CN104169264A

CN104169264A - 5-羟甲基糠醛的制造方法

Info

Publication number: CN104169264A
Application number: CN201380014869.5A
Authority: CN
Inventors: 渡边雅彦; 矢代快; 西隆文
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2012-03-27
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2014-11-26
Also published as: WO2013146085A1; IN2014DN06715A

Abstract

本发明涉及一种由糖原料简便且经济地制造高纯度的5-羟甲基糠醛及其氧化物的方法，所述方法为具有下述工序a～c的5-羟甲基糠醛(HMF)的制造方法以及具有下述工序a～d的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法。工序a：在反应溶剂的存在下，使糖原料进行脱水反应，在该反应溶剂中生成HMF，得到含有HMF的反应溶剂的工序；工序b：从在工序a中得到的含有HMF的反应溶剂中提取HMF到疏水性溶剂中，得到含有HMF的疏水性溶剂的工序；工序c：从工序b中得到的含有HMF的疏水性溶剂中提取HMF到水中，得到含有HMF的水溶液的工序；工序d：将工序c中得到的HMF氧化的工序。

Description

5-羟甲基糠醛的制造方法

技术领域

本发明涉及5-羟甲基糠醛及其氧化物的制造方法。

背景技术

5-羟甲基糠醛(以下，也称为“HMF”)作为生物提炼基础物质可以期待作为PET替代树脂或者燃料、化工产品、表面活性剂、香妆品等的中间体原料。另外，由于血液的抗凝固作用等多方面的药理作用，因此，也可以期待在近年来在医药品(例如镰刀型红血球疾病治疗药)或者功能性食品等中的展开。

作为5-羟甲基糠醛(以下，也称为“HMF”)的氧化物的2,5-呋喃二羧酸(以下，也称为“FDCA”)、2,5-二甲酰基呋喃(以下，也称为“DFF”)、2-羧基-5-甲酰基呋喃(以下，也称为“CFF”)、5-羟甲基-2-呋喃羧酸(以下，也称为“HMFA”)、5-乙酰氧基甲基-2-呋喃羧酸(以下，也称为“AcMFA”)是作为精细化学品或者医药、农药的中间体有用的化合物。其中，FDCA作为树脂或者调色剂粘合剂的单体、医药、农药、杀虫剂、抗菌剂、香料、其他各种领域的中间体的利用价值高。另外，DFF作为高分子单体、交联剂等受到关注。另外，FDCA、DFF以外的HMF氧化物也期待同样的用途。

已知HMF通过将含有六碳糖骨架的原料进行分子内脱水而生成(例如，参照专利文献1、非专利文献1～3)。另外，已知在合成HMF的时候，生成了乙酰丙酸、甲酸、糖缩合物、HMF聚合物、腐殖质类物质等多种副产物。

作为从除了这样的副产物之外还存在残留原料、反应中间体、反应溶剂或者催化剂的HMF的夹杂物中得到高纯度的HMF的技术，例如，已知有在高真空条件下在低温下用短的蒸馏路径进行蒸馏的方法、或者添加聚乙二醇的蒸馏方法(例如，参照专利文献2、3)。

另外，作为从合成反应后的HMF的夹杂物中得到高纯度的HMF的其它技术，已知有使用吸附剂分离HMF或者HMF二聚体的方法，或者通过柱色谱仪的精制法(例如，参照专利文献3～5)。

作为制造5-羟甲基糠醛氧化物的方法，有通过含有六碳糖骨架的糖类的脱水反应生成HMF之后，在碱性环境下使用高锰酸盐氧化HMF的方法(参照专利文献6)。作为将氧作为氧化剂的方法，已知有在铂族金属催化剂的存在下将HMF氧化的方法(参照专利文献7)，在溴和金属催化剂的存在下将HMF氧化的方法(参照专利文献8)，或者在醋酸溶剂中在金属溴化物催化剂的存在下将HMF氧化的方法(参照专利文献9、非专利文献4)等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭55-53280号公报

专利文献2：美国专利申请公开第2008/0200698号说明书

专利文献3：美国专利申请公开第2011/0137052号说明书

专利文献4：日本特开2007-277198号公报

专利文献5：美国专利第4740605号说明书

专利文献6：日本特开2007-261990号公报

专利文献7：日本特开平2-88569号公报

专利文献8：日本特开2011-84540号公报

专利文献9：日本特表2003-528868号公报

非专利文献

非专利文献1：Ind.Eng.Chem.Res,45,2163-2173(2006)

非专利文献2：Science,312,1933-1937(2006)

非专利文献3：Science,316,1597-1600(2007)

非专利文献4：Adv.Synth.Catal.,343,102-111(2001)

发明内容

本发明涉及具有下述工序a～c的5-羟甲基糠醛的制造方法，以及具有下述工序a～d的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法。

工序a：在反应溶剂的存在下使糖原料进行脱水反应，在该反应溶剂中生成5-羟甲基糠醛，得到含有5-羟甲基糠醛的反应溶剂的工序；

工序b：从在工序a中得到的含有5-羟甲基糠醛的反应溶剂中提取5-羟甲基糠醛到疏水性溶剂中，得到含有5-羟甲基糠醛的疏水性溶剂的工序；

工序c：从工序b中得到的含有5-羟甲基糠醛的疏水性溶剂中提取5-羟甲基糠醛到水中，得到含有5-羟甲基糠醛的水溶液的工序；

工序d：将工序c中得到的5-羟甲基糠醛氧化的工序。

具体实施方式

专利文献2～5中记载的HMF的精制技术都在收率低等生产性方面存在技术问题。另外，在精制处理之后需要吸附剂或分离剂的废弃或者复杂的再生处理等，在环境保护性或者经济性方面有欠缺。

在专利文献6所记载的使用高锰酸盐制造5-羟甲基糠醛氧化物的方法中，可以不对由糖原料合成的原料HMF进行精制而进行氧化反应。然而，高锰酸盐是均相催化剂，难以循环使用，因此，存在分离操作或者催化剂废弃变得复杂，缺乏生产性、经济性的技术问题。

另外，专利文献7～9、以及非专利文献4中记载的方法可以以良好的收率得到5-羟甲基糠醛氧化物，并且也可以再使用催化剂。然而，在由糖原料制造HMF时产生的副产物会引起反应阻碍或者催化剂的活性降低，因此，需要通过高真空蒸馏或者柱色谱等的HMF的复杂的精制工序，在制造设备方面、经济性方面存在技术问题。

因此，本发明涉及由糖原料简便且经济地制造高纯度的5-羟甲基糠醛及其氧化物的方法。

本发明者们发现：通过使用了相互混合性低的2种以上的溶剂的提取方法以及氧化反应可以解决上述技术问题。

即，本发明涉及具有下述工序a～c的5-羟甲基糠醛的制造方法，以及具有下述工序a～d的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法。

工序d：将工序c中得到的5-羟甲基糠醛氧化的工序。

根据本发明，可以由糖原料通过简便的提取操作和氧化反应高效地并且生产性良好地制造高纯度的HMF及其氧化物。

本发明的5-羟甲基糠醛的制造方法具有下述工序a～c。

本发明的5-羟甲基糠醛氧化物(以下，也称为“HMF氧化物”)的制造方法具有下述工序a～d。

工序d：将工序c中得到的5-羟甲基糠醛氧化的工序。

通过本发明的制造方法，能够制造高纯度的HMF的理由不明确，但推测是由于通过工序b除去比HMF极性高的物质(糖、糖缩合物、酸、催化剂等)，通过工序c除去比HMF极性低的物质(HMF聚合物、腐殖质类物质等)，由此高效地除去由糖原料合成HMF的反应中生成的杂质。

通过本发明的制造方法，可以高效地并且生产性良好地制造HMF氧化物的理由不清楚，但是推测是由于通过经过工序a～工序c，可以得到高效地分离了HMF和杂质的中间原料，从而能够良好的收率地进行氧化反应。

<工序a>

本发明的制造方法中的工序a是在反应溶剂的存在下，使糖原料进行脱水反应，在反应溶剂中生成HMF，得到含有HMF的反应溶剂的工序。

(反应方式)

工序a的反应方式不特别地限定，可以是分批式、也可以是半分批式、也可以是连续式，也可以是组合了这些的反应方式。从生产性提高的观点出发，优选半分批式反应和连续式反应，从操作的简易性的观点出发，优选分批式反应。

(糖原料)

工序a中使用的糖原料可以是来自天然的糖，也可以是人工合成的糖，也可以是这些中两种以上的混合物。作为糖原料的具体例子，可以列举选自单糖、二糖、寡糖或者多糖中的1种或者2种以上的糖类。

作为上述单糖，可以列举选自果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及山梨糖中的1种或者2种以上。作为二糖，可以列举选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、以及乳糖中的1种或者2种以上。作为上述寡糖类，可以列举选自任意的单糖类的组合中的1种或者2种以上；作为上述多糖类，可以列举选自任意的单糖类的组合、淀粉、纤维素以及菊糖中的1种或者2种以上。

另外，作为糖原料，可以使用选自来自作为含有上述糖类的混合物的淀粉、甘蔗、甜菜、大豆等的糖液，以及由该糖液得到的精制中间物和精制副产物中的1种或者2种以上，例如可以使用选自由来自淀粉、甘蔗、甜菜、大豆等的糖液得到的精制糖、粗糖、糖蜜(molasses)、转化糖以及异构化糖中的1种或者2种以上。

在工序a中使用的糖原料，从经济并且高效地制造HMF及其氧化物的观点出发，优选为含有果糖的糖原料。

作为含有果糖的糖原料，例如可以列举选自果糖、果糖和任意单糖的混合物、将果糖和任意单糖组合而成的二糖、将果糖和任意单糖组合而成的寡糖、以及将果糖和任意单糖组合而成的多糖；高果糖玉米糖浆、其精制中间体、以及其副产物；大豆糖液、来自甘蔗或甜菜的糖液、以及由该糖液得到的精制糖、粗糖、糖蜜、以及转化糖；以及菊糖中的1种或者2种以上。作为能够与果糖组合的单糖，可以列举选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及山梨糖中的1种或者2种以上。其中，从经济并且高效地制造HMF及其氧化物的观点出发，优选为选自葡萄糖、甘露糖以及半乳糖中的1种或者2种以上，进一步优选为葡萄糖。

作为含有果糖的糖原料，从经济并且高效地制造HMF及其氧化物的观点出发，进一步优选为选自葡萄糖和果糖的混合物、果糖、蔗糖、菊糖以及由来自甘蔗或甜菜的糖液得到的精制糖、粗糖以及糖蜜中的1种或者2种以上。

