CN103860541A

CN103860541A - 用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂

Info

Publication number: CN103860541A
Application number: CN201410030484.4A
Authority: CN
Inventors: J·T·多尔顿; D·D·米勒
Original assignee: University of Tennessee Research Foundation
Current assignee: University of Tennessee Research Foundation
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2008-04-14
Publication date: 2014-06-18
Also published as: IL201352A0; CN101678035A; AU2008239601B2; WO2008127717A1; KR20150041198A; EP2136815A4; EP2732820A1; JP2010523683A; AU2008239601A1; KR101882882B1; EP2136815A1; IL201352A; EA200970956A1; KR20100016333A; KR20160129918A; UA99609C2; US20070281906A1; JP2014111612A; CA2683767A1; KR101542812B1

Abstract

本发明提供了SARM化合物或者包含其的组合物在治疗对象中的各种疾病或病症中的应用，所述疾病尤其包括糖尿病疾病和/或障碍例如心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病和糖尿病性视网膜病。

Description

用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂

本申请是2008年4月14日提交的名称为“用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂”的第200880019984.0号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了SARM化合物及其在治疗对象中的各种疾病或病症中的应用，其中所述疾病或病症包括糖尿病和相关疾病例如慢性肾病、肾病、神经病和视网膜病；糖尿病、胰岛素抵抗、恶病质、心血管疾病及相关病症例如动脉粥样硬化、脑血管疾病等。

背景技术

肥胖症及其相关疾病代表所有工业化国家内的主要健康问题。肥胖症被定义为相对于瘦体重的体脂肪过量，其直接与疾病例如冠状动脉疾病、中风、和糖尿病的发病率增加相联系，而且是其存在定义“综合征X”的因素之一。

“综合征X”和“代谢综合征”的核心是组织对胰岛素作用的抵抗这一共同特征。对胰岛素的这种受损的生物反应表现在胰岛素的代谢和血管作用中。综合征X的最常见的表现与肥胖症有关。

在个体中对胰岛素抵抗(IR)的适应性反应产生代偿性高胰岛素血症。随着对象的进行性胰岛素抵抗，他们的临床参数表现出不同程度的变化，包括血压、和/或血清葡萄糖水平升高、和/或胆固醇和/或甘油三酯、和/或尿酸、和/或增加凝结的因子。当这些临床参数已足够改变时患者可能差异性地显现出公认的临床病症，包括：II型糖尿病、高血压、高脂血症或者血脂失调症、特别是(但不限于)高甘油三酯血症、高尿酸血症或者痛风，和高凝性(定义为异常的增高的形成凝块的趋势，特别是在血管内形成凝块)。这些临床病症是公认的心血管(冠状动脉和脑血管)疾病的风险因素。

对促发IR(例如肥胖症)的因素或者IR本身的治疗可改善许多起初看上去不相关的临床病症。例如，引起体重减轻的单独的饮食或者药物治疗药会降低血压、血糖和甘油三酯。设计用以改善胰岛素敏感度的药物也可以有利地改变血压、酯和血糖。

糖尿病特征在于在碳水合物的生成和利用中的代谢缺陷，由于不能保持适当的血糖水平而导致血糖升高或者高血糖症。对糖尿病治疗的研究已集中于试图使空腹和餐后血糖水平正常化。目前的治疗包括给药外源性胰岛素、口服给药药物和饮食疗法和锻炼。

已识别了糖尿病的两种主要形式。I型糖尿病，或者胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素(调节碳水化合物的利用的激素)的绝对缺乏的结果。II型糖尿病，或者非胰岛素依赖性糖尿病，常伴有正常或者甚至升高水平的胰岛素，并且似乎是组织对胰岛素不能适当地反应的结果。II型糖尿病的并发症包括视网膜病、肾病、神经病和冠心病，并且被认为是由蛋白过度糖化(其又是循环葡萄糖水平过量的结果)触发。

在基础科学和临床水平上都急需新的创新方法以开发可用于治疗、阻止、抑制以下疾病和与其相关的疾病、病症或病况，或者降低其发病率的化合物：a)糖尿病；b)葡萄糖不耐受症；c)高胰岛素血症；d)胰岛素抵抗；e)血脂失调症；f)恶病质；g)高胆固醇血症；h)高血压；i)心血管疾病或障碍；j)动脉粥样硬化；k)中风；l)脑血管病。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的糖尿病、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式I的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

Q是烷基、F、Cl、Br、I、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或者SR；

或者Q与同它连接的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

其中R是C₁-C₄烷基、芳基、苯基、烯基、羟基、C₁-C₄卤代烷基、卤素或卤代烯基。

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

或其异构体、药学可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的葡萄糖不耐受症、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式I的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

Q是烷基、F、Cl、Br、I、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的高胰岛素血症、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的胰岛素抵抗、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗与糖尿病相关的疾病、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在另一个实施方案中，所述与糖尿病相关的疾病包括神经病、视网膜病、肾病、慢性肾病、代谢综合征或者它们的组合。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的脂肪肝病症、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

或其异构体、药学可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们

的任何组合。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的心血管疾病、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象中的恶病质、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物的步骤：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在另一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在一个实施方案中，对象感染有HIV或结核病。在另一个实施方案中，所述对象患有癌症。在另一个实施方案中，所述对象患有囊性纤维化。在另一个实施方案中，所述对象患有厌食症。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和治疗剂的组合物：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

或者Q与同它连接的苯环一起为结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

其中R是C₁-C₄烷基、芳基、苯基、烯基、羟基、C₁-C₄卤代烷基、卤素或卤代烯基；

并且治疗剂是：

抗癌药、免疫调节剂、治疗糖尿病的药、治疗神经系统的药物、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗皮肤病或皮肤病症的药物、抗感染药、治疗肝脏的药物、治疗肾脏的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药、治疗内分泌系统的药物、维生素、口颌药、泌尿生殖药、行为调节药、治疗呼吸系统的药物、治疗血液系统的药物、治疗眼科疾病的药物，或者它们的任何组合。

在一个实施方案中，所述化合物的特征在于式III的结构：

在另一个实施方案中，所述治疗剂是抗雄激素、抗雌激素、单克隆抗体、化疗药物、免疫抑制剂或者抗炎药、免疫刺激剂、磺酰脲、美格列奈、胰岛素、双胍、噻唑烷二酮或α-葡萄糖苷酶抑制剂、拟肾上腺素药、肾上腺素受体拮抗剂、拟胆碱能药、毒蕈碱阻断剂、神经节阻断剂、麻醉剂、镇痛药、治疗神经肌肉传递的药物、神经系统兴奋剂、镇静剂、神经变性障碍药物、抗癫痫药、抗精神病药、抗成瘾药、抗心律失常药、抗心绞痛药、血管活性药、钙通道阻断剂、抗高血压药、利尿药、抗凝血药或者纤维蛋白溶解剂、降胆固醇药、阿片样物质、5-HT₃受体拮抗剂、吸附剂、填充剂、软便药(stool softening agent)或者轻泻剂、泻药、止吐药、催吐药、抗酸药、H₂-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、5-氨基水杨酸药、前列腺素、糖皮质激素、类维生素A、光化学治疗药、光动力学药、氨基乙酰丙酸、氨苯砜、除虫菊酯、拟除虫菊酯、沙利度胺、抗疟药、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒药、磺胺药、甲氧苄啶药、喹诺酮药、噁唑烷酮药、防腐剂、β-内酰胺药、氨基糖苷药、四环素药、氯霉素药、大环内酯药、林可胺药、杆菌肽药、糖肽药、多粘菌素药、抗原生动物药、驱肠虫药、可的松、秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸、青霉胺、维生素、α-葡萄糖苷酶、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌醇、左旋多巴、地西泮、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、触珠蛋白、卡尼汀、甾体、大麻素甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、胰脏提取物(pancreas extract)、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素-释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、雌激素、孕酮、特异性雌激素受体调节剂(SERM)、子宫兴奋剂、子宫松弛药、雄激素、抗雄激素、前列腺素、多巴胺受体激动剂、α-肾上腺素受体阻断剂、合成代谢甾体、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-2激动剂、抗胆碱能药支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质甾类、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱或者神经氨酸酶抑制剂、贝他根、betimol、青眼露(timoptic)、贝特舒(betoptic)、贝特舒、ocupress、optipranolol、xalatan、阿法根(alphagan)、派立明、trusopt、cospot、pilocar、pilagan、丙炔、opticrom、安贺拉、livostin、阿乐迈、emadine、patanol、alrex、dexacidin、maxitrol、tobradex、blephamide、ocufen、voltaren、profenal、pred forte、econpred plus、eflone、flarex、inflamase forte、inflamase mild、lotemax、vexol、polytrim、红霉素、ciloxan、ocuflox、tobrex或者garamycin，或者它们的任何组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗以下疾病、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法：糖尿病、葡萄糖不耐受症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂肪肝病症、心血管疾病、动脉粥样硬化、恶病质、瘤形成、肌肉骨骼疾病或障碍、炎症、眼科疾病、泌尿道疾病、血液病、结缔组织疾病或者肾病，所述方法包括向对象给药如本文中所述的组合物的步骤。

附图说明

图1：来自用式III的化合物处理的大鼠的器官重量，以完整对照的百分比表示。*P-值<0.05对完整对照。

图2：来自阉割的用式III的化合物处理的大鼠的器官重量，以完整对照的百分比表示。*P-值<0.05对完整对照。

图3：在阉割大鼠中，与氧雄龙比较，式III的化合物的器官重量保持剂量-反应曲线。

图4：在阉割大鼠中，式III的化合物的器官重量维持的剂量-反应曲线。使用

中的S形E_max模型，通过非线性回归分析得到肛提肌(实心三角)、前列腺(空心圆)和精囊(实心正方形)的E_max和ED₅₀值。

图5：来自阉割的用式III的化合物处理的大鼠的器官重量，以完整对照的百分比表示。*P-值<0.05对完整对照。

图6：在阉割大鼠中，式III的化合物的器官重量再生剂量-反应曲线。使用

图7：在大鼠中，通过式III的化合物降低胆固醇。

图8：使用0.1mg、0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III的所有对象的总瘦体重增加。

图9：使用0.1mg、0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III的所有对象的总脂肪重变化。

图10：文迪雅、格列吡嗪和化合物III的胰岛素抵抗结果(包括胰岛素、葡萄糖和HOMA-IR水平)。

图11：在大鼠中，化合物III对比目鱼肌强度的改善。

图12：通过股骨远端的pQCT分析测定的小梁骨矿物质密度12A。大鼠股骨远端的代表性重建12B。股骨远端的BV/TV分析12C。股骨远端的小梁数12D。

图13：图示了化合物III在雄性和雌性狗的血浆中的循环水平。

图14：描述了响应于DHT或者SARM的AR的募集。图14A的Ven图显示应答于DHT、SARM或者DHT和SARM，与运载体相比较显著募集AR的启动子的数量。图14B说明了经测定具有已知功能的基因(1023)的分类，所述基因的启动子在应答于DHT(空心条)、SARM(实心条)时被AR占据或者是应答于DHT或者SARM共用的启动子(阴影条)。图14C描述了应答于DHT、SARM或者DHT和SARM的雄激素响应性AR直接靶向基因启动子的计算鉴别。从AR启动子阵列分析实验测定的人类和直系同源(orthologous)小鼠序列中搜索ARE的存在。

图15：描述了响应于DHT或者SARM的SRC-1的募集。图15A描述了通过实时定量PCR测量的向PSA增强子募集。数值以在IP DNA库中检测到的靶与在总输入DNA库中检测到的靶的比值表示。空心条是运载体处理组，实心条是DHT处理组，阴影条是SARM处理组。图15B描述的Ven图显示响应于DHT或SARM或者DHT和SARM，与运载体相比较显著募集SRC-1的启动子的数量。图15C描述了具有已知功能(1015)的测定的基因的分类，所述基因的启动子在应答于DHT(空心条)、SARM(实心条)时被SRC-1占据或者是应答于DHT和SARM共用的启动子(阴影条)。图15D描述了应答于DHT、SARM或者DHT和SARM的SRC-1靶向基因启动子中的雄激素相应性组分的计算鉴别。从SRC-1启动子阵列实验测定的人类和种间同源小鼠序列中搜索ARE的存在。

图16：图16A描述了向各种启动子的AR募集。在1%csFBS中培养LNCaP细胞6天，以降低基础转录因子募集，并用运载体(空心条)、100nM DHT(实心条)或者SARM(阴影条)处理60min。用AR抗体进行ChIP测定，并使用实时rtPCR引物和探针测量从阵列中向表现显著性的各种启动子的募集。数值以在IP DNA库中检测到的靶DNA与在总输入DNA库中检测到的靶DNA的比值表示。实验重复进行三次。图16B描述了AR向其募集的启动子的基因转录的测量。通过处理在1%csFBS(STAT5B、GAS7、APIG1、AXIN1、ATM和MSX-1)或者完全血清(NFkB1E)中培养的LNCaP细胞测量基因转录。用运载体(空心条)、DHT(实心条)或者SARM(阴影条)处理细胞。提取RNA，实时rtPCR*表明在运载体-处理的样品中显著性为P<0.05。IP-免疫沉淀反应；ChIP-染色质免疫沉淀反应。

图17：图17A描述了向各种启动子的SRC-1募集。在1%csFBS中培养LNCaP细胞6天，以降低基础转录因子募集，并用运载体(空心条)、100nM DHT(实心条)或者SARM(阴影条)处理指定的时间段。用SRC-1抗体进行ChIP测定，使用定量rtPCR(表1中给出的引物和探针)测量从阵列中向显示显著性的各种启动子的募集。数值以在IP DNA库中检测到的靶与在总输入DNA库中检测到的靶的比值表示。图17B描述了在用100nMDHT或者SARM处理1小时的LNCaP细胞中SRC-1和SHC-1之间的相互作用。用IgG或者SHC-1抗体使蛋白提取液免疫沉淀。图17C描述了在含有运载体(空心条)、DHT(实心条)或者SARM(阴影条))的1%csFBS中培养的LNCaP细胞的募集SRC-1的启动子的基因转录的测量。通过实时RT-PCR测量基因转录。图17D描述的Ven图比较了响应于DHT或者SARM时，被AR和SRC-1占据的启动子的完全列表。

具体实施方式

在以下详细说明中，为了提供对本发明的彻底理解，列举了许多具体的细节。但是，本领域的技术人员应理解在没有这些具体细节的情况下可以实施本发明。在其它情况下，对公知的方法、步骤和组分未进行详细描述以免使本发明模糊。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、阻止、抑制人类对象中的疾病、减少其严重性、降低其发病率、减少其发病机制或者延缓其发作的方法，尤其是：(a)糖尿病；(b)葡萄糖不耐受症；(c)高胰岛素血症；(d)胰岛素抵抗；(e)糖尿病性肾病；(f)糖尿病性神经病；(g)脂肪肝病症、(h)心血管疾病；(i)恶病质，所述方法包括向所述对象给药式III的化合物：

或其异构体、药学可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，本发明提供了包含式III的化合物的组合物，或者式III的化合物用于治疗骨病和/或再吸收、肌肉萎缩或者与肌肉萎缩相关的疾病、前列腺癌，和/或为雄激素依赖性病症和/或晚期肾病、虚弱和/或骨质疏松提供激素治疗的应用。

在一个实施方案中，本发明提供了使用如本文中所述的式III的化合物或者包含其的组合物的治疗方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗方法，其中所述化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在一些实施方案中，本发明提供了使用SARM的治疗所述疾病、障碍或者病症的方法，并且包括包含相同化合物的组合物的应用。

在一个实施方案中，本发明提供了通过给药如本文所述的任何SARM和任选的其它治疗剂，或者包含其的组合物治疗、阻止、抑制疾病、减少其严重性、降低其发病率、减少其发病机制或者延缓其发作的方法，尤其是：(a)糖尿病；(b)葡萄糖不耐受症；(c)高胰岛素血症；(d)胰岛素抵抗；(e)糖尿病性肾病；(f)糖尿病性神经病；(g)脂肪肝病症、(h)心血管疾病；(i)恶病质。

在一个实施方案中，术语“治疗”包括预防性的以及障碍缓解性(remitative)的治疗。术语“减少”、“阻止”和“抑制”具有它们通常被理解的意思，即减轻(或者在另一个实施方案中为降低，或者在另一个实施方案中为延迟，或者在另一个实施方案中为减少)疾病、障碍或病症的发病率、严重性或者发病机理。在实施方案中，术语治疗是指延缓疾病、障碍或病症的进展，延长其缓解期、降低其发病率或者缓解与其相关的症状。在一个实施方案中，术语“治疗”、“减少”、“阻止”或者“抑制”是指降低与所述疾病、障碍或病症有关的发病率、死亡率或者它们的组合。在一个实施方案中，术语“进展”是指范围或者严重性增加、发展、增加或者恶化。在另一个实施方案中，术语“复发”意指疾病在缓解之后再现。在一个实施方案中，本发明的治疗方法减少疾病的严重性，或者在另一个实施方案中，减少与疾病有关的症状，或者在另一个实施方案中，减少病期中表达的生物标记物的数量。

在一个实施方案中，术语“治疗”及其包括的方面是指向患有所述疾病、障碍或病症的对象给药，或者在一些实施方案中是指向易患所述疾病、障碍或病症的对象给药。术语“易患”被认为尤其是指与所述疾病的发病率、严重性等的趋势或者统计学上的增高有关的遗传图谱或者家族关系。在一些实施方案中，术语“易患”被认为尤其是指与所述疾病的高风险有关的生活方式。在一些实施方案中，术语“易患”被认为尤其是指与所述疾病有关的生物标记物的出现，例如在癌症中术语“易患”癌症可以包括所述癌症的癌前期前体的出现。

在一些实施方案中，术语“减少发病机理”应理解为包括减少与具体疾病、障碍或者病症有关的组织损伤，或者器官损伤。在另一个实施方案中，术语“减少发病机理”应理解为包括减少相关疾病、障碍或病症的发病率或者严重性。在另一个实施方案中，术语“减少发病机理”应理解为包括降低相关的疾病、障碍或者病症或与其相关的症状的数量。

在另一个实施方案中，术语“给药”意指使对象接触本发明的化合物。给药可以在体外完成，即在试管内完成，或者在体内完成，即在活的生物体例如人类的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括将本发明的化合物给药至对象。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(I)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合的应用：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

或者Q与其连接的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O；或者在另一个实施方案中，T是OH；或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃；或者在另一个实施方案中，Z是NO₂；或者在另一个实施方案中，Z是CN；或者在另一个实施方案中，Z在对位；或者在另一个实施方案中，Y是CF₃；或者在另一个实施方案中，Y在间位；或者在另一个实施方案中，Q在对位；或者在另一个实施方案中，Q是对位的烷基、卤素、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或者SR；或者在另一个实施方案中，是它们的任何组合。

其中

X是O；

Z是NO₂、CN、COR或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl、F或者Sn(R)₃；

Q是CN；

T是OH、OR、-NHCOCH₃、NHCOR或者OC(O)R；

R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或者OH；

并且

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(Ia)结构表示的SARM化合物的外消旋体的应用：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

或者Q与其连接的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；并且

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，Q在对位，并且X是O。在另一个实施方案中，Q是对位的烷基、卤素、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR，

其中R是芳基、苯基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、卤素、烯基或者卤代烯基。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(II)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合的应用：

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是氢键受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

Y是脂溶性基团、I、CF₃、烷基、甲酰基、烷氧基、Br、Cl、Sn(R)₃；

R是烷基、芳基、苯基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤素或OH；

并且Q是CN、卤素、乙酰氨基-、三氟乙酰氨基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是氢键受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

Y是脂溶性基团、CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl、Sn(R)₃；

并且Q是烷基、卤素、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或者SR、CN、卤素、乙酰氨基-、三氟乙酰氨基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。

在一个实施方案中，X是O；或者在另一个实施方案中，T是OH；或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃；或者在另一个实施方案中，Z是NO₂；或者在另一个实施方案中，Z是CN；或者在另一个实施方案中，Y是CF₃；或者在另一个实施方案中，Q是烷基、F、Cl、Br、I、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR、CN、卤素、乙酰氨基-、三氟乙酰氨基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基，或酮；或者在另一个实施方案中，是它们的任何组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了由式(II)的结构表示的SARM的应用：

其中

X是O；

Z是NO₂、CN、COR或CONHR；

R是烷基、芳基、苯基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤素或者OH；并且

Q是CN。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(III)的结构表示的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合的应用：

在另一个实施方案中，本发明提供了由式(IV)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合的应用：

其中

X是O或者NH；

T是OH、OR、NHCOCH₃、NHCOR或者OC(O)R；

Z是氢、烷基、NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或者CONHR；

Y是氢、烷基、CF₃、甲酰基、烷氧基、卤素、羟基烷基或者烷基醛；

R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、卤代烯基、烯基或者OH；并且

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃,或者CF₂CF₃。

A是选自以下的基团：

其中

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆独立地为H、卤素、NO₂、CN、NHCOR₉、N(COR₉)₂、COR₁₀、OR₁₁、OSO₂R₁₂、SO₂R₁₃、NHSO₂R₁₂、SR₁₄、亚胺环、烷基或者被至少一个卤素、CN、NH₂、OH、烷氧基取代基取代的烷基；或者R₂和R₃、R₃和R₄、R₄和R₅，或R₅和R₆，与与其连接的任何环原子一起形成稠合的5–7元脂肪族或者芳香族的碳环，或者形成含有1–3个选自N、O、S的杂原子的稠合的5–7元杂环；或者由结构A、B或C表示：

R₇和R₈独立地为H、卤素、烷基或者烯基；

R₉和R₁₀独立地为烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、芳基、N(R₁₅)₂或者-OR₁₆；

R₁₁和R₁₄独立地为H、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、芳基、-COR₁₇；

R₁₂和R₁₃独立地为烷基或者烯基、卤代烷基或者芳基；

R₁₅和R₁₆独立地为H、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基或者芳基；

R₁₇是烷基、烯基、卤代烷基或者芳基。

根据本发明的此方面，在一个实施方案中，X是O；或者在另一个实施方案中，T是OH；或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃；或者在另一个实施方案中，Z是NO₂；或者在另一个实施方案中，Z是CN；或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是NHCOCF₃；或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是CN；或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是F；或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢；或者在另一个实施方案中，Z在对位；或者在另一个实施方案中，Y在间位；或者在另一个实施方案中，是它们的任何组合。

在一个实施方案中，其中X是键或CH₂的式II的化合物是具有最小的拮抗剂活性或者无拮抗剂活性的激动剂。在另一个实施方案中，化合物XVIII和XIX是具有最小的拮抗剂活性或者无拮抗剂活性的激动剂。

本发明涉及由式(XX)的结构表示的化合物的应用：

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T是OH、OR、NHCOCH₃或NHCOR；

其中R是C₁–C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或者羟基；

A是由以下结构表示的5元或者6元饱和的、不饱和的或者芳香族的碳环或者杂环：

B是由以下结构表示的5元或者6元饱和的、不饱和的或者芳香族的碳环或者杂环：

其中A₁-A₁₁各自为C、CH、CH₂、O、S、N或NH；

B₁-B₁₁各自为C、CH、CH₂、O、S、N或NH；

Z是氢键受体、烷基、H、NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或者CONHR；Y是脂溶性基团、氢、烷基、甲酰基、烷氧基、羟基烷基、烷基醛、CF₃、F、I、Br、Cl、CN、C(R)₃或者Sn(R)₃；并且

Q₁和Q₂各自独立地为H、烷基、卤素、CN、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或者SR；

其中R是C₁–C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或者羟基。在一个实施方案中，所述烷基基团是CH₃。

取代基Z和Y可以处于带有这些取代基的5元或6元环(以下称为“A环”)的任意位置上。相似地，取代基Q可以处于带有此取代基的5元或6元环(以下称为“B环”)的任意位置上。应理解：当任意的环成员A₁-A₁₁或者B₁–B₁₁是O或S时，则这些环成员是未取代的。还应理解：当任意的环成员A₁-A₁₁或B₁-B₁₁是O或者S时，则O或S原子和相邻的环成员之间的虚线表示单键。

在一个实施方案中，A环包括任意类型的饱和的或者不饱和的碳环。在一个实施方案中，A环是6元饱和碳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在一个实施方案中，A环是5元饱和碳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元碳环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元碳环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。

在另一个实施方案中，A环包括任何类型的饱和的、不饱和的或者芳香族杂环。在另一个实施方案中，A环是6元饱和杂环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是5元饱和杂环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元杂环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元杂环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是6元杂芳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，A环是5元杂芳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。

相似地，B环包括任何类型的饱和的或不饱和的碳环。在一个实施方案中，B环是6元饱和碳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在一个实施方案中，B环是5元饱和碳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元碳环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元碳环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。

在另一个实施方案中，B环包括任何类型的饱和的、不饱和的或者芳香族杂环。在另一个实施方案中，B环是6元饱和杂环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是5元饱和杂环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元杂环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元杂环，其环可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是6元杂芳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。在另一个实施方案中，B环是5元杂芳环，其可以是未取代的，或被任何上述取代基单取代或者多取代。

适当的A环和/或B环的非限制性实例是：碳环例如环戊烷环、环戊烯环、环己烷环和环己烯环，和杂环例如吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、哌啶、哌嗪、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噻唑、咪唑、异噁唑等。

在一个实施方案中，“烷基”基团是指饱和的脂肪烃，包括直链的、支链的和环状的烷基基团。在一个实施方案中，烷基基团具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基基团具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基基团具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基基团具有1-4个碳。烷基基团可以是未取代的，或者被选自卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代(thio)和硫代烷基中的一个或多个基团取代。在一个实施方案中，烷基基团是CH₃。

在另一个实施方案中，“烯基”基团是指不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链的、支链的和环状的基团。烯基基团可以具有一个双键、两个双键、三个双键等。烯基基团的实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基基团可以是未取代的，或者被选自卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基中的一个或多个基团取代。

“卤代烷基”基团是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基基团，在一个实施方案中，被F取代；在另一个实施方案中，被Cl取代；在另一个实施方案中，被Br取代；在另一个实施方案中，被I取代。

“芳基”基团是指具有至少一个碳环芳基或杂环芳基的芳基，其可以是未被取代的，或者被选自卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基，或者硫代或硫代烷基的一个或多个基团取代。芳基环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施方案中，芳基基团是1-12元环。在另一个实施方案中，芳基基团是1-8元环。在另一个实施方案中，芳基基团包含1-4个稠合环。

“羟基”基团是指OH基团。本领域技术人员应理解当T是OR时，R不是OH。

在一个实施方案中，术语“卤素”在一个实施方案中是指F；在另一个实施方案中是指Cl；在另一个实施方案中是指Br；在另一个实施方案中是指I。

在另一个实施方案中，“芳基烷基”基团，是指与芳基相连的烷基，其中烷基和芳基同上定义。芳基烷基基团的实例是苄基基团。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、杂质或者晶体，或者它们的组合的应用。

在一个实施方案中，术语“异构体”包括，但不局限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。

在一个实施方案中，术语“异构体”的含义包括SARM化合物的光学异构体。本领域的技术人员应理解本发明的SARM含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中的SARM可能以旋光形式或者外消旋形式存在并以所述形式被分离出来。一些化合物还可能显示为多晶型。应理解：本发明包括任何外消旋形式、旋光形式、多晶型形式或者立体异构体形式或者它们的混合物，所述形式具有可用于治疗如本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，SARM是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。如何制备旋光形式是本领域公知的(例如通过重结晶技术拆分外消旋体、通过从旋光性原料合成、通过手性合成或者使用手性固定相的色谱分离)。

本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，其可以通过使本发明的化合物与酸或碱反应制备。

可以从无机酸或有机酸制备式I-XX的胺的适当的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐(hemisulfate)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙基磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸的盐(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。

在一个实施方案中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族的、脂环族的、芳香族的、芳代脂肪族的(araliphatic)、杂环的、羧酸类和磺酸类的有机酸，其实例是乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、algenates、烷羧酸盐(alkane carboxylate)、取代的烷羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐(carboxilate)、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、glucorate、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、乙醇酰对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)(methylenebis(beta-oxynaphthoate))、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、甲磺酸盐、马来酸一钾、黏酸盐、单羧酸盐、mitrates、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酞酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐(pectinate)、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、丹宁酸盐、茶氯酸盐、三卤代乙酸盐、triethiodide、三羧酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。

在一个实施方案中，羧酸类或者酚类的无机盐的实例可以选自铵盐、碱金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐；碱土金属盐包括钙盐、镁盐、铝盐；锌盐、钡盐、胆碱盐、季铵盐。

在另一个实施方案中，羧酸类或者酚类的有机盐的实例可以选自精氨酸、有机胺包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺、苄星、叔丁基胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、二环己基胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉(picolies)、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇和脲。

在一个实施方案中，可以通过常规的方法形成所述的盐，例如通过在所述盐不溶于其中的溶剂或介质中或者在溶剂例如水(在真空下或者通过冷冻干燥将其除去)中使产物的游离碱或者游离酸形式与一个或多个当量的适当的酸或碱反应；或者通过使现有的盐的离子与另一种离子或者适当的离子交换树脂交换。

