道已被报道为在脑、卵巢和小肠中是高度表达的(WO 2006/066334A1)，其尚未被报道为在驱动对刺激的舒适度响应中是活性的。前述领域均未公开TREK-1钾通道、它的激动剂或拮抗剂对于消费产品的应用。所需要的是能够被用于产品中、以正面地影响该产品的消费者感受的TREK-1激动剂，以及确定TREK-1激动剂效果的方法。

发明内容

提供了一种包含TREK-1激动剂的个人护理组合物。

提供了用于测量TREK-1钾通道激活的方法，其包括提供具有大于约0.005％的TREK-1激动剂的口腔护理组合物；向口腔组织施加疼痛刺激；用口腔护理组合物处理口腔组织；以及测量所感知的疼痛的降低。

附图说明

图1是材料条带的的透视图。

图2是本发明的一个实施方案的透视图，包括涂覆有口腔护理物质的图1所示平坦条带。

图3是沿图2中剖面线3—3剖切得到的剖面图，包括厚度小于其上涂覆的物质厚度的平坦条带；

具体实施方式

现已出人意料地发现，TREK-1钾通道(TREK-1)的激动剂驱动来自于包含其的产品的正面的消费者感受。TREK-1激动剂还驱动牙齿敏感和/或口腔不适的大大降低，从而提供口腔舒适感。本发明涉及包含一种或多种TREK-1激动剂的组合物和用于测量包含>0.005％TREK-1激动剂的组合物和/或包含常规的疼痛降低和消除剂(包括钾盐如硝酸钾或草酸钾、氟化亚锡、水杨醇、苯佐卡因、盐酸达克罗宁、己基间苯二酚、薄荷醇、明矾、氯化锌、榆树皮胶、明胶、甘油、果胶、过氧化脲、过氧化氢、碳酸氢钠、或过硼酸钠)的组合物的TREK-1功效的方法。用于测量组合物的TREK-1功效的方法包括以下步骤：向口腔组织施加疼痛刺激；用包含TREK-1激动剂的组合物处理，此类处理能够包括施用柔性的和/或可溶的条带一段时间；以及测量所感知的疼痛的降低。用于探知牙齿敏感的水平的方法能够通过两种主要方法获得：(1)寒冷法-吹送空气至牙齿上或用一块冰置于敏感区域上；和(2)压力法-使用器械或手指在牙齿的不同侧用力施加压力，以确定是否存在敏感性。为了确定包含TREK-1激动剂的组合物(TREK-1组合物)是否是有功效的，可通洁齿剂、漱口水、牙线、义齿粘合剂、或牙条(tooth strip)将该技术施用于受影响的位点。任选地，TREK-1组合物能够被置于诸如牙线或牙条的物理装置上，并被递送至敏感性位点。然后，敏感降低的程度将被测量。

不受理论的约束，据信TREK-1钾通道的激动剂正面地影响消费者对它们的日常活动中诱发的疼痛和/或刺激的感受。诸如进食或饮用热或冷的饮料、剃刮、使用除臭剂、遭遇环境污染物、刷牙、用牙线洁牙的活动能够受益于TREK-1受体激动剂所提供的舒适感。

除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量计，并且不包括在市售产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它材料。

除非另外指明，本文涉及的所有测量均在25℃(即室温)下进行。

如本文所用，词语“包括/包含”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似条目。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如“X或Y”是指X或Y或二者。

所谓“个人护理组合物”是指在常规使用过程中被施用至身体表面或与身体表面接触以提供有益效果的产品。身体表面包括皮肤，例如表皮或粘膜；身体表面还包括与身体表面相关联的结构，例如毛发、牙齿、或指/趾甲。个人护理组合物的示例包括被施用于人体以改善外观、清洁、气味控制或整体美观的产品。个人护理组合物的非限制性示例包括毛发着色组合物、口腔护理组合物、剃须后凝胶和霜膏、剃须前准备物、剃须凝胶、霜膏或泡沫、保湿剂和洗剂、咳嗽和感冒组合物、免洗型皮肤洗剂和霜膏、洗发剂、调理剂、沐浴凝胶、条皂、盥洗室条皂、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、口红、粉底、睫毛膏、防晒美黑霜和防晒乳液。

如本文所用，所谓“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁齿剂、漱口水、摩丝、泡沫、口腔喷雾、锭剂、咀嚼片、口香糖、口腔护理条带如牙齿美白条带、口气清新可溶解条带、或敏感性条带、牙线和牙线涂层、或假牙护理或胶粘剂产品。该口腔护理组合物还可掺入条或膜上，用于直接施用或附接到口腔表面。

如本文所用，并且如图1至3所示，术语口腔护理条带10是指用于口腔护理物质的递送系统，其包含材料条带12(其能够是初始时实质上平坦的)。材料条带12可以是单层的聚合物、织造织物、非织造织物、箔、纸材、橡胶、或它们的组合，诸如层合体。材料条带可以是长度长于宽度、厚度小于宽度的薄材料的节段。一个示例是长度为宽度的约2至约3倍。另选地，长度和宽度是大约相等的。在一个示例中，长度为约1至约5cm，或者约2至约5cm。而厚度可以是变化的，示例性的材料条带可具有约0.1微米和约1500微米(μm)之间的厚度。