在使用不含果糖、或者果糖含量少的糖原料的情况下，可以预先进行前处理来增加果糖含量。作为上述前处理的具体例子，可以列举通过酶或者化学物质的异构化处理或者水解处理、酸处理、碱处理等。其中，从生产性以及经济性的观点出发，优选为使用酶的前处理，优选为包括异构酶处理的前处理。另外，在不进行上述前处理的情况下，也可以在工序a中与上述前处理同样地进行糖原料的处理，从而在反应体系中生成果糖。

在工序a中，作为糖原料在反应溶剂中的浓度，从兼顾反应速度提高以及HMF的收率提高的观点出发，优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.5质量％以上，更加优选为1质量％以上，更进一步优选为3质量％以上，优选为80质量％以下，进一步优选为70质量％以下，更加优选为60质量％以下，更进一步优选为50质量％以下。

(脱水反应)

工序a中由糖原料合成HMF的反应是来自六碳糖，主要是果糖的3分子脱水反应。该脱水反应，从HMF的生产性提高、得到的HMF的纯度提高的观点出发，优选使用反应溶剂和催化剂进行。

(反应溶剂)

工序a中使用的反应溶剂，从HMF及其氧化物的生产性提高、得到的HMF的纯度提高的观点出发，优选为极性溶剂。作为优选的极性溶剂，可以列举选自水、高极性非质子性有机溶剂、以及离子液体中的1种或者2种以上。

作为水，可以列举选自蒸馏水、离子交换水以及纯水中的1种或者2种以上。

作为上述高极性非质子性有机溶剂，例如可以列举选自二甲基亚砜、环丁砜、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、四甲基脲、乙腈、乙二醇二甲基醚、丙酮、甲乙酮、1,4-二氧六环以及四氢呋喃中的1种或者2种以上。作为上述高极性非质子性有机溶剂，优选为水-辛醇分配系数(LogP值)小于0.3的高极性非质子性有机溶剂，进一步优选为0.2以下的高极性非质子性有机溶剂，更加优选为0.1以下的高极性非质子性有机溶剂，更进一步优选为0以下的高极性非质子性有机溶剂。

作为上述离子液体，例如可以列举选自氯化1-乙基-3-甲基咪唑等的咪唑盐类；1-丁基-1-甲基溴化吡咯烷等的吡咯烷鎓盐类；1-丁基1-甲基哌啶三氟甲磺酸盐等的哌啶盐类；1-丁基吡啶四氟硼酸盐等的吡啶盐类；四丁基氯化铵等的铵盐类；四丁基溴化铵等的鏻盐类；三乙基硫双(三氟甲基磺酰)亚胺等的锍盐类中的1种或者2种以上。

其中，从HMF及其氧化物的生产性提高、HMF的纯度提高、操作性、经济性的观点出发，进一步优选为选自水、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、甲乙酮、环丁砜、咪唑盐类、吡啶盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上，更加优选为选自水、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、丙酮、咪唑盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上，更进一步优选为选自水、二甲基亚砜、丙酮、咪唑盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上。

(疏水性溶剂)

在本发明中，从提高HMF及其氧化物的生产性、抑制副产物的生成，以及提高HMF的纯度的观点出发，在使用水作为反应溶剂的情况下，优选同时进行工序a和后述的工序b。具体而言，优选通过在水和疏水性溶剂的存在下进行工序a的脱水反应，一边在水中生成HMF，一边将生成的HMF的至少一部分移至疏水性溶剂中，得到含有HMF的水、以及含有HMF的疏水性溶剂。

从提高HMF及其氧化物的生产性、抑制副产物的生成、以及提高HMF的纯度的观点出发，在同时进行工序a和工序b的情况下使用的疏水性溶剂优选为与水混合性低，并且水相-疏水性溶剂相会发生相分离的疏水性溶剂。具体而言，水-辛醇分配系数(LogP值)优选为0.4以上，进一步优选为0.5以上，优选为10以下，进一步优选为7以下，更加优选为5以下。

进一步，从提高HMF及其氧化物的生产性、抑制副产物的生成、以及提高HMF的纯度、以及对反应温度或者催化剂的稳定性的观点出发，作为同时进行工序a和工序b的情况下使用的疏水性溶剂，优选为选自脂肪族酮类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、脂肪族醚类、芳香族烃类以及卤化烃类中的1种或者2种以上，进一步优选为选自甲基异丁基酮(以下，也称为“MIBK”)、环己酮、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、环己醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、异丙苯、苄腈、氯苯、二氯乙烷、异佛尔酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯以及乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、正丁醇、2-丁醇、甲苯、以及异佛尔酮中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、异佛尔酮以及甲苯中的1种或者2种以上。

从经济性以及抑制HMF的副生成物的生成、以及降低设备负担的观点出发，在同时进行工序a和工序b的情况下的上述疏水性溶剂的使用量，相对于作为反应溶剂使用的水优选为0.01质量％以上，进一步优选为0.1质量％以上，更加优选为0.2质量％以上，更进一步优选为1质量％以上，更加进一步优选为2质量％以上，进一步更优选为5质量％以上，进一步更加优选为10质量％以上，优选为100000质量％以下，进一步优选为50000质量％以下，更加优选为25000质量％以下，更优选为10000质量％以下，更加进一步优选为7500质量％以下，更进一步优选为5000质量％以下，进一步更加优选为2500质量％以下。

(反应温度)

工序a中的反应温度取决于使用的催化剂的种类、反应溶剂以及反应形式，不过从反应速度的提高、以及副产物的生成抑制的观点出发，优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，更加优选为70℃以上，更进一步优选为80℃以上，更加进一步优选为90℃以上，进一步更优选为100℃以上，优选为300℃以下，进一步优选为280℃以下，更加优选为270℃以下，更进一步优选为260℃以下，更加进一步优选为250℃以下，进一步更加优选为240℃以下。

(反应压力)

工序a中的反应压力取决于使用的催化剂的种类、反应溶剂以及反应形式，不过从提高反应速度、降低副产物的生成量、以及降低设备负担的观点出发，优选为0.01MPa以上，进一步优选为0.05MPa以上，更加优选为0.1MPa以上，优选为40MPa以下，进一步优选为20MPa以下，更进一步优选为15MPa以下。

(催化剂)

从提高HMF的生产性、提高HMF的选择性的观点出发，工序a优选在催化剂的存在下进行脱水反应。作为催化剂，可以使用均相类催化剂和非均相类催化剂的任一种，优选为酸催化剂。

例如，作为均相类催化剂，可以列举选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸等的无机酸类；对甲苯磺酸、二甲苯磺酸等的磺酸类、甲酸、乙酸、乙酰丙酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸等的羧酸类；以及它们的中和盐类中的1种或者2种以上。

作为非均相类催化剂，例如可以列举选自以Amberlyst、Amberlite、Diaion等为代表的强酸性阳离子交换树脂类；沸石、氧化铝、氧化硅-氧化铝、氧化硅-氧化镁、氧化硅-二氧化钛、二氧化钛、锡-二氧化钛、五氧化二铌(niobia)等的金属氧化物；粘土；以硫酸化氧化锆为代表的硫酸固定化催化剂；以磷酸化二氧化钛为代表的磷酸固定化催化剂；杂多酸类、氯化铝或者氯化铬等的具有作为路易斯酸的作用的金属盐；以及这些的混合物中的1种或者2种以上。

其中，作为在工序a中使用的催化剂，从提高HMF及其氧化物的收率以及经济性的观点出发，优选为选自无机酸类、羧酸类、强酸性阳离子交换树脂类、硫酸固定化催化剂、以及磷酸固定化催化剂中的1种或者2种以上，进一步优选为选自无机酸类、羧酸类、以及强酸性阳离子交换树脂中的1种或者2种以上，进一步优选为选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、甲酸、乙酸、乙酰丙酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸以及它们的中和盐中的1种或者2种以上，更加优选为选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酰丙酸、草酸、硼酸以及它们的中和盐中的1种或者2种以上，更加优选为选自硫酸、盐酸、磷酸、以及它们的中和盐中的1种或者2种以上。

(催化剂使用量)

工序a中的催化剂的使用量，从提高反应体系内的pH或者HMF及其氧化物的生产性、抑制副产物的生成、以及经济性的观点出发，在使用均相类催化剂的情况下，优选相对于糖原料为0.001质量％以上，进一步优选为0.005质量％以上，更加优选为0.01质量％以上，更进一步优选为0.025质量％以上，更加进一步优选为0.05质量％以上，优选为50质量％以下，进一步优选为30质量％以下，更加优选为20质量％以下，更进一步优选为15质量％以下，更加优选为10质量％以下。在使用非均相类催化剂的情况下，例如在进行使用了催化剂固定床的连续式反应的情况下不限于此。

(中和工序)

在工序a中使用酸催化剂的情况下，或者反应结束后的体系内是酸性的状态的情况下，从提高HMF及其氧化物的生产性、提高HMF的纯度的观点出发，优选在反应结束后或者后述的工序b结束后进行中和，进一步优选在反应结束后进行中和。

作为优选的中和剂，碱性物质例如可以列举选自阴离子交换树脂、碱性沸石、碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土类金属碳酸盐、有机胺类、氧化钙、氧化镁、以及铵盐类中的1种或者2种以上。其中，从提高HMF及其氧化物的生产性、经济性的观点出发，优选为选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土类金属碳酸盐以及有机胺中的1种或者2种以上，进一步优选为选自碱金属氢氧化物以及碱土类金属氢氧化物中的1种或者2种以上。

在进行中和的情况下，从提高HMF的收率以及提高HMF的纯度的观点出发，中和后的溶液的pH优选为4以上，进一步优选为5以上，更加优选为6以上，优选为10以下，进一步优选为9以下，更加优选为8以下。

(不溶物的除去)

在工序a中，根据反应条件或者催化剂种类、催化剂量、糖原料及其浓度在反应中可能生成不溶物。该不溶物推测为是通过糖原料中的糖的分子内以及分子间脱水产生的脱水糖或者糖缩合物、通过HMF彼此的缩聚产生的HMF聚合物、由HMF、糖原料、反应中间体以及HMF的过反应生成物生成的腐殖质。该不溶物优选根据需要通过过滤或者离心分离等来除去。该除去工序可以在后述工序b或者工序c之后进行。

<工序b>

本发明方法中的工序b为从在上述工序a中得到的含有HMF的反应溶剂中提取HMF到疏水性溶剂中，得到含有HMF的疏水性溶剂的工序。

作为工序b中的提取方法的具体例子，可以列举混合含有HMF的反应溶剂和疏水性溶剂，从而将HMF提取到疏水性溶剂中的方法；将溶剂从含有HMF的反应溶剂中一次性馏去从而得到浓缩物之后，在上述浓缩物中添加能够用作上述反应溶剂的溶剂和疏水性溶剂，将HMF提取到疏水性溶剂中的方法；向含有HMF的反应溶剂或者上述浓缩物中添加疏水性溶剂、和盐或有机溶剂从而将HMF提取到疏水性溶剂中的方法等。作为在此使用的盐，例如可以列举从选自钠、钾、钙、以及镁中的金属的氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、碘化物盐、硝酸盐、以及碳酸盐中选择的1种或者2种以上。作为有机溶剂，例如可以列举选自甲醇、乙醇、以及异丙醇中的1种或者2种以上。