本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物的应用。

本发明提供了如本文所述的化合物的衍生物的应用。在一个实施方案中，“衍生物”包括但不局限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一个实施方案中，本发明进一步包括如本文所述的化合物的水合物的应用。在一个实施方案中，“水合物”包括但不局限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

在其它的实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的代谢物的应用。在一个实施方案中，“代谢物”意指由另外的物质经代谢或代谢过程生成的任何物质。

在其它的实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的药物产品的应用。在其它的实施方案中，术语“药物产品”是指适合于药用的组合物(药物组合物)，例如如本文所述的组合物。

可以通过本领域已知的任何方法制备如本文中所述的化合物尤其包括在美国专利申请序列号11/505,363和美国专利申请序列号11/505,499中描述的那些方法；通过引用的方式完全地将它们全文并入本文中。

在一些实施方案中，用于本发明的方法的化合物是雄激素受体的非甾体配体，并且可以显示组织选择性雄激素活性和/或合成代谢活性。这些新活性成分在雄性中可有效地治疗各种激素相关病症例如性功能障碍、性欲下降、勃起机能障碍、性腺功能减退、肌肉衰减症(sarcopenia)、骨量减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、良性前列腺增生和/或前列腺癌。此外，所述化合物可用于口服睾酮替代疗法和治疗前列腺癌。在其它实施方案中，所述化合物可有效地治疗雌性中的各种激素相关性病症，其包括：性功能障碍、性欲下降、性腺功能减退、肌肉衰减症、骨量减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位、不育、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。在其它实施方案中，所述SARM可有效地治疗、阻止、抑制下述疾病，或者降低其发病率：II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖不耐受症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂失调症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、脂肪肝病症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病和中风。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物可有效地预防和治疗肌肉萎缩障碍、与骨有关的障碍，以及与糖尿病相关的障碍。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物可在雄性和雌性中单独地使用或者作为组合物使用，用于治疗各种激素相关性病症，例如性腺功能减退症、肌肉衰减症、勃起机能障碍、性欲低下、骨质疏松和生育力(fertility)。在一些实施方案中，如本文所述的化合物可用于刺激或者促进或者恢复各种过程的功能，其继而致使治疗如本文所述的病症，尤其包括促进红细胞生成、骨生成、肌肉生长、葡萄糖摄取、胰岛素分泌，和/或预防脂肪生成、凝固(clotting)、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、破骨细胞活性等。

在一个实施方案中，本发明的方法利用接触或者结合受体的所述化合物，并由此介导所述作用。在一些实施方案中，所述受体是核受体，其在一个实施方案中是雄激素受体，或者在另一个实施方案中是雌激素受体，或者在另一个实施方案中是孕酮受体，或者在另一个实施方案中是糖皮质激素受体。在一些实施方案中，由于在对象中结合多种受体的作用，可以同时发生多重作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物的组织选择性作用使其可同时作用于不同的靶器官。

在一些实施方案中，如在本文的实验例8中所例证，组织选择性可以随特异性的启动子相互作用而变化。

药物组合物

在一些实施方案中，本发明提供了使用方法，其包括给药包含所述化合物的组合物。本文中使用的“药物组合物”指“治疗有效量”的活性成分(即所述SARM化合物)和药学上可接受的载体或稀释剂。本文中使用的“治疗有效量”是指为特定病症和给药方案提供治疗作用的用量。

本文中使用的术语“给药”是指使对象接触本发明的SARM化合物。本文中使用的给药可以在体外(即在试管中)或者在体内(即在细胞或活的有机体例如人类)的组织中实现。在一个实施方案中，本发明包括向对象给药本发明的化合物。

可以通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药含有SARM活性成分的药物组合物，例如通过口服给药、肠胃外给药、血管内给药、癌旁给药(paracancerally)、经黏膜给药、透皮给药、肌肉内给药、鼻内给药、静脉内给药、皮内给药、皮下给药、舌下给药、腹腔内给药、心室内给药、颅内给药、阴道内给药、吸入给药、直肠给药、瘤内给药，或者通过可以将重组病毒/组合物递送至组织的任何方法(例如针或者导管)。或者，对于向黏膜细胞、皮肤或者眼部用药，可能需要局部给药。另一种给药方法是通过吸入剂或者气雾剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物经口服给药，并因此将其配制成适合于口服给药的形式，即固体或液体制剂。适合的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂、散剂等。适合的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，将所述SARM化合物配制成胶囊剂。根据此实施方案，除了所述SARM活性化合物和惰性载体或者稀释剂外，本发明的组合物还包含硬明胶胶囊剂。

在一个实施方案中，微粉化的胶囊剂包括含有本发明的SARM的颗粒，其中此处使用的术语“微粉化的”是指粒径小于100微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于50微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于35微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于15微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于10微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于5微米的颗粒。

此外，在另一个实施方案中，通过静脉内注射、动脉内注射或者肌内注射液体制剂来给药所述药物组合物。适当的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油剂等。在一个实施方案中，药物组合物经静脉内给药，并因此将其配制成适合于静脉内给药的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经动脉内给药，并因此将其配制成适合于动脉内给药的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经肌肉内给药，并因此将其配制成适合于肌肉内给药的形式。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物被局部地给药至身体表面，并因此将其配制成适合于局部给药的形式。适合的局部用制剂包括凝胶剂、软膏剂、霜剂、洗剂、滴剂等。为了局部给药，将所述SARM活性成分或者它们的生理耐受性衍生物例如盐、酯、N-氧化物等，配制成在含有或不含有药用载体的生理学可接受的稀释剂内的溶液剂、混悬剂或者乳剂，并以所述形式施用。

此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物以栓剂例如直肠栓剂或者尿道栓剂的形式给药。另外，在另一个实施方案中，所述药物组合物通过皮下植入小丸剂给药。在又一个实施方案中，所述小丸剂在一段时间内提供SARM活性成分的控释。在又一个实施方案中，所述药物组合物经阴道内给药。

在另一个实施方案中，可以在囊泡特别是脂质体内递送所述活性化合物(参见Langer,Science249:1527-1533(1990);Treat等，Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,同上，pp.317-327;参见大致同上)。

本文中使用的“药学上可接受的载体或者稀释剂”为本领域技术人员所公知。所述载体或者稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或者稀释剂、用于液体制剂的液体载体或者稀释剂、或者它们的混合物。

固体载体/稀释剂包括但不局限于：树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素物质(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或者它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括本发明的SARM或其任何组合，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的实施方案，适合的赋形剂和载体可以是固体或者液体，并且其类型通常基于使用的给药类型而选择。脂质体也可以用于递送所述组合物。适合的固体载体的实例包括：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。口服剂型可以包含适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂(flow-inducing agents)和熔解剂(melting agent)。液体剂型可以包含例如适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔解剂。肠胃外给药和静脉内给药形式还应包含无机物和其它物质以使它们与注射剂型或者选用的给药系统相容。当然，也可以使用其它的赋形剂。

对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水性的或者非水性的溶液、悬浮液、乳液或者油。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯类例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、环糊精，乳液或者悬浮液包括盐水和缓冲介质。油的实例是源于石油、动物、植物或者合成的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花籽油和鱼肝油。

肠胃外给药运载体(用于皮下注射、静脉内注射、动脉内注射或者肌内注射)包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液和不挥发油。静脉内给药运载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂例如基于林格氏右旋糖的那些等。实例是添加或不添加表面活性剂和其它药学上可接受的佐剂的无菌液体例如水和油。通常，特别是对于可注射的溶液剂而言，水、盐水、右旋糖水溶液和有关的糖溶液、及二醇类例如丙二醇或者聚乙二醇是优选的液体载体。油的实例是源于石油、动物、植物或者合成的那些油例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花籽油和鱼肝油。

此外，所述组合物可以进一步包括粘合剂(例如阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔树胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔树胶、羟乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲液(例如Tris-HCI.、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂例如白蛋白或者明胶以避免吸附至表面、洗涤剂(例如吐温20、吐温80、PluronicF68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如Cremophor、甘油、聚乙二醇、苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、环糊精、失水山梨醇酯、硬脂酸)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔树胶)、甜味剂(例如阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、着色剂、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。

在一个实施方案中，本文中提供的药物组合物是控释组合物，即其中的SARM化合物在给药后的一段时间内释放的组合物。控释或者缓释组合物包括亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)内的制剂。在另一个实施方案中，所述组合物是即释型组合物，即其中所有的SARM化合物在给药后都被立即释放的组合物。

在另一个实施方案中，所述药物组合物可以在控释系统中释药。例如，可以利用静脉输液、植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或者其它给药模式给药所述活性成分。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,supra;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等，Surgery88:507(1980);Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物物质。在又一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶即脑部附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984)。在Langer的综述中讨论了其它控释系统(Science249:1527-1533(1990)。

所述组合物还可以包括：将活性物质加入高分子化合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上，或者加入脂质体、微乳、胶束、单层或者多层囊泡、红细胞血影或者原生质球之上。这样的组合物会影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。

本发明还包括：用聚合物(例如泊洛沙姆或者泊洛沙胺)包衣的颗粒组合物，以及与定向对抗组织特异性受体、配体或者抗原的抗体偶联的化合物，或者与组织特异性受体的配体偶联的化合物。

本发明还包括经共价连接水溶性聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或者聚脯氨酸而改性的化合物。已知在静脉注射后改性的化合物比相应的未改性的化合物显示出显著较长的血液内半衰期(Abuchowski等,1981;Newmark等,1982;和Katre等,1987)。所述改性还可以增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、增强化合物的物理和化学稳定性、并且大大降低化合物的免疫原性和反应性。因此，与使用未改性化合物相比，通过以较少的次数或者更小的剂量给药这样的聚合物-化合物加合物可以实现需要的体内生物活性。

含有活性组分的药物组合物的制备是本领域熟知的，例如通过混合、粒化或者成片剂步骤。通常将治疗活性组分与药学上可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，使所述SARM活性成分或者它们的生理耐受性的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等与惯用于此目的的添加剂例如运载体、稳定剂或者惰性稀释剂混合，并且通过常规的方法转化成适合于给药的形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或者油性溶液剂。对于肠胃外给药，如果需要，用常规的并适用于此目的的物质例如增溶剂或其它物质将所述SARM活性成分或者它们的生理耐受性的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液剂、混悬剂或者乳剂。

可以将活性组分以中和的药学上可接受的盐形式配制成组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或者抗体分子的游离氨基基团形成的盐)，其是与无机酸例如盐酸或者磷酸，或者有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的盐。由游离羧基基团形成的盐也可以衍生自无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或者氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。

为了用于药物，式I-XX的化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，其它盐也可以用于制备如本发明所述的化合物或它们的药学上可接受的盐。适当的本发明的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过使如本发明所述的化合物的溶液和药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学上可接受的酸是例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或者磷酸。

在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物I-XX的药物组合物。在一个实施方案中，这样的组合物可用于口服睾酮替代疗法。

在一个实施方案中，本发明还提供了包含两个或多个本发明的I-XX的化合物或者其多晶型物、异构体、水合物、盐、N-氧化物等的组合物。本发明还涉及组合物和药物组合物，其仅包含SARM或者包含SARM与孕酮或者雌激素的组合，或者在另一个实施方案中，包含SARM与化学治疗化合物、骨原性或者肌原性化合物，或者适用于本文所述应用的其它活性成分的组合。在一个实施方案中，本发明的组合物包含适合的载体、稀释剂或者盐。

在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给药本发明的式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.01-1mg的剂量给药式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1–200mg的剂量给药式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1–10mg的剂量给药式I-XX的化合物，或者在另一个实施方案中，每日0.1–25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.1–50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3–15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3–30mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5–25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5–50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75–15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75–60mg，或者在另一个实施方案中，每日1–5mg，或者在另一个实施方案中，每日1–20mg，或者在另一个实施方案中，每日3–15mg，或者在另一个实施方案中，30–50mg，或者在另一个实施方案中，每日30–75mg，或者在另一个实施方案中，每日100–2000mg。

在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给药式III的化合物。在一个实施方案中，以1mg的剂量给药式III的化合物。在另一个实施方案中，以0.01mg、0.03mg、0.1mg、0.3mg、0.75mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或者100mg的剂量给药式III的化合物。

在一个实施方案中，可以以各种剂量给药本发明的式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.01-1mg的剂量给药式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1–200mg的剂量给药式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1–10mg的剂量给药式III的化合物，或者在另一个实施方案中，每日0.1–25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.1–50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3–15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3–30mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5–25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5–50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75–15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75–60mg，或者在另一个实施方案中，每日1–5mg，或者在另一个实施方案中，每日1–20mg，或者在另一个实施方案中，每日3–15mg，或者在另一个实施方案中，30–50mg，或者在另一个实施方案中，每日30–75mg，或者在另一个实施方案中，每日100–2000mg。

在一个实施方案中，本发明提供了使用方法，其包括给药包含以下成分的药物组合物：a)如本文中所述的化合物的任何实施方案；和b)药学上可接受的载体或者稀释剂；应理解其包括如本文中所述的化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合，并且可以包含式I-XX的化合物。

在一些实施方案中，本发明提供了包含以下成分的药物组合物的使用方法：a)如本文中所述的化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合；b)药学上可接受的载体或者稀释剂；c)助流剂；和d)润滑剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含以下成分的药物组合物的使用方法：a)如本文中所述的化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合；b)乳糖单水合物；c)微晶纤维素；d)硬脂酸镁；和e)胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明的方法利用包含SARM化合物的组合物，其优势在于：所述化合物是雄激素受体的非甾体配体，并且显示出体内合成代谢活性。根据此方面，这样的化合物不伴有严重的副作用，提供了方便的给药模式，降低制备成本，并且是口服生物可利用的，与其它不期望的甾体受体无显著的交叉反应性，而且可以具有长生物半衰期。

对于向哺乳动物给药，特别是向人类给药，预期医生将能确定最适合于个体的实际剂量和治疗期，并且其可以随具体个体的年龄、体重和反应而变化。

在一个实施方案中，用于给药的组合物可以是无菌的溶液剂，或者在其它实施方案中，为水性或者非水性的混悬剂或者乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯例如油酸乙酯，或者环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可以包含湿润剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，组合物还可以包含无菌水或者任何其它无菌的可注射介质。

在一个实施方案中，本发明提供了用于本发明的任何方法中的化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案。在一个实施方案中，正如本领域技术人员所理解的，SARM或者包含其的组合物的应用将有效地抑制、阻止、增强或者刺激对象中的预期反应。在另一个实施方案中，所述组合物可以进一步包含其它活性成分，其活性可用于给药SARM化合物的具体应用的目的。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含5a-还原酶抑制剂、另一种SARM、SERM、芳化酶抑制剂，例如，但不局限于阿那曲唑、依西美坦或者来曲唑；GnRH激动剂或者拮抗剂、甾体或者非甾体GR配体、甾体或者非甾体PR配体、甾体或者非甾体AR拮抗剂、17-醛酮还原酶抑制剂或者17b-羟基甾体脱氢酶抑制剂。在一些实施方案中，这样的组合物可以用于治疗激素依赖性病症，例如不育、对激素反应性癌症(例如性腺癌或者泌尿生殖器癌)的瘤形成。

在一些实施方案中，所述组合物包括如本文所述的SARM和另一种治疗化合物，尤其是5ARI例如非那雄胺、度他雄胺、艾宗特来；其它SARM，例如RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine、ACP-105；SERM，例如他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[¹⁸F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲、CT-101、CT-102、VG-101；GnRH激动剂或者拮抗剂例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安替肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、舒夫戈利、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810、acyline；FSH激动剂/拮抗剂、LH激动剂/拮抗剂、芳化酶抑制剂例如来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法罗唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利罗唑、NKS-01、伏罗唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特(aminogluethimide)、罗谷亚胺；甾体或者非甾体糖皮质激素受体配体例如ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、塞斯坤西林(sesquicillin)、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069、UGR-07；甾体或者非甾体孕酮受体配体；甾体或者非甾体AR拮抗剂例如氟他胺、羟氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、羟基甾体脱氢酶抑制剂、PPARα配体例如苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐；PPARγ配体例如达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、利格列酮、萘格列酮；双重作用PPAR配体例如那格列扎、法格列扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎、PN-2034、PPARδ；17-酮还原酶抑制剂、3β-DHΔ4,6-异构酶抑制剂、3β-DHΔ4,5-异构酶抑制剂、17,20碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂、17,20-裂解酶抑制剂或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含生长素释放肽(Ghrelin)受体配体或者生长激素类似物和促分泌素、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉生长抑制因子(Myostatin)类似物、蛋白酶体抑制剂、雄激素/合成代谢甾体、Enbrel黑皮质素(Melanocortin)4受体激动剂、胰岛素或者它们的组合。在一些实施方案中，这样的组合物可以用于治疗肌肉衰减症或者肌肉骨骼病症。

在一些实施方案中，所述组合物包含如本文所述的SARM和另一种治疗化合物，尤其是生长素释放肽受体配体或者生长激素类似物和促分泌素，例如普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡莫瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572、JMV-1843、雄激素/合成代谢甾体例如睾酮/氧雄龙；黑皮质素4受体激动剂例如布美诺肽、生长素释放肽或其类似物例如人类生长素释放肽、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679、U-75799E)、瘦蛋白(美曲普汀、聚乙二醇化的瘦蛋白；瘦蛋白受体激动剂例如LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦蛋白、AAV-hOB、rAAVhOB；胰岛素(短效型、中效型和长效型制剂)；氢化可的松或者皮质甾类或者它们的组合。

在一些实施方案中，本发明预期分别地并且通过相似的或者可选的途径给药包含单独的活性成分的组合物，所述组合物配制成适合于给药途径的形式。在一些实施方案中，本发明预期在相同制剂中给药包含单独的活性成分的组合物。在一些实施方案中，本发明预期在一段时间内交错给药、同时给药各活性成分，但是它们在对象内的作用是增效的。

应理解给药两种或者多种活性成分的任何上述的方法、时间、途径或者它们的组合应被认为是包括在如本文所述的短语“组合给药”的范围内。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与抗癌药组合给药。在一个实施方案中，所述抗癌药是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体用于诊断、监测或者治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗癌症细胞上的特异性抗原。在一个实施方案中，所述单克隆抗体用作癌症细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体增强患者的免疫反应。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗细胞生长因子，因此阻断癌症细胞生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素或者它们的组合缀合或者连接。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与如上述的SARM化合物缀合或者连接。

在另一个实施方案中，本发明包括SARM化合物和组合物，其中本发明的化合物与结合至靶向活性成分例如单克隆抗体(例如鼠或者人源化的单克隆抗体)的活性成分组合或者与其共价结合。在一个实施方案中，所述的结合至靶向活性成分的活性成分是细胞毒素活性成分。应理解后一种组合可以使得以更高的特异性将细胞毒素活性成分引入例如癌细胞中。因此，细胞毒素活性成分的活性形式(即游离形式)将仅仅存在于抗体靶向的细胞中。当然，本发明的化合物也可以与对癌症具有治疗作用的单克隆抗体组合。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与选择性酪氨酸激酶抑制剂组合给药。在一些实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂抑制促癌受体的催化位点，由此抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂调节生长因子信号转导。在一些实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂靶向EGFR(ERB B/HER)家族成员。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与癌症疫苗组合给药。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是治疗性疫苗，因此治疗现有的癌症。在一些实施方案中，所述癌症疫苗是预防性疫苗，因此预防癌症的发生。在一个实施方案中，两种类型的疫苗都具有减小癌症负荷的潜力。在一个实施方案中，向癌症患者给药治疗或者治疗性的疫苗，并且将其设计以强化身体对已形成的癌症的天然防御。在一个实施方案中，治疗性疫苗可以阻止现有癌症的进一步生长、阻止已治疗的癌症的复发，或者清除未被先前的治疗杀死的癌细胞。在一些实施方案中，将预防或者预防性疫苗给药至健康的个体，并且将其设计以靶向表现出高患病风险的个体的癌症。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是抗原/佐剂疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是全细胞肿瘤疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是树突状细胞疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗包含病毒载体和/或DNA疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是个体基因型疫苗。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与抗癌化疗活性成分组合给药。在一个实施方案中，所述抗癌化疗活性成分是烷化剂，例如，但不局限于环磷酰胺。在一个实施方案中，所述抗癌化疗活性成分是细胞毒素型抗生素，例如，但不局限于多柔比星。在一个实施方案中，所述抗癌化疗活性成分是抗代谢物，例如，但不局限于甲氨蝶呤。在一个实施方案中，所述抗癌化疗活性成分是长春花生物碱，例如，但不局限于长春地辛。在一些实施方案中，所述抗癌化疗活性成分包括铂化合物，例如，但不局限于卡铂和紫杉烷类例如多西他赛。在一个实施方案中，所述抗癌化疗活性成分是芳化酶抑制剂，例如，但不局限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与Bax活性调节剂例如泽泻醇B乙酸酯组合给药。在一个实施方案中，所述SARM化合物与血管紧张素II受体阻断剂例如氯沙坦组合给药。在一个实施方案中，所述SARM化合物与硒、绿茶儿茶素(green tea cachecin)、锯叶棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、染料木素或异黄酮组合给药。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与抗肿瘤药例如烷化剂、抗生素、激素类抗肿瘤药和抗代谢药组合给药。有效的烷化剂的实例包括烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶类，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类，例如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类例如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺(iphosphamide)、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇和哌泊溴烷。更多这样的药物已为药物化学和肿瘤学领域的技术人员所知。

在一些实施方案中，适合与SARM组合使用的其它活性成分包括蛋白合成抑制剂，例如相思豆毒素、金精三羧酸、氯霉素、大肠菌素E3、环己米特、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、鸟苷酰基亚甲基二磷酸酯(guanylyl methylenediphosphonate)和鸟苷酰基亚氨基二磷酸酯(guanylyl imidodiphosphate)、卡那霉素、春雷霉素、黄色霉素和O-甲基苏氨酸、蒴莲根毒蛋白(modeccin)、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌罗霉素、蓖麻毒蛋白、α-帚曲霉素、志贺氏毒素、焦土霉素、司帕霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌素和甲氧苄啶。DNA合成的抑制剂包括：烷化剂，例如硫酸二甲酯、丝裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS；插入剂例如吖啶染料、放线菌素、阿霉素、蒽类、苯并芘、溴化乙锭、二碘化丙锭缠结，以及活性成分例如偏端霉素和纺锤菌素也可以与本发明的化合物组合用于药物组合物中。DNA碱基类似物，例如阿昔洛韦、腺嘌呤、β-1-D-阿拉伯糖苷、甲氨蝶呤、氨蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非迪霉素、8-氮鸟嘌呤、偶氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶、β-1-D-阿拉伯糖苷、重氮氧基正亮氨酸、双脱氧核苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲和6-巯嘌呤也可以与本发明的化合物一起用于组合治疗。拓扑异构酶抑制剂例如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸；细胞分裂抑制剂，包括秋水仙酰胺、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；以及RNA合成抑制剂包括放线菌素D、α-鹅膏毒环肽和其它真菌鹅膏蕈毒素、蛹虫草菌素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖基苯并咪唑、利福平、曲张链菌素和利迪链菌素也可以与本发明的化合物组合以提供药物组合物。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与前列腺癌疫苗、泽泻醇B乙酸酯、血管紧张素II受体阻断剂或本领域已知的其它药物组合给药。在一个实施方案中，所述SARM化合物与降低前列腺肥大(良性或恶性)的活性成分例如硒、绿茶儿茶素、锯叶棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、染料木素和异黄酮食品及其它活性成分组合给药。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与免疫调节剂组合给药。在一个实施方案中，所述免疫调节剂是免疫抑制剂。在一个实施方案中，免疫抑制剂包括皮质甾类、环孢霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司-FK-506、抗胸腺细胞球蛋白、麦考酚酸酯或者它们的组合。在一个实施方案中，所述皮质甾类是糖皮质激素。

在一个实施方案中，所述免疫调节剂是免疫刺激剂。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是特异性免疫刺激剂，由此在免疫反应过程中提供抗原特异性，例如疫苗或者任何抗原。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是非特异性的免疫刺激剂，由此在不考虑抗原特异性的情况下提高另一种抗原的免疫反应，或者在无抗原特异性的情况下刺激免疫系统的组分。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是弗氏完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是弗氏不完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是montanide ISA佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是Ribi's佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是Hunter's TiterMax。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是铝盐佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是硝基纤维素吸附的蛋白。在一个实施方案中，所述非特异性免疫刺激剂是Gerbu佐剂。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗骨疾病、骨障碍或骨病症例如骨质疏松、骨折等的药物组合给药，并且本发明包括通过单独给药如本文所述的SARM或者给药如本文所述的SARM和其它活性成分的组合治疗上述疾病的方法。

在一个实施方案中，本发明为治疗、预防、阻止或者抑制患有癌症的对象中的骨骼相关性事件(SRE)，或者降低其发病风险提供了准备，所述骨骼相关性事件是例如骨折、骨外科手术、骨辐射、脊髓压迫、新骨转移、骨丢失或者它们的组合，其包括给药如本文所述的选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合。本发明尤其涉及在患有前列腺癌的正在接受或者已接受雄激素剥夺治疗(ADT)的对象中用式III的化合物治疗SRE。

在一个实施方案中，用本文提供的方法和/或用本文提供的组合物治疗的骨骼相关性事件是骨折，在一个实施方案中，其是病理性骨折、非外伤性骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折、形态测量性骨折(morphometric fracture)或者它们的组合。在一些实施方案中，骨折可以是单纯性骨折、开放性骨折、横断骨折、青枝骨折或者粉碎性骨折。在一个实施方案中，骨折可以发生在身体的任何骨头上，在一个实施方案中，其是在臂、腕、手、手指、腿、踝、脚、脚趾、髋、锁骨或者它们的组合中的任何一种或多种骨中的骨折。

在另一个实施方案中，本文中提供的方法和/或组合物可有效地治疗、预防、阻止、抑制或者降低骨骼相关性事件例如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨骼相关性疼痛或者它们的组合的风险。

在另一个实施方案中，设法用本文提供的方法和/或用本文提供的组合物治疗的骨骼相关性事件包括骨外科手术和/或骨辐射的需要，其在一些实施方案中是治疗在一个实施方案中由骨损伤或者神经压迫所引起的疼痛的需要。在另一个实施方案中，在对象中，设法用本文提供的方法和/或用本文提供的组合物治疗的骨骼相关性事件包括脊髓压迫或者抗肿瘤治疗变化的需要(包括激素治疗的变化)。在一些实施方案中，设法用本文提供的方法和/或用本文提供的组合物治疗的骨骼相关性事件包括治疗、阻止、预防骨转移或骨丢失，降低其发病率或者延缓其进展，或者减少其严重性。在一个实施方案中，骨丢失可以包括骨质疏松、骨量减少或者它们的组合。在一个实施方案中，骨骼相关性事件可以包括本文所列的实施方案的任何组合。

在一个实施方案中，例如，就病灶的数目、病灶的大小或者它们的组合而言，本文提供的方法和/或使用本文提供的组合物的方法可有效地降低向骨的转移。根据本发明的此方面以及在一个实施方案中，本文提供了在对象中预防或者抑制癌向骨转移的方法，其包括向对象给药组合物的步骤，所述组合物包含托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或类似物、官能性衍生物、代谢物或者它们的组合，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，这样的代谢物可以包括奥培米芬、非培米芬或者它们的组合。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。

本领域的技术人员会容易地认识到，按照本文提供的方法利用本文提供的组合物的抗肿瘤治疗的改变尤其可以随潜在的疾病的严重性、潜在的疾病的病源、患者的疼痛程度和患者的疼痛根源、以及疾病的病期的变化而实施、或者调整、或变化。在某些实施方案中，所述的治疗改变可以包括给药途径的改变(例如腔内给药、动脉内给药(intraartiarly)、瘤内给药等)、给药的组合物的形式的改变(例如片剂、酏剂、混悬剂等)、剂量的改变等。这些改变中的每个都是本领域公认的，并且都被本文提供的实施方案所涵盖。

在一个实施方案中，所述骨骼相关性事件是癌症治疗的结果。在一个实施方案中，所述骨骼相关性事件是激素剥夺治疗的结果，而在另一个实施方案中，它们是雄激素剥夺治疗(ADT)的结果。

在雄性中，虽然在成熟期性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及源于雄激素外周芳构化的雌激素水平的降低)与骨的脆弱有关，但是这种作用在已接受雄激素剥夺治疗的雄性中更加显著。

