CN104869993A - 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法 - Google Patents

治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病或淀粉样变性-相关病理病症的组合疗法，包括共同给予治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物。在某些实施方式中，第一化合物或第二化合物抑制Aβ肽聚合；是抗炎剂；改善认知功能、情绪或社交行为；与Tau或α-突触核蛋白相关；或调节淀粉样肽清除。

Description

治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年10月25日提交的美国临时申请号61/718,303的权益，所述申请出于所有目的通过引用纳入本文。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种脑部的进行性神经变性疾病，其特征在于记忆退化、行为障碍、日常生活活动的缺陷和独立能力损失。全世界有1800-2400万人被认为正患有AD，其中的三分之二生活在发达国家或发展中国家。预期到2025年，该数量将达到3400万。
AD是一种复杂的疾病。其甚至可能是多于一种疾病的结果。其特征是淀粉样-β肽(Aβ)的不溶性聚集体(如Aβ寡聚体)的累积。这些聚集体或寡聚体与细胞炎症反应相关并且被认为结合神经元上的表面受体并改变突触的结构，从而破坏神经元的通信交流。由于每天产生的量微小(22-27ng/天)和多年积累(在AD对象的脑部中约7-10mg)，这种每日炎症反应是不可见的并且不与任何主要症状相关。另外，认为tau蛋白异常在该疾病的级联反应中具有作用。认为过度磷酸化的tau蛋白与tau的其它线状结构成对。最后，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当该情况发生时，微管崩解，使神经元的转运系统瓦解。这可能先导致神经元之间的生化通信交流失常，之后导致细胞死亡。
最近几种有希望的药物的失败使对于新靶标及其内在关联的研究更为紧迫。即，需要阿尔茨海默病的新疗法。
发明内容
在某些实施方式中，本发明涉及治疗有此需要的对象中的疾病或病症的方法，所述方法包括共同给予治疗有效量的第一化合物，和治疗有效量的第二化合物，其中该疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。
在某些实施方式中，本发明涉及在有此需要的对象中延缓疾病或病症的进展的方法，所述方法包括共同给予治疗有效量的第一化合物，和治疗有效量的第二化合物，其中该疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且第二化合物是抗炎的。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物调节淀粉样肽的形成和清除。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物抑制Aβ肽聚合。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物是抗炎药。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。
在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物调节淀粉样肽的形成和清除。
在某些实施方式中，抑制Aβ肽聚合的化合物选自式I-IV：
其中，彼此独立地，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基或-Y-(卤代亚烷基)-烷基；
R7是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基、-Y-(卤代亚烷基)-烷基或-Y-(卤代亚烷基)-R；
RN是氢、低级烷基或-(卤代亚烷基)-烷基；
Y是键、N(RN)、O或S；并且
R是
前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个是-Y-(卤代亚烷基)-烷基；或者RN是-(卤代亚烷基)-烷基。
在某些实施方式中，Aβ肽聚合抑制剂是
在某些实施方式中，Aβ肽聚合抑制剂是
附图说明
图1显示了肥大细胞试剂的各种功能。
图2显示了三药物组合。
图3显示了本发明的各种治疗试剂及提出的其在单一治疗中的相应作用机制。
图4显示了体内色甘酸和布洛芬治疗的转基因小鼠模型(像阿尔茨海默病)所记录的水迷宫数据。该结果表明经治疗的转基因小鼠的行为与野生型正常对照组接近。
图5显示了由WAKO ELISA检测的TBS可溶Aβ水平。该试验显示在用色甘酸钠治疗后TBS Aβ水平以剂量依赖性的方式降低。图5A显示了用色甘酸钠治疗后Aβ-40水平以剂量依赖性的方式降低。图5B显示了用色甘酸钠治疗后Aβ-42水平以剂量依赖性的方式降低。N＝3或5只动物/组，平均数+SE。使用单因素ANOVA检验(邦弗朗尼(Bonferroni)检验)的p值是显著的。在加入色甘酸钠后，总可溶Aβ(示为Gdn+)和单体Aβ(示为Gdn-)都降低。2.1mg/kg的色甘酸钠剂量足够降低TBS可溶Aβ。
图6显示了由IBL寡聚体ELISA检测的TBS可溶Aβ寡聚体水平。实验显示，在色甘酸钠治疗之后，Aβ寡聚体水平没有变化。图6A显示了IBL Aβ寡聚体ELISA的实验(82E1-82E1)。图6B和6C显示使用AβWAKO ELISA进行的含Gdn的实验和不含Gdn的那些实验之间的差异。N＝3或5只动物/组，平均数+SE。使用单因素ANOVA检验(邦弗朗尼(Bonferroni)检验)的p值是不显著的。两个ELISA(IBL寡聚体ELISA与使用WAKO ELISA的含和不含Gdn之间的差异)都显示在色甘酸钠治疗之后，寡聚体水平没有变化。
图7显示了在小鼠静脉注射之后色甘酸化合物A的生物分布。在图7中，5、30或60分钟，分别对应于图中的系列1、2或3，脑部摄取显示1％的积累，在测量的时间段内没有或几乎没有被清除。
图8显示了没有色甘酸的Aβ聚集测试。实验通过硫磺素荧光强度动力学测试。
图9显示了在加入色甘酸(CO399)或其19F衍生物(TS734)之后的Aβ聚集测试。加入纳摩尔浓度的色甘酸(CO399)或其19F衍生物(TS734)显示了对Aβ聚集的抑制。
图10显示了在色甘酸通过结合模型模拟结合Aβ之后色甘酸和Aβ的相对结构和位置的侧视图。
图11显示了在色甘酸通过结合模型模拟结合Aβ之后色甘酸和Aβ的相对结构和位置的俯视图。
发明描述
治疗剂
本发明的特征是在治疗或预防有此需要的对象中的淀粉样变性相关病症的方法，该方法包括给予该对象治疗有效量的至少2种选自Aβ肽聚合抑制剂、抗炎药的化合物；改善认知功能、情绪或社交行为的化合物、与Tau或α-突触核蛋白相关的化合物和调节淀粉样肽清除的化合物。该方法涉及多功能治疗的组合和给药。
这些组合治疗可在AD的早期阶段减缓记忆缺失或脑部变性。例如，对象可能显示出轻度认知障碍，或者可能具有约24至约28的狭窄MMSE(简易精神状态检查)评分。
也可将这些组合治疗给予患有AD的对象。在某些实施方式中，对象经历了生活质量改善。
Aβ-肽聚合抑制剂
硫磺素或[N-甲基-(11C)]2-(4’-甲基氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB)是一种Aβ聚合抑制剂。
Aβ肽聚合抑制剂也表示为式I-IV：
其中，彼此独立地，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基或-Y-(卤代亚烷基)-烷基；
R7是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基胺、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基、-Y-(卤代亚烷基)-烷基或-Y-(卤代亚烷基)-R；
RN是氢、低级烷基或-(卤代亚烷基)-烷基；
Y是键、N(RN)、O或S；并且
R是
前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个是-Y-(卤代亚烷基)-烷基；或者RN是-(卤代亚烷基)-烷基。
在某些实施方式中，Aβ肽聚合抑制剂是
在某些实施方式中，Aβ肽聚合抑制剂是
通过引用全文纳入本文的以下美国专利和专利申请，也描述了Aβ肽聚合抑制剂：美国专利号7,858,803；美国专利号6,972,127；6,946,116；6,696,039；美国专利号6,168,776；5,594,142；4,481,206；4,405,735；和美国专利申请号2011/0060138。
其他的Aβ肽聚合抑制剂可选自下组：
γ分泌酶抑制剂，如LY451039(Semagacestat，礼来公司(Eli Lily))也可发挥Aβ肽聚合抑制剂的作用。靶向金属诱导的Aβ聚集的金属离子载体，如PBT2(Prana)也可发挥Aβ肽聚合抑制剂的作用。他汀也可发挥Aβ肽聚合抑制剂的作用。
内大麻素如花生四烯酸乙醇胺、四氢大麻酚、2-花生四烯酸甘油、2-花生四烯酸甘油醚、N-花生四烯酸-多巴胺或Virodhamine是Aβ肽聚合抑制剂的其他示例。
合适的Aβ肽聚合抑制剂应使Aβ肽聚合的速率比没有所述抑制剂下的Aβ肽聚合的速率慢至少约3倍、约5倍、约7倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍或约100倍。
合适的Aβ肽聚合抑制剂应具有合适的结构(尺寸、亲脂性和电荷)以允许透过血脑屏障(BBB)。另外，Aβ肽聚合抑制剂可具有特定亲合力以供溶解和与寡聚体相互作用以防止它们聚集。
每天所需要的给药剂量应与Aβ肽的每天近似量成比例；这种给药方案使得广泛给药的副作用最小化。合适的logP、极性表面积(PSA)和％PSA将决定脑部透过性和药物效果。