在同时进行工序a和工序b的情况下，优选在同时进行了工序a和工序b之后，进一步进行从在上述工序a中得到的含有HMF的水中提取HMF到疏水性溶剂中的工序b。

从经济性以及降低设备负担、提高HMF的提取效率的观点出发，也可以在进行工序b之前，将在工序a中得到的含有HMF的反应溶剂进行适当浓缩。此时，作为浓缩的方法，例如可以列举减压浓缩、或者使用渗透膜的方法、蒸发、冷冻干燥等。在进行减压浓缩的情况下，从HMF的热稳定性的观点出发，优选在能够馏去反应溶剂的充分的减压条件下在150℃以下进行、进一步优选为120℃以下、更加优选为100℃以下、更进一步优选为80℃以下。

在进行工序b之前，在浓缩工序a中得到的含有HMF的反应溶剂的情况下，从溶液量以及提高操作性、以及提高HMF纯度的观点出发，也可以在工序b中除了使用的疏水性溶剂之外添加水。作为使用的水，从经济性以及提高HMF纯度的观点出发，优选为选自蒸馏水、离子交换水以及纯水中的1种或者2种以上。

(疏水性溶剂)

工序b中使用的疏水性溶剂，从提高HMF及其氧化物的生产性、抑制副产物的生成以及提高HMF的纯度的观点出发，优选为与水的混合性低且水相-疏水性溶剂相会产生相分离的溶剂。另外，从同样的观点出发，疏水性溶剂优选水-辛醇分配系数(LogP值)为0.3以上，进一步优选为0.4以上，更加优选为0.5以上，更进一步优选为10以下。

作为工序b中使用的优选的疏水性溶剂，可以列举水-辛醇分配系数为0.3以上的脂肪族酮类、脂肪族醚类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、内酯类、芳香族烃类、脂肪族烃类、卤化烃类、以及疏水性离子液体类中的1种或者2种以上。其中，从HMF的提取效率和抑制疏水性溶剂在水中的溶解量的观点出发，优选为选自脂肪族酮类、脂肪族醚类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、脂肪酸酰胺类、芳香族烃类、脂肪族烃类、以及卤化烃类中的1种或者2种以上，进一步优选为选自3-甲基-2-丁酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、5-甲基-3-庚酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、异佛尔酮、四氢呋喃、糠醛、糠醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、异戊醇、己醇、氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、二乙基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯、二甲苯、苯、异丙苯、二氯乙烷、癸烷、癸烯、十二烷、十二烯、己烷、戊烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、和乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯、二氯乙烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、和乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、2-丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯乙烷、以及己烷中的1种或2种以上。

提取可以通过例如分批式提取或者对流式提取等来进行。提取时的温度，从HMF的热稳定性的观点出发，优选为5℃以上，进一步优选为10℃以上，更加优选为15℃以上，优选为120℃以下，进一步优选为100℃以下，更加优选为80℃以下。

每一次提取处理使用的疏水性溶剂的量不特别限定，从提高HMF的提取效率的观点出发，例如在进行分批式的提取方法的情况下，以反应溶剂或者水与之的质量比率(反应溶剂或水/疏水性溶剂)计优选为1/100以上，进一步优选为1/50以上，更加优选为1/20以上，优选为10/1以下，进一步优选为5/1以下，更加优选为2/1以下。

(不溶物的除去)

在工序b中，根据使用的糖原料、溶剂、催化剂等的种类会生成不溶物。这推测为是脱水糖或者糖缩合物、由HMF彼此的缩聚产生的HMF聚合物、以及由HMF、糖原料、反应中间体和HMF的过反应生成物生成的腐殖质。该不溶物优选根据需要通过过滤或者离心分离等除去。该除去工序可以在工序b之后进行，也可以在后述工序c之后进行。

<工序c>

本发明方法中的工序c是从上述工序b中得到的含有HMF的疏水性溶剂中将HMF提取到水中，得到含有HMF的水溶液的工序。

作为工序b中的提取方法的具体例子，可以列举将含有HMF的疏水性溶剂和水混合，将HMF提取到水中的方法；或者从含有HMF的疏水性溶剂中一旦馏去疏水性溶剂之后，添加疏水性溶剂和水，将HMF提取到水中的方法等。

从降低设备负担、提高HMF的提取效率的观点出发，也可以在工序b结束之后，在工序c之前，馏去工序b的提取中使用的疏水性溶剂，浓缩HMF。

作为浓缩HMF的方法，例如可以列举减压浓缩或者使用渗透膜的方法、蒸发等。在进行减压浓缩的情况下，从HMF的热稳定性的观点出发，优选在能够馏去疏水性溶剂的充分的减压条件下，在150℃以下进行、进一步优选为120℃以下、更加优选为100℃以下、更进一步优选为80℃以下。

在将工序b中得到的HMF提取液浓缩得到HMF浓缩液之后，进行工序c的提取操作的情况下，从溶液量、提高操作性、以及提高HMF纯度的观点出发，可以除了水以外适当添加疏水性溶剂。作为在工序c中使用的疏水性溶剂，可以使用能够在工序b中使用的疏水性溶剂，可以列举与在工序b中叙述的具体例子以及优选例子相同的疏水性溶剂。工序c中使用的疏水性溶剂可以与工序b中使用的疏水性溶剂相同也可以不同。

作为工序c中使用的水，从经济性以及提高HMF纯度的观点、提高HMF氧化物的生产性的观点出发，优选为选自蒸馏水、离子交换水、以及纯水中的1种或者2种以上。在工序c中，从提取效率以及提取时的操作性改善的观点、缩短操作工序的观点出发，可以进一步在水中混合1种或者2种以上的有机溶剂。作为优选的有机溶剂，可以列举选自甲醇、乙醇、丙醇类、丁醇类、乙腈、四氢呋喃、二氧六环类、丙酮、以及甲乙酮中的1种或者2种以上。其中，从提高HMF的纯度的观点出发，优选为选自甲醇、乙醇、以及异丙醇中的1种或者2种以上，进一步优选为选自甲醇和异丙醇中的1种或者2种以上，更加优选为异丙醇。

工序c中的水与含有HMF的疏水性溶剂的混合比率不特别限定，不过从提高HMF的提取效率的观点出发，例如在进行分批式的提取方法的情况下，每一次提取处理以[水/含有HMF的疏水性溶剂]的质量比计优选为1/100以上，进一步优选为1/50以上，更加优选为1/20以上，优选为100/1以下，进一步优选为20/1以下，更加优选为10/1以下。

在工序c结束之后，可以馏去提取中使用的水溶液来进行浓缩。作为浓缩的方法，例如可以列举减压浓缩、或者使用渗透膜的方法、蒸发、冷冻干燥等。在进行减压浓缩的情况下，从HMF的热稳定性的观点出发，优选在能够馏去水的充分的减压条件下，在150℃以下进行、进一步优选为120℃以下、更加优选为100℃以下、更进一步优选为80℃以下。此时，从得到的HMF纯度的观点出发，优选一边吹入氮等的气体一边进行蒸馏。另外，从HMF纯度提高的观点出发，优选加入与水形成共沸混合物的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、或者丙酮等来馏去。

<工序(c-2)>

本发明的制造方法优选包括从在工序c中得到的含有HMF的水溶液中进一步精制HMF的工序(c-2)(以下，也称为“工序c-2”。)。作为优选的精制方法，例如可以列举选自脱水、析晶或者再结晶、溶剂提取、吸附处理、柱色谱层析、以及蒸馏中的1种或2种以上。

在脱水的情况下，例如使用减压干燥或者使用硫酸钠或分子筛等脱水剂来进行。

在再结晶的情况下，例如可以通过将HMF冷却至再结晶化的温度来进行。

在溶剂提取的情况下，使用的溶剂优选为与工序c中使用的水混合性低，并且水相-疏水性溶剂相会发生相分离的溶剂。

作为工序c-2中进行溶剂提取的情况下使用的优选的溶剂，优选为上述疏水性溶剂。作为该疏水性溶剂，水-辛醇分配系数(LogP值)优选为0.5以上，进一步优选为1.0以上，更加优选为1.3以上，更进一步优选为5以下，例如可以列举选自甲苯、二甲苯以及己烷中的1种或者2种以上。其中，从提高HMF纯度的观点出发，优选为甲苯。

在吸附处理的情况下，取决于工序c结束之后的溶液中的杂质及其浓度，例如可以使用二氧化硅或者活性炭或者白土、吸附处理用树脂、离子交换树脂等。

其中，从得到的HMF的纯度的观点出发，优选为选自脱水、再结晶、溶剂提取、以及吸附处理中的1种或者2种以上，进一步优选为选自脱水、再结晶、以及溶剂提取中的1种或者2种以上，更加优选为再结晶。

<工序d>

本发明方法中的工序d为将上述工序c或者工序c-2中得到的HMF氧化的工序。

将HMF氧化的方法不特别限定，作为优选的方法，可以列举(1)在金属催化剂和卤素化合物的存在下，在有机酸溶剂中，使HMF与氧化性气体接触进行氧化的方法(以下，也称为“氧化方法1”)；以及(2)在含有选自周期表第8～11族中的至少1种的金属元素的催化剂的存在下，使HMF与氧化性气体接触进行氧化的方法(以下，也称为“氧化方法2”)。

(氧化方法1)

氧化方法1是在金属催化剂和卤素化合物的存在下，在有机酸溶剂中，使HMF与氧化性气体接触进行氧化的方法。

(反应形式)

氧化方法1的反应可以用分批式、半连续式、以及连续式的任一种方式进行。

分批式是将原料HMF和催化剂的全部预先加入到反应器中，向反应液中通入氧化性气体进行氧化反应，反应结束后一次性回收反应液的方法。

半连续式例如是将全部催化剂装入到反应器中，一边将原料HMF和氧化性气体连续地供给反应器中一边进行氧化反应，在反应结束后一次性回收反应液的方法。

连续式是一边将原料HMF、催化剂和氧化性气体全部连续地供给反应器中一边进行氧化反应，连续地回收反应液的方法。

在工业的实施中，从操作效率的观点出发，优选连续式或者半连续式。

(有机酸溶剂)