用于组合给药的这样的药物可以包括如本文所述的SERM、二膦酸盐，例如阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐(tiludroate)、氯膦酸盐(clodroniate)、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿伦膦酸盐、唑来膦酸盐、cimadronate、萘立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、高利塞膦酸盐(homoresidronate)、降钙素例如鲑鱼(salmon)、依降钙素、SUN-8577、TJN-135；维生素D或者衍生物(ZK-156979)；维生素D受体配体或其类似物例如骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299、DP-035、雌激素、雌激素衍生物，或者缀合雌激素；抗雌激素、孕酮、合成的雌激素/孕酮；RANK配体mAb，例如地舒单抗或者AMG162(Amgen)；ανβ3整联蛋白受体拮抗剂；破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；结合至破骨细胞受体的VEGF拮抗剂；钙受体拮抗剂；PTh(甲状旁腺激素)或其类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关肽)、组织蛋白酶K抑制剂(AAE581)；雷奈酸锶；替勃龙；HCT-1026、PSK3471；麦芽酚镓；Neutropin AQ；前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂；骨形态发生蛋白；BMP拮抗作用的抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K或者衍生物、抗再吸收药、依普黄酮、氟化物盐、膳食补钙剂、护骨素或者它们的任何组合。在一个实施方案中，如本文所述的SARM、护骨素和甲状旁腺激素的给药组合预期用于治疗任何骨病、骨障碍或者病症。

在一个实施方案中，所述免疫调节剂是抗炎药。在一个实施方案中，所述抗炎药是非甾类抗炎药。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎药是环氧合酶-1抑制剂。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎药是环氧合酶-2抑制剂。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎药是环氧合酶-1和环氧合酶-2的抑制剂。在一些实施方案中，非甾类抗炎药包括但不局限于阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、芬那酯、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奥沙普秦或者塞来考昔。在一个实施方案中，所述抗炎药是甾类抗炎药。在一个实施方案中，所述甾类抗炎药是皮质甾类。

在一个实施方案中，所述免疫调节剂是抗风湿药。在一个实施方案中，所述抗风湿药是非甾类抗炎药。在一个实施方案中，所述抗风湿药是皮质甾类。在一个实施方案中，所述皮质甾类是泼尼松或者地塞米松。在一个实施方案中，所述抗风湿药是减轻疾病的抗风湿药物。在一个实施方案中，所述减轻疾病的抗风湿药物是慢作用抗风湿药。在一个实施方案中，所述减轻疾病的抗风湿药是抗疟药。在一个实施方案中，减轻疾病的抗风湿药包括但不局限于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、金硫葡糖、金硫苹果酸钠或者金诺芬。在一个实施方案中，所述抗风湿药是免疫抑制细胞毒素药。在一个实施方案中，免疫抑制细胞毒素药包括但不局限于甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或者硫唑嘌呤。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与抗糖尿病药组合给药。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是磺酰脲。在一个实施方案中，磺酰脲包括但不局限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲或者格列齐特。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是美格列奈。在一个实施方案中，美格列奈包括但不局限于prandin或者那格列胺。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是双胍。在一个实施方案中，双胍包括但不局限于二甲双胍。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是噻唑烷二酮。在一个实施方案中，噻唑烷二酮包括但不局限于罗格列酮、吡格列酮或者曲格列酮。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一个实施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不局限于米格列醇或者阿卡波糖。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是PPARα/γ配体、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、SGLT(钠依赖性葡萄糖转运蛋白1)抑制剂或者FBP酶(果糖1,6-二磷酸酶)抑制剂。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是速效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是短效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效胰岛素和短效胰岛素的混合物。在一个实施方案中，所述胰岛素是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂，例如在2000年3月6日提交的U.S.Ser.No.09/519,079中公开的那些、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，和二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂例如在WO0168603中公开的那些，其通过引用并入本文。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗神经系统的药物组合给药。在一个实施方案中，所述治疗神经系统的药物是治疗自主神经系统的药物。在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是拟肾上腺素药物。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体激动剂或者它们的组合。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是儿茶酚胺。在一个实施方案中，拟肾上腺素药物包括但不局限于异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱或者多巴胺。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是直接作用的拟肾上腺素药物。在一些实施方案中，直接作用的拟肾上腺素药物包括但不局限于去氧肾上腺素、间羟胺或者甲氧明。

在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是肾上腺素受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂是卤代烷基胺、咪唑啉或者喹唑啉。在一个实施方案中，卤代烷基胺包括但不局限于酚苄明。在一个实施方案中，咪唑啉包括但不局限于酚妥拉明或者妥拉唑林。在一个实施方案中，喹唑啉包括但不局限于哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或者曲马唑嗪。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂具有组合的α-和β-肾上腺素受体阻断活性。在一个实施方案中，所述组合的α-和β-肾上腺素受体阻断剂是拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛或者美沙洛尔。

在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是拟胆碱能药。在一个实施方案中，所述拟胆碱能药是直接作用的拟副交感神经药。在一个实施方案中，直接作用的拟副交感神经药包括但不局限于醋甲胆碱、毛果芸香碱、卡巴胆碱或者贝胆碱。

在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是季铵类药。在一个实施方案中，季铵类药包括但不局限于依酚铵或者安贝铵。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是氨基甲酸酯例如毒扁豆碱、吡斯的明、新斯的明或者利斯的明。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是有机磷酸酯类药。在一个实施方案中，所述抑制剂靶向中枢神经系统中的乙酰胆碱例如他克林、多奈哌齐或者加兰他敏。

在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是毒蕈碱阻断剂。在一个实施方案中，所述毒蕈碱阻断剂是颠茄生物碱例如阿托品或者东莨菪碱。

在一个实施方案中，所述治疗自主神经系统的药物是神经节阻断剂。在一个实施方案中，神经节阻断剂包括但不局限于尼古丁、咪噻芬或者美卡拉明。

在一个实施方案中，所述治疗神经系统的药物是治疗中枢神经系统的药物。在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是局部麻醉药。在一个实施方案中，局部麻醉药包括但不局限于苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、布比卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或者罗哌卡因。在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是全身麻醉药。在一个实施方案中，全身麻醉药包括但不局限于地氟烷(esflurane)、七氟烷、异氟烷、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷、氙、丙泊酚、依托咪酯、美索比妥、咪达唑仑、地西泮(Diazepamor)、氯胺酮、硫喷妥钠/硫喷妥，或者利多卡因/丙胺卡因。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是镇痛药。在一些实施方案中，镇痛药包括但不局限于对乙酰氨基酚或者非甾类抗炎药。在一些实施方案中，镇痛药包括鸦片类药或者拟吗啡药例如吗啡、哌替啶、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、曲马多或者丁丙诺啡。在一些实施方案中，需要两种或更多种镇痛药的组合。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是肌肉松弛药或者血管收缩药。在一个实施方案中，肌肉松弛药包括但不局限于美索巴莫、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奥芬那君、亚硝酸戊酯、泮库铵、替扎尼定、可乐定或者加巴喷丁。在一个实施方案中，血管收缩药包括但不局限于抗组胺药、肾上腺素二甲基精氨酸、咖啡因、大麻、儿茶酚胺、减充血药、伪麻黄碱、去甲肾上腺素、四氢唑啉或者血栓烷。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是止吐药。在一个实施方案中，所述止吐药是5-HT3受体拮抗剂例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼或者托烷司琼。在一个实施方案中，所述止吐药是多巴胺拮抗剂例如多潘立酮氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪或者甲氧氯普胺。在一个实施方案中，所述止吐药是抗组胺药，例如赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、或者美克洛嗪。在一个实施方案中，所述止吐药是大麻素例如大麻或者marinol。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是镇静剂。在一个实施方案中，所述镇静剂是抗抑郁药例如米氮平或者曲唑酮。在一个实施方案中，所述镇静剂是巴比妥酸盐例如司可巴比妥、戊巴比妥或者异戊巴比妥。在一个实施方案中，所述镇静剂是苯并二氮杂

例如地西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、替马西泮、氯氮卓、氟硝西泮、劳拉西泮或者氯氮卓。在一个实施方案中，所述镇静剂是咪唑并吡啶例如唑吡坦或者阿吡坦。在一个实施方案中，所述镇静剂是吡唑并嘧啶例如扎来普隆。在一个实施方案中，所述镇静剂是抗组胺药例如苯海拉明、茶苯海明或者多西拉敏。在一个实施方案中，所述镇静剂是抗精神病药例如齐拉西酮、利司哌酮、喹硫平、氯氮平、丙氯拉嗪、奋乃静、洛沙平、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇或者氟奋乃静。在一个实施方案中，所述镇静剂是草药镇静剂例如缬草属植物、曼德拉草或者卡瓦。在一些实施方案中，所述镇静剂是艾司佐匹克隆、雷美替胺、甲喹酮、乙氯维诺、水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲乙哌酮、γ-羟基丁酸盐、乙醇、氯仿、佐匹克隆或者乙醚。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是神经变性障碍药物。在一个实施方案中，所述神经变性障碍药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂例如他克林、多奈哌齐、加兰他敏或者利斯的明。在一个实施方案中，所述神经变性障碍药是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂例如美金刚。在一个实施方案中，所述神经变性障碍药物减轻对运动神经元的损伤，例如利鲁唑。在一个实施方案中，所述神经变性障碍药物使导致所述疾病进展的基因沉默。在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是抗癫痫药(AED)。在一些实施方案中，抗癫痫药包括钠通道阻断剂、GABA受体激动剂、GABA重摄取抑制剂、GABA转氨酶抑制剂、具有潜在的GABA作用机制的AED、谷氨酸阻断剂或者具有其它作用机制的AED。在一些实施方案中，抗癫痫药包括但不局限于卡马西平、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氯巴占、氯硝西泮、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁、丙戊酸盐、非尔氨酯、托吡酯、左乙拉西坦或者普瑞巴林。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是抗成瘾药。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是解酒药例如戒酒硫。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是5-羟色胺摄取抑制剂、多巴胺能激动剂或者阿片样物质拮抗剂。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是治疗阿尔茨海默病的药物。在一些实施方案中，治疗阿尔茨海默病的药物包括但不局限于胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂或者降β药(beta lowering drug)。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是治疗轻度认知缺损的药物。在一些实施方案中，治疗轻度认知缺损的药物包括但不局限于AMPA调节剂。

在一个实施方案中，所述治疗中枢神经系统的药物是治疗帕金森病的药物。在一些实施方案中，治疗帕金森病的药物包括但不局限于多巴胺能药物、金刚烷胺、苯托品、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、卡比多巴/左旋多巴、司来吉兰/得普尼林、苯海拉明(iphenh_ydramine)、培高利特、丙环定、司来吉兰或者苯海索。

在一个实施方案中，所述SARM化合物和治疗阿尔茨海默病的药物例如胆碱酯酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、降β药联合给药；或者和治疗轻度认知缺损(MCI)的药物例如AMPA调节剂联合给药；或者与治疗帕金森病的药物例如多巴胺能药物联合给药；或者与治疗重性抑郁的药物例如SSRI's、SNRI's、例如度洛西汀联合给药；或者与治疗性功能障碍的药物例如PDE5抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗心血管系统的药物组合给药。在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是治疗充血性心力衰竭的药物。在一个实施方案中，所述治疗充血性心力衰竭的药物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或者依那普利拉。在一个实施方案中，所述治疗充血性心力衰竭的药物是β-阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、盐酸赛利洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸拉贝洛尔、左布诺洛尔、酒石酸美托洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、盐酸氧烯洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔或者马来酸噻吗洛尔。在一个实施方案中，所述治疗充血性心力衰竭的药物是地高辛。在一个实施方案中，所述治疗充血性心力衰竭的药物是利尿剂例如噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、留钾利尿剂或者它们的组合。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂包括但不局限于苄氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、

HCTZ、氢氯噻嗪、

氢氟噻嗪、

吲达帕胺、

甲氯噻嗪、美托拉宗、

泊利噻嗪、喹乙宗、

三氯噻嗪、希帕胺或者

在一些实施方案中，袢利尿剂包括但不局限于呋塞米(furosemide/frusemide)、布美他尼或者托拉塞米。在一些实施方案中，留钾利尿药包括但不局限于阿米洛利、氨苯蝶啶、醛甾酮拮抗剂或者螺内酯。

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是抗心律失常药。在一个实施方案中，所述抗心律失常药是钠通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂或者延长复极化的药物。在一个实施方案中，钠通道阻断剂包括但不局限于奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、美西律、恩卡尼或者氟卡尼。在一个实施方案中，β-肾上腺素能阻断剂包括但不局限于普萘洛尔、醋丁洛尔、艾司洛尔或者索他洛尔。在一个实施方案中，延长复极化的药物包括但不局限于索他洛尔或者胺碘酮。在一个实施方案中，钙通道阻断剂包括但不局限于维拉帕米、地尔硫、硝苯地平或者米贝拉地尔。在一个实施方案中，所述抗心律失常药是腺苷或者地高辛。

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是抗心绞痛药。在一个实施方案中，所述抗心绞痛药是抗血小板药、肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻断剂或者血管舒张药。在一些实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂和钙通道阻断剂包括如上文所述的药物。在一个实施方案中，所述抗血小板药是环氧合酶抑制剂、ADP抑制剂、磷酸二酯酶III抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或者腺苷重摄取抑制剂。在一个实施方案中，环氧合酶抑制剂包括但不局限于乙酰水杨酸或者乙酰水杨酸与双嘧达莫(dipyridimole)的组合。在一个实施方案中，ADP抑制剂包括但不局限于氯吡格雷、CS-747或者噻氯匹定(ticlopdipine)。在一个实施方案中，磷酸二酯酶III抑制剂包括但不局限于西洛他唑。在一个实施方案中，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂包括但不局限于阿昔单抗、rheopro、依替巴肽、integrilin、替罗非班或者aggrastat。在一个实施方案中，腺苷重摄取抑制剂包括但不局限于双嘧达莫。在一个实施方案中，血管舒张药包括但不局限于二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯或者硝酸甘油。在一个实施方案中，强心苷例如毛地黄或者哇巴因可以与SARM化合物组合使用。

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是血管活性药或者正性肌力药(inotrope)。在一个实施方案中，血管活性药或者正性肌力药包括但不局限于地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺、肼屈嗪、哌唑嗪、卡维地洛、硝普盐、硝酸甘油、卡托普利、赖诺普利、硝苯地平、地尔硫、氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦(atrsentan)和公开于美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如公开于WO00/01389中的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)或者硝酸酯。[是否应通过引用并入本文？]

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是抗凝血药。在一个实施方案中，所述抗凝血药是香豆素衍生物或者未分级的肝素。在一个实施方案中，香豆素衍生物包括但不局限于华法林。

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是纤维蛋白溶解剂，例如链激酶、尿激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶、拉诺普酶、葡激酶、vampire或者蛇毒纤溶酶。

在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药物是高胆固醇血症药例如烟酸-洛伐他汀、考来替泊HCl、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、消胆胺、消胆胺(Cholestyraminelight)、非诺贝特、考来维仑HCl或者依泽替米贝。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗胃肠系统的药物组合给药。在一个实施方案中，所述治疗胃肠(GI)系统的药物增强GI运动性。在一个实施方案中，所述增强GI运动性的药物是蠕动促进剂例如甲氧氯普胺、西沙必利、替加色罗或者红霉素。在一个实施方案中，所述治疗GI系统的药物降低GI运动性。在一个实施方案中，所述降低GI运动性的药物是阿片样物质例如吗啡、地芬诺酯、盐酸洛哌丁胺或者阿片。

在一个实施方案中，所述治疗GI系统的药物是吸附剂或者填充剂。在一个实施方案中，所述吸附剂是高岭土或者其它水合硅酸铝粘土。在一个实施方案中，所述水合硅酸铝粘土进一步地与果胶组合。在一个实施方案中，吸附剂或者填充剂包括碱式水杨酸铋、甲基纤维素、欧车前衍生物或者聚卡波非钙。

在一个实施方案中，所述治疗GI系统的药物是软便药。在一个实施方案中，软便药包括但不局限于：矿物油、多库酯钠磺基丁二酸钠二辛酯(docusate dioctyl sodium sulfosuccinate)、磺基丁二酸钙二辛酯或者磺基丁二酸钾二辛酯。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是轻泻药。在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是如上文所述的体积性(bulk forming)轻泻药。在一个实施方案中，所述轻泻药是容积性轻泻药例如乳果糖、山梨醇或者聚乙二醇。在一个实施方案中，所述轻泻药是盐类轻泻药例如镁乳、柠檬酸镁、磷酸钠、多库酯钾、山梨醇、磷酸钠-磷酸氢钠或者visicol。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是刺激性泻药(catharticstimulant)。在一个实施方案中，所述刺激性泻药是蒽醌衍生物例如药鼠李皮、芦荟、番泻叶或者大黄。在一个实施方案中，刺激性泻药是酚酞、蓖麻油或者比沙可啶。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是催吐药。在一个实施方案中，所述催吐药是吐根或者阿扑吗啡。在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是止吐药，例如抗组胺药、抗胆碱能药、苯并二氮杂

大麻素、多巴胺拮抗剂、吩噻嗪衍生物或者5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼或者格拉司琼。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是抗酸药。在一个实施方案中，所述的抗酸药物制剂包括缓冲剂例如碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁或者氢氧化铝。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是H2-受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述H2-受体拮抗剂是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或者尼扎替丁。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是质子泵抑制剂。在一些实施方案中，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rebeprazole)或者艾司奥美拉唑。

在一个实施方案中，所述的治疗GI系统的药物是治疗炎症的药物。在一个实施方案中，所述的治疗炎症的药物是5-氨基-水杨酸盐、皮质甾类、甲硝唑、环丙沙星、英利昔单抗(infiximab)、布地奈德或者抗-TNFα抗体。

在一个实施方案中，组合给药所述SARM化合物和治疗代谢疾病、障碍或病症的药物，所述疾病在一些实施方案中是指代谢综合征。在一些实施方案中，这样的药物尤其包括胰脂肪酶抑制剂例如奥利司他、西替司他、5-羟色胺，和去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如西布曲明、胰岛素敏化剂例如双胍类药(二甲双胍)或者PPAR激动剂、双重作用PPAR激动剂(莫格列扎、替格列扎、那格列扎)、PPAR-δ激动剂(GW-501516)、DPP-IV抑制剂(维格列汀、西格列汀)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、抗糖尿病组合(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素样肽-1类似物(艾塞那肽、利拉糖肽)、胰淀素类似物(普兰林肽)、他汀类(阿托伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)、胆固醇吸附抑制剂(依折麦布)、烟酸衍生物(即释和控释的烟酸、niaslo等)、抗异常脂血的固定组合(辛伐他汀/依折麦布、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/托塞匹布(torcetrapib)、辛伐他汀/烟酸(ER))、ACE抑制剂(雷米普利、卡托普利、赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(缬沙坦、替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(利莫纳班)、胆固醇酯转移蛋白或者CETP抑制剂(JTT-705、CETi-1)、β3肾上腺素能激动剂、PPARa配体、或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述的SARM化合物与治疗皮肤病的药物组合给药。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是皮质甾类或者糖皮质激素例如二丙酸倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、安西奈德、去羟米松、醋酸氟轻松、阿氯米松(aclometasone)、地奈德曲安西龙、氟替卡松、卤倍他索、莫米松或者氢化可的松。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是类维生素A例如异维A酸、阿维A、维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、贝沙罗汀、阿利维A酸或者β-胡萝卜素。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是光化学治疗药。在一个实施方案中，所述光化学治疗药是PUVA或者补骨脂素例如甲氧沙林。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是光动力学药物例如卟啉。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是氨苯砜(daspone)、沙利度胺、抗疟药、抗微生物剂或者抗真菌剂。在一个实施方案中，所述的抗疟药是氯喹或者羟基氯喹。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是抗生素。在一个实施方案中，所述抗生素是全身性抗生素例如灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬或者碘化钾。在一个实施方案中，所述抗生素是局部用抗真菌剂。在一些实施方案中，局部用抗真菌剂包括但不局限于环吡酮、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、奥昔康唑、特比萘芬或者托萘酯。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是抗病毒药例如干扰素α。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是抗疥药例如除虫菊酯或者拟除虫菊酯。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是免疫抑制剂例如吗替麦考酚酯或者6-硫代鸟嘌呤。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是局部用免疫抑制剂例如他克莫司、吡美莫司、咪喹莫特、5-氟尿嘧啶或者氮芥。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是抗组胺药例如多塞平。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是治疗色素沉着药物例如氢醌或者莫诺苯宗。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是蛋白或者重组蛋白例如贝卡普勒明、依那西普、地尼白介素毒素连接物(denileukin diftitox)或者肉毒毒素。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是辣椒素、蒽林、过氧苯甲酰或者卡泊三烯。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是角质软化剂。在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物是硫化硒。在一个实施方案中，所述的治疗或者预防皮肤病的药物是防晒剂。在一个实施方案中，所述防晒剂吸收UVB、UVA或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述的治疗皮肤病的药物可以是生长因子例如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)包括酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)、或者它们的任何组合。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与抗感染药组合给药。在一个实施方案中，所述抗感染药是抗生素药。在一个实施方案中，所述抗生素是β-内酰胺抗生素。在一个实施方案中，β-内酰胺抗生素包括但不局限于：青霉素、苄星青霉素、苄青霉素、阿莫西林、普鲁卡因青霉素、双氯西林、阿莫西林、氟氯西林、氨苄西林、甲氧西林、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、苯氧甲基青霉素、复合阿莫克拉维(co-amoxiclav)、头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、单环内酰胺、氨曲南或者卡巴培南。

在一个实施方案中，所述抗生素是四环素抗生素。在一个实施方案中，四环素抗生素包括但不局限于：四环素、金霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、米诺环素或者土霉素。

在一个实施方案中，所述抗生素是大环内酯抗生素。在一个实施方案中，大环内酯抗生素包括但不局限于：红霉素、阿奇霉素、罗红霉素(oxithromycin)、地红霉素、克拉霉素、交沙霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、泰乐菌素(tylosin/tylocine)、醋竹桃霉素、卡波霉素、塞红霉素或者泰利霉素。

在一个实施方案中，所述抗生素是氨基糖苷抗生素。在一个实施方案中，氨基糖苷抗生素包括但不局限于：庆大霉素、妥布霉素、法罗培南、亚胺培南、卡那霉素、新霉素、厄他培南、安普霉素、硫酸巴龙霉素、链霉素或者阿米卡星。

在一个实施方案中，所述抗生素是喹诺酮抗生素。在一个实施方案中，喹诺酮抗生素包括但不局限于：环丙沙星、诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫昔沙星、曲伐沙星或者阿拉曲伐沙星。

在一个实施方案中，所述抗生素是环肽抗生素。在一个实施方案中，环肽抗生素包括但不局限于：万古霉素、链阳性菌素、小菌素J25、细菌素AS-48、RTD-1或者多粘菌素。

在一个实施方案中，所述抗生素是林克胺抗生素。在一个实施方案中，林克胺抗生素包括但不局限于克林霉素。

在一个实施方案中，所述抗生素是噁唑烷酮抗生素。在一个实施方案中，噁唑烷酮抗生素包括但不局限于：利奈唑胺、U-100592、DA-7867、AZD2563或者U-100766。

在一个实施方案中，所述抗生素是磺胺类抗生素。在一个实施方案中，磺胺类抗生素包括但不局限于磺胺异噁唑。

在一个实施方案中，所述抗生素是防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂包括但不局限于：醇类、氯己定、氯、六氯酚、碘伏、氯二甲酚(PCMX)、季铵化合物或者三氯生。

在一个实施方案中，所述抗生素是抗结核病药。在一个实施方案中，抗结核病药包括但不局限于：乙胺丁醇、利福布汀、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或者利福平。

在一个实施方案中，所述抗生素是抗真菌剂。在一个实施方案中，抗真菌剂包括但不局限于：特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、v-棘白素、两性霉素B、两性霉素B脂质复合物(ABLC)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)、脂质体两性霉素b(l-Amb)、脂质体制霉菌素或者灰黄霉素。

在一个实施方案中，所述抗生素是抗原生动物药。在一个实施方案中，所述抗原生动物药是抗疟药。在一个实施方案中，抗疟药包括但不局限于：氯喹、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶与氨苯砜、乙胺嘧啶与磺胺多辛、奎宁或者伯氨喹。在一个实施方案中，所述抗原生动物药是杀阿米巴剂。在一个实施方案中，杀阿米巴剂包括但不局限于：甲硝唑、替硝唑或者糠酸二氯沙奈。在一个实施方案中，所述抗原生动物药是抗贾第虫药(antigiadial)。在一个实施方案中，抗贾第虫药包括但不局限于：甲硝唑、替硝唑或者米帕林。在一个实施方案中，所述抗原生动物药是抗利什曼虫药。在一个实施方案中，抗利什曼虫药包括但不局限于葡萄糖酸锑钠。在一个实施方案中，所述抗生素是驱肠虫药。

在一个实施方案中，所述抗生素是抗病毒药。在一个实施方案中，抗病毒药包括但不局限于：阿巴卡韦、阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、拉米夫定、奈韦拉平、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、司他夫定、伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨或者齐多夫定。在一个实施方案中，所述抗病毒药是核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中，核苷酸类似物逆转录酶抑制剂包括但不局限于替诺福韦或者阿德福韦。在一个实施方案中，所述抗病毒药是蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂包括但不局限于：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、福沙那韦或者替拉那韦。在一个实施方案中，所述抗病毒药是融合抑制剂例如恩夫韦肽。在一个实施方案中，期望抗病毒药或者抗逆转录病毒药的组合。在一个实施方案中，抗病毒药或者抗逆转录病毒药或者它们的组合另外包含羟基脲、白藜芦醇、葡萄柚、利托那韦、来氟米特或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗肝脏的药物组合给药。在一个实施方案中，所述SARM化合物与他汀类组合给药。在一些实施方案中，他汀类包括但不局限于：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或者罗舒伐他汀。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与胆汁酸螯合剂组合给药。在一些实施方案中，胆汁酸螯合剂包括但不局限于消胆胺、考来替泊或者考来维仑。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与胆固醇吸附抑制剂组合给药。在一些实施方案中，胆固醇吸附抑制剂包括但不局限于依折麦布。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与烟酸药组合给药。在一些实施方案中，烟酸药包括但不局限于烟酸、niacor或者slo-niacin。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与贝特类组合给药。在一些实施方案中，贝特类包括但不局限于吉非贝齐或非诺贝特。

在一个实施方案中，所述的治疗肝脏的药物是可的松、氢化可的松或者皮质酮。在一些实施方案中，所述的治疗肝脏的药物是秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸或青霉胺。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗肾脏的药物组合给药。在一个实施方案中，所述的治疗肾脏的药物是利尿药。在一些实施方案中，利尿药包括但不局限于：有机汞类、依他尼酸、呋塞米、humetanide、吡咯他尼、莫唑胺、氯噻嗪和噻嗪、苯并[c]吡咯酮、氯噻酮、氯索隆、喹唑啉酮、喹乙宗、美托拉宗苯磺酰胺(ilenzenesulphonamide)、美夫西特、氯苯甲酰胺、氯帕胺水杨酰胺、希帕胺、黄嘌呤、氨茶碱、碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺甘露醇、留钾化合物、醛甾酮拮抗剂、螺内酯和坎利酸盐、蝶啶、吡嗪、甲酰胺-氨苯蝶啶，或者阿米洛利。在一个实施方案中，所述的治疗肾脏的药物是甾类。

在一个实施方案中，所述的治疗肾脏的药物是红细胞生成素。在一个实施方案中，红细胞生成素来自天然源(例如尿红细胞生成素；参见U.S.Pat.3,865,801)，或者重组产生的蛋白及其类似物，例如，在美国专利第5,441,868号、第5,547,933号、第5,618,698号和第5,621,080号中所描述的那些，以及如在欧洲专利公开号EP668351中描述的高糖基化的人类红细胞生成素类似物和/或氨基酸序列改变的人类红细胞生成素类似物，以及在PCT公开第WO91/05867号中描述的具有1-14个唾液酸基团和氨基酸序列改变的过度糖基化的类似物。在一个实施方案中，红细胞生成素样多肽与SARM化合物组合给药。在一些实施方案中，红细胞生成素样多肽包括达贝泊汀(来自Amgen；也称为Aranesp和新红细胞生成刺激蛋白(NESP))。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗代谢疾病的药物一起给药。在一些实施方案中，治疗代谢疾病的药物包括但不局限于维生素、辅酶Q10、葡萄糖苷酶α、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌醇、左旋多巴、地西泮、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、抗氧化剂、阳离子通道激活剂触珠蛋白或者卡尼汀。