与材料条带12整合的、被施加于材料条带12的或被涂覆于材料条带12上的是口腔护理物质14，其在某些实施方案中可以是均匀的流体，均匀地且连续地涂覆在材料条带上。然而，口腔护理物质也可以是多种组分的层合体或分开的层、多种组分的无定形混合物、不同组分的分开的条或点或其它图形、或这些结构的组合，其包括在材料条带12的一部分上沿纵向轴线连续涂覆的口腔护理物质14。口腔护理物质可包含活性物质，或者它本身就是活性物质，例如能影响与其接触的表面的外观和/或结构、或能使与其接触的表面的外观和/或结构产生期望的变化的组合物、化合物或混合物。活性物质的示例包括：草酸、草酸的钾盐、过氧化氢、过氧化脲、氟化钠、单氟磷酸钠、焦磷酸盐、氯己定、多磷酸盐、三氯生和酶。外观和结构的变化的示例包括但不限于：脱敏感、增白、色斑漂白、色斑去除、再矿化形成氟磷灰石、牙斑去除和牙石去除。

如本文所用，术语“洁齿剂”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、粉末、或液体制剂，除非另外指明。洁齿剂组合物可以是单相组合物，或者可以是两种或更多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

如本文所用，“TREK-1”是TWIK-1相关的K通道，其存在于哺乳动物中，如例如M.Fink等人(Fink,M.；Duprat,F.；Lesage,F.；Reyes,R.；Romey,G.；Heurteaux,C.；Lazdunski,M.(1996).“Cloning,functional expression and brain localization of anovel unconventional outward rectifier K+channel”.The EMBO Journal 15(24):6854-6862)所报道的。

如本文所用，术语“TREK-1激动剂”是指基于TREK-1测定，在细胞中导致TREK-1受体的激活的分子或物质，所述TREK-1测定是使用对膜电势的变化敏感的染料[Red(R8126)，来自Molecular Devices,Sunnyvale,CA]的基于荧光的测定法。TREK-1的激活导致细胞膜随着正离子进入细胞而去极化。由于染料跟随细胞内带正电的离子，荧光信号的强度增强。然后通过常规的检测器，例如荧光成像酶标仪(FLIPR)设备(例如来自MolecularSunnyvale,CA.的FLIPRHigh Throughput Cellular Screening System)，获得荧光的测量。

本发明的TREK-1激动剂包括：L-香芹酮、γ-十二内酯、4-乙基辛酸、2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛、4-甲基壬酸、反式-2-癸烯醛、磷酸三丁酯、己二酸二辛酯、双(2-乙基己基)磷酸酯、留兰香油、合成桂皮、水杨酸甲酯、冬青油、百里香酚、和丁子香酚。在某些实施方案中，TREK-1激动剂可以以按所述组合物的重量计约0.01％至约0.8％或约0.1％至约0.5％的量存在。

如本文所用，术语“TREK-1拮抗剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在约1mM的浓度提供比约100mM氯化钾对TREK-1的激活下细胞中的钙流读数至少约1000计数的降低的任何组分。术语“计数”定义为转染细胞系由于钾跨细胞膜流入导致的荧光变化，上述流入导致存在于细胞内的电压敏感的染料的激活。拮抗剂效应还可以通过在较低的受体激动剂浓度(在50μM或更低)下观察而测量。

TREK-1的拮抗剂可包括以下中的一种或多种：((R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸，3-(4,4-二苯基-1-哌啶基)丙基甲基酯盐酸盐)；或(2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸3-乙基5-甲基酯苯磺酸盐)；或(1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯)；((E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪二盐酸盐)；或(N-(2-羟乙基)-5Z，8Z，11Z，14Z-二十碳四烯酸酰胺)；或(1-[4,4-双(4-氟苯基)丁基]-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇)；或((1S,2S)-2-[2[[3-(2-苯并咪唑基)丙基]甲胺基]乙基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯二盐酸盐水合物)；或Spadin；或L-蛋氨酸；和/或蛋氨醇。

如本文所用，术语“TREK-1增强剂”是指提高直接激活TREK-1的化合物的钾通量活性，但是不直接激活TREK-1的任何组分。

非常期望用于清洁并护理口腔的消费品赋予清新和清洁的感觉，因为这种感觉向消费者提供持久清新和清洁的信号。除了清洁的感觉之外，消费者还期望通过他们的口腔护理方案体验口腔护理活性物质如抗牙垢剂的有益效果。然而配制消费者可接受的口腔护理组合物的能力提出了挑战，因为用于赋予风味、递送有益效果、或者是口腔护理组合物的基础部分的组分在提供它们带来的目的有益效果的同时带来了不良的口味和/或感觉。因此，配制口腔护理组合物可为在可接受的风味和可接受的有益效果之间的平衡行为。