作为氧化方法1中使用的有机酸溶剂，从反应收率、溶剂回收的观点出发，优选为选自醋酸、丙酸、以及醋酸/醋酸酐的混合溶剂中的1种或者2种以上，进一步优选为醋酸。

有机酸溶剂的使用量不特别限定，从生产性的观点出发，以[有机酸溶剂/HMF]的质量比计优选为1.0以上，进一步优选为3以上，更加优选为5以上，优选为30以下，进一步优选为20以下，更加优选为15以下。

(催化剂)

氧化方法1中使用的金属催化剂，优选为选自钴系催化剂、以及锰系催化剂中的1种或者2种以上。钴系催化剂和锰系催化剂只要是在反应温度下能够溶解于反应溶剂中的就不特别限定。

作为钴系催化剂，可以列举选自钴的无机酸盐(例如，溴化物、碳酸盐等)和有机酸盐(例如，醋酸盐、丙酸盐等)中的1种或者2种以上。其中，从获取性、经济性的观点出发，优选为选自醋酸钴、溴化钴、硫酸钴、硝酸钴、碳酸钴、氯化钴以及钴中的1种或者2种以上，进一步优选为选自醋酸钴和溴化钴中的1种或者2种以上，更加优选为醋酸钴，也可以使用其水合物。

作为锰系催化剂，可以列举选自锰的无机酸盐(例如，溴化物、碳酸盐等)和有机酸盐(例如，醋酸盐、丙酸盐等)中的1种或者2种以上。其中，从获取性、经济性的观点出发，优选为选自醋酸锰、溴化锰、硫酸锰、硝酸锰、碳酸锰、氯化锰、以及锰中的1种或者2种以上，进一步优选为选自醋酸锰和溴化锰中的1种或者2种以上，更加优选为醋酸锰，也可以使用其水合物。

作为氧化方法1中使用的卤素化合物，只要是在反应温度下能够溶解于反应溶剂中供给卤素离子的即可，可以列举选自溴、氯、氟、以及碘、以及这些卤素的氢化物、碱金属盐、钴盐、锰盐、铵盐、以及有机卤化物中的1种或者2种以上。

其中，从反应性的观点出发，优选为选自溴、溴化钠、溴化钾、溴化钴、以及溴化锰中的1种或者2种以上。

另外，溴化钴和溴化锰能够兼作上述的钴系催化剂和卤素化合物两者。

(氧化催化剂量)

从反应性、HMF氧化物的收率的观点出发，氧化方法1中使用的金属催化剂的使用量，优选相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF为0.1mol％以上，进一步优选为0.5mol％以上，更加优选为1.0mol％以上，优选为60.0mol％以下，进一步优选为40.0mol％以下，更加优选为15.0mol％以下。

从反应性、HMF氧化物的收率的观点出发，氧化方法1中使用的钴系催化剂的使用量优选相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF为0.1mol％以上，进一步优选为0.5mol％以上，更加优选为1.0mol％以上，优选为30.0mol％以下，进一步优选为20.0mol％以下，更加优选为15.0mol％以下。

从反应性、HMF氧化物的收率的观点出发，氧化方法1中使用的锰系催化剂的使用量优选相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF为0.1mol％以上，进一步优选为0.5mol％以上，更加优选为1.0mol％以上，优选为30mol％以下，进一步优选为20.0mol％以下。

从反应性、HMF氧化物的收率的观点出发，氧化方法1中使用的卤素化合物的使用量优选相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF为0.01mol％以上，进一步优选为0.1mol％以上，优选为20.0mol％以下，进一步优选为15.0mol％以下，更加优选为10.0mol％以下。

(氧化性气体的供给方法、压力、流量)

作为氧化方法1中使用的氧化性气体，可以为氧、空气、以及选自氧、空气、稀释用惰性气体(氮、氩等)中的2种以上的混合气体。

氧化性气体的供给方法，只要能够以规定的压力和流量供给到反应器中就不特别限定。氧化性气体可以流通于气相空间部，也可以从液体中吹入。

氧化性气体的典型的供给方法为用公知的混合器将空气和稀释用惰性气体(氮、氩等)混合，制成控制了氧气浓度的混合气体以规定压力和/或规定流量供给反应器的方法。

氧化性气体的压力只要是反应溶剂在反应温度下能够保持液相，压力越高反应性越高因而越优选。但是，如果压力过高，则用于确保保密性的设备投资变大，另外在反应前后的准备时间变长的情况多，因此，导致生产性的降低的可能性提高。从这些观点出发，氧化性气体的压力优选为0.01MPa以上，进一步优选为0.1MPa以上，优选为10MPa以下，进一步优选为8MPa以下，更加优选为5MPa以下。

虽然氧化性气体的流量越大反应性越高，但是如果流量过大，则用于供给的设备投资变大，排气量也增多，因此导致经济性的降低。因此，氧化性气体的流量优选每1.0mol加入的HMF为1L/分钟以上，进一步优选为2L/分钟以上，优选为20L/分钟以下，进一步优选为10L/分钟以下。

(反应温度)

从反应性的观点出发，氧化反应1的反应温度优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，更加优选为80℃以上，更进一步优选为90℃以上，更加进一步优选为100℃以上，优选为250℃以下，进一步优选为240℃以下，更加优选为230℃以下，更进一步优选为220℃以下，更加进一步优选为200℃以下。

(精制)

从提高纯度的观点出发，可以在氧化反应结束后进行HMF氧化物的精制，可以按照日本特开2001-288139号公报等的公知的方法进行精制。例如，在HMF氧化物为FDCA的情况下，可以在氧化反应结束后过滤得到的HMF氧化物中加入含有水的液体进行浆料化，在对其进行了加热溶解的状态下在加氢催化剂的存在下进行加氢处理，对得到的反应物通过进行析晶、以及固液分离从而来精制。优选在精制工序之后将固液分离得到的固体物直接干燥制成产品。进一步，也可以重新加水清洗之后，将固液分离后的固体物干燥制成产品。

(氧化方法2)

氧化方法2是在含有选自周期表第8～11族中的至少1种金属元素的催化剂的存在下使HMF与氧化性气体接触进行氧化的方法。

(氧化催化剂)

在氧化方法2中使用的催化剂为含有选自周期表第8～11族中的1种或者2种以上的金属元素的催化剂(以下也称为“贵金属催化剂”)。

从催化活性的观点出发，贵金属催化剂优选含有选自钌、铑、钯、锇、铱、铂、金和钴(以下，也将其称为“铂族元素”)中的1种或2种以上的元素，进一步优选含有选自钯、金、钌和铂中的1种或者2种以上的元素，更加优选含有选自钯和铂中的1种或2种以上的元素。

另外，在贵金属催化剂含有选自铂族元素中的1种或者2种以上的元素(以下，也称为“催化剂第1成分”)的情况下，进一步作为催化剂成分优选含有选自锡、铋、硒、锌、铅、碲和锑中的1种或2种以上的元素(以下，也称为“催化剂第2成分”)。

进一步，在贵金属催化剂含有催化剂第1成分以及催化剂第2成分的情况下，进一步作为催化剂成分可以含有选自稀土元素中的1种或2种以上的元素(以下，也称为“催化剂第3成分”)。

从催化活性的观点出发，催化剂第1成分和催化剂第2成分的比率以[催化剂第2成分/催化剂第1成分]的原子比计优选为0.001以上，进一步优选为0.005以上，更加优选为0.01以上，优选为10以下，进一步优选为7以下，更加优选为6以下。另外，催化剂第1成分和催化剂第3成分的比率以[催化剂第3成分/催化剂第1成分]的原子比计优选为0.01以上，优选为5以下。

氧化方法2中使用的贵金属催化剂优选作为使之担载于载体上的担载催化剂使用。载体优选为无机载体，例如可以列举选自活性炭、氧化铝、硅胶、活性白土、硅藻土、粘土、沸石、氧化硅、氧化硅-氧化铝、氧化硅-氧化镁、氧化硅-氧化钛、氧化钛、锡-氧化钛、铌、氧化锆、以及氧化铈中的1种或者2种以上。其中，更加优选为选自氧化铝、氧化硅、氧化钛、氧化铈以及活性炭中的1种或2种以上。

催化剂第1成分的合计担载量优选为担载催化剂整体量的0.1质量％以上，进一步优选为1质量％以上，更加优选为2.0质量％以上，优选为20质量％以下，进一步优选为15质量％以下，更加优选为13质量％以下。

催化剂第2成分的合计担载量优选为担载催化剂整体量的0.001质量％以上，进一步优选为0.01质量％以上，更加优选为0.05质量％以上，优选为20质量％以下，进一步优选为15质量％以下，更加优选为10质量％以下。

催化剂第3成分的合计担载量优选为担载催化剂整体量的0.01质量％以上，进一步优选为0.05质量％以上，更加优选为0.1质量％以上，优选为20质量％以下，进一步优选为15质量％以下，更加优选为5质量％以下。

在氧化方法2中使用的贵金属催化剂可以通过日本特开昭62-269746号公报等的公知方法制造。例如，可以通过使含有催化剂第1成分的元素的化合物(氯化钯、氯铂酸等)的水溶液、含有催化剂第2成分的元素的化合物(氯化铋、五氯化锑等)的水溶液、根据需要的含有催化剂第3成分的元素的化合物(氯化铈、氯化镧等)的水溶液一次性或者分批地在水中吸附于活性炭等的载体上之后进行催化剂成分的还原处理的方法来制造。

贵金属催化剂的使用量，从催化活性的观点出发，贵金属催化剂中的催化剂第1成分的合计量相对于HMF优选为0.0001质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上，更加优选为0.01质量％以上，优选为2.0质量％以下，进一步优选为1.5质量％以下，更加优选为1.0质量％以下。

另外，在贵金属催化剂含有催化剂第1成分、催化剂第2成分的情况下，催化剂第1成分和催化剂第2成分的合计使用量优选相对于HMF为0.0001质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上，优选为4.0质量％以下，进一步优选为3.0质量％以下。

在贵金属催化剂含有催化剂第1成分、催化剂第2成分和催化剂第3成分的情况下，催化剂第1成分、催化剂第2成分和催化剂第3成分的合计使用量优选相对于HMF为0.001质量％以上，进一步优选为0.01质量％以上，优选为6.0质量％以下，进一步优选为4.0质量％以下。

(溶剂)

氧化方法2中优选使用溶剂。作为溶剂，从获取性、经济性、安全性的观点出发，优选为水。另外，根据需要也可以使用有机溶剂。从提高HMF氧化物的生产性的观点出发，加入时液相中的水的浓度通常为0质量％以上，优选为5质量％以上，通常为99质量％以下，优选为95质量％以下，更加优选为80质量％以下。

(氧化性气体)