对脑部沉积的淀粉样β的量的估计需要具有足够样品大小并且源自与剧烈甲酸提取方案结合的定量试验系统的数据。假设AD脑部的平均重量为1150g并且含有大部分的沉积淀粉样β的皮层灰质占脑部重量的42％，Gravina等计算每个脑部中沉积了约10mg的淀粉样β，而Naslund等计算每个脑部中沉积了约4mg的淀粉样β。虽然，Naslund等得到的结果低于其他文献的估计，出于本分析的目的，假定在末期疾病的人AD脑部中Aβ的总量来源于10mg的Aβ-空斑(plaque)。
重要的是比较在AD脑中沉积的淀粉样β的量与淀粉样β产生的总速率，以提供该疾病过程方面的概念性框架并且衡量不同淀粉样β中心疗法介导治疗效果的潜力。因此，估计每天产生的量低于25ng/天。
在某些实施方式中，以不同nM的浓度给予Aβ肽聚合抑制剂。
抗炎化合物
抗炎化合物可以是肥大细胞稳定剂，如色甘酸、色甘酸衍生物、色甘酸类似物(如美国专利申请号2012/0058049所述的那些，其通过引用全文纳入本文)、丁香酚、奈多罗米、哌罗来斯、奥洛他定、草莓素G1、草霉素B1、草莓素M1脱氧瓜萎镰菌醇(deoxynivalenol)、玉米赤霉烯酮、赭曲毒素A、伏马菌素B1、水解伏马菌素B1、展开青霉素、麦角胺、
抗炎化合物也可以是非甾族抗炎药物(NSAID)，如乙酰水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、吲哚洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈唵昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟灭酸、氟芬那酸、塞来考昔、利克飞龙(licofelone)、贯叶金丝桃素或玄参。
由于针对Aβ肽生成的炎性应答有不可见的副作用症状，剂量控制对于防止全身性副作用毒性和恶化结果而言是重要的。
改善认知功能、情绪或社交行为的化合物
用于改善认知功能、情绪和/或社交行为的试剂包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏。其他示例包括N-甲基-D-天冬氨酸盐/酯(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚胺。抗氧化剂，如维生素E或司立吉林也可改善对象的认知功能、情绪和/或社交行为。一种血液中存在的神经甾体，别孕烯醇酮是改善对象的认知功能、情绪和/或社交行为的试剂的另一种示例。
引发和/或扩大对象的免疫应答的试剂，如肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，例如，依那西普或抗生素，如多西环素、利福平或米诺环素也是改善认知功能、情绪或社交行为的试剂。
螺-(N’-甲基-哌啶基-4’)-N-乙基-琥珀酰亚胺，如美国专利号4,481,206所述(其通过引用全文纳入本文)是另一种改善认知功能、情绪或社交行为的试剂的示例。该分子通过补偿性激活用于改善神经通信交流和认知的其他受体来改善认知功能。这些试剂常规用于改善疾病发生和出现进展的对象的生活质量。
拉特皮定(Latrepirdine)似乎通过多种作用机制发挥作用，同时阻断神经毒性β-淀粉样蛋白的作用并抑制L-型钙通道、调节AMPA和NMDA谷氨酸受体的作用，并且可通过阻断涉及线粒体孔的新型靶标来发挥神经保护性作用，这些线粒体孔被认为在与神经变性疾病和衰老过程相关的细胞死亡中起作用。
R3487(罗氏(Roche))是烟碱α-7受体的部分激动剂，其是一种在中枢神经系统中发现的高度特化的受体。在最近完成的阿尔茨海默病患者的2a期研究中，R3487证明对认知的多重检测有统计学上显著的效果。
与Tau或α-突触核蛋白相关的试剂
亚甲蓝(methylthioninium chloride)是一种tau蛋白聚集的抑制剂，其是与Tau或α-突触核蛋白相关的试剂的一个示例。可使tau和部分管状神经系统稳定的试剂可延缓神经元内纤维缠结的产生并且延缓疾病的进展。
调节淀粉样肽清除的试剂
Aβ-肽特异性抗体虽然不能透过正常的BBB，但可导致脑部、脑脊液(CSF)和血管系统中Aβ寡聚体的量之间平衡的变化。抗体可以结合并去除CSF和血液中的Aβ肽并且导致有利于从脑部清除Aβ肽的平衡。虽然，这些抗体中的许多展现出显著的毒性和副作用，但是这种毒性主要归因于所需的大剂量。
Aβ-肽特异性抗体的示例包括：巴品珠单抗(bapineuzumab)(伊兰公司(Elan)/强生公司)、索拉珠单抗(solanezumab)(LY2062430)(礼来公司(Eli Lilly))、γ球蛋白IV(百特公司(Baxter))和PF-4360365(辉瑞公司(Pfizer))。
ACC-001(伊兰公司(Elan)/强生公司)是一种抗β淀粉样疫苗；其刺激免疫系统攻击β淀粉样。
类似地，可使用靶向Aβ肽的siRNA。一些AD症状和脑部损伤导致BBB的破坏，从而siRNA可透过脑部并且使Aβ肽的生成沉默。
CERE-110(Ceregene公司)是神经生长因子(NGF)基因疗法。NGF特异性靶向基础前脑胆碱能神经元，其在大脑皮层和海马区中释放乙酰胆碱(Ach)。大鼠中的临床前数据证明NGF防止胆碱能神经元细胞死亡并且逆转了年龄相关的行为衰退。已经在猕猴中测试了NGF基因疗法，并且这些研究证明NGF改善老年猴中的胆碱能神经元退化并且将胆碱能轴突密度恢复至年轻猴中观察到的水平。
司马西特(Semagacestat)(LY450139)是γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶负责淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解。APP的蛋白水解形成Aβ。
另一种γ分泌酶抑制剂是NIC5-15(惠曼公司(Humanetics))。
治疗方法
上述化合物的组合可以单一剂型方式或者通过分开给予各活性试剂的方式给予对象。该试剂可配制成单一片剂、丸剂、胶囊或肠胃外给药的溶液等。单独的治疗试剂从单一剂型的其他治疗剂中分离。如此配制剂型有助于将潜在反应性治疗剂的结构完整性保持到它们被给予时。可以在分离的区域中或不同的囊片或胶囊内类似地含有治疗剂。也可在片剂中以分离的层提供治疗剂。
或者，可以分离的组分给予治疗剂，如分离的片剂或溶液。一种或多种活性试剂可以与其他活性试剂同时给予或者活性试剂可间歇给予。可调节治疗剂给予之间的时间长度以实现需要的治疗效果。在某些情况下，一种或多种治疗剂可在给予其他治疗剂之后几分钟(例如，约1、2、5、10、30或60分钟)给予。或者，一种或多种治疗剂可在给予其他治疗剂之后几小时(例如，约2、4、6、10、12、24或36小时)给予。在某些实施方式中，在给予剩余的治疗剂之间优选给予超过一个剂量的一种或多种治疗剂。例如，一种治疗剂可在2小时时给予，然后在给予其它治疗剂之后于10小时时再次给予。各活性成份的治疗效果应该重叠至少一部分的持续时间，从而组合治疗的总体治疗效果可部分归因于组合治疗的组合或协同效果。
活性试剂的剂量一般取决于多种因素，包括组合的各试剂的药效特征、活性试剂的模式或给药途径、被治疗的患者的健康状况、需要的治疗程度、同步治疗(如果有)的性质和种类，和治疗频率以及所希望效果的性质。通常，活性试剂的剂量范围通常为每天约0.001至约250mg/kg体重。对于具有约70kg的体重的正常成年人，剂量的范围可以是约0.1至约25mg/kg体重。但是，常见剂量范围可以根据所治疗对象的年龄和体重、试图的给药途径、所给予的具体试剂等因素产生一些变化。因为在组合治疗中，两种或更多种不同的活性试剂一起使用，必须考虑其一起使用时所产生的相互作用和各试剂的效力。重要的是，了解最新公开的本领域普通技术人员也拥有确定特定哺乳动物的剂量范围和最优剂量的能力。
试剂的剂量范围可以低至5ng/天。在某些实施方式中，给予约10ng/天、约15ng/天、约20ng/天、约25ng/天、约30ng/天、约35ng/天、约40ng/天、约45ng/天、约50ng/天、约60ng/天、约70ng/天、约80ng/天、约90ng/天、约100ng/天、约200ng/天、约300ng/天、约400ng/天、约500ng/天、约600ng/天、约700ng/天、约800ng/天、约900ng/天、约1μg/天、约2μg/天、约3μg/天、约4μg/天、约5μg/天、约10μg/天、约15μg/天、约20μg/天、约30μg/天、约40μg/天、约50μg/天、约60μg/天、约70μg/天、约80μg/天、约90μg/天、约100μg/天、约200μg/天、约300μg/天、约400μg/天、约500μg/天、约600μg/天、约700μg/天、约800μg/天、约900μg/天、约1mg/天、约2mg/天、约3mg/天、约4mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天，或约50mg/天的本发明的试剂。
在某些实施方式中，以pM或nM的浓度给予本发明的试剂。在某些实施方式中，给予的试剂的浓度为约1pM、约2pM、约3pM、约4pM、约5pM、约6pM、约7pM、约8pM、约9pM、约10pM、约20pM、约30pM、约40pM、约50pM、约60pM、约70pM、约80pM、约90pM、约100pM、约200pM、约300pM、约400pM、约500pM、约600pM、约700pM、约800pM、约900pM、约1nM、约2nM、约3nM、约4nM、约5nM、约6nM、约7nM、约8nM、约9nM、约10nM、约20nM、约30nM、约40nM、约50nM、约60nM、约70nM、约80nM、约90nM、约100nM、约200nM、约300nM、约400nM、约500nM、约600nM、约700nM、约800nM或约900nM。
在某些实施方式中，活性试剂的尺寸是重要的。在某些实施方式中，活性试剂的直径小于约3μm、小于约2μm、小于约1μm。在某些实施方式中，活性试剂的直径为约0.1μm至约3.0μm。在某些实施方式中，活性试剂的直径为约0.5μm至约1.5μm。在某些实施方式中，活性试剂的直径为约0.2μm、约0.3μm、约0.4μm、约0.5μm、约0.6μm、约0.7μm、约0.8μm、约0.9μm、约1.0μm、约1.1μm、约1.2μm、约1.3μm、约1.4μm或约1.5μm。