除TREK-1激动剂之外，本发明的口腔护理组合物还可包括一种或多种下列组分，例如金属盐、甜味剂、载体材料、抗微生物剂、口臭减轻剂、不同于过氧化氢的漂白剂、表面活性剂、调味剂、抗牙垢剂、着色剂、感觉剂、研磨抛光材料、增稠材料、湿润剂、和其它添加剂。

可用于本发明中的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过多于一种的作用方式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能(一种或多种)或活性。

金属盐包括锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、碱金属碳酸氢盐、以及它们的组合。金属盐具有从抗微生物剂到灵敏度剂或缓冲剂的广泛功能。本发明的口腔护理组合物可包含按所述组合物的总重量计约0.05％至约11％、约0.5％至约7％、或约1％至约5％的量的金属盐。

洁齿剂和其它口腔护理组合物中通常有足量的氟化物存在以便为组合物提供按所述口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5.0％或约0.005％至约2.0％的氟离子浓度，以提供防龋效果。各种各样产生氟离子的材料可被用作本发明中可溶性氟化物的来源。代表性的氟化物离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化铟、胺的氟化物诸如Olaflur、以及许多其它的。产生氟离子的适宜材料的示例见于美国专利3,535,421和美国专利3,678,154。

亚锡盐包括：氟化亚锡、氯化亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、乙酸亚锡、六氟合锆酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、草酸亚锡、磷酸亚锡、碳酸亚锡、以及它们的组合。包含亚锡盐、尤其是氟化亚锡和氯化亚锡的洁齿剂描述于美国专利5,004,597中。亚锡盐的其它描述可见于美国专利5,578,293和美国专利5,281,410中。除了亚锡离子源以外，还可包括用于稳定亚锡的其它成分，例如美国专利5,004,597和美国专利5,578,293中所描述的成分。

锌盐包括氟化锌、氯化锌、碘化锌、氯氟化锌、乙酸锌、六氟合锆酸锌、硫酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、葡糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌、磷酸锌、碳酸锌、以及它们的组合。

钾盐包括硝酸钾、柠檬酸钾、草酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、氯化钾、以及它们的组合。

在某些实施方案中，铜盐选自氟化铜、氯化铜、碘化铜、氯氟化铜、乙酸铜、六氟合锆酸铜、硫酸铜、乳酸铜、酒石酸铜、葡糖酸铜、柠檬酸铜、苹果酸铜、甘氨酸铜、焦磷酸铜、偏磷酸铜、草酸铜、磷酸铜、碳酸铜、以及它们的组合。在另一个实施方案中，铜盐选自葡糖酸铜、乙酸铜、甘氨酸铜、以及它们的组合。

碱金属碳酸氢盐是水溶性的。除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧化碳。也被称为发酵粉的碳酸氢钠能够被用作碱金属碳酸氢盐。所述碱金属碳酸氢盐还可用作缓冲剂。由于碱金属碳酸氢盐缓冲的pH，碳酸氢盐可处于与亚锡离子源隔离的相中。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.5％至约50％、约0.5％至约30％、约2％至约20％、或约5％至约18％的碱金属碳酸氢盐。

一些可被用于本发明中的金属盐，例如氯化锌、柠檬酸锌、葡糖酸铜、和葡糖酸锌，还与被描述为恶劣、干燥、土味、金属味、酸、苦、和涩的变味相关联。参见，例如Hu,Hongzhen等人在Nature Chemical Biology(2009)，5(3)，第183-190页，题目为：Zinc ActivatesDamage-Sensing TRPA1 Ion Channels的文章。

甜味剂包括糖精、氯代-蔗糖(三氯半乳蔗糖)、甜菊糖苷、莱苞迪甙A、莱苞迪甙B、莱苞迪甙C、莱苞迪甙D、莱苞迪甙E、莱苞迪甙F、杜尔可甙A、杜尔可甙B、甜茶苷、甜叶菊、蛇菊苷、丁磺氨钾、木糖醇、新橙皮苷DC、阿力甜、天冬甜素、纽甜(neotame)、阿力甜、奇甜蛋白、环磺酸盐、甘草素、罗汉果甜苷IV、罗汉果苷V、罗汉果甜味剂、赛门苷、莫纳汀(monatin)及其盐(莫纳汀(monatin)SS、RR、RS、SR)、仙茅甜蛋白、应乐果甜蛋白、马槟榔甜蛋白、布拉齐因(brazzein)、荷兰甜精、叶甘素、根皮酚苷(glycyphyllin)、根皮苷、三叶苷、贝诺苷(baiyanoside)、奥斯雷丁(osladin)、聚波朵苷(polypodoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)B、慕库若苷(mukurozioside)、弗米索苷(phlomisoside)I、甘草苷I、阿布索苷(abrusoside)A、青钱柳甙I、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨基1-甲基酯、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、它们的盐、以及它们的组合。