氧化方法2中使用的氧化性气体与上述氧化方法1中使用的氧化性气体相同。

在氧化方法2的氧化反应中，优选使液相中的溶解氧量优选为1ppm以下、进一步优选为0～0.8ppm、更加优选为0～0.5ppm之后开始氧等的氧化性气体的供给。这样即便在反应初期反应也能快速地进行。

作为在开始氧化性气体的供给之前使液相中的溶解氧量成为1ppm以下的方法，可以列举(1)在液相中流通氦、氩、氮、二氧化碳或者甲烷、乙烷、丙烷等烃等的对接触氧化不产生影响的惰性气体的方法；(2)向反应液中添加与氧化性气体反应的甲醇、乙醇、丙醇、甲醛、乙醛、丙醛、氢等的方法等。其中，从操作性、安全性的观点出发，优选(1)的方法。

在使用含氧混合气体的情况下，吹入的气体中的氧浓度优选为10体积％以上，进一步优选为20体积％以上，特别优选单独吹入氧。

(反应温度)

从氧的溶解性、低能量的观点出发，通过氧化方法2的氧化反应中的反应温度优选为30℃以上，进一步优选为35℃以上，更加优选为40℃以上，优选为200℃以下，进一步优选为180℃以下，更加优选为150℃以下。

(反应压力)

反应压力可以为常压，通常为0.01MPa以上，通常为3.0MPa以下，优选为2.0MPa以下，更加优选为1.5MPa以下。

(碱物质)

通过氧化方法2的HMF的氧化优选在含有碱物质的液相中进行。作为碱物质，可以列举选自氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物、氢氧化镁、氢氧化钙等的碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、以及碱土金属碳酸盐中的1种或者2种以上。其中，从反应性、经济性的观点出发，优选为碱金属氢氧化物。

从反应速度和HMF的副反应抑制的观点出发，优选以液相的pH优选成为7.5以上、进一步优选为pH8以上、更加优选为pH13以下的量使用碱物质。

在含有碱物质的液相中进行了通过氧化方法2的HMF的氧化的情况下，由于在反应结束之后，通过过滤或者离心分离等方法除去了催化剂的液相中以与碱物质的盐的形式溶解有HMF、FDCA、以及羧酸类，因此如果需要可以用盐酸等无机酸进行酸化，得到HMF的氧化物。

从简化酸化工序，提高生产性的观点出发，优选不使用碱物质而在水或者有机溶剂中进行HMF的氧化。

(5-羟甲基糠醛氧化物)

作为本发明的5-羟甲基糠醛氧化物，可以列举选自2,5-呋喃二羧酸(FDCA)、二甲酰基呋喃(DFF)、2-羧基-5-甲酰基呋喃(CFF)、5-羟甲基-2-呋喃羧酸(HMFA)、以及5-乙酰氧基甲基-2-呋喃羧酸(AcMFA)中的1种或者2种以上，通过适当选择工序d的反应条件进行氧化反应，可以制造希望的生成物。其中，从作为化学品原料的有用性的观点出发，优选为2,5-呋喃二羧酸(FDCA)。

对于上述实施方式，本发明公开以下的5-羟甲基糠醛及其氧化物。

<1>一种5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，具有下述工序a～c，

工序a：在反应溶剂的存在下，使糖原料进行脱水反应，在该反应溶剂中生成5-羟甲基糠醛，得到含有5-羟甲基糠醛的反应溶剂的工序；

工序c：从工序b中得到的含有5-羟甲基糠醛的疏水性溶剂中提取5-羟甲基糠醛到水中，得到含有5-羟甲基糠醛的水溶液的工序。

<2>如上述<1>所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，工序a中使用的糖原料优选为含有果糖的糖原料，进一步优选为选自果糖、果糖和任意单糖的混合物、将果糖和任意单糖组合而成的二糖、将果糖和任意单糖组合而成的寡糖、以及将果糖和任意单糖组合而成的多糖；高果糖玉米糖浆、其精制中间体、以及其副产物；大豆糖液、来自甘蔗或甜菜的糖液、以及由该糖液得到的精制糖、粗糖、糖蜜、以及转化糖；以及菊糖中的1种或者2种以上，更加优选为选自葡萄糖和果糖的混合物、果糖、蔗糖、菊糖以及由来自甘蔗或者甜菜的糖液得到的精制糖、粗糖和糖蜜中的1种或者2种以上。

<3>如上述<2>所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，单糖优选为选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及山梨糖中的1种或者2种以上，进一步优选为选自葡萄糖、甘露糖以及半乳糖中的1种或者2种以上，更加优选为葡萄糖。

<4>如上述<1>～<3>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，工序a中的糖原料在反应溶剂中的浓度优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.5质量％以上，更加优选为1质量％以上，更进一步优选为3质量％以上，优选为80质量％以下，进一步优选为70质量％以下，更加优选为60质量％以下，更进一步优选为50质量％以下。

<5>如上述<1>～<4>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，工序a中使用的反应溶剂，优选为极性溶剂，进一步优选为选自水、高极性非质子性有机溶剂、以及离子液体中的1种或2种以上，更加优选为选自水、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、甲乙酮、环丁砜、咪唑盐类、吡啶盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上，更加优选为选自水、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、丙酮、咪唑盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上，更进一步优选为选自水、二甲基亚砜、丙酮、咪唑盐类、以及四氢呋喃中的1种或者2种以上。

<6>如上述<1>～<5>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，工序b中使用的疏水性溶剂的水-辛醇分配系数优选为0.3以上，进一步优选为0.4以上，更加优选为0.5以上，更加优选为10以下。

<7>如上述<1>～<6>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，工序b中使用的疏水性溶剂，优选为选自脂肪族酮类、脂肪族醚类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、内酯类、芳香族烃类、脂肪族烃类、卤化烃类、以及疏水性离子液体类中的1种或者2种以上，进一步优选为选自脂肪族酮类、脂肪族醚类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、脂肪酸酰胺类、芳香族烃类、脂肪族烃类、以及卤化烃类中的1种或者2种以上，更加优选为选自3-甲基-2-丁酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、5-甲基-3-庚酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、异佛尔酮、四氢呋喃、糠醛、糠醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、异戊醇、己醇、氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、二乙基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯、二甲苯、苯、异丙苯、二氯乙烷、癸烷、癸烯、十二烷、十二烯、己烷、戊烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、以及乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯、二氯乙烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、以及乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、2-丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯乙烷、以及己烷中的1种或2种以上。

<8>如上述<1>～<7>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，在工序a中使用的反应溶剂为水，在该工序a中在水和疏水性溶剂的存在下使糖原料进行脱水反应，得到含有5-羟甲基糠醛的水以及含有5-羟甲基糠醛的疏水性溶剂，从而同时进行工序a和工序b。

<9>如上述<8>所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，疏水性溶剂的水-辛醇分配系数优选为0.4以上，进一步优选为0.5以上，优选为10以下，进一步优选为7以下，更加优选为5以下。

<10>如上述<8>或<9>所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，疏水性溶剂优选为选自脂肪族酮类、脂肪族醇类、脂肪族酯类、脂肪族醚类、芳香族烃类以及卤化烃类中的1种或者2种以上，进一步优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、正丁醇、2-丁醇、正戊醇、环己醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、异丙苯、苄腈、氯苯、二氯乙烷、异佛尔酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯以及乙酸丁酯中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、环己酮、正丁醇、2-丁醇、甲苯、以及异佛尔酮中的1种或者2种以上，更加优选为选自甲基异丁基酮、异佛尔酮以及甲苯中的1种或者2种以上。

<11>如上述<8>～<10>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，疏水性溶剂的使用量优选相对于水为0.01质量％以上，进一步优选为0.1质量％以上，更加优选为0.2质量％以上，更进一步优选为1质量％以上，更加进一步优选为2质量％以上，进一步更优选为5质量％以上，进一步更加优选为10质量％以上，优选为100000质量％以下，进一步优选为50000质量％以下，更加优选为25000质量％以下，更优选为10000质量％以下，更加进一步优选为7500质量％以下，更进一步优选为5000质量％以下，进一步更加优选为2500质量％以下。

<12>如上述<1>～<11>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，在工序b结束之后，在工序c之前，馏去工序b的提取中使用的疏水性溶剂，浓缩HMF，向得到的HMF浓缩液中添加疏水性溶剂和水，进行工序c的提取。

<13>如上述<1>～<12>中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，具有下述工序c-2，

工序c-2：从含有在工序c中得到的含有HMF的水溶液中，优选通过选自脱水、析晶或者再结晶、溶剂提取、吸附处理、柱色谱层析、以及蒸馏中的1种或2种以上，进一步优选为选自脱水、再结晶、溶剂提取、以及吸附处理中的1种或者2种以上，更加优选为选自脱水、再结晶、以及溶剂提取中的1种或者2种以上，更加优选为再结晶，来精制HMF的工序。

<14>一种5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，具有将通过上述<1>～<13>中任一项所述的制造方法得到的5-羟甲基糠醛氧化的工序d。

<15>如上述<14>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，在金属催化剂和卤素化合物的存在下，在有机酸溶剂中，使5-羟甲基糠醛与氧化性气体接触来进行工序d的5-羟甲基糠醛的氧化。

<16>如上述<15>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，有机酸溶剂优选为选自醋酸、丙酸、以及醋酸/醋酸酐的混合溶剂中的1种或者2种以上，进一步优选为醋酸。

<17>如上述<15>或<16>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，金属催化剂为选自钴系催化剂、以及锰系催化剂中的1种或者2种以上。

<18>如上述<17>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，钴系催化剂优选为选自醋酸钴、溴化钴、硫酸钴、硝酸钴、碳酸钴、氯化钴以及钴中的1种或者2种以上，进一步优选为选自醋酸钴和溴化钴中的1种或者2种以上，更加优选为醋酸钴。

<19>如上述<17>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，锰系催化剂优选为选自醋酸锰、溴化锰、硫酸锰、硝酸锰、碳酸锰、氯化锰、以及锰中的1种或者2种以上，进一步优选为选自醋酸锰和溴化锰中的1种或者2种以上，更加优选为醋酸锰。

<20>如上述<15>～<19>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，卤素化合物优选为选自溴、氯、氟和碘、以及这些卤素的氢化物、碱金属盐、钴盐、锰盐、铵盐、以及有机卤化物中的1种或者2种以上，进一步优选为选自溴、溴化钠、溴化钾、溴化钴、以及溴化锰中的1种或者2种以上。

<21>如上述<15>～<20>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，金属催化剂的使用量，相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF优选为0.1mol％以上，进一步优选为0.5mol％以上，更加优选为1.0mol％以上，优选为60.0mol％以下，进一步优选为40.0mol％以下，更加优选为15.0mol％以下。