在一个实施方案中，所述的治疗代谢疾病的药物是胰脂肪酶抑制剂例如奥利司他或者西替司他、5-羟色胺或者去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如西布曲明、胰岛素敏化剂例如双胍、PPAR激动剂、双重作用PPAR激动剂例如莫格列扎、替格列扎或者那格列扎；PPAR-δ激动剂例如GW-501516、DPP-IV抑制剂例如维格列汀或者西格列汀、α葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖、抗糖尿病药组合例如ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗格列酮或者Glucovance、胰高血糖素样肽-1类似物例如艾塞那肽或者利拉糖肽、胰淀素类似物例如普兰林肽、他汀类例如阿托伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀,或者匹伐他汀、胆固醇吸附抑制剂例如依折麦布、烟酸衍生物例如烟酸或者niaslo、抗异常脂血固定组合例如辛伐他汀/依折麦布、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平，或者阿托伐他汀/托塞匹布、辛伐他汀/烟酸、ACE抑制剂例如雷米普利、卡托普利或者赖诺普利、AT-II受体拮抗剂例如缬沙坦或者替米沙坦、大麻素受体拮抗剂例如利莫纳班、胆固醇酯转移蛋白或者CETP抑制剂例如JTT-705、CETi-1或者β-3肾上腺素能激动剂。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗消耗性疾病的药物组合给药。在一些实施方案中，治疗消耗性疾病的药物包括但不局限于皮质甾类、合成代谢甾体、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、猪胰脏提取物、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉生长抑制因子类似物、蛋白酶体抑制剂、睾酮、氧雄龙、恩利、黑皮质素4受体激动剂、或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述的治疗消耗性疾病的药物是生长素释放肽受体配体、生长激素类似物或者促分泌素。在一些实施方案中，生长素释放肽受体配体、生长激素类似物或者促分泌素包括但不局限于：普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡莫瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572或者JMV-1843。

在一个实施方案中，将促生长药例如但不局限于TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、公开于美国专利第3,239,345号中的化合物例如折仑诺、以及公开于美国专利第4,036,979号中的化合物例如舒贝诺司，或者公开于美国专利第4,411,890号中的肽用作治疗消耗性疾病的药物。

在其它实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以包括生长激素促分泌素，例如GHRP-6、GHRP-1(如在美国专利第4,411,890号和公开WO89/07110和WO89/07111中所述)、GHRP-2(如在WO93/04081中所述)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者，在其它实施方案中，包含生长激素释放因子及其类似物，或者生长激素及其类似物，或者包含α-肾上腺素能激动剂例如可乐定，或者5-羟色胺5-HTD激动剂例如舒马普坦，或者抑制生长抑素或其释放的药物，例如毒扁豆碱和吡斯的明。在一些实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以包括甲状旁腺激素、PTH(1-34)或者二膦酸盐例如MK-217(阿伦膦酸盐)。在其它实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以进一步包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂，例如他莫昔芬或者雷洛昔芬，或者其它雄激素受体调节剂，例如在Edwards,J.P.等,Bio.Med.Chem.Let.,9,1003-1008(1999)和Hamann,L.G.等,J.Med.Chem.,42,210-212(1999)中公开的那些。在一些实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以进一步包括孕酮受体激动剂(“PRA”)，例如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。在一些实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以包括营养补充剂，例如在美国专利第5,179,080号中所述的那些，在其它实施方案中，其与乳清蛋白或者酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支链氨基酸和羟甲基丁酸)、甘油三酯、维生素(例如A、B6、B12、叶酸、C、D和E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、卡尼汀(camitine)、硫辛酸、肌酸酐、B-羟基-B-甲基丁酸(Juven)和辅酶Q组合使用。在一个实施方案中，治疗消耗性疾病的药物可以进一步包括：抗吸收药、维生素D类似物、元素钙和补钙剂、组织蛋白酶K抑制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、Src SH2拮抗剂、vacular-H+-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、前列腺素类、17-β羟基甾体脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。

在一个实施方案中，所述的SARM化合物与治疗内分泌系统的药物组合给药。在一些实施方案中，所述治疗内分泌系统的药物包括但不局限于：放射性碘、抗甲状腺药、甲状腺激素补充剂、生长激素、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松生长抑素类似物、促性腺素-释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、补钙剂、维生素D或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是5-α-还原酶抑制剂。在一些实施方案中，5-α-还原酶抑制剂包括但不局限于：非那雄胺、度他雄胺或艾宗特来。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是SARM化合物。在一些实施方案中，SARM包括但不局限于：RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或者ACP-105。

在一个实施方案中，治疗内分泌系统的其它药物是SERM化合物。在一些实施方案中，SERM包括但不局限于：他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY—292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[¹⁸F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲、CT-101、CT-102或者VG-101。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是促性腺激素-释放激素激动剂或者拮抗剂。在一些实施方案中，促性腺激素-释放激素激动剂或者拮抗剂包括但不局限于：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安替肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、舒夫戈利、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810或者acyline。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是促黄体激素激动剂或者拮抗剂。在一些实施方案中，促黄体激素激动剂或者拮抗剂包括但不局限于：来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法罗唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利罗唑、NKS-01、伏罗唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特或者罗谷亚胺。在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是促卵泡激素激动剂或者拮抗剂。在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是促黄体激素释放激素(LHRH)或者LHRH类似物。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是甾体或者非甾体糖皮质激素受体配体。在一些实施方案中，非甾体糖皮质激素受体配体包括但不局限于：ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、塞斯坤西林、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或者UGR-07。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是甾体或者非甾类孕酮受体配体。在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是甾体或者非甾体雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，甾体或者非甾体雄激素受体拮抗剂包括但不局限于：氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或者羟基甾体脱氢酶抑制剂。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是过氧化物酶体增殖体激活受体配体。在一些实施方案中，过氧化物酶体增殖体激活受体配体包括但不局限于：苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、利格列酮、萘格列酮、那格列扎、法格列扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎或者PN-2034。

在一个实施方案中，治疗内分泌系统的药物是人类生长激素。在一些实施方案中，人类生长激素包括但不局限于生长激素或者类似物。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是生长素释放肽。在一些实施方案中，生长素释放肽包括但不局限于人类生长素释放肽、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679或者U-75799E。

在一个实施方案中，所述的治疗内分泌系统的药物是瘦蛋白。在一些实施方案中，瘦蛋白类包括但不局限于美曲普汀或者聚乙二醇化的瘦蛋白。在一个实施方案中，治疗内分泌系统的药物是瘦蛋白受体激动剂。在一些实施方案中，瘦蛋白受体激动剂包括但不局限于：LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦蛋白、AAV-hOB或者rAAVhOB。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与在雄激素生物合成途径中涉及的酶的抑制剂联合给药。在一些实施方案中，在雄激素生物合成途径中涉及的酶的抑制剂包括但不局限于：17-酮还原酶抑制剂、3-DH4,6-异构酶抑制剂、3-DH4,5-异构酶抑制剂、17,20碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂或者17,20-裂解酶抑制剂。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗骨质疏松的药物联合给药。在一些实施方案中，骨质疏松由酒和/或吸烟引起。在一些实施方案中，治疗骨质疏松的药物包括但不局限于SERM、降钙素、维生素D、维生素D衍生物、维生素D受体配体、维生素D受体配体类似物、雌激素、雌激素衍生物、缀合雌激素、抗雌激素、孕酮、合成雌激素、合成孕酮、RANK配体单克隆抗体、整联蛋白受体拮抗剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、结合至破骨细胞受体的VEGF拮抗剂、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素类似物、甲状旁腺激素相关肽、组织蛋白酶K抑制剂、雷奈酸锶、替勃龙、HCT-1026、PSK3471、麦芽酚镓、nutropin AQ、前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用的抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K、维生素K衍生物、依普黄酮、氟化物盐、膳食补钙剂或者护骨素。

在一个实施方案中，所述的治疗骨质疏松的药物是降钙素。在一些实施方案中，降钙素包括但不局限于鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或者TJN-135。

在一个实施方案中，所述的治疗骨质疏松的药物是维生素D受体配体或者类似物。在一些实施方案中，维生素D受体配体或者类似物包括但不局限于：骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或者DP-035。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗由药物治疗引发的性腺机能减退和/或骨质减少和/或肌肉衰减状态的药物联合给药。在一些实施方案中，治疗由药物治疗引发的性腺机能减退和/或骨质减少和/或肌肉衰减状态的药物包括但不局限于阿片样物质、麻醉药、鸦片剂、阿片样物质、美沙酮、kadian、D2多巴胺受体拮抗剂、佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利司哌酮、抗癫痫药、丙戊酸、卡马西平、奥卡西平、化疗药物、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢霉素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、促性腺素释放激素药、雄激素剥夺药物、催乳素诱导药、5-羟色胺能抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、甲基多巴、利血平、可乐定、维拉帕米、抗多巴胺能药、止吐药、甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、雌激素或者苯丙胺。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与维生素联合给药。在一些实施方案中，维生素包括但不局限于：维生素D、维生素E、维生素K、维生素B、维生素C或者它们的组合。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与行为调节药联合给药。在一些实施方案中，行为调节药包括但不局限于抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-阻断剂、β-2激动剂、抗胆碱能药、支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质甾类、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱、哌甲酯、苯丙胺、丁螺酮、苯并二氮杂

右苯丙胺、三环类抗抑郁药、5-羟色胺重摄取抑制剂、吩噻嗪、苯托品、安非他酮、普萘洛尔、锂、文拉法辛、氟哌啶醇、丁螺酮或者神经氨酸酶抑制剂。

在一个实施方案中，所述的行为调节药是苯并二氮杂

在一个实施方案中，苯并二氮杂

包括：阿普唑仑、氯氮卓、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或者三唑仑。

在一个实施方案中，所述行为调节药是吩噻嗪。在一个实施方案中，吩噻嗪包括：氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪或者三氟拉嗪。

在一个实施方案中，所述行为调节药是三环类抗抑郁药或者5-羟色胺重摄取抑制剂。在一个实施方案中，三环类抗抑郁药或者5-羟色胺重摄取抑制剂包括：吩噻嗪、普罗替林、氟西汀、帕罗西汀或者舍曲林。

在一个实施方案中，所述SARM化合物与治疗结缔组织的药物联合给药。在一些实施方案中，治疗结缔组织的药物包括但不局限于：抗疟药、细胞毒素药、甾类、皮质甾类、狼疮药、依木兰、癌得星、抗风湿药、皮质甾类、硝苯地平、阿司匹林、秋水仙碱、卡托普利、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、泼尼松、尼卡地平或者非甾类抗炎药。

在一个实施方案中，所述的SARM化合物与治疗眼科疾病的药物联合给药。在一些实施方案中，所述治疗眼科疾病的药物包括但不局限于：贝他根、betimol、青眼露、贝特舒、贝特舒、ocupress、optipranolol、xalatan、阿法根、派立明、trusopt、cospot、pilocar、pilagan、丙炔、opticrom、安贺拉、livostin、阿乐迈、emadine、patanol、alrex、poly-pred、pred-g、dexacidin、红霉素、maxitrol、tobradex、blephamide、FML、ocufen、voltaren、profenal、pred forte、econpred plus、eflone、flarex、inflamase forte、聚维酮碘、短杆菌肽、泼尼松龙、倍他洛尔、humorsol、丙美卡因、贝特舒、hylartin、inflamase mild、lotemax、flurbiprofen、氯霉素、醋甲唑胺、噻吗洛尔、ciloxan、土霉素、环丙沙星、miostat、曲安西龙、咪康唑、妥布霉素、physostimine、庆大霉素、毛果芸香碱、杆菌肽、goniosol、多粘菌素、土霉素、viroptic、vexol、舒洛芬、celluvisc、polytrim、红霉素、ciloxan、ocuflox、布林唑胺、头孢唑林、tobrex、拉坦前列素、吲哚菁、曲氟尿苷、去氧肾上腺素、地美铵、新霉素、托吡卡胺、地塞米松、尼布他松、地匹福林、ocuflox、阿糖腺苷、dorzolamide、氧氟沙星、肾上腺素、阿昔洛韦、碳酸酐酶抑制剂、抗组胺药维生素A、维生素C、维生素E、锌、铜、阿托品或garamycin。

在一个实施方案中，所述的SARM化合物与基因治疗药物联合给药。在一些实施方案中，基因治疗药物包括但不局限于反义药或者替代基因。

在一些实施方案中，本发明的任何组合物包含如本文所述的任何形式的式I-XX的化合物或者实施方案中的式I-XX的化合物。在一些实施方案中，本发明的任何组合物由如本文所述的任何形式的式I-XX的化合物或者实施方案中的式I-XX的化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物基本上由如本文所述的任何形式的式I-XX的化合物或者实施方案中的式I-XX的化合物组成。在一些实施方案中，术语“包含”是指包含所指出的活性成分，例如式I-XX的化合物，还包含其它活性成分，以及制药工业中已知的药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”是指其活性成分仅仅是所指出的活性成分的组合物，但是可以包含其它化合物以使制剂稳定，防腐等，但不直接影响所指出的活性成分的治疗作用。在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”可指有助于所述活性成分释放的组分。在一些实施方案中，

术语“由……组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载体或者赋形剂的组合物。

在一个实施方案中，本发明提供了组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特指“组件构成的试剂盒”("kit of parts")，意指上述组件可以独立地给药，或者通过使用含有不同量的组件的不同的固定组合，即同时地、同步地、分别地或者顺序地给药。在一些实施方案中，然后可以例如同时地或者按时间先后交叉地给药所述组件构成的试剂盒的组件，即在不同时间点和相同或者不同时间间隔，给药所述组件构成的试剂盒的任何组件。在一些实施方案中，组件的总量的比例可以在组合制剂中给药。

在一个实施方案中，例如，为了针对待治疗的患者亚群的需要，或者可能由于具体疾病、疾病的严重性、年龄、性别或者体重所产生的个体患者的不同需要，本领域的技术人员可以容易地改变所述组合制剂。

应理解，本发明涉及如本文所述的用于本领域技术人员会理解的适当的任何疾病、障碍或者病症的组合物和组合治疗。本发明的实施方案描述了上文描述的这样的组合物和组合治疗在具体疾病、障碍和病症中的某些应用，本发明的其他实施方案描述了通过单独给药如本文所述的SARM，或者作为组合治疗的一部分给药如本文所述的SARM，或者使用本发明的其它实施方案所述的本发明的组合物治疗对象中的这样的疾病、障碍和病症的方法。

选择性雄激素调节剂化合物的生物活性

在一些实施方案中，本发明的SARM可以用于口服睾酮替代治疗。在其它实施方案中，适当地被取代的化合物可用于：a)雄性避孕；b)治疗各种激素相关病症，例如与ADAM有关的病症例如疲劳、抑郁症、性欲低下、性功能障碍、勃起机能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松、脱发、肥胖症、肌肉衰减症、骨量减少、良性前列腺增生，以及情绪和认知变化；c)治疗与ADIF有关的病况，例如性功能障碍、性欲下降、性腺功能减退症、肌肉衰减症、骨量减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉萎缩；e)治疗前列腺癌、前列腺癌的显像；降低前列腺癌的发病率、阻止或者使其消退；f)治疗I型糖尿病；g)治疗II型糖尿病；h)阻止或者抑制糖尿病，或者降低其发病率i)治疗葡萄糖不耐受症；j)治疗高胰岛素血症；k)治疗胰岛素抵抗l)治疗糖尿病性肾病；m)治疗糖尿病性神经病；n)治疗糖尿病性视网膜病；o)治疗脂肪肝病症；p)治疗恶病质；q)口服雄激素替代治疗和/或其它临床治疗和/或诊断领域，包括由本文所述的术语“治疗”所涵盖的任何实施方案。

在一些实施方案中，所述SARM化合物具有体内组织选择性雄激素活性和合成代谢活性，其相应地用于具体应用，正如本领域技术人员所理解的。

在一个实施方案中，本发明提供了：a)治疗患有肌肉萎缩症的对象的方法；b)治疗患有营养不良的对象的方法；c)治疗对象中与骨有关的疾病的方法；d)增加对象中的骨量的方法；e)改善对象的脂质谱的方法；f)治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；g)改善对象的敏捷和运动的方法；改善对象的敏捷和运动的方法；h)治疗患有侏儒症的对象的方法；i)治疗患有痛经的对象的方法；j)治疗患有交媾困难的对象的方法；k)治疗患有精子生成障碍性不育的对象的方法；其包括向所述对象给药式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物，和/或所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、杂质或者晶体，或者它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，可以使用如本文所述的SARM和/或包含其的组合物，施用于并治疗其中需要改善认知、减轻或者治疗抑郁症，或者其它神经保护作用的疾病。

在一个实施方案中，“认知”是指认识的过程，尤指了解、认识、思索、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学领域。在一个实施方案中，“情绪”是指性情或者精神状态。如本文所预期的，改变意指在认知和/或情绪方面正面的或者负面的任何变化。

在一个实施方案中，“抑郁症”是指涉及影响人的吃饭、睡眠方式、对自我的感觉、对事物的想法的身体、情绪和思想的疾患。抑郁症的征兆和症状包括：失去活动兴趣、失去食欲或者饮食过度、失去情绪表达、无情绪、感觉无望、悲观、负疚或者无助、脱离社会、疲劳、睡眠障碍、难以集中精神、记忆或者作决定、不安、易怒、头痛、消化疾病或者慢性疼痛。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于人类对象。在另一个实施方案中，所述对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述对象是动物。在另一个实施方案中，所述对象是无脊椎动物。在另一个实施方案中，所述对象是脊椎动物。

在一个实施方案中，所述对象是雄性。在另一个实施方案中，所述对象是雌性。在一些实施方案中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或者雌性，但是对如本文示例和描述的某些方法和某些化合物的给药，雌性可能获得更有利的反应。

在一些实施方案中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或者雌性，但是，对如本文所述的某些方法，对于某些化合物的给药雄性可能获得更有利的反应。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和/或组合物可以用于或者治疗落发、脱发、雄激素性脱发、簇状脱发、化疗继发性脱发、放射治疗继发性脱发、瘢痕诱导的脱发或者压力诱导的脱发。在一个实施方案中，“落发”或者“脱发”是指如很常见的类型—男性型脱发中的脱发。秃发一般起始于头皮上的斑秃，而且有时进展至完全秃发，甚至失去体毛。雄性和雌性均受脱发影响。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和/或包含其的组合物可以用于或者治疗与患有贫血的对象有关的疾病或者病症。在一个实施方案中，“贫血”是指血液中具有少于正常数量的红细胞或者少于正常量的血红蛋白、血细胞比容降低或者平均小体量降低，或者小体尺寸减小的病症。在贫血中，血液的载氧量降低。在一些实施方案中，治疗贫血在这里也可以意指治疗导致贫血的潜在因素，例如：a)出血(流血)；b)溶血(红细胞的过度破坏)；c)红细胞生成少；以及d)正常血红蛋白不足。在一些实施方案中，在本发明中治疗贫血是指治疗任何形式的贫血，包括发育不良性贫血、苯中毒、Fanconi贫血、新生儿溶血性疾病、遗传性球形细胞增多症、缺铁性贫血、骨质疏松、恶性贫血、镰刀细胞疾病、发育不良贫血、溶血性贫血、镰刀细胞贫血、肾贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征和各种骨髓疾病。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和/或包含其的组合物可以施用于和/或治疗与对象中的性欲问题或者勃起机能障碍有关的疾病和/或病症。在一个实施方案中，“性欲”可以指性欲望。

在一个实施方案中，术语“勃起”是指挺直或者竖立的能力。勃起组织是能通过使其所包含的许多血管膨胀而能够高度膨胀和变硬的组织。

在本发明的另一个实施方案中，提供了针对患者(即患有雄激素依赖性病症的患者)中的激素治疗的方法，其包括：以使SARM化合物结合至雄激素受体并且实现雄激素依赖性病症改观的有效量，使患者的雄激素受体接触本发明的SARM化合物和/或非甾体激动剂，和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合。

在本发明的一个实施方案中，提供了针对患者(即患有雄激素依赖性病症的患者)中的激素替代治疗的方法，其包括以足以使所述对象中的激素依赖性病症变化的量，向对象给药如本文所述的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合。

利用如本文所述的化合物和/或组合物包括本发明的方法，可以治疗的雄激素依赖性病症包括与老化有关的那些病症、性腺功能减退症、肌肉衰减症、红细胞生成减少、骨质疏松，以及依赖于低雄激素(例如睾酮)或者雌激素水平的任何其它病况。

利用如本文所述的化合物和/或组合物，包括本发明的方法，可以治疗的雄激素依赖性病症可以包括以高雄激素或者雌激素水平为特征的病症，包括：多毛症、不育、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、乳腺癌、男性型脱发、前列腺癌、睾丸癌，以及本领域技术人员已知的其它疾病。针对这样的疾病，如本领域技术人员充分理解的，可以向所述对象单独地给药如本文所述的SARM，或者与其他治疗药物组合给药如本文所述的SARM。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的癌症、降低对象中的癌症的发病率或者严重性或者发病机理、延缓其进展、延迟其复发或者延缓其发作的方法，所述方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤。在一些实施方案中，这样的癌症是激素依赖性的，或者与雄性或者雌性的生殖组织有关，例如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、睾丸癌等。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的癌前前体或者癌前损伤、降低对象中的癌前前体或者癌前损伤的发病率的方法，所述方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤。在一些实施方案中，在激素反应性组织发现了这样的癌前前体，或者其与雄性或者雌性的生殖组织有关，例如在前列腺、卵巢、乳腺、子宫、睾丸等中。在一些实施方案中，这样的癌前前体包括任何局部上皮内的瘤形成，例如前列腺、子宫颈等的瘤形成。在一些实施方案中，这样的方法可有效地治疗组织例如雄性或者雌性生殖组织中的瘤形成或者前瘤形成、发育异常或者超常增生。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物、组合物和/或其在治疗良性前列腺增生(BPH)中的使用方法。“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非恶性增大，并且是在任何内脏器官中发现的最常见的非恶性增生异常，而且是成年雄性中主要的致病原因。BPH发生在超过75%的年龄超过50岁的男性中，到90年代，达到88%的发病率。BPH经常导致逐渐挤压横穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)。由于膀胱的不完全排空和尿急，这使患者体验到频繁的排尿冲动。尿流不通还可能导致通常的排尿失控，包括当需要时难以开始排尿，以及由于不能从膀胱排空尿而难以阻止尿流(即称为溢出性尿失禁的病症)，其可能导致尿路梗阻和排尿障碍。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗对象中的良性前列腺增生(BPH)的方法，其包括以治疗所述对象中的BPH的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤。

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗(包括这样的术语所涵盖的所有实施方案)对象中的前列腺炎的方法，所述方法包括：以治疗所述对象中的前列腺炎的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物，或者其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合用于治疗对象中的恶病质和/或癌症相关性恶病质、减少其严重性、降低其发病率，或者减少其发病机理的应用。在另一个实施方案中，所述癌症包括：肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤因瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、妊娠滋养层肿瘤、头和颈癌、咽下癌、胰岛细胞瘤、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、美克耳细胞瘤、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮细胞癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性潜能卵巢肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童异常癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤或者它们的任何组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物，包括式III化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合用于治疗肺癌、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作的应用，在一个实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物，包括式III化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合用于治疗所述对象中的恶病质或者起源于肺癌的其它病症、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作的应用，在一个实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物，包括式III化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合用于治疗癌症、减少其严重性、降低其发病率，或者减少其发病机制的应用。在另一个实施方案中，所述癌症包括雄激素AR依赖性肿瘤(恶性或者良性)例如前列腺癌、乳腺癌(雄性或者雌性、可手术的或者不可手术的)。在另一个实施方案中，所述SARM化合物作为ADT的辅助药用于治疗前列腺癌；膀胱癌；脑癌；骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌、甲状腺癌和/或激素依赖性癌症。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合用于a)治疗与骨有关的疾病；b)预防与骨有关的疾病；c)阻止与骨有关的疾病；d)抑制与骨有关的疾病；e)提高对象的骨强度；f)增加对象的骨量；g)用于抑制破骨细胞生成的应用。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物，包括式I的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合用于a)加速骨修复；b)治疗骨病；c)治疗骨密度丢失；d)治疗低骨矿物质密度(BMD)；e)治疗骨量减少；f)治疗代谢性骨病；g)促进骨生长或者再生；h)促进骨恢复；i)促进骨折修复；j)促进骨重塑；k)治疗包括脸、髋或者关节的整形外科术后的骨损伤；l)增强骨强度和功能；m)增加骨皮质量；n)提高小梁连接性。

在一个实施方案中，所述的与骨有关的疾病是遗传性病症，或者在另一个实施方案中，是特定疾病的治疗方案诱发的结果。例如，在一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于治疗起因于癌转移至骨的与骨有关的疾病，或者在另一个实施方案中，是例如，针对所述对象中的前列腺癌变的雄激素剥夺疗法的结果。

在一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是骨质疏松.在另一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是骨量减少.在另一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是高骨再吸收。在另一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是骨折。在另一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是骨脆。

在另一个实施方案中，所述的与骨有关的疾病是骨矿物质密度丢失(BMD)。在另一个实施方案中，所述与骨有关的疾病是骨质疏松、骨量减少、高骨再吸收、骨折、骨脆和BMD丢失的任何组合。每种病症代表着本发明的不同的实施方案。

在一个实施方案中，“骨质疏松”是指因钙和骨蛋白的减少所致的伴有骨量减少的骨疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织恶化，由此导致骨脆性增加并且易于骨折。在骨质疏松患者中，骨强度是异常的，在一个实施方案中，由此导致骨折风险增高。在另一个实施方案中，骨质疏松使正常存在于骨中的钙和胶原蛋白都减少，在一个实施方案中，导致骨质异常或者骨密度降低。在另一个实施方案中，在仅仅轻微跌倒或者通常不会引起骨折的伤害下，受骨质疏松影响的骨头就可能骨折。在一个实施方案中，所述骨折可以是破裂型骨折(如在髋骨折中)或者断裂型骨折(如在脊柱压迫性骨折中)。脊柱、髋和腕是骨质疏松诱发性骨折的常见部位，但是骨折也可以发生在其它骨骼区。在另一个实施方案中，未受控制的骨质疏松可以导致姿态变化、身体异常和运动性降低。

在一个实施方案中，所述骨质疏松由雄激素剥夺导致。在另一个实施方案中，所述骨质疏松随雄激素剥夺发生。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是继发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是绝经后骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是幼年性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是特发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是老年性骨质疏松。

在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松是I型原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松是II型原发性骨质疏松。各类型的骨质疏松代表着本发明的不同实施方案。

根据本发明的此方面和在一个实施方案中，用如本文中所述的SARM化合物或者它们的组合治疗所述的与骨有关的疾病。在另一个实施方案中，在给药一种或者多种如本文所述的SARM之前，同时或者之后，可以向对象给药其它骨刺激性化合物。在一个实施方案中，这样的骨刺激性化合物可以包括天然的或者合成的物质。

在一个实施方案中，如本领域技术人员所理解的，所述骨刺激性化合物可以包括：骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子例如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF、胰岛素生长因子(IGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)刺猬蛋白(hedgehog protein)例如音猬、印度刺猬和沙漠刺猬、激素例如促卵泡激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关的肽、激活蛋白类、抑制素类、滤泡素抑制素、卷曲蛋白、frzb或者frazzled蛋白、BMP结合蛋白例如脊索发生素和胎球蛋白、细胞因子例如IL-3、IL-7、GM-CSF、趋化因子例如嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)、胶原蛋白、骨钙蛋白、骨粘连蛋白等。

在另一个实施方案中，用于治疗本发明所述的骨病的组合物可以包含一种或多种如本文所述的SARM、一种或多种其它骨刺激性化合物和成骨细胞。在一个实施方案中，成骨细胞可以是干细胞或者祖细胞，其可以被诱导分化为成骨细胞。在另一个实施方案中，所述细胞可以是成骨细胞。在另一个实施方案中，可以向所述对象给药编码骨刺激性化合物的核酸，其被认为是本发明的部分。

在一个实施方案中，本发明的方法包括给药所述的SARM化合物以治疗骨质疏松。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和SERM以治疗骨质疏松。在另一个实施方案中，所述SERM是：他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲、CT-101、CT-102或者VG-101。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物与二膦酸盐，例如阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿伦膦酸盐、唑来膦酸盐、cimadronate、萘立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐或者高利塞膦酸盐以治疗骨质疏松症。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物与降钙素例如鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或者TJN-135以治疗骨质疏松症。

在另一个实施方案中，本发明的治疗骨质疏松症的方法包括组合给药SARM化合物与a)维生素D或衍生物例如ZK-156979；b)维生素D受体配体和类似物例如骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或者DP-035；c)雌激素、雌激素衍生物或者缀合雌激素；d)抗雌激素、孕酮、或者合成的雌激素/孕酮；e)RANK配体mAb例如地舒单抗(从前为AMG162)(Amgen)；f)αγβ3整联蛋白受体拮抗剂；g)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；h)结合至破骨细胞受体的VEGF拮抗剂；i)钙受体拮抗剂；j)PTh(甲状旁腺激素)和类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关的肽)；k)组织蛋白酶K抑制剂(AAE581等)；l)雷奈酸锶；m)替勃龙；n)HCT-1026、PSK3471；o)麦芽酚镓；p)nutropin AQ；q)前列腺素(用于骨)；r)p38蛋白激酶抑制剂；s)骨形态发生蛋白；t)BMP拮抗作用的抑制剂；u)HMG-CoA还原酶抑制剂；v)维生素K或者衍生物；w)依普黄酮；x)氟化物盐；y)膳食补钙剂；以及z)护骨素。