与第二组分相比，药物组合优选包含较大量的第一组分。在某些情况中，第一活性试剂与第二活性试剂的比率为约200∶1、190∶1、180∶1、170∶1、160∶1、150∶1、140∶1、130∶1、120∶1、110∶1、100∶1、90∶1、80∶1、70∶1、60∶1、50∶1、40∶1、30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。还优选具有更均等的药物试剂分布。在某些情况中，第一活性试剂与第二活性试剂的比率为约4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3或1∶4。与第一组分相比，药物组合也优选具有较大量的第二组分。在某些情况中，第二活性试剂与第一活性试剂的比率为约30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。在某些情况中，第二活性试剂与第一活性试剂的比率为约100∶1、90∶1、80∶1、70∶1、60∶1、50∶1或40∶1。在某些情况中，第二活性试剂与第一活性试剂的比率为约200∶1、190∶1、180∶1、170∶1、160∶1、150∶1、140∶1、130∶1、120∶1或110∶1。包含第一治疗剂与第二治疗剂的上述任意组合的组合物可以每天1、2、3、4、5、6或更多次的分开剂量给予或者以提供有效于获得所需结果的释放速率的形式给予。该剂型可同时含有第一活性试剂和第二活性试剂。如果其同时含有第一活性试剂和第二活性试剂，则该剂型可每天给予一次。
例如，意在对人经口给予的制剂可含约0.1mg至约5g的第一治疗剂和约0.1mg至约5g的第二治疗剂，两者与合适和方便的量的运载体材料混合，该运载体材料占全部组合物的约5％至约95％。单位剂量通常含约0.5mg至约1500mg的第一治疗剂以及约0.5mg至约1500mg的第二治疗剂。该剂量可以是约25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg等直至约1500mg的第一治疗剂。该剂量可以是约25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1,000mg等多至约1500mg的第二治疗剂。
定义
如本文所用，以下的术语和短语具有以下的含义。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非有明确的相反说明，不定冠词“一个”和“一种”应理解为“至少一个(种)”。
“淀粉样变性相关病症”是与淀粉样沉积相关的疾病，并且可包括但不限于阿尔茨海默病、自发骨髓瘤、淀粉样多神经病、淀粉样心肌病、全身性老年性淀粉样变性、淀粉样多神经病、遗传性脑出血伴淀粉样变、唐氏综合症、痒病、甲状腺髓样癌、孤立性心房淀粉样变性、透析病人中的β2-微球蛋白淀粉样、包含体肌炎、肌肉萎缩病中的β2-淀粉样沉积和朗格汉斯岛II型糖尿病胰岛瘤。2型糖尿病、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰)、淀粉样A(反应性)、二级淀粉样变性、家族性地中海热、家族性淀粉样肾病伴荨麻疹和耳聋(穆-韦二氏综合征)、淀粉样λL-链或淀粉样κL-链(特发性、骨髓瘤或巨球蛋白血症-相关)Aβ2M(长期血液透析)、ATTR(家族性淀粉样多神经病(葡萄牙、日本、瑞典))、家族性淀粉样心肌病(丹麦)、分离的心脏淀粉样变性、全身性老年性淀粉样变性、AIAPP或胰淀素胰岛瘤、心钠素(分离的心脏淀粉样变性)、原降钙素(甲状腺髓样癌)、凝溶胶蛋白(家族性淀粉样变性(芬兰))、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(遗传性脑出血伴淀粉样变性(冰岛))、AApo-A-1(家族性淀粉样多发性神经病-爱荷华)、AApo-A-II(小鼠中加速衰老)、头部损伤(外伤性脑损伤)、痴呆、纤维蛋白原-相关淀粉样；和Asor或Pr P-27(痒病、克罗伊茨费尔特-雅各伯病、GSS综合征(Gertsmann-Straussler-Scheinkersyndrome)、牛海绵状脑炎)或者在载脂蛋白E4等位基因上纯合的人中、以及与载脂蛋白E4等位基因纯合子相关的病症或亨廷顿病。
“淀粉样变性”是一种特征为在患者的组织中各种不溶性纤维状蛋白累积的病症。通过淀粉样蛋白的累积，之后的累积物和/或淀粉样蛋白进一步合并形成淀粉样沉积。
存在许多形式的淀粉样变性，并且该疾病可被分为4组：初级淀粉样变性、二级淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和淀粉样变性伴正常老化。初级淀粉样变性(轻链淀粉样变性)伴随浆细胞的异常发生，并且一些患有初级淀粉样变性的人也患有多发性骨髓瘤(浆细胞癌症)。初级淀粉样变性淀粉样累积的典型位点是心脏、肺、皮肤、舌、甲状腺、肠、肝脏、肾脏和血管。二级淀粉样变性可响应导致持续感染或炎症的不同疾病而发展，所述疾病如结核病、类风湿性关节炎和家族性地中海热。二级淀粉样变性中淀粉样累积的典型位点是脾、肝脏、肾脏、肾上腺和淋巴结。已经在一些家族中注意到遗传性淀粉样变性，尤其是来自葡萄牙、瑞典和日本的那些家族。由于血液中特定蛋白中的突变，出现了产生淀粉样的缺陷。遗传性淀粉样变性中淀粉样累积的典型位点是神经、心脏、血管和肾脏。
本说明书中和权利要求中所用的短语“和/或”应理解为指相关联要素“之一或两者”，即，在一些情况中联合存在而在其它情况中非联合存在的要素。采用“和/或”列出的多种要素应以同一种方式解释，即如此连述的“一种或多种”所述要素。由“和/或”从句特定指出的要素以外的其它要素可选存在，不论是否与那些特定指出的要素相关。因此，作为一个非限定性例子，提及“A和/或B”与开放式语句例如“包括”联用时可以在一个实施方式中仅指A(可选地包括除了B以外的要素)；而在其它实施方式中仅指B(可选地包括除了A以外的要素)；而在另一实施方式中既指A又指B(可选地包括其它要素)；等等。
本文的说明书和权利要求所用的“或”应理解为与如上定义的“和/或”有相同的含意。例如，当在一个列表中隔离项目时，“或”或者“和/或”应解释为包括性，即，包括至少一个，但也包括多于一个的一些要素或要素列表，以及可选的额外未列出项目。仅清楚指示相反的术语例如“其中仅一个”或“确定的一个”或在权利要求中使用时的“由……组成”，指包含一些要素或要素列表中确定的一个要素。一般而言，当其之前有排他性术语时例如“任一”、“其中之一”、“仅其中之一”或“明确的其中之一”，本文所用的术语“或”应仅解释为指示排他性选择(即，“一个或另一个但非两者”)。“基本由……组成”用于权利要求中时，应具有其在专利法领域中使用的普通含意。
如本文所用，本说明书和权利要求中参照一种或多种要素列表的短语“至少一种”应理解为指选自所述要素列表中任何一种或多种要素的至少一种要素，但不必包括所述要素列表中特定列出的每个要素中的至少一种，且不排除所述要素列表中的任何要素组合。该定义也允许除了短语“至少一种”所指的所述要素列表中特定指出的要素以外，要素可选存在，不论是否与特定指出的那些要素相关。因此，作为非限定性示例，“A和B中的至少一种”(或，等同于“A或B中的至少一种”或等同于“A和/或B中的至少一种”)在一个实施方式中可以指至少一种A，可选包括多于一种的A，无B存在(并可选地包括B以外的要素)；在其它实施方式中指至少一种B，可选包括多于一种的B，无A存在(并可选包括A以外的其它要素)；在另一实施方式中，指至少一种A，可选包括多于一种的A，以及至少一种B，可选包括多于一种的B(并可选地包括其它要素)；等等。
还应理解，除非清楚表明相反，在本文要求权利的包括多于一个步骤或行动的任何方法中，所述方法的步骤或行动的顺序不必限定是列举该方法步骤或行为的顺序。
术语“增强”或“增大”是指一种组合，其中化合物之一增加或增强了给予患者的一种或多种其他化合物的治疗效果。在一些情况下，增强可导致特定治疗的功效、耐受性，或安全性或其组合的改善。
在权利要求以及上述说明书中，所有连接词例如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等应被理解为是开放式的，即，指包括但不限于。如美国专利局的专利审查程序手册中2111.03部分所列举，仅连接词“由……组成”和“基本由……组成”分别应是封闭或半封闭的连接词。
各种表述如烷基、m、n等在任何结构中出现一次以上时，其定义应与采用相同结构的它处定义相互独立。
具有本领域普通技术的有机化学工作者所用缩写的更详尽的列表可参见有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)每卷第一期；该列表一般以标题为标准缩写列表的表格形式出现。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“氧代”表示＝O基团。
术语“羧酸盐/酯”或“羧基”是指-COO-或-COOH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“酰基”或“醛”是指-C(＝O)H基团。
术语“酰氨基”或“酰胺”是指-C(O)NH2基团。
术语“氨酰基”或“酰基氨基”是指-NHC(O)H基团。
术语“硫醇”是指-SH基团。
术语“硫代”是指＝S基团。
术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)H基团。
术语“磺酰基”是指-SO2H基团。
术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”是指-SO2NH2基团。
术语“磺酸盐/酯”是指SO3H基团并且包括氢被如下基团取代的那些：例如C1-6烷基基团(“烷基磺酸盐/酯”)、芳基(“芳基磺酸盐/酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸盐/酯”)等。优选C1-3磺酸盐/酯，诸如，例如SO3Me、SO3Et和SO3Pr。
本文所用术语“异构体”是指立体异构体、非对映异构体、对映异构体和互变异构体。“互变异构体”可以是可易于通过快速平衡相互转换的异构体。例如，在其α-碳上具有氢的羰基化合物可与其相应的烯醇快速相互转换。