<22>如上述<15>～<21>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，卤素化合物的使用量相对于通过包括工序a～c的方法得到的原料HMF优选为0.01mol％以上，进一步优选为0.1mol％以上，优选为20.0mol％以下，进一步优选为15.0mol％以下，更加优选为10.0mol％以下。

<23>如上述<14>～<22>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，优选在含有选自周期表第8～11族中的至少1种的金属元素的催化剂的存在下，使5-羟甲基糠醛与氧化性气体接触从而进行工序d的5-羟甲基糠醛的氧化。

<24>如上述<23>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，含有选自周期表第8～11族中的至少1种的金属元素的催化剂优选含有选自钌、铑、钯、锇、铱、铂、金和钴中的1种或2种以上的元素，进一步优选含有选自钯、金、钌和铂中的1种或者2种以上的元素，更加优选含有选自钯和铂中的1种或2种以上的元素。

<25>如上述<23>或<24>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂优选含有选自钌、铑、钯、锇、铱、铂、金和钴中的至少1种金属元素作为催化剂第1成分，并且含有选自锡、铋、硒、碲和锑中的1种以上的元素作为催化剂第2成分。

<26>如上述<25>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂优选进一步含有选自稀土元素中的1种或2种以上的元素作为催化剂第3成分。

<27>如上述<25>或<26>所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂第1成分和催化剂第2成分的比率以[催化剂第2成分/催化剂第1成分]的原子比计优选为0.001以上，进一步优选为0.005以上，更加优选为0.01以上，优选为10以下，进一步优选为7以下，更加优选为6以下。

<28>如上述<23>～<27>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂优选为使之担载于载体上的担载催化剂，载体优选为无机载体，进一步优选为选自活性炭、氧化铝、硅胶、活性白土、硅藻土、粘土、沸石、氧化硅、氧化硅-氧化铝、氧化硅-氧化镁、氧化硅-氧化钛、氧化钛、锡-氧化钛、铌、氧化锆、氧化铈中的1种或者2种以上，更加优选为选自氧化铝、氧化硅、氧化钛、氧化铈以及活性炭中的1种或2种以上。

<29>如上述<23>～<28>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，含有选自周期表第8～11族中的1种或者2种以上的金属元素的催化剂中的催化剂第1成分的合计量相对于HMF优选为0.0001质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上，更加优选为0.01质量％以上，优选为2.0质量％以下，进一步优选为1.5质量％以下，更加优选为1.0质量％以下。

<30>如上述<25>～<29>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂第1成分和催化剂第2成分的合计使用量相对于HMF优选为0.0001质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上，优选为4.0质量％以下，更加优选为3.0质量％以下。

<31>如上述<26>～<30>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，催化剂第1成分、催化剂第2成分和催化剂第3成分的合计使用量相对于HMF优选为0.001质量％以上，进一步优选为0.01质量％以上，优选为6.0质量％以下，更加优选为4.0质量％以下。

<32>如上述<14>～<31>中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，5-羟甲基糠醛氧化物优选为选自2,5-呋喃二羧酸、二甲酰基呋喃、2-羧基-5-甲酰基呋喃、5-羟甲基-2-呋喃羧酸、以及5-乙酰氧基甲基-2-呋喃羧酸中的1种或者2种以上，进一步优选为2,5-呋喃二羧酸。

实施例

以下，针对具体显示的实施例等说明本发明。另外，在以下的实施例和比较例中，只要不特别记载，“％”表示“质量％”。

<糖转化率和六碳糖含量>

用高效液相色谱仪进行测定。另外，生物质原料中的糖的含量也可以通过下述方法算出。另外，根据糖原料的种类，用以下的测定法1或者测定法2进行了测定。

(测定法1)

·检测器：CAD

·柱：Shodex Asahipak NH2P-50 4E

·温度：25℃

·洗脱液：a)乙腈b)含30％甲醇的水

·流量：1.0mL/分钟

·测定样品稀释溶剂：纯水

(测定法2)

·检测器：RI

·柱：ICSep COREGEL-87H

·温度：80℃

·洗脱液：含0.1％三氟醋酸的水

·流量：0.6mL/min

·测定样品稀释溶剂：纯水

<HMF收率、HMF提取率、有机酸含量>

用高效液相色谱仪进行了测定。

·检测器：RI

·柱：ICSep COREGEL-87H

·温度：80℃

·洗脱液：含0.1％三氟醋酸的水

·流量：0.6mL/min

·测定样品稀释溶剂：纯水

<HMF纯度>

通过气相色谱仪进行了测定。

·GC仪器：Agilent Technologies Inc.制造，6850

·柱：Agilent Technologies Inc.制造，DB-WAX(30m×0.25mmid×0.25μm)

·检测器：FID

·载气：氦气，24.5mL/分钟

·升温条件：40℃保持10分钟，以10℃/分钟升温至40℃～230℃。其后，保持230℃8分钟。

·载气：氦，24.5mL/分钟

·内部标准物质：十四烷

·测定样品稀释溶剂：丙酮

<HMF组合物中的水分的含有率>

使用卡尔费休(Karl Fischer)水分测定仪用容量滴定法进行测定。

<HMF氧化组合物>

用高效液相色谱仪进行了测定。

·检测器：UV

·柱：L-column2 ODS

·温度：40℃

·洗脱液：含0.1％三氟醋酸的水、含0.1％三氟醋酸的甲醇

·流量：1.0mL/min

<溶剂的水-辛醇分配系数(LogP值)>

实施例中使用的疏水性溶剂的水-辛醇分配系数如表1所示。

另外，本说明书中的“LogP值”是指溶剂的1-辛醇/水的分配系数的对数值，使用通过KowWin(Syracuse Research Corporation，USA)的SRC's LOGKOW/KOWWIN Program，由碎片法(fragment approach)计算的数值(KowWin Program方法记载于下述期刊文献中：Meylan,W.M.and P.H.Howard.1995.Atom/fragment contribution method forestimating octanol-water partition coefficients.J.Pharm.Sci.84:83-92.)。

碎片法基于化合物的化学结构，考虑原子的数目以及化学键的类型。LogP值一般是有机化合物的亲疏水性的相对性评价中使用的数值。

[表1]

疏水性溶剂的种类	辛醇/水分配系数(LogP值)
		甲基异丁基酮	1.31
己烷	3.9
		甲苯	2.73
环己酮	0.81
		二乙基醚	0.89
二异丙基醚	1.52
		二氯甲烷	1.25
醋酸乙酯	0.73
		醋酸丁酯	1.78
2-丁醇	0.61

实施例1(从果糖制造HMF)

(工序a和工序b)

向1L玻璃制电磁阀式高压釜(Taiatsu Techno Corporation制造)中加入40gD-果糖(和光纯药工业公司制造)作为糖原料、80g离子交换水作为反应溶剂、320gMIBK(和光纯药工业公司制造，LogP值：1.31)作为疏水性溶剂、以及4.0g磷酸(纯度85％，Sigma-Aldrich JapanK.K.制造)作为催化剂。密封容器之后，将内部空间用氮充分置换。之后一边充分搅拌内容物一边升温至140℃，之后一边持续保温和搅拌3小时一边进行反应。另外，反应时的表压为0.4MPa。

反应结束之后，一边维持搅拌一边使内容物的温度冷却至30℃以下。冷却之后将内容物过滤之后，搅拌滤液并滴加50％氢氧化钠水溶液中和，使内容物的pH为7。中和之后，将内容物过滤除去了不溶物。

除去了不溶物之后，从水溶液层和MIBK溶液层的各层中采集样品，用纯水稀释通过高效液相色谱仪测定D-果糖和HMF的峰面积。由得到的色谱图中的D-果糖和5-羟甲基糠醛的峰面积，使用预先制作好的D-果糖以及5-羟甲基糠醛的浓度-面积的关系式计算样品中的D-果糖和HMF浓度，结果确认了D-果糖的转化率为93％，以加入的D-果糖的摩尔基准计生成了73％(20.4g)的HMF。

(工序b)

分别分取上述(工序a和工序b)的反应结束后并且中和后得到的滤液的水溶液层和MIBK溶液层。将得到的水溶液相移至分液漏斗中，加入相对于水溶液相为0.5倍质量的MIBK，进行水溶液层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作3次，将在提取操作中得到的MIBK溶液层和上述分取的反应结束之后并且中和后的MIBK溶液层混合，用旋转蒸发器(50℃热水浴)馏去MIBK，浓缩HMF。按照与工序a同样的方法通过高效液相色谱仪进行了测定，结果浓缩液中的HMF的质量为20.1g，HMF的提取回收率为98.6％。另外，将浓缩液和十四烷(内部标准物质)混合用丙酮(和光纯药工业公司制造)进行稀释，用气相色谱仪测定了HMF和十四烷的峰面积。由得到的色谱图中的5-羟甲基糠醛与十四烷的峰面积比以及样品的调制质量比，使用预先制作好的5-羟甲基糠醛和十四烷的面积比-质量比的关系式计算样品中的HMF纯度，结果HMF纯度为82.2质量％。HMF浓缩液中的水分的含有率为2.6质量％。

进行同样的操作，得到11.0gHMF的浓缩液(HMF纯度为79.7％)。

进一步进行同样的操作，得到4.1gHMF的浓缩液(HMF纯度为80.3％)。

(工序c)

称量在上述(工序b)中得到的HMF浓缩液1.0g(HMF纯度82.2％)，将其移至分液漏斗中，加入5.0gMIBK，稀释HMF浓缩液之后，加入7.5g的离子交换水，进行了有机溶剂层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作3次，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩在提取操作中得到的水溶液，得到HMF浓缩物。与实施例1的工序b同样地测定了HMF的提取回收率和HMF浓缩物中的HMF纯度，结果HMF提取到水层中的提取率为88.5％，在HMF浓缩物中的HMF纯度为83.0质量％，HMF浓缩物中的水分的含有率为13.3质量％。另外，浓缩物中的MIBK的残留量在由气相色谱仪的测定中为检测范围以下。

实施例2～4

除了在工序c中替代实施例1中使用的甲基异丁基酮而使用5.0g的环己酮(实施例2)、二氯甲烷(实施例3)、醋酸乙酯(实施例4)之外，用与实施例1同样的方法得到HMF浓缩物。将工序c中HMF提取到水层中的提取率以及HMF浓缩物中的HMF纯度以及水分的含有率示于表2中。

实施例5～10

除了在工序c中替代实施例1中使用的甲基异丁基酮而使用了10.0g的醋酸丁酯(实施例5)、二乙基醚(实施例6)、二异丙基醚(实施例7)、甲基异丁基酮/正己烷＝1/1(质量比)(实施例8)、甲基异丁基酮/甲苯＝1/1(质量比)(实施例9)、2-丁醇/正己烷＝1/1(质量比)(实施例10)，并将离子交换水的使用量变更为15.0g之外，用与实施例1同样的方法得到HMF浓缩物。将工序c中HMF提取到水层中的提取率以及HMF浓缩物中的HMF纯度以及水分的含有率示于表2中。