在一个实施方案中，本发明的方法可有效地治疗由激素失调、紊乱或者失衡所致的疾病或障碍，或者与其有关的疾病或者障碍。

在一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或者失衡包括激素过量。在另一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或者失衡包括激素不足。在一个实施方案中，所述激素是甾类激素。在另一个实施方案中，所述激素是雌激素。在另一个实施方案中，所述激素是雄激素。在另一个实施方案中，所述激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，所述激素是皮质甾类。在另一个实施方案中，所述激素是促黄体激素(LH)。在另一个实施方案中，所述激素是促卵泡激素(FSH)。在另一个实施方案中，所述激素是本领域已知的任何其它激素。在另一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或者失衡与绝经有关。在另一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或者失衡与男性更年期、男性更年期血管舒缩症状、男性更年期男子乳腺发育、肌肉力量和/或功能、骨强度和/或功能以及愤怒有关。在另一个实施方案中，激素缺乏是特定调控的结果，是治疗所述对象中的疾病或者障碍的副作用。例如所述激素不足可以是由于治疗所述对象中的前列腺癌而导致的对象中的雄激素减少的结果。各可能性代表本发明的不同实施方案。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肌肉衰减症或者恶病质，以及与其相关的病症，例如骨病或者骨障碍。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合用于：1)治疗肌肉萎缩症；2)预防肌肉萎缩症；3)治疗、预防、阻止、抑制或者降低因肌肉萎缩症所致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉萎缩；和/或5)治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉蛋白分解；和/或治疗、预防、抑制、降低或者阻止晚期肾病；和/或6)治疗、预防、抑制、降低或者阻止虚弱的应用。

在另一个实施方案中，提供了SARM化合物在治疗患有肌肉萎缩症或者本文所述的任何障碍的对象中的应用，其包括给药包含如本文所述的SARM化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，所述给药步骤包括向所述对象静脉注射、动脉内注射或者肌内注射液体形式的所述药物组合物；对所述对象中皮下植入包含所述药物组合物的小丸剂；向所述对象口服给药液体或固体形式的所述药物组合物；或者将所述药物组合物局部地施用至所述对象的皮肤表面。

肌肉是主要功能为力量来源的身体组织。身体中有三种肌肉类型：a)骨骼肌–负责移动身体骨端和外区的肌肉；b)心肌–心脏肌肉；和c)平滑肌–即动脉和肠壁中的肌肉。

消耗性疾病或者病症在本文中定义为至少部分地以身体、器官或者组织量的异常的进行性损失为特征的病症或者障碍。消耗性疾病可以是病理学例如癌症或者感染的结果，或者它可以是因生理的或者代谢的状态所致，例如由于长期卧床或者当肢体被固定在例如石膏中而发生废弃不用所致的松弛。消耗病也可以与年龄有关。消耗性疾病期间的体量的减少的特征可以是总体重降低，或者器官重降低，例如因组织蛋白减少所致的骨量或者肌肉量减少。

在一个实施方案中，本文中可互换使用的“肌肉萎缩”或者“肌肉消耗”，是指肌肉量的进行性减少和/或肌肉(包括控制运动的骨骼肌或者随意肌、控制心脏的心肌、和平滑肌)的进行性衰弱和退化。在一个实施方案中，所述肌肉萎缩疾病或者障碍是慢性肌肉萎缩疾病或者障碍。“慢性肌肉萎缩”在本文中定义为慢性(即长期持续)进行性肌肉量减少和/或肌肉的慢性进行性衰弱和退化。

肌肉萎缩期间发生的肌肉量减少的特征可以为经由肌肉蛋白分解代谢的肌肉蛋白分解或者降解。由于少见地高速率的蛋白降解、少见地低速率的蛋白合成，或者此二者的组合，因而发生蛋白分解代谢。无论是因高度蛋白降解所致，还是因低度蛋白合成所致的蛋白分解代谢或者减少都导致肌肉量减少，并且导致肌肉萎缩。术语“分解代谢”具有其在本领域中公知的含义，尤指代谢作用的能量燃烧形式。

肌肉萎缩可以是病理学、疾病、病症或者障碍的结果。在一个实施方案中，所述病理学、疾患、疾病或者病症是慢性的。在另一个实施方案中，所述病理学、疾患、疾病或者病症是遗传性的。在另一个实施方案中，所述病理学、疾患、疾病或者病症是神经病性的。在另一个实施方案中，所述病理学、疾患、疾病或者病症是传染性的。为其而给药本发明的化合物和组合物的如本文所述的所述病理学、疾病、病症或者障碍是直接或者间接产生肌肉量消耗(即减少)的那些，即肌肉萎缩症。

在一个实施方案中，对象的肌肉萎缩是因为所述对象患有肌营养不良；肌肉萎缩；X染色体延髓肌肉萎缩症(SBMA)。

在一些实施方案中，对象中的肌肉减少或者肌肉萎缩或者恶病质导致患者的蛋白质储量减少、力量和机能降低、脆弱、跌倒、有氧运动能力降低、能量需求降低或者死亡率增加，本发明的方法通过给药如本文所述的SARM和/或组合物的任何实施方案来治疗所述对象中的这些病症。

在一些实施方案中，对象中的肌肉减少或者肌肉萎缩或者恶病质导致膳食蛋白需求量增加、炎症(肌肉蛋白分解加速)、运动单元减少(CNS老化)、肌肉蛋白合成速率降低(餐后)和/或内分泌功能改变(睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素抵抗)，并且本发明的方法用于通过给药如本文所述的SARM和/或组合物的任何实施方案来治疗所述对象的这些病症。

在一些实施方案中，本发明提供了通过给药如本文所述的化合物和/或组合物的任何实施方案来治疗肌肉衰减症和/或恶病质的方法。

在一些实施方案中，用如本文所述的化合物和/或组合物治疗可以提高肌肉蛋白合成速率、增加肌肉大小和力量、改善老年人的功能状态、提高老年虚弱人的独立性、提高胰岛素敏感性，在一些实施方案中，这种给药可以由此治疗如本文所述的恶病质和/或肌肉衰减症或者其它病症。肌肉是葡萄糖代谢的原发部位，胰岛素抵抗是肌肉对胰岛素抵抗的主要问题，其是由肌肉细胞内脂质增加、总脂肪增加、内脏脂肪增加所致，使用本发明的化合物和/或组合物可有效地降低总脂肪，由此提高胰岛素敏感性和/或降低患有如本文所述的糖尿病的风险，或者治疗如本文所述的糖尿病等。

所述肌营养不良是以控制运动的骨骼肌或者随意肌的进行性衰弱和退化为特征的遗传性疾病。在一些形式的肌营养不良中，心肌和一些其它不随意肌也受影响。肌营养不良(MD)的主要形式是：杜兴肌营养不良、强直性肌营养不良、杜兴肌营养不良、becker肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽肌营养不良、远侧肌营养不良和emery-dreifuss肌营养不良。

肌营养不良可以影响所有年龄的人群。虽然一些形式的肌营养不良首先在婴儿期或者儿童期显现，但是其它形式的肌营养不良可能直至中年或者更晚才出现。杜兴MD是最常见的形式，通常影响儿童。在成年人中强直性肌营养不良是这些疾病中的最常见形式。

肌肉萎缩(MA)的特征是肌肉消瘦或者缩小和肌肉量减少。例如，脊髓灰质炎后MA是以脊髓灰质炎后综合征(PPS)的一部分的形式而出现的肌肉萎缩。所述萎缩包括衰弱、肌肉疲劳和疼痛。

另一种类型的MA是X染色体延髓肌肉萎缩症(SBMA–也称为Kennedy’s病)。此疾病起因于在X染色体上的雄激素受体基因的缺陷，仅影响雄性，并且在成年期发作。因为原发性病因是雄激素受体突变，因此雄激素替代不是现行的治疗策略。有一些调查研究，其中给药外源性丙酸睾酮以提高雄激素水平，希望克服雄激素不敏感性并且可能提供合成代谢作用。尽管如此，使用超生理学水平的睾酮作为补充会具有局限性和其它潜在的严重并发症。

肌肉衰减症是困扰年老患者和慢性病患者的使人虚弱的疾病，且其特征是肌肉量和功能降低。而且，瘦体重增加与某些肌肉消耗症的发病率和死亡率降低有关。此外，其它情况和病症也与肌肉萎缩症有关，并且可能引起肌肉萎缩症。例如，研究已表明在慢性下背部痛的严重病例中存在脊柱旁肌肉萎缩。

肌肉萎缩和其它组织消耗还与高龄有关。人们认为老年人中的普遍衰弱是由于肌肉萎缩。随着身体老化，越来越高比例的骨骼肌被纤维组织替代。其结果是肌肉力量、性能和耐力的显著降低。

因疾患或者伤害而长期住院，或者不用而发生的松弛(例如当肢体被固定时)也可能导致肌肉萎缩，或者其它组织消耗。研究已表明在患有损伤、慢性病、灼伤、创伤或者癌症的长期住院的患者中存在长期单侧肌肉萎缩和体重降低。

中枢神经系统(CNS)的伤害或者损伤也与肌肉萎缩和其它消耗性病症有关。例如CNS的损伤或者伤害可能是因疾病、创伤或者化学品所致。实例是中枢神经伤害或者损伤、外周神经损伤或者伤害和脊髓损伤或者伤害。在一个实施方案中，CNS损伤或者伤害包括：阿尔茨海默病(AD)；愤怒(情绪)；厌食症、神经性厌食症、与老化和/或自信(情绪)有关的厌食症。

在另一个实施方案中，肌肉萎缩或者其它组织萎缩可能是酒精中毒的结果，并且可以用代表本发明实施方案的本发明的化合物和组合物治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文中所述的SARM化合物或者其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合在治疗对象中的消耗性疾病、障碍或者病症中的应用。

在一个实施方案中，所述受治疗的消耗性疾病、障碍或者病症与慢性疾病有关。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗任何消耗病，其可以反映在肌肉萎缩、体重减轻、营养不良、饥饿，或者由于组织量减少而造成的任何消耗或者功能衰退。

在一些实施方案中，通过给药如本文所述的SARM化合物、包含其的组合物、联用或者不联用对受治疗的病症提供治疗作用的其它药物、化合物或者药物产品，通过本发明的方法可以治疗消耗性疾病或者障碍例如恶病质；营养不良、结核病、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、晚期肾衰竭、肌肉衰减症、气肿、骨软化症或者心肌病。

在一些实施方案中，消耗是由于感染肠病毒、Epstein-Barr病毒、带状疱疹、HIV、锥虫、流感、柯萨奇病毒、立克次体、旋毛虫、裂体吸虫或者分枝杆菌，并且在一些实施方案中，本发明提供了治疗它们的方法。

恶病质是由疾病所致或者作为疾患的副作用的衰弱和体重减轻。心脏恶病质，即心肌和骨骼肌二者的肌肉蛋白消耗，其特征是充血性心力衰竭。癌症性恶病质是发生于患有实体瘤和血液恶性肿瘤的患者中的综合征，并且表现为伴有脂肪组织和瘦肌肉量两者的大量减少的体重减轻。

恶病质也见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中，人免疫缺陷病毒(HIV)-相关的肌病、和/或肌肉衰弱/消耗是AIDS的相对常见的临床表现。患有HIV-相关肌病或者肌肉衰弱或者消耗病的个体通常经历显著的体重减轻、全身性或者近端的肌肉衰弱、柔弱和肌肉萎缩。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的感染相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和免疫调节剂、抗感染药、基因治疗药物或者它们的组合。在一些实施方案中，感染包括：放线菌病、边虫病、炭疽、曲霉病、菌血症、细菌真菌病、巴尔通体感染、肉毒杆菌中毒、布氏菌病、伯克霍尔德氏菌感染(burkholderia infection)、弯曲杆菌感染、念珠菌病、猫抓病、衣原体感染、霍乱、梭菌感染、球孢子菌病、交叉感染、隐球菌病、皮肤真菌病、白喉、埃里希体病(ehrlichiosis)、大肠杆菌感染、筋膜炎、坏死性梭状杆菌感染、气性坏疽、革兰阴性细菌感染、革兰阳性细菌感染、组织胞浆菌病、脓疱病、克雷伯杆菌感染、军团杆菌病、麻风病、钩端螺旋体病、李斯特菌感染、莱姆病、足分支菌病、类鼻疽、分支杆菌感染、支原体感染、真菌病、诺卡菌感染、甲癣、鼠疫、肺炎球菌感染、假单胞菌感染、鹦鹉热、Q热、鼠咬热、回归热、风湿热、立克次体感染、洛矶山斑疹热、沙门菌感染、猩红热、丛林斑疹伤寒、脓毒症、性传播疾病、葡萄球菌感染、链球菌感染、破伤风、蜱传播疾病、结核病、土拉菌病、伤寒、斑疹伤寒、虱传性弧菌感染、雅司病、耶尔森菌感染、动物传染病、接合菌病、获得性免疫缺陷综合征、腺病毒感染、α病毒感染、虫媒病毒感染、波尔那病、本扬病毒感染、杯状病毒感染、水痘、冠状病毒感染、柯萨奇病毒感染、巨细胞病毒感染、登革热、DNA病毒感染、深脓疱、传染性脑炎、虫媒病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、传染性红斑、汉坦病毒感染、出血热、病毒性肝炎、病毒性人单纯疱疹、带状疱疹、耳部带状疱疹、疱疹病毒感染、传染性单核细胞增多症、人拉沙热、麻疹、传染性软疣、腮腺炎、副粘病毒感染、白蛉热、多瘤病毒感染、狂犬病、呼吸道合胞体病毒感染、裂谷热、RNA病毒感染、风疹、慢病毒病、天花、亚急性硬化性全脑炎、致癌病毒感染、疣突、西尼罗河热、病毒疾病、黄热病、阿米巴病、异尖线虫病、蛔虫病、巴贝虫病、人酵母菌感染、虫咬、绦虫感染、恰加斯病、隐孢子虫病、环孢子虫病(cyclosporiasis)、囊虫病、双核阿米巴病、裂头绦虫病、龙线虫病、棘球蚴病、外寄生性感染、丝虫病、贾第虫病、蠕虫病、钩虫感染、幼虫移行症、利什曼病、虱感染、罗阿丝虫病、疟疾、螨虫感染、蝇疽病、盘尾丝虫病、原虫性感染、疥疮、血吸虫病、皮肤病、寄生性类圆线虫病、绦虫病、弓蛔虫病、弓形体病、旋毛虫病、毛滴虫感染、锥虫病、非洲锥虫病或者鞭虫感染。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的肌肉骨骼病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，肌肉骨骼疾病包括软骨发育不全、获得性股肥厚综合征、尖头并指、关节炎、关节弯曲、关节病、神经性粘液囊炎、软骨病、锁骨颅骨发育异常、畸形足、腔隙综合征、颅面骨发育不全、颅缝早闭、皮肌炎、杜普伊特伦挛缩、侏儒症、艾-范二氏综合征、内生软骨瘤病、嗜酸性肌痛综合征(eosinophilia-myalgia syndrome)、外生骨疣、筋膜炎、疲劳综合征、纤维肌痛、骨纤维性结构不良、多骨纤维性结构不良、扁平足、足畸形、弗莱尔伯格病、漏斗胸、戈尔登哈综合征、痛风、踇外翻、髋脱位、骨肥厚、椎间盘移位、歌舞伎面谱综合征(kabuki make-up syndrome)、克费二氏综合征、兰吉二氏综合征(Langer-Giedion syndrome)、累佩二氏病、脊柱前突、下颌面骨发育不全、肢骨纹状肥大、线粒体肌病、肌肉痉挛、肌痉挛、肌营养不良、肌肉骨骼异常、肌肉骨骼疾病、肌炎、骨化性肌炎、肌管性肌病、畸形性骨炎、骨性关节炎、骨软骨炎、成骨不全、骨髓炎、骨坏死、骨硬化症、骨质疏松、波兰综合征、多软骨炎、复发性风湿性多肌痛、多肌炎、横纹肌溶解、风湿性疾病、鲁辛二氏综合征、绍伊尔曼病、脊柱侧凸、根骨缺血性坏死/根骨骨突炎、脊柱疾病、脊柱骨赘病、脊柱狭窄、关节强硬性脊椎炎、脊椎前移、施普伦格耳畸形、滑膜炎、腱病、网球肘、腱鞘炎、致死性发育异常或者提策综合征。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的消化系统疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药物、治疗胃肠系统的药物、抗感染药、治疗代谢疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，胃肠疾病包括：腺瘤结肠息肉病、Alagille综合征、肛门疾病、阑尾炎、巴雷特食管、胆管闭锁、胆管疾病、卡洛里病、腹部疾病、胆管炎、胆囊炎、胆石病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、吞咽困难、十二指肠溃疡、痢疾、小肠结肠炎、假膜性食管弛缓不能、食管闭锁、食管炎、外分泌性胰腺机能不全、脂肪肝、大便失禁、胃炎、胃炎、肥厚性胃肠炎、胃食管反流、胃轻瘫、痔、肝静脉血栓症、肝炎、慢性肝炎、膈疝、裂孔疝、赫希施普龙病、门静脉高血压、炎症性肠病、肠疾、肠瘤、肠神经元发育异常、肠梗阻、过敏性肠综合征、乳糖不耐受、肝硬化、肝病、美克耳憩室、胰腺疾病、胰腺肿瘤、胰腺炎、胃溃疡peptic ulcer、Peutz-Jeghers综合征、直肠炎、直肠疾病、直肠脱垂、短肠综合征(short bowel syndrome)、气管食管瘘、whipple疾病或者Zollinger-Ellison综合征。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的口颌疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，口颌疾病包括：舌系带过短、夜磨牙症、口灼热综合征、唇炎、巨颌症、唇裂、牙本质囊肿(dentigerous cyst)、龈炎、舌炎、良性游走性唇疱疹、唇疱疹、Ludwig's咽峡炎、巨舌、Melkersson-Rosenthal综合征、牙周病、Pierre Robin综合征、凸颌、唾液腺疾病、流涎、口炎、口疮、颞下颌关节病、颞下颌关节功能障碍综合征或者口腔干燥。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的呼吸道疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗中枢神经系统的药物、治疗心血管系统的药物、抗感染药、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，呼吸道疾病包括气道梗阻、呼吸暂停、石棉沉着病、哮喘、肺膨胀不全、铍中毒、支气管疾病、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、组织性肺炎(organizing pneumonia)、支气管炎、支气管肺发育异常、普通感冒、咳嗽、胸膜积脓、会厌炎、咯血、肺高血压、过度通气、Kartagener综合征、肺脓肿、肺病、胎粪吸入综合征、胸膜积液、胸膜炎、肺炎、气胸、肺泡蛋白沉积症、慢性阻塞性肺病、肺水肿、肺栓塞、肺气肿、肺纤维变性、呼吸困难综合征、新生儿呼吸过敏、呼吸道感染、鼻硬结病、scimitar综合征、严重急性呼吸综合征、硅肺、睡眠呼吸暂停、中枢性喘鸣、气管狭窄、Wegener's肉芽肿病或者百日咳。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的耳鼻喉疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，耳鼻喉疾病包括：中耳胆脂瘤、哮吼、耳聋、鼻出血、丧失听力、听觉过敏、迷路炎、喉炎、喉软化、喉狭窄、乳突炎、Meniere's疾病、鼻塞、鼻息肉、耳炎、耳鼻喉疾病、耳硬化症、咽炎、老年性耳聋(presbycusis)、咽后脓肿、鼻炎、鼻窦炎、耳鸣、扁桃体炎、鼓膜穿孔、前庭神经元炎、声带麻痹或者嗓音病症。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的神经系统疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗中枢神经系统的药物、抗感染药、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，神经系统疾病包括：自主神经系统疾病、中枢神经系统疾病、脑神经疾病、脱髓鞘病、神经系统畸形、神经病学症状或者神经肌肉病。

在一些实施方案中，自主神经系统疾病包括灼痛或者交感反射性营养不良。

在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括：阿尔茨海默病、蛛网膜炎、脑脓肿、脑缺血、中枢神经系统感染、大脑性麻痹、脑血管障碍、皮质-基底节变性(CBGD)、克雅二氏综合征、丹沃二氏综合征、痴呆、脑炎、脑脊髓炎、癫痫、癫痫诱发的性腺机能减退和/或代谢亢进状态、特发性震颤、弗里德赖希共济失调、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、哈斯二氏综合征、亨廷顿病、脑积水、缺氧、失眠症、缺血性发作、库鲁病、Landau-Kleffner综合征、Lewy Body疾病、Machado-Joseph疾病、meige综合征、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、偏头痛、运动障碍、多系统萎缩、脊髓炎、橄榄体脑桥小脑萎缩、帕金森病、帕金森症、脊髓灰质炎、后脊髓灰质炎综合征、阮病毒疾病、脑假瘤、Shy-Drager综合征、痉挛、婴儿期脊髓疾病、核上麻痹、脊髓空洞症、丘脑疾病、抽动障碍、tourette综合征或者葡萄膜脑膜脑炎综合征。在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病是囊性纤维化诱导的性腺功能减退状态。

在一些实施方案中，脑神经疾病包括：贝耳麻痹、脑神经疾病、单侧面萎缩、面神经痛、舌咽神经疾病、Moebius综合征或者三叉神经痛。

在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括中枢神经系统(CNS)的损伤或者损害。在一些实施方案中，CNS的损伤或损害可能与肌肉萎缩症有关。例如由疾病、创伤或者化学品所致的CNS的损伤或者伤害。实例是中枢神经损伤或者伤害、外周神经损伤或者伤害和脊髓损伤或者伤害。

有关患有脊髓损伤(SCI)的患者的研究已表明：引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍的SCI之后，中枢神经递质可能被改变，它的破坏导致睾酮和其它激素水平显著降低。SCI或者其它急性疾患或者创伤特有地包括分解代谢提高和合成代谢活性降低，导致易于失去瘦身体组织的病症，其常伴有营养利用异常。瘦体重降低的作用包括创伤的形成和受损的愈合机制，进一步地使问题复杂化。由于缺乏营养和蛋白质连同固定，脊髓损伤的患者罹患褥疮的风险高。

在一个实施方案中，通过本发明的方法可以治疗CNS的多种损伤。在一个实施方案中，CNS损伤可以指神经细胞膜的破裂，或者，在另一个实施方案中是指神经不能产生和传递神经冲动，或者在另一个实施方案中，是指细胞死亡。损伤包括直接或间接影响CNS正常功能的伤害。所述损伤可以是结构上的、物理的或者机械的损伤，并且可以因物理冲击，如在神经纤维的压碎、压迫或者拉伸的情况下。或者，细胞膜可能被疾患、化学品失衡，或者生理学上的功能障碍例如缺氧(例如中风)、动脉瘤或者再灌注破坏或者降解。CNS损伤包括例如且不限制于视网膜神经节细胞的损伤、创伤性脑损伤、中风相关的损伤、脑动脉瘤相关损伤、脊髓损伤包括单瘫、双侧瘫、截瘫、偏瘫和四肢瘫痪，神经增生障碍或者神经病性痛综合征。

随着哺乳动物的脊髓损伤，脊髓中神经间的连接被中断。这样的损伤阻止受损伤影响的神经束的神经冲动的传递，由此导致感觉和运动功能两者的损伤。脊髓损伤可能起因于脊髓的压迫或者其它挫伤，或者脊髓的破碎或者切断。脊髓的切断在本文中也称为“横切”，可以是脊髓的完整的切断，或者可以是不完整的切断。

在一些实施方案中，治疗患有CNS损伤的对象的方法，或者，在其它实施方案中，治疗患有脊髓损伤的对象的方法，可以伴随用电刺激受损部位和给药嘌呤核苷或其类似物例如在美国专利申请公开第20040214790A1号中所述物质的治疗。

在一些实施方案中，脱髓鞘病包括：肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、canavan病、脱髓鞘病、弥漫性脑硬化、脑白质营养不良-球形细胞、脑白质营养不良-异染性、多发性硬化症或者视神经脊髓炎。

在一些实施方案中，神经系统畸形包括：阿希二氏畸形、Charcot-Marie-Tooth病、脑突出、遗传性运动和感觉神经病、视-隔发育不良、隐性脊柱裂或者椎管闭合不全。

在一些实施方案中，神经病学症状包括：失认症、健忘症、称名不能症、失语症、失用症、背痛、Brown-Sequard综合征、小脑共济失调、舞蹈病、沟通障碍、精神错乱、眩晕、诵读困难、张力障碍、面麻痹、肌束震颤、步态障碍、神经病性-头痛、偏瘫、记忆障碍、精神发育迟缓、缄默症、肌阵挛、劲痛、非语言性学习障碍、嗅觉障碍、疼痛、麻痹、幻肢、面容失认症、四肢麻痹、发作、痉挛、语言障碍、联觉迟发性运动障碍、味觉障碍、斜颈、震颤、牙关紧闭、失去知觉或者眩晕。

在一些实施方案中，神经肌肉病包括：肌萎缩侧索硬化、臂丛神经炎、臂丛神经病、延髓性麻痹、腕管综合征、肘管综合征、糖尿病性神经病、自主神经机能异常、格林-巴利综合征、遗传性感觉和自主神经病、miller fisher综合征、运动神经元疾病、肌肉萎缩、脊柱重症肌无力、肌病、结构性先天性神经压迫综合征、神经痛、神经肌肉病、瘫痪、家族性周期性外周神经系统疾病、poems综合征、多神经病、多发性神经根病、refsum病、坐骨神经痛、儿童期脊柱肌肉萎缩、僵人综合征、胸出口综合征或者尺骨神经压迫综合征。

在一个实施方案中，治疗患有神经系统疾病的对象的方法包括治疗所述对象中的任何继发性病症，其起因于所述对象患有的神经系统疾病，其中一些如本文所述。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的眼科疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗心血管系统的药物、抗感染药、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，眼科疾病包括：急性区域性隐匿性外层视网膜病、Adie综合征、白化病、眼一时性黑蒙、弱视、无虹膜、瞳孔不等、无眼、无晶状体、散光、睑炎、睑下垂、睑痉挛、盲、白内障、睑板腺囊肿、脉络视网膜炎、无脉络膜、缺损、色觉缺陷、结膜炎、角膜病、角膜营养不良、角膜水肿、角膜溃疡、糖尿病性视网膜病、复视、双行睫、干眼综合征、眼球后退综合征、睑外翻、睑内翻、内斜视、表皮脱落综合征、外斜视、眼出血、眼瘤、眼睑疾病、飞蚊症、全身性纤维变性综合征、青光眼、回旋形萎缩、偏盲症、Hermanski-Pudlak综合征、睑腺炎、Horner综合征、远视、眼前房出血、虹膜炎、Kearns-Sayer综合征、角膜炎、圆锥形角膜、泪器疾病、泪管阻塞、晶状体疾病、黄斑变性、小眼、近视、病理性眼球震颤、眼球运动障碍、动眼神经疾病、眼肌麻痹、眼萎缩、视神经疾病、视神经炎、视神经病、眼眶蜂窝织炎、视神经乳头水肿、peter's异常、远视、翼状胬肉、瞳孔疾病、屈光缺陷、视网膜脱落、视网膜疾病、视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、早熟性视网膜病、视网膜劈裂症、巩膜炎、盲点、斜视、Thygeson's表层点状角膜炎、沙眼、色素层炎、白点综合征、视觉障碍或者玻璃体疾病。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中与泌尿和/或雄性生殖器疾病有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药物、抗感染药、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，泌尿和/或雄性生殖器疾病包括：抗肾小球基底膜疾病、龟头炎、膀胱外翻、膀胱肿瘤、隐睾病、间质性膀胱炎、肾性尿崩症、附睾炎、fournier坏疽、肾小球性肾炎、Goodpasture综合征、血性精液、血尿、hemolytic-uremic综合征、肾盂积水、尿道下裂、性无能、不育、肾结石、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、急性肾小管坏死、髓质海绵肾、多囊性发育异常肾、肾炎、遗传性肾变病、肾变病综合征、夜尿、少尿、阴茎疾病、阴茎硬结、阴茎肿瘤、包茎、阴茎异常勃起、前列腺疾病、良性前列腺增生、前列腺瘤、蛋白尿、肾盂肾炎、Reiter疾病、肾动脉阻塞、精索扭转、睾丸疾病、尿道狭窄、尿道炎、尿滞留、尿道感染、排尿障碍、泌尿和雄性生殖器疾病、泌尿道疾病、精索静脉曲张、膀胱或者尿道反流。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中与皮肤病有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和/或消除其症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗皮肤病的药物、抗感染药、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，皮肤病包括：痤疮、光化性角化病、脱发、雄激素性脱发、簇状脱发、化疗继发性脱发、放射治疗继发性脱发、瘢痕诱导的脱发、压力诱导的脱发、血管瘤、脚气、水性瘙痒症、特发性皮炎、秃发、基底细胞癌、褥疮、贝塞病、睑炎、疖、Bowen's病、大疱性天疱疮、口疮、痈、蜂窝织炎、氯痤疮、慢性手足皮炎、出汗障碍、冻疮、接触性皮炎、皮蚴游走症、头皮屑、皮炎、疱疹样皮炎、皮肤纤维瘤、尿布疹、湿疹、大疱性表皮松解、丹毒、红皮病、摩水泡、生殖器疣、化脓性汗腺炎、荨麻疹、多汗症、鱼鳞病、脓疱病、股癣、卡波西肉瘤、瘢痕瘤、角化棘皮瘤、毛发角化病、虱感染、扁平苔癣、单纯慢性苔癣、脂瘤、淋巴结炎、恶性黑素瘤、黑斑病、粟疹、传染性软疣、钱币形皮炎、乳头的paget's病、虱病、天疱疮、口周皮炎、光过敏症、光敏感性、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、牛皮癣、raynaud's疾病、癣、酒渣鼻、疥疮、硬皮病、皮脂腺囊肿、脂溢性角化病、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、皮赘、蛛状静脉、鳞状细胞癌、停滞性皮炎、蜱咬、须癣、头癣、体癣、股癣、脚癣、甲癣、花斑癣、癣、潜蚤病、白癜风或者疣突。