本文所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷-”包括直链基团和支链基团以及环状基团，例如环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团含1-20个碳原子，而烯基含2-20个碳原子。在一些实施方式中，这些基团总共含最多10个碳原子，最多8个碳原子、最多6个碳原子或最多4个碳原子。环状基团可以是单环或多环，并且优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、以及取代的和未取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。
术语“杂环基”包括环烷基或环烯基非芳族环或环烯酮，其含有至少一个环杂原子(例如，O、S、N)。
除非另外说明，“亚烷基”和“亚烯基”是上述定义的“烷基”和“烯基”基团的二价形式。当“亚烷烃”和“亚烯烃”分别被取代时，使用术语“亚烷基”和“亚烯基”。例如，芳基亚烷基基团包含连接芳基基团的亚烷基部分。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟基团。这对于包含前缀“卤-”的其他基团也是一样的。合适的卤代烷基基团的示例是二氟甲基、三氟甲基等。“卤素”是包括氯、溴、氟和碘的元素。
本文所用的术语“芳基”包括单环或多环芳烃或环系统。芳基基团的示例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。芳基可以是取代的或未取代的。芳基基团包括芳族轮烯、稠合的芳基和杂芳基。本文中，芳基基团也指芳环。
除非另外说明，术语“杂原子”是指O、S或N原子。
术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(例如，O、S、N)的芳环或环系统。在一些实施方式中，术语“杂芳基”包括含2-12个碳原子、1-3个环、1-4个杂原子的环或环系统，并且O、S和/或N作为杂原子。合适的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridyl)、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。
术语“亚芳基”和“杂亚芳基”是上述定义的“芳基”和“杂芳基”基团的二价形式。当“亚芳烃”和“杂亚芳烃”分别被取代时，使用术语“亚芳基”和“杂亚芳基”。例如，烷基亚芳基基团包含连接烷基基团的亚芳基部分。
术语“稠合芳环”包括稠合的碳环芳环或环系统。稠合芳环的示例包括苯并、萘并、芴并和茚并。
术语“轮烯”是指完全共轭的单环烃的芳基基团。轮烯的示例包括环丁二烯、苯和环辛四烯。芳基基团中存在的轮烯通常具有一种或多个被其他原子(如碳)取代的氢原子。
当基团在本文所述的任何式或方案中存在超过一次时，可独立选择各基团(或取代基)，无论是否有明确说明。例如，对于式-C(O)NR2，两个R基团各自独立选择。
作为简化讨论和限制本申请通篇使用的特定术语的方式，使用术语“基团”和“部分”以区分允许取代或可被取代的化学物质与本发明的具体实施方式中不允许如此取代或可不被如此取代的那些化学物质。由此，使用术语“基团”来描述化学取代基，所述的化学物质包括例如在链中未取代的基团和含非过氧化的O、N、S、Si或F原子的基团，以及羰基或其他常规取代基。在使用术语“部分”来描述化学化合物或取代基的情况中，旨在仅包括未取代的化学物质。例如，术语“烷基基团”应不仅包括纯开链饱和烃类烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，还包括携带本领域已知的其它取代基如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤原子、氰基、硝基、氨基、羧基等的烷基取代基。因此，“烷基基团”包括醚基基团、卤代烷基、硝基烷基、羧基烷基、羟基烷基、磺烷基等。另一方面，短语“烷基部分”仅限于包括纯开链饱和烃类烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
本发明包括任何药学上可接受的形式的本文所述的化合物(包括中间体)，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、盐、溶剂合物、多晶型物、前药等。具体地，如果化合物有光学活性，本发明具体包含该化合物的各对映异构体以及这类对映异构体的外消旋混合物。应理解，术语“化合物”包括任何或全部这类形式，无论是否明确说明(虽然有时明确说明是“盐”)。
本文所用的“药学上可接受”表示化合物或组合物或运载体适于向对象给药以实现本文所述的治疗，而就治疗的必要性而言没有不当的有害的副作用。
本文所用术语“治疗有效量”或“药学上合适的剂量”指引发研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员期望的对象、组织或细胞的生物学或医学反应的化合物的量或剂量。
本文所用术语“药学上可接受的运载体”包括任何和全部干粉、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。药学上可接受的运载体是可用于以本发明的方法给予化合物的目的的物质，其优选是非毒性的，并且可以是固体、液体或气体物质，其另外是惰性的和药学上可接受的，并且与本发明的化合物相容。这类运载体的示例包括油类如玉米油，缓冲剂如PBS、盐水、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇、二甲亚砜，酰胺如二甲基乙酰胺，蛋白质如白蛋白，和去污剂如吐温80，单糖和低聚多糖如葡萄糖、乳糖、环糊精和淀粉。
本文所用术语“给予”或“给药”是指向患有待治疗或预防的疾病或病症或具有其风险的患者提供本发明的化合物或药物组合物。
本文所用术语“全身性递送”是指任何合适的给药方法，其可全身递送本发明的化合物。在一个实施方式中，全身性递送可选自口服给药、胃肠外给药、鼻内给药、吸入给药、舌下给药、直肠给药和透皮给药。
药理学和毒理学中，给药途径是使药物、流体、毒剂或其它物质被摄入身体的途径。给药途径一般可根据施用物质的位置分类。常用的示例可包括口服给药和静脉内给药。也可基于作用靶标的位置对途径进行分类。作用可以是局部的(局部)、肠道(系统范围作用，但通过胃肠道递送)或胃肠外(全身作用，但通过胃肠道以外的途径递送)。
局部给药强化了局部效果，并且将物质直接施用于希望发挥其作用的地方。然而，有时，术语局部可定义为施用于身体的局部区域或身体部分的表面，而不必涉及物质的目标作用，使得该分类相当于基于施用位置的分类的变化形式。在肠道给药中，所需的效果的全身的(非局部)，通过消化道给予物质。在胃肠道外给药中，所需的效果的全身的，并且通过除了消化道以外的途径给予物质。
局部给药的示例可包括经表皮(施用于皮肤上)，例如过敏测试或一般局部麻醉，吸入，例如哮喘药物，灌肠，例如用于对肠道成像的造影剂，滴眼剂(至结膜上)，例如用于结膜炎的抗生素，滴耳剂如用于外耳炎的皮质类固醇和抗生素，以及通过体内的粘膜的那些。
肠道给药可以是涉及胃肠道的任何部分的给药，并且具有全身性效果。该示例可包括经口(口服)的那些，许多药物是片剂、胶囊或滴剂，通过胃饲管、十二指肠饲管或腹孔的那些，许多药物和肠道营养，以及直肠给予的那些，栓剂中的各种药物。
胃肠外给药的示例可包括静脉内(进入静脉)，例如，许多药物，总肠胃外营养动脉内(进入动脉)，例如，用于治疗血管痉挛的血管扩张药物和用于治疗栓塞的血栓溶解药物，骨内输注(进入骨髓)，肌肉内，大脑内(进入脑实质)，脑室内(进入脑室系统)，鞘内(注射到脊柱管内)和皮下(在皮肤下)。其中，骨内输注在间接静脉渠道中是有效的，因为骨髓直接排入静脉系统中。当静脉途径困难时，骨内输注可偶尔用于急救医疗和儿科中的药物和流体。
任何给药途径都适用于本发明。在一个实施方式中，可通过静脉注射向对象给予本发明的化合物。在另一个实施方式中，本发明的化合物可通过任何其他合适的全身性递送，如口服、胃肠道外、鼻内、舌下、直肠或经皮给药给予对象。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可通过例如吸入，经鼻腔系统或嘴给予对象。
在另一个实施方式中，可通过腹膜内注射或IP注射向对象给予本发明的化合物。
本文所用的术语“腹膜内注射”或“IP注射”是指将物质注射到腹膜内(体腔)。与人相比，IP注射更经常应用于动物。通常，当需要大量的血液替代流体时，或者由于低血压或其他问题而不能使用用于静脉内注射的合适血管时，优选IP注射。
在动物中，由于与其他胃肠外方法相比易于给药，在兽医领域和测试给予全身性药物和流体的动物中主要使用IP注射。
在人类中，IP注射方法广泛用于给予化疗药物以治疗一些癌症，尤其是卵巢癌。虽然存在争议，这种特异性的用途已经被推荐为护理标准。
本发明的组合物所含的某些化合物可以具体的几何或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可以有光学活性。本发明考虑了所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物以及其它混合物，所有这些都落在本发明的范围内。取代基如烷基中可存在其它不对称碳原子。所有这种异构体及其混合物属于本发明。
例如，如果需要本发明化合物的某种特定对映异构体，则可通过不对称合成或者用手性助剂衍生进行制备，在后一种方法中分离得到的非对映异构体混合物并切去辅助基团，以提供所需的纯对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域熟知的分步结晶或色谱方式解析如此形成的非对映异构体，接着回收纯对映异构体。
应理解“取代”或“用……取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除或其它反应而自发进行转化。