Rebiana是得自Cargill Corp.,Minneapolis,MN的甜菊糖苷，其是来自甜菊(Stevia rebaudiana)植物叶子中的提取物(下文称为“Rebiana”)。这是结晶的二萜糖苷，比蔗糖甜约300倍。可组合的适宜甜菊糖苷的示例包括莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、杜克苷A、杜克苷B、甜茶苷、蛇菊苷或甜菊双糖苷。根据本发明的尤其期望的实施方案，高效甜味剂的组合包括莱苞迪甙A与莱苞迪甙B、莱苞迪甙C、莱苞迪甙F、莱苞迪甙F、蛇菊苷、甜菊双糖苷、杜尔可甙A的组合。甜味剂一般以按所述口腔护理组合物的总重量计约0.0005％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。

载体材料包括水、甘油、山梨醇、分子量小于约50,000的聚乙二醇、丙二醇和其它可食用多元醇、乙醇、或它们的组合。本发明的口腔护理组合物可包含按所述组合物的重量计约5％至约80％的载体材料。在某些实施方案中，本发明的组合物以按所述口腔护理组合物的总重量计约10％至约40％的量包含载体材料。

抗微生物剂包括季铵化合物。在本发明中有用的那些包括例如其中季氮上的一个或两个取代基具有约8至约20，通常约10至约18个碳原子的碳链长度(通常为烷基)，同时其余取代基(通常为烷基或苄基)具有较低数目碳原子如约1至约7个碳原子(通常为甲基或乙基)的那些。十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基氯化吡啶鎓、杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、季铵化5-氨基-1,3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵是典型的季铵抗微生物剂的示例。

其它季铵化合物包括吡啶鎓化合物。吡啶鎓季铵化合物的示例包括双[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷烃，如美国专利4,206,215中所公开的，以及十六烷基吡啶和十四烷基吡啶卤化物盐(即，氯化物、溴化物、氟化物和碘化物)。

本发明的口腔护理组合物还可包含其它抗微生物剂，包括非阳离子抗微生物剂，如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、木糖醇、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺。另外的有用的抗微生物剂是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、以及它们的组合。此类试剂公开在美国专利2,946,725和美国专利4,051,234中。其它抗微生物剂的示例包括氯己定、以及风味油如百里酚。本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.035％或更多、约0.1％至约1.5％、约0.045％至约1.0％、或约0.05％至约0.10％的量的抗微生物剂。

漂白剂包括过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、以及它们的组合。适宜的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化钠、过氧化锌、或它们的组合。过碳酸盐的一个示例是过碳酸钠。过硫酸盐的一个示例包括过硫酸氢钾。一些漂白剂在口腔护理组合物内提供冷灼烧感，例如过氧化物和过碳酸盐。本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.01％至约30％、约0.1％至约10％、或约0.5％至约5％的量的漂白剂。

表面活性剂可包括阴离子表面活性剂如有机磷酸酯，其包括磷酸烷基酯。这些表面活性有机磷酸酯试剂对釉质表面具有强亲和力，并且具有充分的表面结合倾向，以使表膜蛋白质解吸，并且保持附着到釉质表面上。有机磷酸酯化合物的适宜示例包括单-、二-或三酯，它们由下文的通式结构表示，其中Z1、Z2或Z3可相同或不同，至少一个为有机部分，在一个实施方案中选自1至22个碳原子的直链或支化烷基或烯基，其任选被一个或多个磷酸酯基团、烷氧基化烷基或烯基，(多)糖、多元醇或聚醚基团取代。

一些其它有机磷酸酯剂包括由以下结构表示的烷基或烯基磷酸酯：

其中R1表示6至22个碳原子的直链或支化的烷基或烯基基团，其任选被一个或多个磷酸酯基团取代；n和m单独地并且分别地为2至4，并且a和b单独地并且分别地为0至20；Z2和Z3可相同或不同，各自表示氢、碱金属、铵、质子化烷基胺或质子化官能烷基胺如链烷醇胺、或R1─(OCnH2n)a(OCmH2m)b─基团。适宜试剂的示例包括烷基磷酸酯和烷基(聚)烷氧基磷酸酯如月桂基磷酸酯；PPG5鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-10磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-1磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-3磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-9磷酸酯；三月桂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯；C12-18 PEG 9磷酸酯；二月桂基聚氧乙烯醚-10磷酸酯钠。在一个实施方案中，烷基磷酸酯是聚合烷基磷酸酯。聚烷基磷酸酯的示例包括包含重复的烷氧基作为聚合部分的那些，具体地讲包含3个或更多个乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基的那些。

可用于本发明的两性离子或两性表面活性剂包括脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支化的，并且其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂包括甜菜碱表面活性剂，如授予Polefka等人的美国专利5,180,577中所公开的。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N,N-二甲基铵基)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N,N-二甲基铵基)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。本文中有用的两性表面活性剂还包括氧化胺表面活性剂。酰氨基甜菜碱由椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱(CAPB)、以及月桂酰氨基丙基甜菜碱所例示。常常与这些表面活性剂相关联的不良味道为皂味、苦味、化学品味、或人造味。