在一个实施方案中，所述皮肤病是创伤或者灼伤。在一些实施方案中，创伤和/或溃疡是在皮肤上的突起，或者在粘膜表面，或者是器官内梗塞的结果。创伤可能因软组织缺损或者损伤所致或由潜在疾病所致。在一个实施方案中，术语“创伤”表示伴有组织结构正常完整性破坏的身体上的损伤。该术语也意图包括术语“疮”、“损害”、“坏死”和“溃疡”。在一个实施方案中，术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何损害，而术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或凹陷，它是由坏死组织脱离产生的。损害一般涉及任何组织缺损。坏死涉及由感染、损伤、炎症或者梗塞所致的死亡组织。所有这些术语被术语“创伤”涵盖，其表述在愈合过程中的任何具体阶段的任何创伤，所述阶段包括任何愈合开始前的阶段，或者甚至在特定创伤如手术切口(预防治疗)之前的阶段。

根据本发明可以预防和/或治疗的创伤的实例是：例如，无菌性创伤、挫伤、割伤、撕裂伤、非贯通性创伤(即其中无皮肤破裂却有下层结构损伤的创伤)、开放性创伤、贯通性创伤、穿孔创伤、刺伤、脓毒性伤、皮下伤等。疮的实例是：褥疮、口疮、铬毒性疮、感冒疮、褥疮等。溃疡的实例是：例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、停滞性溃疡、小腿溃疡(静脉溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养性溃疡、热带性溃疡、性溃疡例如由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)引起的性溃疡。根据本发明可以成功治疗的与创伤或者疮有关的病症是：灼伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、scalatina、丹毒、须疮、毛囊炎、触染性脓疱病或者大疱性脓疱病等。术语“创伤”和“溃疡”以及“创伤”和“疮”的使用之间通常存在某些重叠，而且，通常随机使用这些术语。因此如上所述，在本文中，术语“创伤”包括术语“溃疡”、“损害”、“疮”和“梗塞”，并且，除非另外指出，否则这些术语无差别地使用。

根据本发明，待治疗的创伤种类还包括：i)普通创伤，例如，手术创伤、外伤、感染创伤、缺血创伤、热创伤、化学品创伤和大疱性创伤；ii)具体地对口腔而言的创伤，具体实例是：例如，拔牙后创伤、牙髓创伤特别是与囊肿和脓肿治疗有关的牙髓创伤、溃疡和细菌损害、病毒或者自身免疫所致的创伤、机械创伤、化学创伤、热创伤、感染和苔癣样创伤；疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性龈炎和口灼热综合征；以及iii)皮肤上的创伤，例如，瘤、灼伤(例如化学灼伤、热灼伤)、损伤(细菌性、病毒性、自身免疫性)、叮咬和手术切口。创伤分类的另一种方法是：i)由于手术切口、小摩擦和小叮咬所致的少量组织损失，或者ii)显著组织损失。后一组包括：缺血性溃疡、褥疮、瘘、割伤、严重咬伤、热灼伤和供区损伤(在软组织和硬组织中)和梗塞。

在本发明的其它方面中，需预防和/或治疗的创伤选自由无菌性创伤、梗塞、挫伤性创伤、切伤、割伤、非贯通性创伤、开放性创伤、贯通性创伤、穿孔创伤、刺伤、脓毒性伤、皮下伤组成的组中。

与本发明有关的重要的其它创伤是例如缺血性溃疡、褥疮、瘘、严重咬伤、热灼伤和供区创伤等创伤。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物和/或组合物的用途是作为合成代谢药，在创伤愈合中用于辅助物理治疗/康复。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于促进前交叉韧带(ACL)或者内侧交叉韧带(MCL)损伤的愈合，或者加速ACL或者MCL的术后复原。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可有效地增强运动体能。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可有效地治疗灼伤。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可有效地刺激软骨再生。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可有效地预防、治疗或者逆转与长期严重疾患、肺功能不良、呼吸器依赖、老化、AIDS、外伤、手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、COPD有关的分解代谢。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于预防或者逆转因外伤所致的蛋白分解代谢。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可有效地：a)辅助腐蚀术治疗(激光或者辐射)，如用于手术以促进创伤愈合，b)辅助冷冻疗法以促进创伤愈合，c)辅助化疗以防止副作用例如脱发、性腺功能减退症、肌肉萎缩、骨量减少、骨质疏松、肌肉衰减症、增加LDL、TG或者总胆固醇、降低HDL。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于长期异化状态(昏迷、消耗病、饥饿、进食障碍)；伴随发生的骨折和肌肉损伤；其中肌肉或者骨消耗明显的严重疾患；和/或结缔组织疾病和障碍。

缺血性溃疡和褥疮是通常仅非常缓慢地愈合的创伤，并且特别是在这样的情况下，对患者而言，改善的治疗和更快速的愈合非常重要。此外，当治疗被改善，且更快速地愈合时，患有这样创伤的患者的治疗费用显著降低。

供区创伤是例如在将身体一部分的硬组织移至身体的另一部分时例如移植时发生的创伤，由这样的手术所致的创伤非常痛苦，因此改善的治疗极为重要。

本文中使用的术语“皮肤”含义很广，包括皮肤的表皮层，并且在其中皮肤表面或多或少地被损伤的那些情况中，也包括皮肤的真皮层。除了角质层外，皮肤的表皮层是外层(上皮)，而皮肤的更深结缔组织层被称为真皮。

在一些实施方案中，本发明提供了用于促进前交叉韧带(ACL)或者内侧交叉韧带(MCL)损伤的愈合或者加速ACL或者MCL术后复原的方法。

在一些实施方案中，灼伤与睾酮水平降低有关，并且性腺功能减退症与创伤治愈延迟有关。在一个实施方案中，本发明的方法为患有创伤或者灼伤的对象提供了治疗。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的内分泌疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗皮肤病的药物、治疗中枢神经系统的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，内分泌疾病包括：肢端肥大症、阿狄森病、肾上腺疾病、肾上腺增生、先天性雄激素不敏感综合征、先天性甲状腺功能减退、库兴综合征、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、空蝶鞍综合征、内分泌腺肿瘤、内分泌系统疾病、巨人症、生殖腺病症、格雷夫斯病、两性同体、醛甾酮过多症、高血糖高渗性非酮性昏迷、垂体功能亢进、高催乳素血症、甲状腺功能亢进、性腺功能减退症、垂体功能减退、甲状腺功能减退、卡尔曼综合征、纳尔逊综合征、甲状旁腺疾病、垂体疾病、多内分泌腺病、自身免疫性病症、青春期延迟、青春期早熟、肾病性骨营养不良、甲状腺疾病、甲状腺激素抗性综合征、甲状腺肿瘤、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺炎性自身免疫性病症、亚急性甲状腺炎或者沃耳弗腊姆综合征。

在一个实施方案中，“性腺功能减退症”是起因于或者特征为性腺功能性作用的异常降低的病症，其伴有生长和性发育迟缓。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的泌尿生殖疾病和/或生育疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗肾的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，泌尿生殖疾病和/或生育疾病包括：流产、自发性骨盆粘连、外阴阴道念珠菌病、产后抑郁症、妊娠糖尿病、交媾困难、难产、子痫、子宫内膜异位、胎死、胎儿生长迟缓、胎膜早破、生殖器疾病、雌性生殖器肿瘤、雌性水泡状胎块、妊娠剧吐、不育、卵巢囊肿、卵巢扭转、骨盆炎性疾病、胎盘疾病、胎盘机能不全、多囊卵巢综合征、羊水过多、产后出血、妊娠并发症、妊娠、异位、外阴瘙痒、产褥病、产褥感染、输卵管炎、滋养层肿瘤、子宫子宫颈机能不全、子宫外翻、子宫脱垂、阴道疾病、外阴疾病、外阴苔癣硬化。

在一些实施方案中，本发明提供了方法，用于治疗对象中的血液疾病和/或淋巴疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，血液病和/或淋巴病包括：无纤维蛋白原血症、贫血、发育不良性贫血、溶血性贫血、先天性非球形红细胞贫血、巨成红细胞贫血、恶性贫血、镰刀细胞贫血、血管淋巴样增生伴有嗜酸细胞增多、抗凝血酶III缺乏、Bernard-Soulier综合征、血凝固疾病、血小板疾病、蓝色橡皮疱样痣综合征、Chediak-Higashi综合征、冷球蛋白血症、弥散性血管内凝固、嗜酸性细胞增多、Erdheim-Chester疾病、胎儿幼红细胞增多症、伊文思综合征、因子V不足、因子VII不足、因子X不足、因子XI不足、因子XII不足、fanconi贫血、巨淋巴结增生、血液疾病、血红蛋白病、阵发性血红蛋白尿、血友病a、血友病b、新生儿出血病、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、非朗格汉斯细胞组织细胞增多病、job's综合征、白细胞减少、淋巴结炎、淋巴血管平滑肌瘤、淋巴水肿、高铁血红蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维变性、骨髓转化、骨髓增生症、中性白细胞减少症、副蛋白血症、血小板储藏库缺乏、真性红细胞增多、蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、紫癜、血小板减少性紫癜、血栓形成性血小板减少性紫癜、RH-同族免疫、结节病、结节病、球形红细胞增多症、脾破裂、地中海贫血、血小板机能不全、血小板减少、Waldenstrom巨球蛋白血症或者Von Willebrand疾病。

在一些实施方案中，本发明提供了方法，用于治疗对象中与先天性、遗传性或者新生儿疾病有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗皮肤病的药物、治疗中枢神经系统的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，先天性、遗传性和新生儿疾病包括：Aicardi综合征、羊膜索综合征、无脑、Angelman综合征、共济失调毛细管扩张、Bannayan-Zonana综合征、Barth综合征、基底细胞痣综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、bloom综合征、branchio-oto-renal综合征、猫眼综合征、脑性巨大发育综合征、染色体16异常、染色体18异常、染色体20异常、染色体22异常、Costello综合征、cri-du-chat综合征、Currarino综合征、囊性纤维化、de-Lange综合征、远端三体10q、唐氏综合征、外胚层发育异常、胎儿酒精综合征、胎儿疾病、胎儿母体输血、X染色体易损综合征、Freeman-Sheldon综合征、腹裂、先天性遗传性疾病、脐疝、前脑无裂畸形、色素失调症、Ivemark综合征、Jacobsen综合征、黄疸、Klinefelter综合征、Larsen综合征、Laurence-moon综合征、无脑回、小头、单体性9p、nail-patella综合征、神经纤维瘤、神经元蜡样质-脂褐质病、Noonan综合征、ochoa综合征(urofacial综合征、肾盂积水伴有古怪面部表情)、眼脑肾综合征、Pallister-Killian综合征、Prader-Willi综合征、proteus综合征、prune belly综合征、Rett综合征、Robinow综合征、Rubinstein-Taybi综合征、脑裂、内脏逆转、Smith-Lemli-Opitz综合征、Smith-Magenis综合征、Sturge-Weber综合征、梅毒、先天性毛发低硫营养不良、三X女性、13三体(Patau综合征)、9三体、turner综合征、联体儿、Usher综合征、Waardenburg's综合征、Werner综合征,或者Wolf-Hirschhorn综合征。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象中的结缔组织疾病相关性症状、减轻其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，结缔组织疾病包括：关节强硬性脊椎炎、埃-丹二氏综合征、Henoch-Schonlein紫癜、Kawasaki疾病、Marfan综合征、结节性多动脉炎、多肌炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、Sjogren's综合征、Still's疾病、全身性红斑狼疮、Takayasu疾病或者Wegener's肉芽肿病。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的代谢疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药物、治疗皮肤病的药物、治疗中枢神经系统的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，代谢疾病包括：酸碱失衡、酸中毒、碱中毒、尿黑酸尿、α-甘露糖苷过多症、氨基酸代谢先天缺陷、淀粉样变性、缺铁性贫血、抗坏血酸不足、维生素过多症、脚气病、生物素酰胺酶缺乏症、碳水化合物不足糖蛋白综合征、卡尼汀病、胱氨酸病、胱氨酸尿、脱水、fabry疾病、脂肪酸氧化病、岩藻糖苷病、半乳糖血症、Gaucher疾病、Gilbert疾病、磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、戊二酸血症、糖原存储疾病、Hartnup疾病、血色素沉着症、含铁血黄素沉着症、肝豆状核变性、组氨酸血症、高胱氨酸尿、高胆红素血症、高钙血症、高胰岛素血症、高钾血症、高脂血症、高草酸盐尿、维生素A过多症、低钙血症、低血糖症、低钾血症、低钠血症、低磷酸酯酶症、胰岛素抵抗、碘缺乏、铁过多、黄疸、慢性特发性leigh病、lesch-nyhan综合征、亮氨酸代谢病、溶酶体贮藏疾病、镁缺乏、枫糖尿病、Melas综合征、Menkes卷发综合征、代谢疾病、代谢综合征x、代谢先天缺陷、线粒体疾病、粘脂病、粘多糖病、Niemann-Pick疾病、肥胖症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏病、骨软化症、糙皮症、过氧化物酶体病、苯丙酮酸尿、卟啉症、红细胞生成性卟啉症、早老症、类高雪氏病、refsum病、Reye综合征、佝偻病、Sandhoff病、饥饿、tangier病、Tay-Sachs病、四氢生物蝶呤缺乏、臭鱼症、酪氨酸血症、尿素循环障碍、水-电解质失衡、Wernicke脑病、维生素A缺乏、维生素B12缺乏、维生素B缺乏、Wolman病或者Zellweger综合征。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的源于环境的疾病相关症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗皮肤病的药物、治疗中枢神经系统的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，源于环境的疾病包括：气压伤、叮咬、脑震荡、灼伤、脊髓中央综合征、颅脑创伤、电损伤、骨折、冻疮、热应激障碍、运动病、职业病、中毒、摇晃婴儿综合征、肩损伤、空间运动病、脊髓损伤、壁虱性麻痹、或者创伤(贯通性和非贯通性创伤)。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的行为机理相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和治疗心血管系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，行为机理包括攻击性、对死亡的态度、同伴心理依附、自我伤害行为、性行为或者社会行为。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的精神障碍相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和治疗中枢神经系统的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，精神障碍包括：Asperger综合征、伴有多动症的注意力缺乏症、自闭症、双相型障碍、边缘型人格障碍、capgras综合征、儿童行为障碍、战斗障碍(combatdisorder)、循环情感性障碍、依赖性人格障碍、抑郁症、分离性障碍、心境恶劣障碍、进食障碍、纵火行为、疑病、冲动控制障碍、Kleine-Levin综合征、精神疾病、儿童期诊断的精神疾病、多重人格障碍、Munchausen综合征、Munchhausen综合征、自恋型人格障碍、发作性睡病、强迫症、性变态、恐惧症、精神障碍、不宁腿综合征、精神分裂症、季节性情感障碍、性和性别障碍、性功能障碍、睡眠障碍、体化症、创伤后压力障碍、物质滥用相关障碍、自杀行为或者拔毛狂。

在一个实施方案中，“认知”是指认识的过程，尤指了解、认识、思考、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学领域。在一个实施方案中，“情绪”是指性情或者精神状态。如本文所预期的，改变意指在认知和/或情绪方面正面的或者负面的任何变化。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的肝病相关症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗胃肠系统的药物、抗感染药、治疗肝脏的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，肝病包括：肝癌、原发性胆硬化、自身免疫性病症肝炎、慢性肝病、肝硬化、肝炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、肝炎e、肝炎x)、肝衰竭、黄疸、新生儿黄疸、肝细胞瘤、肝癌、肝脓肿、酒精肝疾病、红色素沉着病、Wilson's疾病、门静脉高血压、原发性致硬化胆管炎、结节病、绦虫、泡型包虫病、肝片吸虫病、血吸虫病、gaucher病、Zellweger综合征、酒精中毒、食物中毒、肺炎球菌性肺炎或者创伤弧菌。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象的肾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药物、抗感染药、治疗肾的药物、治疗代谢疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，肾病包括：肢端肥大症、急性肾衰竭(ARF)、淀粉样变性、常染色体显性的多囊性肾病、肾结石、肾囊肿、常染色体隐性多囊性肾病、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾病、慢性肾病(CKD)、coffin-Lowry综合征、肺原性心肺病、冷球蛋白血症、糖尿病性肾病、血脂失调症、Gaucher疾病、肾小球肾炎、goodpasture综合征、溶血性尿毒症综合征、肝炎、肾癌、肾结石、白血病、脂蛋白血症、狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎、polyarterenalcysts、链球菌后肾小球肾炎、肾小球肾炎、肾痛、子痫前期、肾结核病、肾盂肾炎、肾小管酸中毒肾病、链球菌中毒休克综合征、血栓栓塞、弓形体病、尿道感染、尿毒症、膀胱输尿管回流或者williams综合征。在一些实施方案中，所述受治疗的肾病包括肾代谢综合征。

在一个实施方案中，所述肾病或者障碍是急性的，或者在另一个实施方案中，是慢性的。在一个实施方案中，其中可使用所述治疗方法的肾病或者障碍的临床适应症包括尿管型、测量的GFR或者其它肾功能标志物。

在一个实施方案中，所述肾病或者障碍是慢性肾病(CKD)。在一些实施方案中，治疗CKD患者包括治疗患有重病(尿毒症)的那些患者，并且可以包括治疗肌肉萎缩、重复分解代谢刺激(慢性感染、透析)、厌食症或者其它相关性病症，其包括意欲治疗的疾病。在一个实施方案中，本发明的SARM化合物可有效地增强对象的肌肉和身体性能，在某些实施方案中，改善患者的生活质量、降低发病率和/或死亡率、改善胰岛素抵抗及其它相关病症，由此治疗被如本文所述的障碍困扰的所述对象。在一些实施方案中，使用本发明的化合物/组合物治疗或者改善所述对象的功能损伤，尤其包括导致身体性能降低、不能进行日常活动、肌肉力量降低、运动能力降低、虚弱增加和/或生活质量降低的损伤。

在一个实施方案中，CKD使所述对象倾向于功能损伤，其继而可以导致出现慢性炎性状态、局部和全身性炎症作用、高度肥胖(例如内脏脂肪组织)、降低LBM和/或脂肪组织的任何副作用。在一些实施方案中，由于对导致水平下降的合成代谢激素的抗性和抵抗作用(例如由于尿毒症毒素)，常规疗法例如给药合成代谢激素在这样的对象中失去效用，但是，在一些实施方案中，本发明的化合物/组合物在这样的情况中可能有效。

在一个实施方案中，本发明的化合物III和包含其的组合物可有效地改善3期和4期CKD，此外，并且在一些实施方案中，提高瘦体重(LBM)、改善体能、提高生活质量、减轻肥胖、改善体能、减缓肌肉分解代谢、改善或者治疗肾代谢综合征、降低罹患胰岛素抵抗的风险，和/或降低罹患心脏病的风险。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物改善晚期肾病(透析)患者的肌肉萎缩和体能。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可有效地治疗尿毒症性恶病质和/或与其相关的并发症、疾病和/或病症。

在一些实施方案中，针对上述适应症，以每日1mg或3mg的剂量给药所述SARM化合物。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于易患肾病或肾障碍的对象。在一个实施方案中，如果有充分理由地预计所述对象患有与进行性肾单位功能丧失有关的进行性肾功能丧失，则短语“易患肾病或者肾障碍”的对象与短语“有风险的对象”同义，并且包括具有罹患急性或慢性肾衰竭风险的对象，或者具有需要肾替代治疗风险的对象。具体对象是否有风险可以由相关医学或者兽医学领域的技术人员常规地确定。

在一个实施方案中，患肾病的对象，特别是患有晚期肾病(ESRD)的雄性对象，患有性腺功能减退症，其中某些同时患有中度至重度的蛋白能量营养不良(PEM)，这导致需要更高剂量的EPO、QOL得分降低和更高的死亡率。许多具有与性腺功能减退症相关的其它症状，包括疲劳、无食欲、肌肉衰弱等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可有效地治疗由所述对象中的肾病或者肾障碍所致的与性腺功能减退相关的症状。在另一个实施方案中，所述相关症状由所述对象的雌性雄激素缺乏(ADIF)所致；老年雄性的雄激素缺乏(ADAM)包括：疲劳、抑郁症、性欲低下、勃起机能障碍、认知下降、情绪低落；雄激素缺乏(雄性或者雌性)、雄激素不足(雄性或者雌性)。

在一个实施方案中，糖尿病性肾病是糖尿病的并发症，其在早期发展，典型地在糖尿病临床诊断之前发展。肾病的最早期临床证据是尿液中出现少量但异常水平(>30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿microalbuminuria)，其后在10-15年内发展为白蛋白尿(>300mg/24h或者200μg/min)。在I型糖尿病的患者中，糖尿病性高血压通常在早期，至患者发展成微白蛋白尿为止，变得明显。一旦明显地发生肾病，肾小球滤过速率(GFR)在一段时间(其可以是数年)内降低，导致糖尿病个体的晚期肾病(ESRD)。

高血压是肾病的另一个共病因素。在一些实施方案中，根据本发明治疗肾病可以包括用SARM和治疗高血压的药物同时治疗。

在一些实施方案中，本发明提供了，用于治疗对象中消耗性疾病相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。在一些实施方案中，消耗性疾病包括：肌肉损伤、卧床不动、神经损伤、神经病、糖尿病性神经病、酒精神经病、厌食症、神经性厌食症、与恶病质有关的厌食症、与老化有关的厌食症、亚急性并发脊髓变性、糖尿病、类风湿性关节炎、运动神经元疾病、杜兴肌营养不良、腕管综合征、慢性感染、结核病、阿狄森病、成人脊髓性肌萎缩、肢体肌肉萎缩、背肿瘤、皮肌炎、髋癌、包涵体肌炎、色素失调症、肋间神经痛、青少年类风湿性关节炎、累-卡-佩三氏病、肌肉萎缩、多病灶运动神经病、肾变病综合征、骨生成不全、脊髓灰质炎后综合征、肋骨肿瘤、脊柱肌萎缩、交感反射性营养不良综合征、或者泰-萨二氏病。

消耗性疾病或者障碍在本文中定义为：至少部分地以身体、器官或者组织量的异常的进行性衰减为特征的疾病或者障碍。消耗性疾病可以是病理学例如癌症的结果，或者它可以是因生理的或者代谢的状态所致，例如由于长期卧床或者当肢体被固定在例如石膏中而发生废弃不用所致的松弛，或者伴随发生多发性创伤，包括例如糖尿病和其它病症中发生的截肢术，如本领域技术人员所理解。消耗病也可以与年龄有关。消耗病期间的体量的减少的特征可以是总体重降低，或者器官重降低，例如因组织蛋白减少所致的骨量或者肌肉量减少。

在一个实施方案中，术语“肌肉萎缩”或者“肌肉消耗”，是指肌肉量的进行性减少，和/或指肌肉(包括控制运动的骨骼肌或者随意肌、控制心脏的心肌和平滑肌)的进行性衰弱和退化。在一个实施方案中，所述肌肉萎缩疾病或者病症是慢性肌肉萎缩疾病或者障碍。“慢性肌肉萎缩”在本文中定义为慢性(即长期持续)进行性肌肉量减少，和/或指肌肉的慢性进行性衰弱和退化。

肌肉萎缩期间发生的肌肉量减少的特征可以是由肌肉蛋白分解代谢导致的肌肉蛋白分解或者降解。蛋白分解代谢的发生是由于异常高速的蛋白降解、异常低速的蛋白合成或者二者的组合。蛋白分解代谢或者蛋白耗减，无论是由高度的蛋白降解或是由低度的蛋白合成所致，都导致肌肉量减少和肌肉萎缩。术语“分解代谢”具有其本领域公知的含义，尤指代谢作用的能量释放形式。

肌肉萎缩可以是病理学、疾病、病症或者障碍，包括通过本发明的方法治疗的病症例如晚期肾衰竭，的结果。

在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的横纹肌溶解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的横纹肌溶解、器官衰竭或者机能不全的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的肾或者肝衰竭或者肝机能不全的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药包含SARM化合物和他汀的组合物。

在一个实施方案中，所述消耗性疾病是对象中的恶病质或者不随意的体重减轻。在另一个实施方案中，本发明提供了方法，用于治疗、预防、抑制、减轻或者阻止患有肾病的对象中的肌肉萎缩的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防、抑制、减少或者阻止患有肾病或者病症的对象中的蛋白分解代谢的方法。

恶病质是因疾病所致或者作为疾患的副作用的衰弱和体重减轻。由于疾患或者损伤而长期住院或者例如当肢体被固定时发生的不使用而松弛也可以导致肌肉萎缩。研究已表明在患有损伤、慢性病、灼伤、创伤或者癌症，并长期住院的患者中存在持续的单侧肌肉萎缩，随之发生体重下降。正如本文进一步所描述的，神经系统损伤例如脊髓损伤也可能是致病因素。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的消耗性疾病或者病症相关性的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在另一个实施方案中，所述消耗性疾病和病症尤其包括：a)获得性免疫缺陷综合征(AIDS)消耗；b)卧床相关的消耗；c)贪食症和/或与贪食症相关的消耗；c)恶病质；d)癌症恶病质；e)HIV消耗；f)减少由长期的严重疾患、肺功能障碍、呼吸器依赖性、老化、AIDS、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、进食障碍如贪食症、神经性厌食症、食欲减退、饥饿和/或抑郁症所致的恶病质和蛋白减少。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的病废状态相关性症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述病废状态是脊髓灰质炎后综合征。在一个实施方案中，所述方法包括向对象组合物，所述组合物包含SARM化合物和免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、维生素或者它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与性腺功能减退症有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与药物治疗诱导的性腺功能减退症有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一些实施方案中，性腺功能减退症是因改变女性和男性的性腺的激素分泌的治疗所致。在一些实施方案中，性腺功能减退症可以是“原发性的”或者“中枢性的”。在原发性性腺功能减退症中，卵巢或者睾丸本身功能异常。在一些实施方案中，性腺功能减退症可能是由外科手术、辐射、遗传性和发育性疾病、肝病和肾病、感染或者某些自身免疫性病症所致。在一些实施方案中，绝经是性腺功能减退症的形式。在一些实施方案中，由于女性雌激素水平下降，绝经可能引起：闭经、热潮、阴道干燥或者过敏。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含：SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、维生素或者它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与骨质减少状态有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与药物治疗诱导的骨质减少状态有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一些实施方案中，骨量减少是轻度的骨量减少。在一些实施方案中，骨量减少是骨质疏松的前兆。在一些实施方案中，骨量减少被定义为骨密度低于正常年青成人骨密度1-2.5个标准偏差(SD)之间。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、维生素或者它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与肌肉衰减状态有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与药物治疗诱导的肌肉衰减状态有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一些实施方案中，肌肉衰减症是肌肉量的显著丧失。在一个实施方案中，肌肉衰减症定义为具有低于正常年青成人平均值的两个标准偏差内的瘦体重。在一些实施方案中，肌肉衰减症是由遗传因素、循环改变、毛细血管：肌纤维比例降低、运动神经元变化、去神经、运动神经终板恶化、I型纤维的选择性神经移植术、导致肌肉损伤的炎性反应、缺乏锻炼、营养不良、低膳食蛋白摄取、维生素D缺乏、年龄相关性维生素D降低、氧化应激、肌肉线粒体突变、特定类型的肌纤维的变化、肌肉蛋白减少、残疾疾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松、动脉粥样硬化、糖尿病、高胰岛素血症、肾衰竭,或者性腺功能减退症所致。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、维生素或者它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的与上文所述的疾病和/或病症的组合有关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、维生素或者它们的组合。

应理解：为了治疗指出的疾病、障碍或者病症，如本文所述的本发明的任何方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM化合物或者包含其的组合物。如本文所述的各方法和/或所有方法可以进一步地包括给药如本文所述的并且为本领域技术人员充分理解的其它活性成分。

在一些实施方案中，本发明提供了用于提高例如奶、精子或者卵的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于提高瘦肉或者卵的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于提高饲料或者种畜的产量例如提高精子数、改善精子形态等的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于延长家畜例如产蛋母鸡、产奶母牛等的生产寿命，和/或改善牧群健康状况例如改善免疫清除、使动物更强壮的方法。