还考虑术语“取代的”包括有机化合物的所有可允许取代基。就广义方面而言，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括，例如，上文所述的那些。可允许的取代基对合适的有机化合物而言可为一个或多个且相同或不同。出于本发明目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足所述杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许取代基。不意在通过有机化合物的可允许取代基以任何方式限制本发明。
出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表定义，《化学物理手册》(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986-87的内封面，CAS版本。
本文所用的术语“对象”或“个体”是指人或其他脊椎动物。该术语应视为包括“患者”。
术语“协同的”是指一种组合，其比任何两种或更多种单一药物的叠加效果更有效。协同效果允许使用较低量(剂量)的单独疗法有效治疗疾病。这种较低的剂量导致较低的毒性，而没有降低功效。另外，协同效果可导致改善的功效。最后，与任何单一疗法相比，协同作用可产生改善疾病的避免或降低。
与单独使用各药物所需的通常剂量相比，组合疗法可允许产品具有较低剂量的第一治疗剂或第二治疗剂(本文中称为“显著单向协同作用”)或较低剂量的两种治疗剂(本文中称为“双向协同作用”)。
本文所用术语“药学上可接受的运载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。药学上可接受的运载体是可用于以本发明的方法给予化合物的目的的物质，其优选是非毒性的，并且可以是固体、液体或气体物质，其另外是惰性的和药学上可接受的，并且与本发明的化合物相容。这类运载体的示例包括油类如玉米油，缓冲剂如PBS、盐水、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇、二甲亚砜，酰胺如二甲基乙酰胺，蛋白质如白蛋白，和去污剂如吐温80，单糖和低聚多糖如葡萄糖、乳糖、环糊精和淀粉。
本发明中使用的制剂也可含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其他添加剂。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。补充性活性化合物也可掺入本发明的成像剂。本发明的成像剂还可在合适的稀释剂或佐剂中与酶抑制剂共同给予或者在合适的运载体如人血清白蛋白或脂质体中给予个体。药学上可接受的稀释剂包括无菌盐水和其他水性缓冲溶液。本文考虑的佐剂包括间苯二酚、非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油酰基醇醚和正十六烷基聚乙二醇醚。酶抑制剂包括胰蛋白酶抑制剂、二乙基焦碳酸酯和抑肽酶。脂质体抑制剂包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳液，以及常规脂质体(参见J.Neuroimmunol.1984，7，27)。
如本文所述，本发明化合物的某些实施方式可含有碱性官能团，如氨基或烷基氨基，因此，能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这个方面，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使游离碱形式的本发明纯化化合物单独与合适的有机或无机酸反应，然后在随后的纯化中分离如此得到的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐与月桂基磺酸盐等。参见J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括该化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒的有机酸或无机酸(制备)。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等制备的盐。
在其它情况中，本发明化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这种情况下，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱加成盐。类似地，这些盐可以在给药载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁与铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如，J.Pham.Sci.1977，同上)
更具体地，可配制成药物组合物的化合物包含治疗有效量的第一化合物、治疗有效量的第二化合物和药学上可接受的运载体。治疗有效量的化合物和具体的药学上可接受的运载体会根据例如对象的年龄、体重、性别，给药模式和待治疗的病毒性病症的类型变化。
在一个具体的方面，可使用的药物组合物包括有效单位剂型的本发明的化合物。本文所用的术语“有效单位剂量”或“有效单位剂”表示针对AD等足够有效的预定量。示例包括允许产生对于药物应用而言可接受的毒性和生物利用度水平的体内或体外淀粉样沉积的治疗，和/或防止细胞变性和与纤维形成相关的毒性的量。
药物组合物可含本发明的方法中使用的第一化合物或第二化合物，其量占总组合物的0.01至99重量％，优选占总组合物的0.1至80重量％。对于口服给药而言，第一化合物或第二化合物通常以0.1g/体重至15g/体重，优选0.5g/体重至5g/体重的量给予。对于静脉注射而言，该剂量可以是约0.1至约30mg/kg/天，优选约0.5至约10mg/kg/天。如果以液体、油膏或乳霜局部施用，第一化合物或第二化合物的量可以是约0.1至约50mg/mL，优选约0.5至30mg/mL的组合物。
对于全身性给予，成年人治疗采用的每天剂量的范围为约0.1mg/kg至约150mg/kg，优选约0.2mg/kg至约80mg/kg。
本文引用的所有美国专利与美国专利申请公开通过引用纳入本文。
本领域技术人员应了解或能够确定仅采用常规实验即可获得本文所述的本发明具体实施方式的许多等同形式。这类等同形式应包含在所附权利要求书的范围内。
实施例
应理解，以示例性而非限制性的方式给出上述的实施方式和以下的实施例。通过本发明的说明，落在本发明范围内的不同变化和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例1
色甘酸和布洛芬组合治疗
以下是色甘酸的给药示例计算：
1.用于AD治疗的有效色甘酸给药明显不同于用于肺炎和哮喘的色甘酸给药。对于肺炎和哮喘对象，其每天使用吸入装置1-4次；各吸入剂量含20mg的干粉。
2.用具有大得多尺寸的乳糖配制干的色甘酸粉末(通常尺寸＞5微米)。
3.当吸入时，通过吸入器装置的作用(旋转式吸入器(spinhaler)、转式吸入器(cyclohaler)或单剂吸入器)或者在气道的上部从乳糖分离干燥色甘酸粉末并且将干燥色甘酸递送至肺部。
4.也已经以通过胃部系统进入的溶液递送色甘酸。
对于AD，这些治疗不会对AD进展或调节产生任何显著作用。
对于AD治疗，为了有效，必须全身性递送药物以使脑部摄取。因此，色甘酸干粉必须＜3微米。在某些实施方式中，色甘酸的直径为约0.5微米至约1.5微米。该尺寸的粉末会到达瓣膜结(alvular node)并且全身性递送。
每天治疗的估计剂量为约16mg/对象/天，约4mg/对象/天或约1mg/对象/天。
参照用F-18标记的色甘酸类似物的初步生物分布，在脑部中，脑部摄取为约1％剂量/克。因此，从16mg剂量估计，全身性摄取1mg，脑部会摄取0.01mg。估计剂量/克脑部为0.01/1500克(平均脑重)；这等于7ng/克脑部。该量减缓了在脑部每天产生的Aβ肽的聚合。因此，比用于哮喘治疗的80mg低5倍的量应该是有效的。色甘酸的LogP为1.9，PSA为189，并且％PSA为44(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，第92卷，第6期，2003年6月)。
抑制数据显示，色甘酸8倍抑制了Aβ肽的聚合。其他抑制实验显示，色甘酸以5nM的浓度抑制Aβ肽聚合。
与色甘酸相比，2mg剂量的布洛芬可以片剂、囊剂或液体形式给予。这种低剂量的布洛芬足以治疗响应Aβ肽的不可见炎症。较高的剂量可能在初始发挥作用，但是可能长期损害AD对象。
实施例2
色甘酸和布洛芬组合治疗的体内实验
在Morris水上航行测试中测试了3个小鼠组(各组5只动物)。2组是4月龄的幼年APP/PS1，其包括Aβ突变小鼠和指示阿尔茨海默进展的模型。一个APP/PS1组用色甘酸和布洛芬组合治疗6个月，以未治疗的第二组作为对照组，并以第三组未治疗的野生型作为正常对照。图1是显示体内研究总结的图片。WT(野生型，右图)显示了正常的未治疗小鼠。对照组(左图)显示没有接受药物治疗的转基因小鼠。经治疗的组(中间图)显示了通过每周2次腹膜内(IP)注射接受AZLT-OP1(色甘酸+布洛芬)持续6个月的转基因小鼠。对小鼠训练7天以记忆平台的位置。在第8天，移去平台，并且记录穿过平台的时间。
在另一个研究中，使用3个不同剂量的色甘酸钠(1.05mg/kg，2.1mg/kg和3.15mg/kg)作为急性治疗完成对7.5个月龄的APP/PS1小鼠的治疗。通过每天IP注射给予治疗持续7天，之后处死小鼠并获取脑部。对脑部提取物Aβ40、Aβ42和Aβ寡聚体总量定量。图4显示了体内色甘酸和布洛芬治疗的转基因小鼠模型(类阿尔茨海默病)的结果。
以下是这项急性研究的主要结论：
1.观察到与两个较高剂量(2.1mg/kg和3.15mg/kg)相关的Aβ40和Aβ42的量的剂量依赖性减少，多至50％。
2.该效果在用胍-HCl处理样品以溶解任何淀粉样聚集体之后持续。
3.使用82E1/82E1ELISA试剂盒对寡聚物质的定量没有显示出实验组之间的任何差异。
对于不显著变化的一种解释是急性暴露于色甘酸钠治疗主要影响单体物质，使得寡聚体或更高级的聚集体有慢性的更长的治疗时间。急性治疗不会导致寡聚体量上的显著变化。
实施例3.