[表2]

*1：括号内的数值为混合质量比

实施例11(由糖蜜制造HMF 1)

(工序a和工序b)

除了使用40g含有蔗糖24.4质量％、葡萄糖7.0质量％、果糖9.9质量％、水分25.4质量％的糖蜜作为糖原料，将反应温度定为150℃，反应时间定为1小时以外，与实施例1同样地进行反应和冷却。另外，反应时的表压为0.5MPa。冷却之后，过滤内容物除去固体成分之后，按照与实施例1同样的方法进行了分析。其结果，蔗糖的转化率为99％，果糖的转化率为92％，葡萄糖的转化率为42％，确认了生成以加入的糖蜜的质量标准计为12.4％(4.97g)的HMF。

(工序b)

将上述(工序a和工序b)的反应结束后并且冷却后得到的滤液分取为水溶液层和甲基异丁基酮溶液层。将22.5g分取的水溶液层和100.2g甲基异丁基酮溶液层混合，一边搅拌一边滴加8N氢氧化钠水溶液进行中和，使滤液的pH成为7。

之后，用与实施例1的工序b同样的方法进行水溶液层中的HMF的分液提取操作。提取操作后的水溶液层中的HMF含量为0.045g，甲基异丁基酮溶液层中的HMF含量为1.350g，HMF的提取回收率为96.8％。

之后，用与实施例1同样的方法浓缩得到的甲基异丁基酮溶液层，得到HMF浓缩液。浓缩液中的HMF纯度为73.3质量％。另外，HMF浓缩液中的水分的含有率为2.7质量％。

(工序c)

调制4.7g上述(工序b)中得到的HMF浓缩液。除了使用4.7g上述调制的HMF浓缩液，作为疏水性溶剂使用50g二氯甲烷，使用30g离子交换水，进行了4次提取操作之外，用与实施例1同样的方法进行提取操作，得到HMF浓缩物。HMF提取到水层中的提取率为96.7％，HMF浓缩物中的HMF纯度为96.0％。另外，通过气相色谱仪测定的浓缩物中的二氯甲烷的残留量为0.05质量％以下。另外，HMF浓缩物中的水分的含有率为3.2质量％。将结果示于表3中。

实施例12(由糖蜜制造HMF 2)

按照与实施例11同样的方法进行工序a和工序b，调制HMF浓缩液6.5g(HMF纯度73.6％)。

接下来，除了作为工序c，使用上述调制的HMF浓缩液6.5g，作为疏水性溶剂使用19.6g甲基异丁基酮，使用19.6g离子交换水，进行了5次提取操作以外，用与实施例11同样的方法得到HMF浓缩物。HMF提取到水层中的提取率为87.9％，HMF浓缩物中的HMF纯度为92.1％。另外，浓缩物中的甲基异丁基酮的残留量通过气相色谱仪测定为0.05质量％以下。另外，HMF浓缩物中的水分的含有率为3.9质量％。将结果示于表3中。

[表3]

实施例13

(工序c-2：溶剂提取)

将1.49g按照与实施例1的工序a～c同样的方法调制的HMF浓缩物溶解于1.5ml醋酸乙酯中。在搅拌中将得到的醋酸乙酯溶液缓慢滴加到预先加入了50ml甲苯的玻璃制烧杯中。滴加结束之后，静置溶液，分取有机溶剂层。将分取了有机溶剂层之后得到的残渣再次溶解到1.5ml醋酸乙酯中回收。

回收的醋酸乙酯溶液再次进行与上述同样的工序，分取有机溶剂层。混合得到的有机溶剂层，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩，得到橙色的HMF浓缩物1.20g。浓缩液中的HMF纯度为98.2％。

实施例14

(工序c-2：再结晶)

将1.20g实施例13中得到的HMF浓缩物溶解于100g甲苯中，在-30℃的冷冻室中冷却静置，析出淡黄色针状结晶。回收甲苯溶液，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩，进行同样的操作2次。结晶用充分冷却了的甲苯清洗，减压干燥，得到淡黄色针状结晶0.86g。淡黄色针状结晶的HMF纯度为99％以上。

实施例15(由糖蜜制造HMF 3)

(工序a)

向100mL具备Teflon(注册商标)内容器的高压釜(日东高压公司制造)中加入作为糖原料的实施例11中使用的糖蜜6.0g、作为反应溶剂的离子交换水53.7g、以及作为催化剂的0.3g硫酸(和光纯药工业公司制造)。密封容器之后，用氮充分置换内部空间。之后将内容物充分搅拌并升温至150℃，之后持续保温和搅拌2.5小时并进行反应。

反应结束之后，维持搅拌并冷却至内容物的温度为30℃以下。冷却之后，一边搅拌滤液内容物一边滴加8N氢氧化钠水溶液进行中和，将滤液内容物的pH调节到7。中和之后，过滤内容物除去不溶成分，得到HMF的水溶液。采集得到的水溶液相，用纯水稀释用液相色谱仪进行测定。其结果确认了生成了0.46g的HMF。这相当于以糖蜜中的蔗糖、葡萄糖、果糖的摩尔标准计为30％。

(工序b)

将用与上述工序a同样的方法得到的HMF的水溶液混合移至分液漏斗中，加入相对于水溶液相为0.33倍质量的甲基异丁基酮，进行了水溶液层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作4次，混合在提取操作中得到的甲基异丁基酮溶液层，用旋转蒸发器(50℃热水浴)馏去甲基异丁基酮，浓缩HMF。用高效液相色谱仪进行测定，结果浓缩液中的HMF的质量为0.7g，纯度为81质量％，HMF的提取回收率为76％。

(工序c)

将在工序b中得到的HMF浓缩液移至分液漏斗，作为疏水性溶剂加入5.0g醋酸乙酯，稀释HMF浓缩液之后，加入5.0g离子交换水，进行了有机溶剂层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作5次，将在提取操作中得到的水溶液用旋转蒸发器(50℃热水浴)进行浓缩，得到HMF浓缩物。测定HMF的提取回收率以及HMF浓缩物中的HMF纯度，结果HMF提取到水层中的提取率为96.7％，HMF浓缩物中的HMF纯度为88.7质量％。另外，HMF浓缩物中的水分的含有率为3.1质量％。

实施例16(由糖蜜制造HMF 4)

(工序a)

向200mL玻璃制的四口烧瓶中加入16.2g实施例11中使用的糖蜜作为糖原料、64.8g二甲基亚砜(Sigma-Aldrich Japan K.K.制造)作为反应溶剂、以及1.6g磷酸作为催化剂。以50ml/分钟在容器内部空间中流通氮气，一边充分搅拌内容物，一边升温至140℃，之后持续保温和搅拌3小时并进行了反应。

反应结束之后，一边维持搅拌一边冷却至内容物的温度为30℃以下。冷却之后，按照与实施例1同样的方法进行了分析。其结果，蔗糖的转化率为99％以上，果糖的转化率为99％以上，葡萄糖的转化率为28％，以加入的糖蜜的质量标准计确认生成了14.8％(2.38g)的HMF。

(工序b)

将含有与上述工序a同样的方法得到的7.7g的HMF的二甲基亚砜溶液在0.6kPa下减压蒸馏馏去二甲基亚砜，得到24.2g的HMF浓缩液。向得到的HMF浓缩液中加入105.0g离子交换水稀释浓缩液。

相对于25.0g得到的水溶液，加入2倍质量的二氯甲烷，进行水溶液层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作3次，混合在提取操作中得到的二氯甲烷溶液层，用旋转蒸发器(50℃热水浴)馏去二氯甲烷，浓缩HMF。用高效液相色谱仪进行了测定，结果浓缩液中的HMF的质量为0.34g，纯度为61.6质量％，二甲基亚砜的含有率为19.4质量％。HMF的提取回收率为76.2％。

(工序c)

将工序b中得到的HMF浓缩液移至分液漏斗中，作为疏水性溶剂加入10.0g二氯甲烷，稀释HMF浓缩液之后，加入7.0g的离子交换水和0.1g的异丙醇，进行有机溶剂层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作4次，将在提取操作中得到的水溶液用旋转蒸发器(50℃热水浴)进行浓缩，得到HMF浓缩物。测定了HMF的提取回收率以及HMF浓缩物中的HMF纯度，结果HMF提取到水层中的提取率为94.5％，HMF浓缩物中的HMF纯度为74.5质量％。另外，HMF浓缩物中的水分的含有率为1.6质量％，二甲基亚砜的含有率为19.6质量％。

实施例17(由糖蜜制造HMF 5)

按照与实施例16同样的方法进行工序a。

除了在实施例16的工序b中作为疏水性溶剂使用甲基异丁基酮进行了提取操作以外，进行与实施例16的工序b同样的提取操作。浓缩液中的HMF的质量为0.40g，纯度为61.1质量％，二甲基亚砜的含有率为3.3质量％。HMF的提取回收率为91.8％。

除了在实施例16的工序c中作为疏水性溶剂使用甲基异丁基酮进行提取操作以外，进行了与实施例16的工序c同样的提取操作。HMF提取到水层中的提取率为83.5％，HMF浓缩物中的HMF纯度为69.0质量％。另外，HMF浓缩物中的水分的含有率为2.9质量％，二甲基亚砜的含有率为4.3质量％。

实施例18(由果糖制造HMF)

(工序c：水提取精制)

称量在实施例1的工序b中得到的HMF浓缩液5.5g(HMF纯度为82.2％)，将其移至分液漏斗，加入40.0g二氯甲烷(和光纯药工业公司制造，LogP值：1.25)，稀释了HMF浓缩液之后，加入1.0g异丙醇(关东化学公司制造)、20.0g离子交换水，进行了有机溶剂层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作5次，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩在提取操作中得到的水溶液，得到HMF浓缩物。HMF提取到水层中的提取率为92％，HMF浓缩物中的HMF纯度为97.0％。

实施例19(由果糖制造HMF)

(工序c：水提取精制)

称量5.0g通过与实施例1的工序b同样的操作得到的HMF浓缩液(纯度82.2％)，将其移至分液漏斗中，加入40.0g环己酮(Sigma-Aldrich Japan K.K.制造)，稀释HMF浓缩液之后，加入20.0g的离子交换水，进行了有机溶剂层中的HMF的分液提取操作。进行该提取操作5次，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩在提取操作中得到的水溶液，得到HMF浓缩物。HMF提取到水层中的提取率为51.0％，HMF浓缩物中的HMF纯度为95.9％。

实施例20(由果糖制造HMF)

(工序c-2：溶剂提取精制)