在一个实施方案中，所述方法包括向对象给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药物、治疗胃肠系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、治疗代谢疾病的药物、治疗消耗性疾病的药物、基因治疗药物、治疗内分泌系统的药物、治疗皮肤病的药物、抗感染药、治疗肝的药物、治疗肾的药物、维生素、营养添加剂、激素，各自或全部如本文中所述，或者如本文所述的任何其它治疗剂，或者它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的囊性纤维化和由其诱导的性腺功能减退症、癫痫和由其诱导的性腺机能减退和/或代谢亢进状态、遗传性血管性水肿、红斑狼疮和由其导致的BMD降低、烟酒诱导的骨质疏松的方法，所述方法包括将如本文所述的SARM给药至所述对象。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的脊髓灰质炎和脊髓灰质炎后综合征及其它病废状态、他汀诱导的横纹肌溶解、他汀诱导的肌肉衰弱、他汀诱导的器官衰竭或者机能不全的方法，所述方法包括给药如本文所述的SARM，正如本领域技术人员所理解的，在适当时任选地与他汀联用，和/或与任何治疗药联用。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗阿片样物质诱导的雄激素不足(OPIAD)的方法，所述方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM，任选地和鸦片剂、阿片样物质、麻醉药等、美沙酮、长效鸦片剂/阿片样物质例如kadian、缓释吗啡、FDA批准的所有鸦片剂/阿片样物质/麻醉药、用于治疗海洛因成瘾的鸦片剂/阿片样物质、用于治疗恶性肿瘤慢性疼痛的鸦片剂/阿片样物质、用于治疗非恶性肿瘤的慢性疼痛综合征的鸦片剂/阿片样物质联用。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗神经系统疾病、障碍或者病症的方法，所述方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM，和任选的抗精神病药例如，佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利司哌酮、其它D2多巴胺受体拮抗剂；抗癫痫药例如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平等，或者它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗激素依赖性疾病、障碍或者病症的方法，所述方法包括向所述对象给药如本文所述的SARM、和任选的化学治疗药和疗法(甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢霉素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、GnRH类药、ADT、中断激素替代疗法、颅照射、外围照射等；催乳素血诱导的药物疗法(通过5HT2受体发挥作用的5-羟色胺能抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药例如甲基多巴、利血平、可乐定和维拉帕米；抗多巴胺能止吐药例如甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂例如西咪替丁和雷尼替丁、雌激素、苯丙胺、AR部分拮抗剂(酮康唑、螺内酯、依普利酮)。

在另一个实施方案中，如本文所述的SARM和组合物可有效地促进或者加速术后恢复。

在一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的SARM化合物降低对象中的脂肪量的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合，或者包含其的组合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合用于治疗对象的腹部脂肪堆积；改善身体构成；降低身体脂肪含量；降低脂肪量；改善血脂特征、提高肌肉量/强度/机能；提高骨量/BMD/强度/机能；降低身体脂肪；治疗先天性高胰岛素血症；库兴病(高氢化可的松血症)；代谢综合征相关的肥胖症或者糖尿病的应用。

在另一个实施方案中，所述对象患有激素失衡、障碍或者疾病。在另一个实施方案中，所述对象患有绝经。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物用于提高对象中的瘦体重的应用。在另一个实施方案中，这样的应用包括给药如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合。

在一个实施方案中，所述对象患有激素失衡、障碍或者疾病。在另一个实施方案中，所述对象患有绝经。

实验例1证明式III的化合物促合成代谢但雄激素性最小，因此这样的化合物可以用于治疗其中以前雄激素是禁忌的患者群体。已表明无论是否存在睾酮，式III的化合物都刺激肌肉生长，而对前列腺发挥抗增生效应，因此，在一个实施方案中，本发明的方法使患有肌肉衰减症或者恶病质的患者恢复失去的肌肉量。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物改变对象内的瘦蛋白的水平。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物降低瘦蛋白的水平。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物提高对象中的瘦蛋白的水平。已知瘦蛋白影响肥胖小鼠的体重减轻和食欲，并因此表明和肥胖症有关。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物，影响血液瘦蛋白的水平，或者在另一个实施方案中，影响瘦蛋白的组织水平。在一个实施方案中，术语“瘦蛋白水平”是指瘦蛋白的血清水平。如本文预期的，本发明的SARM化合物对体外和体内瘦蛋白起作用。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过可商购的ELISA试剂盒来测量瘦蛋白水平。此外，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以在体外测定或者体内测定中测定瘦蛋白水平。

因为瘦蛋白涉及控制食欲、体重减轻、食物摄取和能量消耗，在对患有肥胖症的对象中的肥胖症的治疗、预防、抑制或者降低其发病率中，调节和/或控制瘦蛋白的水平是有效的治疗方法。调节瘦蛋白水平可以致使所述对象的食欲降低、食物摄取减少，并且能量消耗增加，并因此可以促进肥胖症的控制和治疗。

在一个实施方案中，术语“肥胖症”被定义为由体内脂肪过量堆积所致的超出骨骼和身体需要的限制的体重增加。

在一个实施方案中，术语“肥胖症相关性代谢疾病”是指因肥胖症所致的病症、肥胖症造成的病症、因肥胖症而恶化的病症或者继发于肥胖症的病症。这样的病症的非限制性实例是：骨关节炎、II型糖尿病、高血压、中风和心脏疾病。

在体液中，胆固醇、三酰基甘油和其它脂质被脂蛋白转运，根据它们的密度，脂蛋白可以分类为例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

已表明血液中高水平的LDL-胆固醇与动脉粥样硬化有关，其是以脂质沉积于动脉特别是冠状动脉的内壁为部分特征的进行性疾病。也已表明高水平的血液LDL-胆固醇与冠心病有关。而且，HDL胆固醇的血液水平和冠心病之间存在负相关性。

血液中总胆固醇(其是HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜微粒-胆固醇的总和)水平不必然地预测患冠心病和动脉粥样硬化的风险。

然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性比动脉粥样硬化和总血清胆固醇水平之间的相似的相关性高得多。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物用于改善对象的脂质谱特征和/或降低其血脂水平的应用方法。在一些实施方案中，根据本发明的此方面，所述对象患有一种或多种病症，包括：动脉粥样硬化及其相关疾病、早老症、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管供血不足、肾病，和/或高血糖症，并且本发明提供了给药如本文所述的SARM化合物或者包含其的组合物，在一些实施方案中，其积极地影响所述对象中的脂质谱特征，其是可有效地治疗指出的疾病、病症和病况的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了动脉粥样硬化及其相关疾病，例如心血管病、脑血管病、外周血管病、肠血管病或它们的组合的疗法。

在一个实施方案中，心血管病包括：高血压(HTN)、冠状动脉疾病(CAD)或者心肌灌注。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物来促进主动脉平滑肌细胞增殖的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物治疗动脉硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物降低血压的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物治疗心脏疾病和障碍的方法，所述疾病和障碍包括：心肌病、心脏机能障碍例如心肌梗塞、心肥大和认知性心脏衰竭。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物进行心脏保护(包括胰岛素抵抗中的心脏保护)；治疗I型和II型糖尿病、代谢综合征、综合征X和/或高血压的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防对象中的心血管和/或脑血管疾病、降低其致死风险的方法，所述方法包括给药式(I-XX)的化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或者它们的任何组合，或者包含其的药物组合物。在一个实施方案中，所述SARM化合物的特征在于式III的结构。

在一个实施方案中，式I-XX的化合物降低LDL和总胆固醇水平，并且在一个实施方案中，式III的SARM化合物降低对象中的LDL和总胆固醇水平。

在另一个实施方案中，式I-XX的化合物与提高HDL的药共同给药。在另一个实施方案中，式III的化合物与提高HDL的药共给药。在另一个实施方案中，提高HDL的药包括烟酸。在另一个实施方案中，所述的提高HDL的药包括：贝特类包括吉非贝齐(Lopid)、基于硫脲的吉非贝齐类似物和非诺贝特(TriCor)。在另一个实施方案中，提高HDL的药包括他汀类。在另一个实施方案中，提高HDL的药包括1-羟基烷基-3-苯基硫脲和其类似物。

在一个实施方案中，本发明提供了用于降低对象中的血脂水平的方法，所述方法包括给药式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任何组合，或者包含其的组合物。在一个实施方案中，所述对象患有动脉粥样硬化及其相关疾病、早老症、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管供血不足、肾病、高血糖症、或者它们的任何组合。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗对象中的动脉粥样硬化及其相关疾病例如心血管病、脑血管病、外周血管病或者肠血管病的方法，所述方法包括向所述对象给药式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合，或者包含其的组合物的步骤。所述方法可以进一步包括与已知的可用于治疗心血管病、脑血管病、外周血管病或者肠血管病的一种或多种药物共同给药，在其给药后给药或者在其给药前给药。

在一个实施方案中，本发明提供了改善对象的灵敏性和运动性的方法，例如通过治疗所述对象的关节炎。

在另一个实施方案中，术语“关节炎”是指主要发生于年长人群的非炎性变性关节疾病，其特征在于：关节软骨的变性、骨和边缘肥大、滑液膜变化等。在其它实施方案中，它还伴有疼痛和僵硬，尤其是在长期活动后。

在一个实施方案中，术语“糖尿病”是指导致失控的碳水化合物代谢的相对或者绝对的胰岛素不足。在临床上，大部分患者可以被归类为患有胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或者I型糖尿病)或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或者II型糖尿病)。

在其它实施方案中，术语“血压升高”或者“高血压”是指反复地高于140/90mmHg的高血压。慢性高血压可以引起眼后的血管变化、心肌增厚、肾衰竭和脑损伤。

在其它实施方案中，术语“中风”是指起因于常常由血管破裂或者血凝块引起的供血不足的脑内神经细胞损伤。在其它实施方案中，术语“心脏病”是指心脏正常功能和活动的机能障碍，包括心力衰竭。

此外，最近已表明雄激素参与间充质多能细胞定型为肌形成细胞系并阻断其分化成脂肪形成细胞系(Singh等，Endocrinology、2003、Jul24)。因此，如本文所述，SARM化合物可以用于阻滞脂肪形成和/或改变干细胞分化的方法中。

在另一个实施方案中，本发明涉及促进、增加或者便于对象的体重减轻的方法，所述方法包括以促进、增加或者便于所述对象的体重减轻的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及降低、阻止、抑制或者减少对象的食欲的方法，其包括以降低、阻止、抑制或者减少所述对象的食欲的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象的身体组成的方法，其包括以改变所述对象的身体组成的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。在一个实施方案中，改变身体组成包括改变所述对象的瘦体重、瘦体重或者它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象的瘦体重或者非脂肪体重的方法其包括：以改变所述对象的瘦体重或者非脂肪的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及将对象的脂肪转化为瘦肌肉的方法，其包括以将所述对象的脂肪转化为瘦肌肉的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗对象中的肥胖症相关的代谢疾病的方法，其包括以治疗所述对象中的肥胖症相关性代谢疾病的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、阻止、抑制或者减轻对象中的肥胖症相关的代谢疾病的方法，其包括以预防、阻止、抑制或者减轻所述对象的肥胖症相关的代谢疾病的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在一个实施方案中，所述肥胖症相关性代谢疾病是高血压。在另一个实施方案中，所述疾病是骨性关节炎。在另一个实施方案中，所述疾病是II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述疾病是高血压。在另一个实施方案中，所述疾病是中风。在另一个实施方案中，所述疾病是心脏病。

在另一个实施方案中，本发明涉及降低、阻止、抑制或者减少对象中的脂肪形成的方法，其包括向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象中的干细胞分化的方法，其包括以改变所述对象中的干细胞分化的有效量向所述对象给药如本文所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合的步骤。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM可有效地：a)治疗、预防、阻止、抑制或者减轻肥胖症；b)促进、增加或者便于体重减轻；c)降低、阻止、抑制或者减少食欲；d)改变身体组成；e)改变瘦体重或者非脂肪体重；f)将脂肪转化为瘦肌肉；g)治疗、预防、阻止、抑制或者减轻肥胖症相关的代谢疾病例如高血压、骨关节炎、糖尿病、MODY、高血压、中风或者心脏病；h)降低、阻止、抑制或者减少脂肪形成；i)改变干细胞分化；和/或j)改变瘦蛋白水平。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM用于治疗或者阻止糖尿病的进展或者治疗糖尿病的症状。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于治疗糖尿病相关的并发症。这些病症包括高血压、脑血管疾病、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、黄斑变性、糖尿病性视网膜病(眼科疾病)和失明、白内障—全身性炎症(以炎性标记例如红细胞沉降速率或者C-反应性蛋白的增多为特征)、出生缺陷、妊娠相关糖尿病、妊娠期子痫前期和高血压、肾病(肾机能不全、肾衰竭等)、神经疾病(糖尿病性神经病)、表皮和全身真菌感染、充血性心力衰竭、痛风/高尿酸血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝病(非酒精性脂肪肝炎，或者NASH)，以及糖尿病相关性皮肤疾病例如糖尿病性脂性渐进性坏死(NLD)、糖尿病疱疹(糖尿病大疱)、发疹性黄瘤病、指硬化、弥散性环形肉芽肿和黑棘皮病。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗、阻止、抑制人类对象中的以下疾病或者降低其发病率的方法：(a)I型糖尿病；(b)II型糖尿病；(c)葡萄糖不耐受症；(d)高胰岛素血症；(e)胰岛素抵抗；(f)肾病；(g)糖尿病性神经病；(h)糖尿病性视网膜病；(i)脂肪肝病症；(j)MODY和(k)心血管疾病，所述方法包括向对象给药式I-XX的选择性雄激素受体调节剂化合物的步骤。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和/或包含其的组合物可以施用于，或者用于治疗与患有糖尿病的对象有关的疾病或者病症。在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的对象是I型糖尿病患者。I型糖尿病的特征是胰腺β细胞的自身免疫性破坏。在90%的个体的诊断中存在β细胞的免疫破坏标记物，并且包括岛细胞(ICA)的抗体、谷氨酸脱羧酶(GAD)的抗体和胰岛素(IAA)的抗体。虽然这种形式的糖尿病通常发生于儿童和青少年中，但其也可发生于任何年龄。较年轻的个体一般患有β细胞快速破坏，并且存在酮酸中毒，而成年人通常多年保持足够的胰岛素分泌以预防酮酸中毒。最后，所有I型糖尿病患者都需要胰岛素疗法以保持正常血糖。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗II型糖尿病的方法。II型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，并且在所述疾病的发病机理的某阶段，胰岛素分泌相对不足。在绝对的条件下，血浆胰岛素浓度(空腹和餐刺激)通常增高，虽然“相对”于胰岛素抵抗的严重性，血浆胰岛素浓度不足以保持正常葡萄糖稳态。但是随着时间变化，存在进行性β细胞衰竭和随后的绝对胰岛素不足。患有II型糖尿病的大多数个体表现出腹内(内脏)肥胖症、脂肪肝，其与胰岛素抵抗的存在紧密相关。患者的肝变得胰岛素抵抗，并且糖原分解失控，其结果是增量的且不符合生理的葡萄糖被输送至血流。肝生成的胆固醇和VLDL微粒也失控。此外，高血压、血脂失调症(高甘油三酯和低HDL-胆固醇水平；餐后高血脂)、以及高PAI-1水平通常也存在于这些个体中。这组异常情况被称为“胰岛素抵抗综合征”或者“代谢综合征”或者肥胖症相关病症。由于这些异常情况，II型糖尿病患者罹患大血管并发症例如心肌梗塞和中风的风险升高。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性肾病的方法。糖尿病性肾病是糖尿病的并发症，其在早期发生，典型地在糖尿病临床诊断之前发生。肾病的最早期临床证据是尿液中出现少量但异常水平(>30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，其后在10-15年内发展为白蛋白尿(>300mg/24h或者200μg/min)。在患有I型糖尿病的患者中，糖尿病性高血压通常在早期，至患者发展成微白蛋白尿为止，变得明显。一旦明显地发生肾病，肾小球滤过速率(GFR)在一段时间(其可以是数年)内降低，导致糖尿病个体的晚期肾病(ESRD)。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性神经病的方法。糖尿病性神经病是由糖尿病所致的一族神经疾病。糖尿病性神经病在手、臂、足和腿中引起麻木，并且有时引起疼痛和虚弱。糖尿病中的神经病问题可以发生于每个器官系统，包括消化道、心脏和生殖器。糖尿病性神经病归类为外周性神经病、自行调控性神经病、近端神经病和病灶性神经病。外周性神经病引起疼痛，或者使脚趾、足、腿、手和臂失去知觉。自行调控性神经病使消化、肠和膀胱功能、性反应和出汗改变，并且也可以影响服务于心脏和控制血压的神经。近端神经病引起股、髋或者臀部的疼痛，并导致腿虚弱。病灶性神经病导致一束神经或者一组神经的突然衰弱，引起肌肉衰弱或者疼痛。可以影响到身体的任何神经。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性视网膜病的方法。糖尿病对眼睛的作用被称为糖尿病性视网膜病。糖尿病患者更可能罹患眼疾例如白内障和青光眼。糖尿病性视网膜病对视力的影响随病情而广泛地变化。糖尿病性视网膜病的一些常见症状是视力模糊(这常与血糖水平有关)、飞蚊症和闪光以及突然失明。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的对象是葡萄糖不耐受症患者。葡萄糖不耐受症是糖尿病前状态，其中血糖高于正常值但是不足以确诊为糖尿病。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的对象是高胰岛素血症患者。高胰岛素血症是使胰腺分泌过量胰岛素的潜在问题的征兆。高胰岛素血症的最常见病因是胰岛素抵抗，即其中身体内对抗胰岛素的作用并且胰腺试图通过分泌更多胰岛素来补偿的病况。高胰岛素血症与II型糖尿病有关。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的对象是胰岛素抵抗患者。胰岛素抵抗是其中正常量的胰岛素不足以从脂肪、肌肉和肝细胞产生正常胰岛素反应的病况。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致贮藏的甘油三酯水解，这增加血浆中的游离脂肪酸。肌肉内的胰岛素抵抗降低葡萄糖摄取，而肝内的胰岛素抵抗降低葡萄糖储存，二种作用共同提高血糖。由于胰岛素抵抗，胰岛素和葡萄糖的高血浆水平通常导致代谢综合征和II型糖尿病。

糖尿病和肝肥胖症典型地与游离脂肪酸(FFA)水平升高有关，所述FFA促进脂肪蓄积和靶组织内的胰岛素抵抗，即降低胰岛素在骨骼肌和肝内的主要作用。胰岛素的重要作用是减少葡萄糖自肝的产生。FFA刺激肝糖原异生，只要其与肝糖原分解(称为“肝自身调节”的补偿过程)的减少相当，其本身就不导致肝葡萄糖产生增加。FFA刺激胰岛素分泌，并且胰岛素通过抑制胰高血糖素(糖原分解诱导剂)分泌而部分地阻断糖原分解。但是，长期高水平的FFA导致肝胰岛素抵抗，并由此打破肝的自身调节，其结果是肝葡萄糖生成增加而罹患II型糖尿病。脂肪肝和肝胰岛素抵抗是高血糖症和II型糖尿病背后的主要驱动力。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制(改善)脂肪肝的方法，其致使肝内的胰岛素抵抗被抑制(改善)，并由此解决了II型糖尿病的基本问题。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有糖尿病的人类对象的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合的步骤：

在另一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、阻止、抑制人类对象中的糖尿病或者降低其发病率的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任何组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有葡萄糖不耐受症的人类对象的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的高胰岛素血症的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的胰岛素抵抗的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合的步骤：

在另一个实施方案中，在实施例5中，举例说明了胰岛素抵抗的治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的糖尿病性肾病的方法，其包括向所述对象给药式III的化合物的选择性雄激素受体调节剂或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合的方法：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的糖尿病性神经病的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的糖尿病性视网膜病的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的脂肪肝病症的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的心血管疾病的方法，其包括向所述对象给药式III的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者它们的任何组合的步骤：

在一个实施方案中，本发明提供了用于a)治疗、预防、阻止、抑制动脉粥样硬化的方法b)治疗、预防、阻止、抑制由脂肪堆积引起的肝损伤的方法，其包括以治疗、预防或者抑制由脂肪堆积引起的动脉粥样硬化和肝损伤的有效量向所述对象给药有效量的如本文中所述的SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的任何组合，或者包含其的组合物的步骤。

在一个实施方案中，如本文中所述的SARM可用于a)治疗、预防、阻止、抑制或者减轻动脉粥样硬化；b)治疗、预防、阻止、抑制由脂肪堆积引起的肝损伤。

在一个实施方案中，动脉粥样硬化是指可能起始于动脉最内层的损伤的慢性并发性疾病。在另一个实施方案中，动脉壁损伤的原因可以包括：a)血内胆固醇水平提高；b)高血压；c)吸烟；d)糖尿病。在另一个实施方案中，尽管吸烟可以严重加剧动脉粥样硬化并且加速其在冠状动脉、腿内主动脉和动脉中的生长，但所述病症在吸烟者中是可治疗的。相似地，在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于治疗患有早发性心血管疾病家族史的动脉粥样硬化高患病风险的对象。

在一个实施方案中，由脂肪堆积引起的肝损伤是指脂肪在肝细胞中堆积形成脂肪肝，其可能与肝炎有关或者可能导致肝炎。这可以引起肝疤痕和肝硬化。当疤痕扩大时，则称为肝硬变。

在另一个实施方案中，同肥胖症一样，脂肪蓄积于肝中。在另一个实施方案中，脂肪肝也与糖尿病、高血甘油三酯和大量饮酒有关。在另一个实施方案中，脂肪肝可以伴随某些疾患例如结核病和营养不良、针对肥胖症的肠改道术、体内维生素A过量，或者某些药物例如丙戊酸(商标名：Depakene/Depakote)和皮质甾类(可的松、泼尼松)的使用发生。有时脂肪肝作为妊娠的并发症出现。

在一个实施方案中，患肾病的对象，特别是患有晚期肾病(ESRD)的雄性对象，患有性腺功能减退症，其中某些同时患有中度至重度的蛋白能量营养不良(PEM)，这导致需要更高剂量的EPO、QOL得分降低和更高的死亡率。许多具有与性腺功能减退症相关的其它症状，包括疲劳、无食欲、肌肉衰弱等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可有效地治疗由所述对象的肾病或者肾病症所致的与性腺功能减退相关的症状。

在一个实施方案中，糖尿病性肾病是糖尿病的并发症，其在早期，通常在糖尿病临床诊断之前发生。肾病的最早期临床证据是尿液中出现少量但异常水平(>30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，其后在10-15年内发展为白蛋白尿(>300mg/24h或者200μg/min)。在I型糖尿病的患者中，糖尿病性高血压通常在早期，至患者发展成微白蛋白尿为止，变得明显。一旦明显地发生肾病，肾小球滤过速率(GFR)在一段时间(其可以是数年)内降低，导致糖尿病个体的晚期肾病(ESRD)。

高血压是肾病的另一种并发症因素。在一些实施方案中，根据本发明治疗肾病可以包括用SARM和治疗高血压的药物同时治疗。

在一个实施方案中，所述化合物和/或组合物和/或其使用方法用于治疗人类对象，其中，在一个实施方案中，所述对象是雄性，或者在另一个实施方案中，所述对象是雌性。

用如本文所述的化合物和/或组合物，包括本发明的方法，可以治疗的雄激素依赖性疾病包括与老化有关的那些疾病。在一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于a)年龄相关的功能衰退(ARFD)；b)逆转或者预防ARFD；c)逆转或者预防老年人的ARFD；d)逆转或者预防ARFD-诱导的肌肉衰减症或者骨量减少；e)男性更年期、男性更年期性血管舒缩症状；f)男性更年期性男子乳腺发育、肌肉力量/机能；g)骨强度/机能；h)愤怒；i)衰弱；j)慢性疲劳综合征；k)认知障碍；和/或l)改善认知机能。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物可用于治疗炎症和相关性病症，例如：a)预防、治疗或者逆转关节炎；b)预防、治疗或者逆转关节炎病症，例如贝塞病(自身免疫性病症脉管炎)、滑囊炎、焦磷酸钙二水合物结晶体(CPPD)、沉积疾病(或假痛风)、腕管综合征、结缔组织疾病、克罗恩病、埃-丹二氏综合征(EDS)、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎症性肠病(IBD)、青少年关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨性关节炎、结节性多动脉炎、多肌痛风湿病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、雷诺现象、交感反射性营养不良综合征、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、腱炎或者溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或者逆转自身免疫性疾病。

在一个实施方案中，如本文中所述的组合物用于预防医原性效应，包括急性疲劳综合征(外科手术后)或者雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的副作用，例如肌肉量减少、肌肉力量减弱、脆弱、性腺功能减退症、骨质疏松、骨量减少、BMD降低和/或骨量减少。

在一个实施方案中，本发明的方法包括作为唯一的活性成分给药SARM化合物。但是，在本发明的范围内，还包括用于治疗糖尿病和相关疾病、激素疗法、干眼病、肥胖症、治疗前列腺癌、延缓前列腺癌的进展、和用于预防和/或治疗前列腺癌复发、雄性避孕的方法；治疗骨质疏松、治疗与ADIF相关的病症，并且用于治疗和/或预防慢性肌肉萎缩的方法，其包括组合给药所述SARM化合物和一种或者多种治疗药。这些药包括但不限于：LHRH类似物、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳化酶抑制剂、孕酮、经其它核激素受体发挥作用的药物、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、二膦酸盐、以及一种或多种其它的SARMS。

因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括给药所述的SARM化合物，包括组合给药SARM化合物和糖尿病药例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和LHRH类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合给药SARM化合物和可逆性抗雄激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和抗雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和抗癌药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和5-α还原酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和芳化酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和孕酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和通过其它核激素受体起作用的药物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和孕酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和PDE5抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和阿扑吗啡。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和二膦酸盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给药SARM化合物和一种或多种其它的SARM。在一些实施方案中，本发明的方法包括组合制剂，其包含SARM化合物和如上文中所述的药剂。在一些实施方案中，正如本领域技术人员可以容易地确定的，可以改变所述组合制剂，以应对欲治疗的患者亚群的需要，或者单个患者的需要，其中不同需要可能是由于具体的疾病、疾病严重性、年龄、性别或者体重导致。在一些实施方案中，本发明的方法包括治疗个体患者需要的个体化用药方法。在一个实施方案中，不同需要可能是由于具体疾病、疾病的严重性、患者的整体医学状态，或者患者的年龄导致。在一些实施方案中，个体化用药是应用基因组数据以更好地靶向提供医学干涉。在一些实施方案中，个体化用药的方法在本发明的新产品的发现和临床测试中用作工具。在一个实施方案中，个体化用药涉及应用临床上有效的诊断工具，其可以帮助测定患者对具体疾病或者病况的倾向性。在一些实施方案中，个体化用药是综合方法，其利用患者和健康个体的分子分析来指导整个药物和诊断学的发现和开发的所有阶段的决策；并且将此知识应用于临床实践以通过改进的预防、诊断、治疗和监测方法更有效地提供准确且有质量的健康保健。

应理解：如本文中所述的任何SARM的任何应用都可以用于治疗如本文中所述的任何疾病、障碍或病症，并且代表本发明的实施方案。

给出以下实施例以更充分地说明本发明的优选实施方案。但是，它们不应被理解为限制本发明的广泛的范围。

实施例

实施例1：

化合物III在完整的和ORX对象中的雄激素&合成代谢活性

物质和方法：

重约200g的雄性Sprague-Dawley大鼠购自Harlan Bioproducts forScience(Indianapolis、IN)。在12-h明/暗循环和随意可得食物(7012C LM-485小鼠/大鼠无菌饲料，Harlan Teklad,Madison,WI)和水的条件下饲养动物。动物试验规程由Institutional Animal Care and Use Committee of theUniversity of Tennessee检查并批准。评价了化合物III在完整动物中的合成代谢活性和雄激素活性，并与氧雄龙相比较，还评价了在急性睾丸切除的(ORX)动物中的剂量反应。还评价了化合物III在慢性(9天)ORX的大鼠中的再生作用。

称量化合物，并将其溶于10%DMSO(Fisher)中，用PEG300(AcrosOrganics,NJ)稀释以配制成适当的剂量浓度。将动物以每笼2–3只动物分组饲养。将完整动物和ORX动物随机分配至7组中的一组，每组由4-5只动物组成。每日向对照组(完整的和ORX)给药运载体。完整组和ORX组均以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量通过口腔管饲法给药化合物III。

将阉割动物(在研究的第一天)随机分配至0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量组(4-5只动物/组)，以评价剂量-反应。在ORX后9天开始给药，并且每日通过口腔管饲法给药14天。在14天的给药方案后，在麻醉下(氯胺酮/赛拉嗪(xyalzine)，87:13mg/kg)处死动物，并且记录体重。此外，除去腹前列腺、精囊和肛提肌，分别称重，对体重标准化，并且以完整对照的百分比表示。使用Student’s T-检验来比较各剂量组合完整对照组。显著性优先定义为P-值<0.05。作为雄激素活性的度量，评价了腹前列腺和精囊重量，而肛提肌重量作为评价合成代谢活性的度量。从腹主动脉采集血液，离心，然后在测定血清激素水平前在-80℃下冷冻血清。测定血清促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。