用于抑制阿尔茨海默病寡聚体聚合并治疗阿尔茨海默病的色甘酸衍生物
在另一个实验中，测试色甘酸衍生物作为Aβ聚合的抑制剂。抑制Aβ寡聚体的产生会提供并治疗阿尔茨海默病。
研究产物ALZT-OP1a(色甘酸钠)是协同性色酮衍生物，从二十世纪七十年代开始，其已经被FDA批准用于治疗哮喘。对于哮喘治疗，色甘酸钠粉末经微粉化用于通过干粉吸入器(即旋转式吸入器(Spinhaler)装置)的肺部吸入。也已经开发了用于治疗鼻炎和水肿的液体鼻内和眼部制剂。
色甘酸钠(ALZT-OP1a)的作用机制的特征为肥大细胞稳定剂，即抑制从活化的淋巴细胞释放的细胞因子并防止组胺从肥大细胞释放(Netzer，2012；Keller，2011)。其每天给予4次作为过敏性鼻炎和运动诱发性鼻炎的预防方法，而不是急性发作的治疗方法。
申请人已经发现色甘酸作用的新机制，连同其抑制免疫应答的作用，允许这种经批准的药物用于停止AD进展的新用途。申请人的研究已经显示色甘酸钠与β-淀粉样肽结合并且抑制其聚合成寡聚体和更高级的聚集体。对β-淀粉样聚合的抑制会阻滞淀粉样介导的神经元中毒并且使这些异常的β-淀粉样寡聚体离开脑部而非累积的通路恢复。
申请人的研究显示，在动物模型中，色甘酸及其衍生物透过血脑屏障，将使得在色甘酸吸入之后的血浆生物利用度转化为足以干扰β-淀粉样寡聚化和累积的脑部浓度。显示吸入色甘酸钠在动物和人类中对于色甘酸钠全身性生物利用度而言是最有效的非注射给药途径(Moss，1970；Neale，1986；Richards，1987；Aswania，1999；Tronde，2003)。FDA批准的色甘酸钠给药途径是使用基于胶囊的干粉吸入器(每个胶囊装载20mg色甘酸钠)的口腔吸入。研究显示，在较高的呼吸速率下，吸入的色甘酸钠被更高效地递送至人的肺部，10-15％的吸入的药物递送剂量被吸收进入血流(Richards，1987；Keller，2011)。出于这些原因，选择使用干粉吸入器装置的色甘酸钠吸入作为本发明的给药途径。然而，报告了吸入后的色甘酸血浆浓度显示高度的对象内和对象间变异，并且哮喘摄取的色甘酸低于在健康志愿者中的摄取(Richards，1987；Keller，2011)。
对于计划的人类研究，各泡将含有活性产品成份(色甘酸钠)和吸入级乳糖一水合物作为赋形剂。在该研究中测试的每天一次的色甘酸剂量低于用于治疗哮喘的每天四次的批准给药水平(每天总共80mg色甘酸钠)的量的20％。
总之，在该研究中每天一次的ALZT-OP1a剂量应保持药物的出色安全性和耐受性，但是预计了实现阻断脑部β-淀粉样寡聚化所需的纳摩尔药物浓度以预防阿尔茨海默病的进展。
实施例4.
用于抑制阿尔茨海默病寡聚体聚合的色甘酸衍生物
图5显示了由WAKO ELISA检测的TBS可溶Aβ水平。该试验显示在用色甘酸钠治疗后TBS Aβ水平以剂量依赖性的方式降低。图5A显示了用色甘酸钠治疗后Aβ40水平以剂量依赖性的方式降低。图5B显示了用色甘酸钠治疗后Aβ42水平以剂量依赖性的方式降低。如图所示，每组的动物数量为N＝3或5，平均值+SE。使用单因素ANOVA检验(邦弗朗尼(Bonferroni)检验)的p值是显著的。在加入色甘酸钠后，总可溶Aβ(示为Gdn+(胍-HCl))和单体Aβ(示为Gdn-(无胍))都降低。2.1mg/kg的色甘酸钠剂量足够使TBS可溶Aβ减少。
图6显示了由IBL寡聚体ELISA(82E1-82E1)检测的TBS可溶性Aβ寡聚体水平。实验显示，在色甘酸钠治疗之后，Aβ寡聚体水平没有变化。图6A显示了IBL Aβ寡聚体ELISA的实验(82E1-82E1)。图6B和6C显示了通过AβWAKO ELISA用Gdn的实验和不用Gdn的那些实验之间的差异。N＝3或5只动物/组，平均数+SE。使用单因素ANOVA检验(邦弗朗尼(Bonferroni)检验)的p值是不显著的。两个ELISA(IBL寡聚体ELISA与使用WAKO ELISA的含和不含Gdn之间的差异)都显示在色甘酸钠治疗之后，寡聚体水平没有变化。
实施例5.