其它合适的聚合有机磷酸酯试剂包括葡聚糖磷酸酯、多葡糖苷磷酸酯、烷基多葡糖苷磷酸酯、聚甘油基磷酸酯、烷基聚甘油基磷酸酯、聚醚磷酸酯和烷氧基化多羟基醇磷酸酯。一些具体的示例为PEG磷酸酯、PPG磷酸酯、烷基PPG磷酸酯、PEG/PPG磷酸酯、烷基PEG/PPG磷酸酯、PEG/PPG/PEG磷酸酯、二丙二醇磷酸酯、PEG甘油基磷酸酯、PBG(聚丁二醇)磷酸酯、PEG环糊精磷酸酯、PEG脱水山梨糖醇磷酸酯、PEG烷基脱水山梨糖醇磷酸酯和PEG甲基葡糖苷磷酸酯。合适的非聚合磷酸酯包括烷基单甘油酯磷酸酯、烷基脱水山梨糖醇磷酸酯、烷基甲基葡糖苷磷酸酯、烷基蔗糖磷酸酯。这些磷酸酯中的杂质可引起灼热感。杂质可包括十二烷醇、十二醛、苯甲醛、和其它TRPA1或TRPV1激动剂。

可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一个长烷基链(包含约8至18个碳原子)的季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、鲸蜡基氟化吡啶鎓等。具有洗涤剂性能的季铵卤化物能够被使用，例如美国专利3,535,421中所描述的那些。在本文公开的口腔护理组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。

可用于口腔护理组合物中的一些风味剂和风味剂组分的示例是薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉树脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、苧烯、橙花醛、柠檬醛、香叶醛、香叶醇橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味成分是结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的化合物。这些包括是饱和的或包含稳定的芳族环或酯基团的风味剂化学品的衍生物。

风味剂一般以按所述口腔护理组合物的总重量计约0.4％至约5％或约1％至约3％的量存在。

抗牙垢剂包括焦磷酸盐作为焦磷酸根离子的来源。用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括例如焦磷酸一碱金属盐、二碱金属盐和四碱金属盐、以及它们的组合。其未水合形式和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、和焦磷酸四钾(K4P2O7)是其它物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以三种形式中的一种存在：大部分溶解、大部分不溶解、或溶解和未溶解焦磷酸盐的组合。用于制备这些组合物的焦磷酸盐量为任何牙垢控制有效量。在不同实施方案中，焦磷酸盐的量可以是按所述口腔护理组合物的总重量计约1.5％至约15％，约2％至约10％，或约3％至约8％。

可用于口腔护理组合物中的一些着色剂的示例包括D&C Yellow No.10、FD&CBlue No.1、FD&C Red No.40、D&C Red No.33、以及它们的组合。在某些实施方案中，所述组合物以按所述口腔护理组合物的重量计约0.0001％至约0.1％或约0.001％至约0.01％的量包含着色剂。一些着色剂提供不良味道，例如，D&C Red No.33。通常与这些着色剂相关联的不良味道为金属味、辛辣味或化学品味。着色剂一般以按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.5％的量存在。

感觉剂(Sensates)也能够是口腔护理组合物的一部分。感觉剂分子如清凉、温暖、和麻刺感试剂用于递送信号给使用者。感觉剂的含量一般为按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.8％。最为人们所熟知的清凉感化合物为薄荷醇，尤其是L-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特别是野薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷(Mentha viridis L)中。作为薄荷醇的异构体，L-异构体最广泛存在于自然界中，并且是通常被命名为薄荷醇的物质，其具有清凉剂性质。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生清凉的感觉。薄荷醇的其它异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)具有一定程度的相似性，但是气味和口味不同，例如，具有令人不悦的气味和味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味等。异构体之间最大的差异是它们的清凉能力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，具有约800ppb的最低的清凉度阈值，所述最低的清凉度阈值是可清晰辨识清凉效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的清凉度阈值，而l-新薄荷醇具有约3,000ppb的清凉度阈值。[R.Emberger和R.Hopp，“Synthesis and Sensory Characterization of MentholEnantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical PeppermintOils”，Specialty Chemicals(1987)，7(3)，193-201]。

在合成的清凉剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，例如包含环己烷部分并且是用官能团衍生的，所述官能团包括甲酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括ρ-薄荷甲酰胺化合物如已知商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12(1R*,2S*)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成甲酰胺清凉剂的示例是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成的清凉剂的另外的示例包括醇衍生物，例如被称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对薄荷烷-3,8-二醇(商品名为Coolact 38D)，均得自Takasago Corp.,Tokyo,Japan；被称为MGA的薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯，如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、被称为的由Symrise AG,Holzminden,Germany提供的乳酸薄荷酯、和以商品名Physcool得自V.ManeFILS,Notre Dame,France的丁二酸单薄荷酯。TK-10描述于美国专利4,459,425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于GB 1,315,626和美国专利4,029,759、5,608,119和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺清凉剂描述于美国专利4,136,163、4,150,052、4,153,679、4,157,384、4,178,459和4,230,688中。