将1.5g实施例1的工序c中得到的HMF浓缩物溶解于1.5ml醋酸乙酯(和光纯药工业公司制造，LogP值：0.73)中。在搅拌中将得到的醋酸乙酯溶液缓慢滴加到预先加入了50ml甲苯(和光纯药工业公司制造)的玻璃制烧杯中。滴加结束之后，静置溶液，分取有机溶剂层。将残渣再次溶解到1.5ml醋酸乙酯中并进行回收。回收的醋酸乙酯溶液再次进行上述工序，分取有机溶剂层。将得到的有机溶剂层混合，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩，得到1.2g橙色的HMF浓缩物。浓缩液中的HMF纯度为98.2％。

实施例21(由果糖制造HMF)

(工序c-2：再结晶精制)

将1.2g实施例20中得到的HMF浓缩物溶解于100g甲苯中，在-30℃下冷却静置，析出淡黄色针状结晶。回收甲苯溶液，用旋转蒸发器(50℃热水浴)浓缩，进行同样的操作2次。得到的结晶用充分冷却了的甲苯清洗，使之减压干燥，得到淡黄色针状结晶0.9g。

重复同样的操作，得到4.5g淡黄色针状结晶。浓缩物中的HMF纯度为96.7％。

实施例22(通过氧化方法1制造2,5-呋喃二羧酸(FDCA))

向500mL钛制电磁阀式高压釜(日东高压公司制造)中加入3.97g由实施例18得到的HMF(纯度97.0％)、44.89g的醋酸(和光纯药工业公司制造)、0.27g的醋酸钴(和光纯药工业公司制造)、0.47g的醋酸锰(Sigma-Aldrich Japan K.K.制造)、0.10g的溴化钠(和光纯药工业公司制造)。密封容器之后，用氧充分置换内部空间。之后一边充分搅拌内容物一边升温至150℃，向内部空间部提供氧并保持0.3MPa。之后一边持续保温和搅拌3小时一边进行了反应。反应结束之后，维持搅拌并冷却至内容物的温度为30℃以下。冷却之后，过滤内容物分离固体物和滤液，用纯水和甲醇的混合液稀释固体物和滤液，用液相色谱仪进行测定。

HMF通过测定在UV检测法(吸收波长：254nm)中得到的色谱图中的HMF的峰面积，使用预先制作好的HMF的浓度-面积的关系式计算样品中的浓度。其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为100％，HMF氧化物的收率为80.9％(3.78g)。其中，FDCA的收率为73.8％(3.52g)，DFF的收率为7.1％(0.27g)。

实施例23(通过氧化方法1制造FDCA和甲酰基呋喃(DFF))

除了加入4.53g由实施例21得到的HMF(纯度96.7％)、41.93g的醋酸(和光纯药工业公司制造)、0.26g的醋酸钴、0.52g的醋酸锰、0.14g的溴化钠以外，以与实施例22同样的条件进行反应，用液相色谱仪进行了测定。

其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为99.9％，HMF氧化物的收率为84.2％(4.42g)。其中，FDCA的收率为71.0％(3.85g)、DFF的收率为13.1％(0.57g)。

比较例1(由果糖制造HMF)

(工序c-2：吸附处理精制)

使用6.37g实施例1的工序b(不进行工序c)中得到的HMF浓缩物(HMF含量：3.96g，HMF纯度：62.2％)通过柱色谱进行了精制。向玻璃制柱容器中混合加入200g二氧化硅(关东化学株式会社制造的Silica Gel 60N，40～50μm)和展开剂。展开剂使用将丙酮(和光纯药工业公司制造)和己烷(和光纯药工业公司制造)以1:1(体积比)混合调制而成的溶液。通过柱将HMF浓缩物每一定量分离到试管中，馏去溶剂，得到4.1gHMF浓缩物。HMF回收率为99.7％，浓缩物中的HMF纯度为94.7％。

比较例2(通过氧化方法1制造FDCA)

除了加入了10.0g的通过实施例1的工序b(不进行工序c)得到的HMF(纯度79.7％)、48.85g的醋酸、0.31g的醋酸钴、0.59g的醋酸锰、0.14g的溴化钠以外，以与实施例22同样的条件进行反应，用液相色谱仪进行测定。

其结果，确认了以加入的HMF量标准计HMF的转化率为99.9％，作为HMF氧化物的FDCA收率为1.3％(0.12g)。

比较例3(通过氧化方法1制造FDCA、DFF和CFF)

除了加入了3.92g的通过比较例1得到的HMF(纯度94.7％)、46.05g的醋酸、0.07g的醋酸钴、0.15g的醋酸锰、0.06g的溴化钠以外，以与实施例22同样的条件进行反应，用液相色谱仪进行测定。

其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为94.1％，HMF氧化物的收率为0.5％(0.018g)。其中，FDCA的收率为0.3％(0.012g)、DFF的收率为0.1％(0.003g)、CFF的收率为0.1％(0.003g)。

实施例24(通过氧化方法2制造2,5-呋喃二羧酸(FDCA))

向50ml玻璃制三口烧瓶中，加入1.71g通过实施例19得到的HMF(纯度95.9％)、0.19g将4％钯、1％铂、5％铋担载于活性炭上的催化剂(Evonik Degussa公司制造，含水率为53.7％)、12.92g离子交换水。接下来，在烧瓶上安装搅拌翼(月牙形)、氧气导入管、排出管以及温度计。将液相在400rpm下搅拌，以50ml/min流通氮气并以反应液(液相)的温度在16分钟内达到60℃的方式升温。接下来，一边加入2.15g48％氢氧化钠水溶液(作为氢氧化钠为25.80mmol)并以100mol％/小时(相对于HMF加入比)的比例吹入氧，一边进行氧化反应24小时。

反应结束之后，从反应液中过滤催化剂得到HMF的水溶液。采集水溶液相，用纯水和甲醇的混合液稀释用液相色谱仪进行测定。其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为99.6％，作为HMF氧化物的FDCA(钠盐型)收率为37.3％(0.97g)。

实施例25(通过氧化方法2制造FDCA)

除了分别加入1.21g通过实施例20得到的HMF(纯度98.2％)、0.18g的将4％钯、1％铂、5％铋担载于活性炭上的催化剂(EvonikDegussa公司制造，含水率53.7％)、9.07g离子交换水，以反应液(液相)的温度在23分钟内达到60℃的方式升温，加入1.79g的48％氢氧化钠水溶液(作为氢氧化钠为21.48mmol)，进行27小时反应之外，进行与实施例24同样的操作

其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为100％，作为HMF氧化物的FDCA(钠盐型)收率为56.0％(1.03g)。

比较例4(通过氧化方法2制造FDCA和CFF)

除了分别加入3.57g通过实施例1的工序b(不实施工序c)得到的HMF(纯度80.3％)、0.38g的将4％钯、1％铂、5％铋担载于活性炭上的催化剂(Evonik Degussa公司制造，含水率为53.7％)、27.76g离子交换水，以反应液(液相)的温度在15分钟内达到60℃的方式升温，加入4.01g的48％氢氧化钠水溶液(作为氢氧化钠为48.12mmol)，进行了30小时反应之外，进行与实施例24同样的操作。

其结果，以加入的HMF量标准计HMF的转化率为100％，HMF氧化物的收率为26.9％(1.08g)。其中，FDCA(钠盐型)收率为25.9％(1.04g)，CFF收率为1.0％(0.04g)。

通过上述实施例1～21可知，通过使用了疏水性溶剂和反应溶剂的简便的提取操作可以高效并且经济地制造高纯度的5-羟甲基糠醛。进一步，通过上述的实施例22～25可知，通过将上述得到的5-羟甲基糠醛简便地氧化，可以高效并且经济地制造高纯度的5-羟甲基糠醛氧化物。

另一方面，在不进行本发明方法所涉及的工序c的比较例2～4中，可知即便进行工序d也阻碍了氧化，不能高收率地得到5-羟甲基糠醛氧化物。

产业上利用的可能性

通过本发明的制造方法得到的HMF作为生物提炼基础物质期待作为PET替代树脂或者燃料、化学合成品、表面活性剂、香妆品等的中间体原料，也期待在医药品或者功能性食品等中的开展。另外，通过本发明的制造方法得到的HMF氧化物可以适合用作树脂或者调色剂粘合剂的单体、医药、农药、香料等的领域中的中间体。

Claims

1.一种5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

具有下述工序a～c，

2.如权利要求1所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

工序a中使用的反应溶剂为选自水、高极性非质子性有机溶剂、以及离子液体中的1种或者2种以上。

3.如权利要求1或2所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

工序b中使用的疏水性溶剂的水-辛醇分配系数为0.3以上。

4.如权利要求1～3中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

工序b中使用的疏水性溶剂为选自甲基异丁基酮、环己酮、2-丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯乙烷、以及己烷中的1种或者2种以上。

5.如权利要求1～4中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

在工序a中使用的反应溶剂为水，在该工序a中在水和疏水性溶剂的存在下使糖原料进行脱水反应，得到含有5-羟甲基糠醛的水以及含有5-羟甲基糠醛的疏水性溶剂，从而同时进行工序a和工序b。

6.如权利要求1～5中任一项所述的5-羟甲基糠醛的制造方法，其中，

进一步具有下述工序c-2，

工序c-2：从在工序c中得到的含有5-羟甲基糠醛的水溶液中，通过选自脱水、再结晶、溶剂提取以及吸附处理中的1种或2种以上来精制5-羟甲基糠醛的工序。

7.一种5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

具有将通过权利要求1～6中任一项所述的制造方法得到的5-羟甲基糠醛氧化的工序d。

8.如权利要求7所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

在金属催化剂和卤素化合物的存在下，在有机酸溶剂中使工序d的5-羟甲基糠醛与氧化性气体接触来进行工序d的5-羟甲基糠醛的氧化。

9.如权利要求8所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

金属催化剂为选自钴系催化剂和锰系催化剂中的1种或2种以上。

10.如权利要求7～9中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

在含有选自周期表第8～11族中的1种或者2种以上的金属元素的催化剂的存在下使工序d的5-羟甲基糠醛与氧化性气体接触来进行工序d的5-羟甲基糠醛的氧化。

11.如权利要求10所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

催化剂含有选自钌、铑、钯、锇、铱、铂、金和钴中的1种或2种以上的金属元素，并且含有选自锡、铋、硒、碲和锑中的1种以上的元素作为第2金属。

12.如权利要求6～11中任一项所述的5-羟甲基糠醛氧化物的制造方法，其中，

5-羟甲基糠醛氧化物为选自2,5-呋喃二羧酸、二甲酰基呋喃、2-羧基-5-甲酰基呋喃、5-羟甲基-2-呋喃羧酸、以及5-乙酰氧基甲基-2-呋喃羧酸中的1种或者2种以上。