讨论
申请人总结的治疗之后的原理如下：
1.分子结构与对空斑有亲和力的一些相似(式I和表1)。显著的差异在于，与其他先前的药物的微摩尔浓度相比，本发明的药物以纳摩尔浓度水平发挥作用。
表1.非瑟酮类似物的结构相似性及其对Aβ纤维形成的影响。
2.本发明中分子的合适分子量使这类分子透过脑部。
化学结构：
分子式：C23H14Na2O11
分子量：512.34[g/mol]
3.本发明中的分子具有所需的亲脂性(LogP)和脑部渗透范围内的压力表面积(PSA)(表2)。PIB类似物TS3124具有4％的脑部浓度，和较高的LogP值，其范围中没有通常的(usal)摄取。这被低得多的PSA平衡。通过Chemdraw pro，第10版测定LogP。通过先前的方法测定PSA(http：//www.daylight.com/meetings/emug00/Ertl/tpsa.html)。
表2.分子结构、分子量、亲脂性(LogP)和压力表面积(PSA)
4.放射性标记的色甘酸生物分布的小鼠生物分布显示1％剂量/克脑部聚集物。图7显示了在小鼠静脉注射之后放射性标记的色甘酸化合物A的生物分布。在图7中，5、30或60分钟，分别对应于图中的系列1、2或3，脑部摄取显示1％的积累，在测量的时间段内没有或几乎没有被清除。
5.通过4种独立方法证明色甘酸与Aβ的结合及其聚合抑制
UV聚集试验
通过UV吸收试验测量Aβ肽聚集和药物延缓或防止Aβ聚集的影响(Findeis，1999)。50μM的Aβ(1-40)肽与50μM的药物在测试缓冲剂中混合，并且在环境温度下在酶标仪上孵育平板。在2-3小时的时间内，在540nm处监测UV吸光度。
Aβ-单体肽聚合成三聚体和四聚体的簇引发了Aβ聚集为原纤维然后聚集为形成淀粉样空斑的纤维的聚集过程。聚合实验揭示了Aβ单体在14分钟内达到50％聚合。在与Aβ等摩尔浓度下，加入色甘酸7倍抑制了Aβ聚合速率，即50％聚合需要75分钟的孵育，相比在没有药物的情况下为14分钟的孵育。
表3.色甘酸抑制Aβ聚合
LC/MS/MS结合试验
通过平衡透析测量结合。通过在27℃下在缓冲剂中摇晃孵育肽120小时来预制淀粉样纤维。药物在RED平衡透析装置(皮尔斯公司(Pierce))中与纤维(50μM肽)孵育，通过LC/MS/MS测定每侧测试试剂的量。在对背景信号进行校准之后，以1-(游离浓度/总浓度)计算结合百分比。使用硫磺素-T作为阳性对照。结合是硫磺素T的置换。根据相对Aβ对聚合进行排列。通常，在抑制聚合中排名高的化合物在与聚集体结合中排名低，反之亦然。
竞争结合试验
如之前所述进行竞争试验(Ono和Hayashi，2009)。通过在37℃下将Aβ(1-40)肽与缓冲剂孵育3天来预制淀粉样肽聚集体。在RED透析装置的一侧，20μM的药物与含10μg/mL的淀粉样肽聚集体+3μM硫磺素-T的试验溶液混合，而在另一侧加入试验缓冲剂。在4小时的透析后，通过LC/MS/MS测定硫磺素-T的量。通过将结合百分比对于载剂对照的结合百分比标准化来确定相对结合。
通过硫磺素T试验测定的Aβ聚集
最常规使用的监测Aβ聚合的方法之一是硫磺素T结合试验。当硫磺素T结合富含β片层结构如淀粉样聚集体时，染料显示增强的荧光并且在其发射光谱出现特征性的红移。5μM的Aβ肽与伴有不同浓度药物的10μM硫磺素T混合。如图5所示，在没有药物的情况下，Aβ聚合显示在60-180分钟内硫磺素T荧光增加。
如图6所示，加入纳摩尔浓度的色甘酸(CO399)或其18F衍生物(TS734)显示了对Aβ聚集的抑制。
通过4个分开的体外试验，纳摩尔浓度的色甘酸钠有效抑制Aβ淀粉样肽聚合成寡聚体和更高级的聚集体。
6.对结合模型的初步分析表明色甘酸以与硫磺素-T相似的方式穿过β链结合到β片层的表面上。图10和图11显示了在色甘酸通过结合模型刺激结合Aβ之后色甘酸和Aβ的相对结构和位置的侧视图和顶视图。
7.除了色甘酸以外，申请人测试了用于治疗AD的几种其他结构。已经评估了用于成像剂和治疗剂的几种化合物类型对Aβ肽聚合的抑制。
在结合生物利用度和双重功能的研究中，申请人已经将鲨肌醇(其转运通过血脑屏障并且以及结合并中和寡聚体成可溶性复合物)(McLaurin，Kierstead等，2006；Sun，Zhang等，2008)与2-乙基-8-甲基-2，8-重氮螺-4，5-癸烷-1，3-二酮(毒蕈碱M1受体激动剂)(Palacios，Bolliger等，1986)连系。选择RS-86是因为证据显示其在一些AD患者中改善了认知功能、情绪和社交行为(Wettstein和Spiegel，1985)。M2受体在胆碱能神经末梢发挥功能以调节乙酰胆碱的释放，其中M1受体位于突触后细胞上并且促进细胞激发(Mash，Flynn，1985)。由于突触前胆碱能神经元在AD中退化，同时突触后M1毒蕈碱受体仍然保持完整，已经提出使用长期作用的毒蕈碱激动剂如RS-86作为记忆丧失的治疗策略。然而，RS86具有低脑部渗透性；使用一旦处于脑部即可代谢的连接将其与肌醇结合可增加激动剂的生物利用度并且保持肌醇的有益效果。在过去，1-氟-鲨肌醇形式的肌醇和RS-86衍生物都用F-18或C-11进行放射性标记作为AD的潜在PET探针。
8.这些合适的化合物被认为通过抑制细胞因子产生，由此提供对与AD触发和进程相关的炎症应答的额外治疗来靶向肥大细胞。在其先前的出版物(Jin，Silverman等，2009)中，Jin及其同事表明潜在的色甘酸化合物可用作肥大细胞抑制剂。
实施例6.
非甾族抗炎药(NSAID)
来自多种流行病学研究的强力证据显示长期给予非甾族抗炎药(NSAID)在老年人中显著降低了AD风险，包括疾病发生的延缓、症状严重性的减轻和认知退行的减缓(Veld，2001；Etminan，2003；Imbimbo，2010)。已经对于NSAID如何抑制与AD发展相关的过程提出了3种机制。i)通过抑制COX活性以降低或防止脑部小神经胶质细胞激活和细胞因子产生(Mackenzie，1998；Alafuzoff，2000；Yan，2003；Gasparini，2004；Imbimbo，2010)；ii)通过减少淀粉样沉积(Weggen，2001；Yan，2003；Imbimbo，2010)；或iii)通过阻断突触中COX-介导的前列腺素E2应答(Kotilinek，2008)。
因此，预测NSAID抑制神经炎性应答并且通过几种机制影响AD进展。当与抑制β-淀粉样寡聚化的药物一起给予时，组合治疗范例被认为减少导致神经退行性疾病和神经元死亡的多种触发原因。如果AD进展在非常早的阶段被阻滞，由于在海马区中神经元可塑性和神经发生，认知表现中的退步可能被逆转(Kohman，2013)。
布洛芬.
布洛芬作为非甾族抗炎药(NSAID)是一种用于治疗炎症的非选择性COX抑制剂。COX酶将某些脂肪酸转化为前列腺素。在由COX酶开始的反应“链”的末端的前列腺素导致对疼痛、发热和血管舒张的敏感性增加(增加血流或炎症)。通过抑制这条反应链的起始，布洛芬由此减轻了疼痛、发热和炎症。因为布洛芬阻断了两种COX酶的活性，其被认为是非选择性COX抑制剂NSAID。
用于治疗患有遗忘型轻度认知障碍的个体的ALZT-OP1疗法。ALZT-OP1是一种多功能药物疗法，其由通过吸入给予色甘酸钠(ALZT-OP1a)组成，以抑制β-淀粉样肽聚合并抑制免疫应答，加上同时但分开给予的低剂量口服布洛芬片剂(ALZT-OP1b)以抑制由于阿尔茨海默病而确诊患有遗忘型轻度认知障碍(aMCI)的人中的神经炎性应答。在该ALZT-OP1制剂中两种活性药物成份(API)药物都是经批准的、市售的药物，其具有用于预防痴呆的发生和阿尔茨海默病进展的新用途。
ALZT-OP1a
研究产物ALZT-OP1a(色甘酸钠)是协同性色酮衍生物，从二十世纪七十年代开始，其已经被FDA批准用于治疗哮喘。对于哮喘治疗，色甘酸钠粉末经微粉化以通过干粉吸入器(即旋转式吸入器装置)吸入肺部。也已经开发了用于治疗鼻炎和水肿的液体鼻内和眼部制剂。
色甘酸钠(ALZT-OP1a)的作用机制的特征为肥大细胞稳定剂，即抑制从活化的淋巴细胞释放的细胞因子并预防组胺从肥大细胞的释放(Netzer，2012；Keller，2011)。其每天给予4次作为过敏性鼻炎和运动诱发性鼻炎的预防方法，而不是急性发作的治疗方法。
我们已经发现色甘酸作用的新机制，连同其抑制免疫应答的作用，允许使用这种经批准的药物来停止AD进展的新用途。我们的研究已经显示色甘酸钠与β-淀粉样肽结合并且抑制其聚合成寡聚体和较高级的聚集体。对β-淀粉样聚合的抑制会阻滞淀粉样介导的神经元中毒并且使这些异常的β-淀粉样寡聚体离开脑部而非累积的通路恢复。
我们的研究显示，在动物模型中，色甘酸透过血脑屏障，使得在色甘酸吸入之后的血浆生物利用度会转化为足以干扰β-淀粉样寡聚化和累积的脑部浓度。显示吸入色甘酸钠在动物和人类中对于色甘酸钠全身性生物利用度而言是最有效的非注射给药途径(Moss，1970；Neale，1986；Richards，1987；Aswania，1999；Tronde，2003)。FDA批准的色甘酸钠给药途径是使用基于胶囊的干粉吸入器(每个胶囊加载20mg色甘酸钠)的口腔吸入。研究显示，在较高的呼吸速率下，吸入的色甘酸钠被更高效地递送至人的肺部，10-15％的吸入的药物递送剂量被吸收进入血流(Richards，1987；Keller，2011)。出于这些原因，选择使用干粉吸入器装置的色甘酸钠吸入作为该研究的给药途径。然而，报告了吸入后的色甘酸血浆浓度显示高度的对象内和对象间变异，并且哮喘摄取的色甘酸低于在健康志愿者中的摄取(Richards，1987；Keller，2011)。
色甘酸钠粉末掺混物(ALZT-OP1a)会被装载到泡中用于干粉吸入器，其在呼吸速率范围内具有可重复的气溶胶性能。各泡将含有活性产品成份(色甘酸钠)和吸入级乳糖一水合物作为赋形剂。在该研究中测试的每天一次的色甘酸剂量低于批准的用于治疗哮喘的每天四次的给药水平(每天总共80mg色甘酸钠)的量的20％。计算该剂量，以滴定估计的脑部每天产生22-27ng的Aβ淀粉样空斑。