附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO 2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO 2006/103401以及美国专利4,136,163、4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基酯公开在例如EP 310,299和美国专利3,111,127、3,917,613、3,991,178、5,703,123、5,725,865、5,843,466、6,365,215、6,451,844、和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592、5,977,166和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括α-酮基烯胺衍生物(描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)、和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；icilin(也称为AG-3-5，化学名为1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)，描述于Wei等人，J.Pharm.Pharmacol.(1983),35:110-112。对于薄荷醇和合成清凉剂的清凉剂活性的综述包括H.R.Watson等人，J.Soc.Cosmet.Chem.(1978)，29，185-200和R.Eccles，J.Pharm.Pharmacol.(1994)，46，618-630。

结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括α-酮基烯胺衍生物，其被描述于美国专利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)、和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；icilin(也称为AG-3-5，化学名为1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)，描述于Wei等人，J.Pharm.Pharmacol.(1983),35:110–112)和如美国专利4,070,496中所报道的膦氧化物。

一些温暖感觉剂的示例包括乙醇；辣椒；烟酸酯例如烟酸苄酯；多元醇；辣椒粉；辣椒酊剂；辣椒提取物；辣椒碱；同型辣椒碱；同型二氢辣椒碱；壬酰基香兰酰胺；壬酸香兰基醚；香兰醇烷基醚衍生物如香兰基乙基醚、香兰基丁基醚、香兰基戊基醚、和香兰基己基醚；异香兰醇烷基醚；乙基香兰醇烷基醚；藜芦基醇衍生物；取代苄醇衍生物；取代苄醇烷基醚；香兰丙二醇缩醛；乙基香兰丙二醇缩醛；姜提取物；生姜油；姜醇；姜油酮；或它们的组合。温热感觉剂一般以按所述口腔护理组合物的重量计约0.05％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。

磨料抛光材料可以是不过分地磨损牙质的任何材料。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约6％至约70％、或约10％至约50％的量的磨料抛光材料。典型的磨料抛光材料包括：二氧化硅，包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体示例包括二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、稻壳二氧化硅、水合氧化铝、β-焦磷酸钙、碳酸钙和树脂磨料诸如脲和甲醛的粒状缩合产物，以及其它材料，如美国专利3,070,510中所公开的。在某些实施方案中，如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4或更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。

经常用于口腔护理组合物中的是多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能。可用于本发明中的二氧化硅磨料抛光材料以及其它研磨剂一般具有约0.1μm至约30μm或约5μm至约15μm范围的平均粒度。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如美国专利3,538,230和美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。可使用以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company,Davison ChemicalDivision,Augusta,GA销售的二氧化硅干凝胶。还可使用沉淀二氧化硅材料，例如以商品名“Zeoden”由J.M.Huber Corporation,Edison,NJ市售的那些，尤其是带有名称“Zeodent119“的二氧化硅。用于本发明的口腔护理组合物中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于美国专利4,340,583和美国专利5,589,160、5,603,920、5,651,958、5,658,553、和5,716,601中。

增稠材料和粘合剂可用于为本发明的口腔护理组合物提供所期望的稠度。例如，当口腔护理组合物是牙粉、局部给药口服凝胶、漱口水、假牙产品、口腔喷剂、锭剂、口服片剂或口香糖的形式时，增稠材料的量和类型将取决于产品的形式。增稠材料包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作增稠材料的一部分以进一步改善质地。增稠材料的用量按所述口腔护理组合物的重量计为约0.1％至约15％。

湿润剂防止口腔护理组合物因暴露于空气中而变硬，并且某些湿润剂还可赋予牙粉组合物以期望的甜味。适用于本发明中的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇和其它可食用的多元醇。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0％至约70％、或约15％至约55％的量的湿润剂。

实施例：

以下实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。

细胞培养

用于测定的HEK-293细胞是由Capital Biosciences(Rockville,MD)用截短版本的小鼠TREK-1核苷酸序列(mTREK-1t)稳定转染的。所使用的实际序列显示于SEQ ID NO:1中，并且是基于1996年10月2日发表的小鼠TREK-1序列(Fink等人，The EMBO Journal第15卷，第24期，第6854-6862页，1996)。将用mTREK-1t转染的HEK-239细胞(mTREK-1t细胞)在75cm²烧瓶中的18mL包含高葡萄糖DMEM(Dulbecco's Modification of Eagle's Medium)的生长培养基(补充有10％FBS(胎牛血清)，和100μg/mL青霉素/链霉素，100μg/mL G418)内生长2-3天，所述烧瓶置于设置为37℃、5％CO₂和90％湿度的哺乳动物细胞培养箱中。在某些实施方案中，与mTREK-1t DNA序列具有至少约70％序列同一性的TREK-1序列可以被使用。

FLIPR膜电势测定

为了使mTREK-1t细胞分散，用10ml PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗细胞一次，然后通过在75cm²烧瓶添加2ml的0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液1-2分钟进行分散，然后添加10ml的生长培养基以灭活胰蛋白酶。