总之，在该研究中每天一次的ALZT-OP1a剂量应该保持药物的出色安全性和耐受性，但是预计了实现阻断脑部β-淀粉样寡聚化所需的纳摩尔药物浓度以预防阿尔茨海默病的进展。
ALZT-OP1b(布洛芬)通用名称为异丁基-丙酸-酚酸。ALZT-OP1b是一种非处方药，口服摄入并且不需要处方。布洛芬有长的安全性历史。该药物用于疼痛、发热、运动损伤和胃肠问题。已经在药物包装上显示体重剂量独立性(weight dosage independence)。
研究产物ALZT-OP1b(布洛芬)作为非甾族抗炎药(NSAID)是一种用于治疗炎症的非选择性COX抑制剂。COX酶将某些脂肪酸转化为前列腺素。在由COX酶起始的反应链的末端的前列腺素导致对疼痛、发热和血管舒张的的敏感性增加(增加血流或炎症)。通过抑制这条反应链的起始，布洛芬由此减轻了疼痛、发热和炎症。因为布洛芬阻断了两种COX酶的活性，其被认为是非选择性COX抑制剂NSAID。
如上所述，抑制神经炎症应答会通过多种机制影响AD进展。布洛芬，其穿过人类血脑屏障(Bannworth，1995；Parepally，2006)，抑制了促炎细胞因子的产生(Gasparini，2004)，这应该有助于其预防AD进展的应用。然而，用于治疗AD的NSAID(如罗非考昔和萘普生)是不确定的，或者在临床试验中以唯一疗法给予时有高AD进展风险(Thal，2005；Imbimbo，2010)，尽管多种流行病学研究显示在摄入NSAID，包括布洛芬的个体中AD风险降低(Veld，2001；Etminan，2003)。除了围绕罗非考昔和萘普生选择作为用于AD唯一疗法的NSAID的争议(Gasparini，2004)，对显示出轻度到中等AD的对象进行ADAPT罗非考昔/萘普生治疗试验(Aisen2003；Breitner，2011)。考虑流行病学数据，经假设给予NSAID可能仅在疾病的非常早期时有益处(Imbimbo，2010；Breitner，2011)。因此，aMCI患者群是经选择在该临床研究中被测试的群。
重要的是，在NSAID流行病学研究中注意到，AD风险降低限于可能降低β-淀粉样(42-)肽水平的NSAID，如布洛芬和吲哚美辛(Gasparini，2004；Imbimbo，2010)，并且长期给予低NSAID剂量的效果等同于较高的剂量(Broe，2000；Breitner 2001)。因此，在这种AZ疗法ALZT-OP1试验的一个组中，以比最低的处方药批准剂量更低(低于5％)的剂量给予口服布洛芬片剂(ALZT-OP1b)。在与色甘酸钠吸入治疗(ALZT-OP1a)的组合中，我们会测试用布洛芬抑制低水平的神经炎性应答会显著地有助于防止由于阿尔茨海默病进展导致的认知退化的假设。计算该剂量以滴定在疾病的早期估计的不可见炎性应答。
未控制的布洛芬剂量与严重的副作用相关，如恶心、头痛、溃疡、眩晕和高血压。少量的病例可导致心力衰竭或肾衰竭。过量的布洛芬可能是危险的。该临床试验建议的每日剂量低于非处方药的剂量20倍，并且来自慢性每日剂量总和的每年总剂量低于非处方药的每周总剂量。不预期每年的毒性超过每周的非处方药剂量。
ALZT-OP1(色甘酸)的风险益处
在aMCI对象中使用ALZT-OP1的主要目标是其预测的对与阿尔茨海默病相关的认知障碍的早期症状的多功能治疗。预期低剂量的ALZT-OP1a控制Aβ寡聚化并且延缓胞外Aβ纤维的脑部累积。同时，低剂量的ALZT-OP1a可抑制来自高脑部肥大细胞浓度的细胞因子产生。低剂量的ALZT-OP1b(布洛芬)，一种已知的非特异性COX抑制剂，预期控制与Aβ空斑形成相关的炎性应答。该低剂量慢性每日应用的主要益处是控制并延缓主要事件的早期AD病理生理学级联，其触发胞内tau缠结和神经元变性。ALZT-OP1治疗会延缓晚期AD表现，延长患者寿命，更好地控制生活质量并且显著降低家庭和护理治疗以及人力资源的昂贵成本。
在七十年代后，两种药物都被批准用于治疗。两种药物在高得多的剂量下显示出出色的安全性。然而，对于使用的剂量而言，各药物都有其自身的短期和慢性治疗副作用。
AZLT-OP1a在成年人和儿童中有长的安全性历史。色甘酸钠市售为计量的剂量吸入器，并且通过降低炎症并改善肺功能用于长期哮喘预防和控制。色甘酸阻断导致气道炎症的肥大细胞的细胞因子释放。该药物与非常轻度的副作用相关，像咳嗽、皮疹和头痛。在该临床试验中的治疗剂量低于规定4-8倍，并且不期望导致任何明显比哮喘剂量高的毒性。
本领域的技术人员通过考虑说明书和实施本文所述的发明，将会明显看出本发明的其他实施方式和应用。基于任何原因在本文中引用的所有参考文献，包括所有的杂志文献和美国/外国专利和专利申请，都通过引用具体并全文纳入本文。应理解本发明并不限于本文说明和描述的具体试剂、制剂、反应条件等，但还包括在以下权利要求范围内的其修饰形式。
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Claims (20)

1.一种治疗有此需要的对象中的疾病或病症的方法，包括共同给予治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。
2.一种延缓有此需要的对象中的疾病或病症进展的方法，包括共同给予治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且所述第二化合物是抗炎剂。
4.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎剂；并且所述第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
5.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且所述第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
6.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎剂；并且所述第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。
7.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物是抗炎剂；并且所述第二化合物调节淀粉样肽清除。
8.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物抑制Aβ肽聚合。
9.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物是抗炎剂。
10.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。
11.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。
12.如权利要求1或2所述的方法，所述第一化合物和所述第二化合物调节淀粉样肽形成和清除。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，抑制Aβ肽聚合的化合物选自下组：式I-IV：
其中，彼此独立地，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基或-Y-(卤代亚烷基)-烷基；
R7是氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基、烷基胺、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯或盐、次膦酸酯或盐、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸酯或盐、磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰基、氰基、异氰基、-Y-(卤代亚烷基)-烷基或-Y-(卤代亚烷基)-R；
RN是氢、低级烷基或-(卤代亚烷基)-烷基；
Y是键、N(RN)、O或S；并且
R是
前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个是-Y-(卤代亚烷基)-烷基；或者RN是-(卤代亚烷基)-烷基。
14.如权利要求13中任一项所述的方法，所述抑制Aβ肽聚合的化合物是
15.如权利要求13中任一项所述的方法，所述抑制Aβ肽聚合的化合物是
16.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述抑制Aβ肽聚合的化合物选自下组：
17.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述抑制Aβ肽聚合的化合物是γ分泌酶抑制剂、金属离子载体、他汀或内大麻素。
18.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述抗炎化合物选自下组：色甘酸、色甘酸衍生物、色甘酸类似物、丁香酚、奈多罗米、哌罗来斯、奥洛他定、草莓素G1、草霉素B1、草莓素M1脱氧瓜萎镰菌醇、玉米赤霉烯酮、赭曲毒素A、伏马菌素B1水解伏马菌素B1展青霉素、麦角胺、
19.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述抗炎化合物是非甾族抗炎药(NSAID)。
20.如权利要求19所述的方法，所述抗炎化合物选自下组：乙酰水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、吲哚洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈唵昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟灭酸、氟芬那酸、塞来考昔、利克飞龙、贯叶金丝桃素和玄参。
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