以800,000细胞/ml使细胞悬浮于生长培养基中，并将稀释的细胞的50μl等分试样上样至96孔板的每一孔中。

将细胞平板置于哺乳动物细胞培养箱中十六小时，培养箱被设置为37℃、5％CO₂和90％湿度。

向每一孔中添加了50μl的膜电势指示染料(来自Molecular Devices–Sunnyvale,California的R8126)。

在室温并且在黑暗中孵育15-30分钟后，将细胞平板转移至FLIPR-Tetra仪器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。

记录基线荧光之后，20μl的对于激活剂潜能而言待测的化合物(通常具有100μM至1mM范围的浓度)被添加至包含mTREK-1t细胞的细胞平板的孔中，并使用来自MolecularDevices,Sunnyvale,CA的FLIPRHigh Throughput Cellular Screening System记录荧光变化。

对于mTREK-1t的激活，Tocrisolve^TM花生四烯酸(1mM)被用作阳性对照。

检测缓冲液被用作阴性对照。

每2秒钟自动记录荧光信号，进行了3.5分钟。用于上述测定中的FLIPR发射滤光器具有540-590nM带通，在490nm具有激发。以占阳性对照荧光信号(激活)的百分比表示了结果。

实施例1

为了确定最有效的TREK-1激动剂，通过相对于硝酸钾的百分比活性，使用FLIPR膜电势测定，筛选了246种一般认为安全(GRAS)的化合物，因为硝酸钾是通常被用于降低牙齿敏感性的活性物质，并且与其对TREK-1的作用表现相似的分子，将是用于降低牙齿敏感性的良好候选。TREK-1通道激动剂显示在下表1中。

表1

表1中的数据显示，在400μM测试的下列分子提供了与TREK-1激动剂硝酸钾的相比大约50％或更高的活性：1,2-二甲氧基4-丙烯基苯、γ-十二内酯、4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛、4-乙基辛酸、2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛、4-甲基壬酸、反式-2-癸烯醛、和2-苯基苯酚。采用了50％或更高的活性，因为通常与标准激动剂相比至少一半好的任何物质被认为是良好的候选，尤其是当所使用的浓度显著低于标准激动剂的时。与50mM的硝酸钾相比，这里对于所发现的激动剂是400μM。

实施例2

下方的表2示出了通常在容器的生产中被用作增塑剂并且不易被用作风味剂组分，但是显示了TREK-1活性的分子。表2中显示的活性水平代表相对于以50mM硝酸钾为100％的活性百分比，其是使用FLIPR膜电势测定法测量的。因此，出人意料地发现，它们中的三种提供了具有硝酸钾水平的至少50％的TREK-1活性：磷酸三丁酯、己二酸二辛酯、和双(2-乙基己基)磷酸酯。

表2

如表2中所示，己二酸二辛酯和双(2-乙基己基)磷酸酯在0.0167％显示出与硝酸钾的相比大于70％的可比较活性。在0.033％的样品浓度，这些分子都具有与硝酸钾相比更高的关于TREK-1的活性，并且通常与标准激动剂相比至少一半好的任何物质被认为是良好的候选，尤其是当所使用的浓度显著低于标准激动剂的时。在这种情况下是50mM(0.505％)硝酸钾对0.0167％和0.033％的激动剂。

实施例3

下方的表3显示了相对于硝酸钾，留兰香和冬青油的TREK-1活性的百分比和各自的组分，其是使用FLIPR膜电势测定法测量的。

表3

表3中的结果显示，留兰香和冬青油具有比单独的L-薄荷醇更高的活性，并且上述油包含可能是L-薄荷醇的正调节子和/或其自身具有TREK-1活性的成分。

实施例4

对于实施例4(表4)，一组十四名专门小组成员评估了在用包含高水平的薄荷醇的洁齿剂刷牙两分钟、随后用15ml自来水漱口通常5-20秒之后，所体验的感觉特征(profile)。专门小组成员用1.5克的受试洁齿剂(包含高水平的薄荷醇；样品4B-4I)或对照物(无薄荷醇；样品4A)刷牙36秒，然后吐出。洁齿剂配方(对照物和高L-薄荷醇)显示在下文的表4中。洁齿剂是使用常规方法制备的，例如美国专利5,939,052中所描述的方法，并且以占总组合物的重量％的量显示在下方。

表4

*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。

下方的表5显示了从包含L-香芹酮的留兰香风味剂中的多种水平的薄荷醇感受的冷灼烧感。十四名专门小组成员分别地用每种牙膏(4A-4I)刷他们的牙齿两分钟，并根据所感知的冷灼烧感分别对它们评级。吐出后，专门小组成员用15ml的自来水漱口，就像他们日常刷牙时那样，通常在室温(平均温度为68℉)进行5-20秒。在刷牙期间和经过20分钟时程的吐出及用水漱口过程后，十四名专门小组成员开始对口腔中的冷灼烧感测量评级。他们评估了漱口后0分钟、漱口后5分钟、10分钟、15分钟、和20分钟时他们的口腔中和他们的嘴唇上的冷灼烧感。每一专门小组成员指定了0(没有感觉)至60(最高强度感觉)的冷灼烧感。在每次评估时，指导专门小组成员通过吹笛样吸气并且评定总体感觉，进行至少一次完整的呼吸。在该测试中，7.5的数字分数(该数字被确定为根据与专门小组成员反应的相关性是显著的。7.5或更高的分数意味着该专门小组成员将在一定程度上注意到该属性，例如苦的味道或清凉感觉)，表明显著的消费者可感知的感觉。小于7.5但大于5.0的差值表示数据在特定属性上的趋势。

表5

如表5中所示，对于包含>0.25％的添加的薄荷醇(样品4B-4I)的洁齿剂，冷灼烧感显著地升高。就留兰香风味剂而言，对于以0.5％添加薄荷醇以及更高的制剂(样品4C-4I)，与包含留兰香风味剂但不含添加的薄荷醇的对照制剂(样品4A)相比，冷灼烧感是显著更高的。就留兰香制剂而言，在水漱口后10-20分钟冷灼烧感是显著地高的，如表5中产品4B至4I所示。

推测冷灼烧感是受TRPA1的激活驱动的。文献显示，表达TRPA1的神经元也可表达TRPM8和TREK-1(Zapia，等人，Pain.2014年6月3日。pii:S0304-3959(14)00263-2)。TREK-1还被显示在与TRPV1相关的热疼痛的调节中起作用，因为其与TRPV1共定位(Alloui等人，EMBO J.6月7日，2006年；25(11):2368-2376)。据信由过快的过度寒冷导致的与TRPA1和TRPM8激活相关的强烈疼痛，是受TREK-1受体调节的，例如由类似因吃冰淇淋过快导致的头痛的事件。表5中的数据显示，冷灼烧感的迅速发作，如样品4B至4I中所示，在施用后前5分钟期间是与对照风味剂(样品4A)相等的，即使超出(out to)2.0％的添加的薄荷醇。推测留兰香中的L-香芹酮激活TREK-1，以调节与冷灼烧信号相关的疼痛，并且因此专门小组成员没有将具有较高薄荷醇的产品评分为在冷灼烧感上高得多，直到在使用后10分钟或超过10分钟时钾通道的激活被平息。

应当了解，本文所公开的量纲和值不旨在严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或换句话讲有所限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的实质和范围的情况下可做出各种其它改变和修改。因此，本文旨在所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和修改。

Claims (14)

1.一种包含TREK-1激动剂的个人护理组合物，其中所述TREK-1激动剂以基于所述个人护理组合物的总重量计0.01%至0.8%的量存在，以及其中所述TREK-1激动剂是L-香芹酮或留兰香油与以下中的至少一种或多种的组合：磷酸三丁酯、己二酸二辛酯和双(2-乙基己基)磷酸酯。

2.根据权利要求1所述的个人护理组合物，其中所述个人护理组合物是口腔护理组合物。

3.根据权利要求2所述的个人护理组合物，其中所述口腔护理组合物是包含材料条带和口腔护理物质的口腔护理条带。

4.根据权利要求2或3所述的个人护理组合物，其中所述TREK-1激动剂存在于所述口腔护理物质中。

5.根据权利要求4所述的个人护理组合物，其中所述口腔护理物质还包含以下中的至少一种：草酸、草酸的钾盐、过氧化氢、过氧化脲、氟化钠、单氟磷酸钠、焦磷酸盐、氯己定、多磷酸盐、三氯生、或酶。

6.根据权利要求1所述的个人护理组合物，其中所述个人护理组合物包含钾盐。

7.根据权利要求6所述的个人护理组合物，其中所述钾盐是草酸钾或硝酸钾中的至少一种。

8.一种用于测量TREK-1钾通道激活的方法，所述方法包括：

a) 提供根据权利要求1所述的个人护理组合物；

b) 向口腔组织施加疼痛刺激；

c) 用个人护理组合物处理口腔组织；以及

d) 测量所感知的疼痛的降低。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述处理包括施用包含材料条带和口腔护理物质的口腔护理条带。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述TREK-1激动剂存在于所述口腔护理物质中。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述口腔护理物质包含以下中的至少一种：草酸、草酸的钾盐、过氧化氢、过氧化脲、氟化钠、单氟磷酸钠、焦磷酸盐、氯己定、多磷酸盐、三氯生、或酶。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述个人护理组合物包含以下中的至少一种：钾盐、氟化亚锡、水杨醇、己基间苯二酚、薄荷醇、明矾、氯化锌、榆树皮胶（elmbark）、明胶、甘油、果胶、过氧化脲、过氧化氢、碳酸氢钠、或过硼酸钠。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钾盐是硝酸钾或草酸钾中的至少一种。

14.根据权利要求8所述的方法，其中所述测量是使用利用TREK-1受体序列转染的细胞进行的。