结果：

按照0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量用化合物III处理后的前列腺重量分别为完整对照的111%±21%、88%±15%、77%±17%、71%±16%、71%±10%和87%±13%(图1)。相似地，在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量后，精囊重量分别降至完整对照的94%±9%、77%±11%、80%±9%、73%±12%、77%±10%和88%±14%(图1)。但是，在所有剂量组中，当与完整对照组比较时，观察到假(sham)动物的肛提肌重量显著增加。对应于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组，肛提肌重量分别为完整对照的120%±12%、116%±7%、128%±7%、134%±7%、125%±9%和146%±17%(图1)。

在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量之后，在阉割大鼠中，化合物III显示出的合成代谢肌肉/前列腺比值分别为7.56、4.28、2.21、2.19、1.57和1.75。

在睾丸切除术后，化合物III部分地保持前列腺重量。在运载体处理的-ORX对照中，前列腺重量降至完整对照的5%±1%。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天的剂量下，化合物III使前列腺的重量分别保持在完整对照的8%±2%、20%±5%、51%±19%、56%±9%、80%±28%和74±12.5%(图2)。

在ORX动物中，化合物III也部分地保持精囊重量。而在阉割对照中，精囊重量降至完整对照的13%±2%，在给药0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天的剂量后，化合物III处理的动物的重量分别为完整对照的12%±4%、17%±5%、35%±10%、61%±15%、70%±14%和80%±6%(图2)。

在ORX对照中，肛提肌重量降至完整对照的55%±7%，而在>0.1mg/天的剂量下，化合物III处理的动物完全保持肛提肌重量并且提高肛提肌重量，而对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组，观察到肌肉重量分别为完整对照的59%±6%、85%±9%、112%±10%、122%±16%、127±12%和130±2%(图2)。

在完整大鼠中，经化合物III处理后，0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组的肛提肌重量分别为完整对照的120%±10%、118%±5%、130%±5%、135%±5%、122%±10%和145%±20%。

在完整大鼠中，经化合物III处理后，0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组的前列腺重量分别为完整对照的110±10%、90%±15%、80%±15%、70%±15%、70%±15%和90%±15%。

1mg/天的化合物III后的药理学结果显示前列腺重量为完整对照的87%±13%，并且肛提肌重量为完整对照的146%±17%。睾丸切除术后，化合物III使前列腺重量保持在完整对照的74±12.5%，并使肛提肌重量保持在完整对照的130±2%。0.1mg/天的化合物III恢复了100%的肛提肌重量，同时恢复了51±20%的前列腺重量。

氧雄龙处理的ORX动物的合成代谢作用低于化合物III，肛提肌重量为完整对照的50%，并且当以0.1-1mg/天的剂量给药时，其是非剂量依赖性的(图3)。

在

中通过非线性回归分析测定各组织中的E_max和ED₅₀值，并示于图4中。ED₅₀表示产生最大反应(其为E_max)的50%的化合物III的剂量。对于前列腺、精囊和肛提肌，E_max值分别为83%±25%、85%±11%和131%±2%。在前列腺、精囊和肛提肌中，ED₅₀分别为0.09±0.07、0.17±0.05和0.02±0.01mg/天。

血清激素分析

动物的血清LH和FSH浓度示于表2中。在完整动物和阉割动物中LH均以剂量依赖性的方式降低，随着使用化合物的处理而变化。给药>0.1mg/天的剂量后，LH水平低于定量的限度(0.07ng/mL)。在ORX动物中，0.1mg/天的剂量使LH水平恢复至完整对照中观察到的那些水平。对于FSH，观察到相似的作用。在完整动物中，在0.75和1mg/天的剂量下观察到FSH水平的显著降低。在ORX动物中观察到FSH水平的剂量依赖性降低。在ORX动物中，>0.1mg/天的化合物III的剂量使FSH水平恢复至完整对照的那些水平。

表2：来自Arm1和Arm2中的动物的血清LH和FSH水平^aP<0.05vs.完整对照.^bP<0.05vs.ORX对照。

延迟给药后的雄激素&合成代谢活性

在ORX动物中，化合物III部分地恢复前列腺和精囊两者的重量。对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组，前列腺重量分别恢复至完整对照的9%±3%、11%±3%、23%±5%、50%±13%、62%±12%和71%±5%，而精囊重量分别恢复至完整对照的7%±1%、9%±1%、23%±8%、49%±5%、67%±12%和67%±11%。在>0.1mg/天的剂量下，化合物III完全地恢复肛提肌重量。对应于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天的剂量，肛提肌重量分别恢复至56%±7%、82%±9%、103%±11%、113%±11%、121%±7%和120%±7%。结果在图5中图示给出。在

中通过非线性回归分析测定各组织中的E_max和ED₅₀值，并示于图6中。对于前列腺、精囊和肛提肌，E_max值分别为75%±8%、73%±3%和126%±4%。在前列腺、精囊和肛提肌中，ED₅₀分别为0.22±0.05、0.21±0.02和0.013±0.01mg/天。

实施例2

SARM降低胆固醇水平

物质和方法：

将100只Sprague Dawley大鼠(50只雄性和50只雌性)分成五组(n=10每种性别每组)，即仅运载体组(PEG300:40%

[75/25(体积比)])，以及化合物III的4个剂量组。根据它们最近期的体重，以0、3、10、30或者100mg/kg的剂量，通过口腔管饲法每日一次地向动物给药化合物III。在研究期间，大鼠随意饮水和进食Harlan Taklad Rodent Chow的标准实验室饲料。在连续给药28天后，使动物空腹过夜，采集血样并获得血清。使用自动化的实验室测定方法测定血清的总胆固醇水平。

结果：

在仅运载体组(0mg/kg)中，雄性和雌性大鼠的血清总胆固醇值分别为92±13.5和102±13mg/dL。认为这些值处于测试实验室的正常历史范围内。在雄性和雌性大鼠中，等于或者高于3mg/kg的化合物III的日口服剂量均使总胆固醇水平显著降低。在3mg/kg下，与运载体对照动物比较，注意到总胆固醇降低约30%，其中雄性和雌性中分别为63±17.4和74±14.2mg/dL。虽然在最高剂量组(100mg/kg每日)中观察到稍微更高的作用，但一般而言，在Sprague Dawley大鼠中，对于总胆固醇水平的降低，没有观察到剂量-反应关系。结果在图7中图示给出。

实施例3

在人类临床试验中SARM提高瘦体重并降低脂肪量

在随机的双盲研究设计中，分别向共5组，每组24位人类对象(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄>60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，每位对象接受0.1mg、0.3mg、1mg和3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液剂或者实验用胶囊剂。分析总瘦体重(DEXA=双能x-射线吸收测定法)、脂肪量和体能。

结果：

总瘦体重(DEXA)作用

在用0.1mg、0.3mg、1mg和3mg的化合物III治疗后，所有对象(平均年龄=64岁)(n=114)都表现出瘦体重(LBM)的剂量-依赖性增加(图8)。

与基线相比，用3mg化合物III治疗显示LBM增加为约3.1±3.4%(p<0.0001(ANOVA))。与基线相比，1mg剂量的化合物III显示出1.3±2.7%的增加(p=0.020(ANOVA))。

当给药3mg剂量的化合物III时，女性(平均年龄63岁)(n=56)显示出LBM的剂量依赖性增加，与基线相比增加1.7kg，且与安慰剂相比增加1.4kg(p=0.02(ANOVA))。给药1mg剂量的化合物III的女性与基线相比显示出0.4kg的增加，且与安慰剂相比无变化(p=0.884(ANOVA))。

当给药1mg剂量的化合物III时，男性(平均年龄66岁)(n=58)显示出LBM的剂量依赖性增加，与基线相比增加0.7kg，且与安慰剂相比增加1.2kg(p=0.03(ANOVA))。给药3mg剂量的化合物III的男性与基线相比显示出1kg的增加，与安慰剂相比增加1.4kg(p=0.005(ANOVA))。

脂肪量(DEXA)作用

对于0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III，所有对象均显示出总脂肪的剂量依赖性降低，p分别为0.242、0.085和0.049。对于0.1mg剂量，所有对象均显示出脂肪量的增加(图9)。在3mg剂量下，与安慰剂相比减少0.6kg，且与基线相比减少0.3kg(0.4%)(p=0.049)。

在男性和女性中，脂肪减少的部位不同。男性倾向于从躯干/腹部减少，在3mg剂量下与安慰剂相比减少约1.4kg(且自基线计减少0.5kg)(p=0.237)，在1mg剂量下，与安慰剂相比减少1.7kg(且自基线计减少0.8kg)(p=0.810)。女性倾向于从大腿和腿减重，在1mg(p=0.038)和3mg(p=0.212)剂量下，与安慰剂相比减少约1kg(且自基线计减少0.5kg)。

对于所有对象，相对于瘦肌肉体重，总组织脂肪百分比以剂量依赖性方式降低，在1mg剂量时达到p=0.02(ANOVA)，在3mg时达到p=0.006(ANOVA)。与给药1mg的化合物III比较，并且与给药相同剂量的男性比较，给药3mg时，女性中的组织脂肪百分比降低最大。

体能作用

为了测定体能(其反映获得有质量的LBM)，进行了爬梯(时间和力量)研究。对象爬12级梯，并且采集随时间(速度)和力量变化的数据。

速度：使用3mg剂量的化合物III，观察到爬12级梯所需时间的剂量依赖性减少，显示出时间减少15.5%(p=0.006,ANOVA)。

施加的能量：观察到能量的剂量依赖性增加。在使用3mg剂量的化合物III的对象中，观察到能量比安慰剂组中增加25.5%(p=0.005,ANOVA)。在中年至老年非运动员中，增加62瓦是临床上认为是显著增加的值的约8倍。

因此，在男性和女性中，化合物III均增加瘦体重并降低体脂肪百分比。把这种瘦体重改善使得改善爬梯时体能和力量，这尤其表明在老年人中和在其中疾病例如癌症或者慢性肾病已引起肌肉萎缩的人中，化合物III改善力量并且提供临床益处。

骨量作用

骨矿物质密度(BMD)(DEXA)：在被治疗的患者中BMD测量值与基线或者安慰剂的测量值相同。这并非出乎意料，因为90天的给药和测定在时间上不足以观察到BMD的有意义的变化。

骨再吸收和转换标记物：在测试的骨质疏松的临床前体外和体内模型中，化合物III表现出影响成骨细胞和破骨细胞两者的合成代谢活性和抗再吸收活性。

安全性

不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)-化合物III表现出安全性和良好的耐受性。在90天的研究期内没有AE的趋势，并且无SAE报告。

肝作用

公知天然的合成代谢甾体和合成的合成代谢甾体诱导肝转氨酶特别是ALT和AST增高。相比之下，化合物III似乎最低地影响ALT和AST水平。在被评价的120位患者中，1位女性患者显示出例外的ALT升高，而无其它临床上有意义的变化，包括碱性磷酸酶、GTT和总胆红素水平没有变化。在完成试验的114位患者中，在开始后的3月内，ALT、AST、碱性磷酸酶、GGT或者胆红素水平没有临床上有意义的变化。

脂质谱作用

分析了循环胆固醇、LDL、VLDL、甘油三酯和HDL水平：高剂量的睾酮和其它合成代谢甾体能够降低胆固醇并且大大地降低HDL(60-80%)。化合物III以剂量依赖性方式降低总胆固醇、LDL、VLDL和甘油三酯。还观察到HDL的剂量依赖性降低，但是不及其它口服给药的合成代谢药物使其降低的程度。LDL/HDL比值——其是确认心血管风险的公认方法——表明在所有剂量下，化合物III治疗的对象和安慰剂组是低心血管风险类别或者低于心血管风险类别。

体重作用

给药化合物III后，测量所有对象的总体重。观察到给药0.1mg、0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III的所有对象中的总体重的剂量依赖性变化。用0.3mg或者3mg的化合物III治疗显示与安慰剂相比增加1kg(且自基线计增加0.9kg)，p分别为0.196和0.178(ANOVA)。

观察到给药3mg剂量的化合物III的女性的总体重的剂量依赖性变化，与安慰剂相比增加0.8kg(且自基线计1.63kg)，p=0.279(ANOVA)，对于1mg的剂量，与安慰剂相比降低0.9kg，p=0.215(ANOVA)。

观察到给药3mg剂量的化合物III的男性的总体重的剂量依赖性变化，与安慰剂相比增加0.7kg，p=0.277(ANOVA)，对于1mg的剂量，与安慰剂相比增加1kg，p=0.193(ANOVA)。

激素作用

睾酮和其它合成代谢甾体药通过对垂体的反馈抑制而抑制LH分泌。LH越少导致内源性产生的睾酮越少。相对于安慰剂组，LH水平(U/L)随着使用化合物III治疗而变化。

向女性给药0.1mg使LH增加1.2±1.14U/L(p=0.01)，在男性中，使其降低0.8±1.14U/L(p=0.466)。

向女性给药0.3mg使LH降低1.8±1.09U/L(p=0.403)，在男性中，使其增加0.1±1.19U/L(p= 0.834)。

向女性给药1mg使LH降低2.6±1.19U/L(p=0.780)，在男性中，使其降低0.7±1.14U/L(p=0.476)。

向女性给药3mg使LH降低6.4±1.14U/L(p=0.039)，在男性中，使其降低0.5±1.09U/L(p=0.543)。

SHBG是合成代谢活性的敏感标记物。合成代谢药物降低SHBG水平。在此研究中，与其合成代谢活性一致，化合物III显示出SHBG水平的剂量依赖性的大大降低。给药0.1mg、0.3mg、1mg或者3mg的化合物III使男性和女性中的SHBG水平降低。

向女性给药0.1mg、0.3mg或者1mg后，内源性游离睾酮水平相对于安慰剂组降低，而给药3mg化合物III后，其相对于安慰剂无变化。

在给药0.1mg、0.3或者3mg的化合物III后，男性中游离睾酮水平相对于安慰剂组增加，而给药1mg化合物III后，其相对于安慰剂组几乎无变化。

睾酮和其它雄激素合成代谢甾体的潜在副作用是刺激前列腺。测定血清PSA是前列腺刺激的敏感度量。在测试的任何剂量下化合物III对血清PSA水平均无影响。

雄激素甾体刺激皮脂腺，其在皮脂和毛发的产生中发挥作用。化合物III对女性中的毛发生长未显示出显著变化。皮脂生成增加可能导致痤疮和油性皮肤以及不期望的副作用。在男性和女性中均测量了皮脂生成。与安慰剂相比，在男性或女性中，化合物III不影响皮脂生成，无女性男性化作用，并且在男性和女性中不引起痤疮。

化合物III：a)在男性和女性中均增加瘦体重并且降低体脂肪百分比；b)改善爬梯的体能和力量，由此改善力量并且为老年人和为其中病症例如癌症或者慢性肾病已引起肌肉萎缩的人提供临床益处；c)具有最小的雄激素性，因此降低多毛症和目前与非特异性雄激素药有关的前列腺癌的风险；以及d)耐受性良好，无严重的不良事件报告。

此外，总胆固醇、LDL和HDL水平降低。正如本研究中测定的，无AE或者没有其它心血管风险因素(例如血压、胰岛素敏感性)的有害变化。数据表明HDL降低了20%，同时随着肌肉增加和体脂肪减少，LDL、甘油三酯和总胆固醇降低。

瘦体重增加1.5kg(3.3lb)具有临床意义，并且与使用其它合成代谢药所观察到的相符。由于男性每年减少1/2lb，这表示在3月内逆转7年中的肌肉减弱。瘦体重增加转化为机能和肌肉力量的改善。在增加肌肉量的相同剂量下，在男性和女性中均观察到这种改善。这表明如果式III的SARM化合物在老年人群或者患有使肌肉萎缩加速的病症的那些人中提供相同的瘦体重增加，那么其将同时提供机能上的益处并改善生活品质。

实施例4

化合物III-介导的葡萄糖和胰岛素水平降低

在随机的双盲的研究设计中，分别向5组，每组24位人类对象(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄>60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，各对象接受0.1mg、0.3mg、1mg和3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液剂或者实验用胶囊剂。分析葡萄糖和胰岛素水平。

结果：

对于所有对象(所有空腹对象)，在给药0.3mg、1mg或者3mg的化合物III后，对象显示出总循环胰岛素水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示与基线相比胰岛素水平降低约17.6±43.5pmol/L，p=0.043(ANOVA)。与基线比较，1mg剂量的化合物III显示出降低5.43±16.7pmol/L，p=0.143(ANOVA)。

在给药0.3mg、1mg或者3mg的化合物III后，所有对象(全部空腹)显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示，与基线相比葡萄糖水平降低11.1±7.4%。1mg剂量的化合物III显示，与基线比较降低3.5±6.3%，p=0.764(ANOVA)。

在给药1mg或者3mg的化合物III后，女性显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低，使用1mg剂量达到p=0.343(ANOVA)，而使用3mg剂量达到p=0.012(ANOVA)。在给药1mg或者3mg剂量的化合物III后，男性显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低，使用1mg剂量达到p=0.998(ANOVA)，而使用3mg剂量达到p=0.247(ANOVA)。

给药化合物III后，女性中的葡萄糖浓度降低值是男性中的降低值的2倍。

实施例5

化合物III-介导的胰岛素抵抗(HOMA-IR)降低

在随机的双盲的研究设计中，分别向5组，每组24位人类对象(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄>60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，各对象接受0.1mg、0.3mg、1mg和3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液剂或者实验用胶囊剂。从平均空腹葡萄糖和胰岛素水平分析计算出胰岛素抵抗。

结果：

对于所有对象，在86天后，在给药0.3mg、1mg或者3mg的化合物III后，所述对象(所有空腹对象)均显示出胰岛素抵抗水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示，与基线相比，胰岛素抵抗水平降低约27%。

在给药文迪雅、格列吡嗪和化合物III后，对于空腹血浆葡萄糖(FPG)、胰岛素和稳态胰岛素抵抗(HOMA-IR)的水平，化合物III显示出最高的自基线计的平均%变化值。如图10所示，化合物III显示-40%的自基线计的HOMA-IR平均变化值、-30%的胰岛素的自基线计的平均变化值和-17%的FPG的自基线计的平均变化值。

实施例6

化合物III增强大鼠中的比目鱼肌强度

物质和方法

将雌性Sprague Dawley大鼠分成3组，即假(运载体)处理的动物、切除卵巢的(OVX)假处理的动物和OVX动物，接受3mg/天化合物III。通过口腔管饲法，每日一次地给药化合物III和运载体。连续42天给药后，处死动物，切除左后肢比目鱼肌，用于力量分析测试。测定P₀-峰值强直张力(titanictension)(N)以及CSA-横截面面积(cm²)的比值。

结果：

雌性大鼠显示出比目鱼肌强度增强。假处理的动物和切除卵巢的(OVX)假处理的动物显示出约30N/cm²的力量，而OVX-化合物III处理的动物显示出约40N/cm²的力量。结果在图11中图示给出。

实施例7

SARM单用时的骨作用和与抗吸收药阿伦膦酸盐组合使用时的骨作用

材料和方法：

60只雌性的、处女的、完整的23周龄的Sprague-Dawley大鼠获自Charles River Laboratories(Wilmington,MA)。以2-3只/笼饲养动物，并且使它们适应12-h明/暗循环。食物(7012C LM-485小鼠/大鼠无菌饲料，HarlanTeklad,Madison,WI)和水自由摄取。此研究的动物试验规程经InstitutionalAnimal Care and Use Committee of the University of Tennessee检查并批准。

在第0天进行假手术或者卵巢切除术。研究包括如下8个处理组：(1)完整+运载体、(2)完整+化合物III、(3)OVX+运载体(4)OVX+化合物III、(5)OVX+DHT、(6)OVX+E2、(7)OVX+阿伦膦酸盐、(8)OVX+阿伦膦酸盐+化合物III。从第1天开始，每日通过口腔管饲法在运载体DMSO:PEG300(10:90)中给药剂量。在研究的第45天处死动物。除去股骨，清除软组织，在分析之前于-20℃下贮藏于盐水浸透的纱布中。在研究过程中，9只动物死亡。这些死亡是由卵巢切除术和口服给药期间的技术失误(即给药溶液剂进入肺部)所致的手术并发症导致。剂量组列于下表：

将左股骨送至SkeleTech Inc.(Bothell,WA)进行生物力学力量(三点弯曲)和pQCT分析。将Stratec XCT RM和相关软件(Stratec MedizintechnikGmbH,Pforzheim,Germany.软件版本5.40C)用于pQCT分析。对股骨的骨干和末梢区均进行分析。在股骨长度的50%处区域进行骨中骨干(mid-shaft)分析。在自末梢端起的股骨长度的20%处区域进行末梢分析。将垂直于股骨长轴的0.5mm切片用于分析。在股骨的中骨干处，测定总骨矿物质含量、总骨面积、总骨矿物质密度、皮层骨矿物质含量、皮层骨面积、皮层骨矿物质密度、皮层厚度、骨膜周长(周围)和骨内周长。在股骨远端，测定总骨矿物质含量、总骨面积、总骨矿物质密度、小梁骨矿物质含量、小梁骨面积和小梁骨矿物质密度。pQCT分析后，通过三点弯曲测试测定股骨强度。用电子卡尺在股骨骨干中点处测量前后直径(APD)(单位：mm)。在Instron Mechanical Testing Machine(Instron4465改型成5500)(Canton,MA)中，使股骨前侧面向下，将股骨置于三点弯曲固定物的下方支撑物上。将下方支撑物间的长度(L)设置为14mm。使上方的负荷装置与股骨骨干的中心对齐。以6mm/min的恒定位移速率施加负荷，直至股骨断裂。力学测试机器直接测量最大负荷(F_u)(单位：N)、刚性(S)(单位：N/mm)和吸收的能量(W)(单位：mJ)。在股骨中骨干的pQCT分析期间，通过软件计算轴区惯性力矩(I)(单位：mm⁴)。按照以下公式计算应力(σ)(单位：N/mm²)、弹性模数(E)(单位：Mpa)和韧性(T)(单位：mJ/m³)：应力：σ=(F_u*L*(a/2))/(4*I)；弹性模数：E=S*L³/(48*I)；和韧性：T=3*W*(APD/2)²/(L*I)。

通过Student’s T检验进行统计分析。认为P-值小于0.05是统计学上显著的差异。

对雄性大鼠进行睾丸切除术(ORX)，并且在1-119天，经口腔通过管饲法给药运载体、不同剂量的化合物III(0.1、1和3mg/d，与阿伦膦酸盐(1mg/d)一起给药或者不和阿伦膦酸盐(1mg/d)一起给药、和仅仅阿伦膦酸盐。在指定的时间处死后，处死小鼠，除去股骨，用于pQCT分析和3点弯曲测定。并且采集脊柱，进行L5的压碎测定。将胫骨用于静态和动态的组织形态测定(钙黄绿素)。

结果：

在股骨远端通过pQCT分析小梁骨矿物质密度。结果示于图12A中。在OVX后，观察到显著的小梁骨损失。在完整组和OVX运载体对照组中，小梁骨密度分别地从379降至215mg/mm³。在用化合物III处理的完整动物中，观察到小梁骨密度稍增加至398mg/mm³。在用化合物III处理的OVX动物中，观察到相比OVX运载体对照组的显著增加，增加至406mg/mm³。对比OVX运载体对照组，DHT使小梁骨密度增加至360mg/mm³，而雌二醇(E2)使小梁骨密度增加至415mg/mm³。阿伦膦酸盐使小梁骨密度增加至480mg/mm³。阿伦膦酸盐和化合物III的组合治疗显示出加和作用，使小梁骨密度增加至552mg/mm³。

通过标准方法制备大鼠股骨远端代表性重建物(reconstruction)。如图12B所示，虽然OVX动物显示出正常结构的显著减少(画面B)，但OVX化合物III-处理的动物表现出与完整对照(画面D)相当的结构。

卵巢切割动物可以用作患有ADIF和诸如此类疾病的雌性的模型，本发明的一个实施方案是对其的治疗，例如通过给药如本文所示例的化合物III。

从图12C(BV/TV)和12D(小梁数量)显而易见，在雄性和雌性动物中，化合物III防止性腺切除术诱导的小梁骨减少。

实施例8

化合物III的药物代谢动力学

为了测定化合物III的药物代谢动力学，向小猎兔犬经口腔给药该化合物，并测定循环血浆水平，Cmax、tmax、t1/2、AUC和F%(图13和下表)。化合物III被快速地且完全地吸收。

实施例9

AR结合位点的定位

物质和方法

试剂

AR和SHC-1抗体获自Upstate Biotechnology(Lake Placid,NY)，SRC-1抗体购自Santacruz Biotechnology(Santa Cruz,CA)。蛋白A琼脂糖凝胶获自Amersham Pharmacia(Piscataway,NJ)。WTS试剂获自Roche(Nutley,NJ)。所有细胞培养基均获自Invitrogen(Carlsbad,CA)，细胞培养用血清购自Atlanta Biologicals(Atlanta,GA)。使用的所有其它试剂均为分析级。

细胞培养

LNCaP前列腺癌细胞获自ATCC(Manassas,VA)。在补充有10%胎牛血清(FBS)的RPMI1640(含有2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素和链霉素)中培养细胞。对于ChIP测定，以一千万个细胞/盘，将细胞置于150mm盘内的补充有1%碳处理的FBS的RPMI1640中。细胞在1%csFBS中保持6天，以降低启动子的基础占用率，在第1天和第3天以及在第6天进行处理之前更换培养基。

染色质免疫沉淀反应测定(ChIP)

按照较早的描述(Narayanan,R.等，2005)进行ChIP测定。通过在37℃与1%甲醛(终浓度)温育10min使蛋白交联。用1×PBS洗涤细胞两次，刮入1ml含有蛋白酶抑制剂的PBS中([抑肽酶、亮抑酶肽、抗蛋白酶、苄脒HCl和抑胃酶肽各1mg/ml]、0.2mM苯甲基磺酰氟和1mM钒酸钠)，沉淀，然后再悬浮于SDS溶胞缓冲液中(1%SDS、10mM EDTA、50mMTris-HCl[pH8.1])。在冰上进行溶胞10min后，在冷藏室中，以恒定的工作循环超声处理(Branson sonifier250)细胞提取液8次，10s/次，使用输出功率3，并且每次超声处理后在冰上温育。在4℃下，以13,000rpm将碎片沉淀10min，然后用ChIP稀释缓冲液(0.01%SDS、1.1%Triton X-100、1.2mM EDTA、16.7mM Tris HCl[pH8.1]、167mM NaCl)将上清液稀释10倍。在TE中，用50μl的1:1蛋白A-琼脂糖凝胶珠预清除(preclear)蛋白，预留300μl作为输入物，然后将剩余物与5μg的AR或者SRC-1抗体或者IgG(阴性对照)和2μg的已剪切(shear)鲑精DNA(Stratagene,La Jolla,CA)一起温育，在4℃下旋转过夜。通过与100μl的1:1蛋白A-琼脂糖凝胶珠和2μg的鲑精DNA在4℃下一起温育2h，使蛋白-DNA-抗体复合物沉淀。将珠沉淀，然后用低盐洗涤缓冲液(0.1%十二烷基硫酸钠[SDS]、1%TritonX-100、2mM EDTA、20mM Tris HCl[pH8.1]、0.15M NaCl)洗涤三次，再用1×TE(10mM Tris HCl、1mM EDTA；pH8.0)洗涤两次。通过用50μl的新鲜制备的提取缓冲液(1%SDS、0.1M NaHCO₃)提取珠三次，得到DNA-蛋白复合物。通过在65℃下温育6h，使DNA蛋白复合物的交联逆转。在终体积为25μl的TE中，用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN,Valencia,Calif.)提取DNA。

实时PCR

在ABI7300(Applied Biosystems)上，使用TaqMan PCR master mix在通用条件下进行实时PCR。通过划分由各输入得到的各样品的任意定量PCR数值，得到在ChIP测定结果的y轴上的数值。用下表中给出的引物和taqman探针(Biocource,CO)验证所有的启动子阵列结果。

用于ChIP测定的实时PCR引物

启动子阵列

将来自AVIVA systems biology(San Diego,CA)的H20K启动子阵列用于这些实验。该阵列由20,000个定位至约19,600个唯一的近侧启动子区的探针对组成。在此阵列上点涂-1.0KB至+300bp之间的近侧启动子区。杂交前，在PSA增强子上，使用定量PCR测试ChIP测定的有效性。对于杂交，按照制造商的方法，将Cy5标记用于已免疫沉淀的样品，并将Cy3标记用于总输入DNA。使用Gene Pix4扫描仪扫描已杂交的载玻片。在开发用于R统计语言的limmaGUI⁴²软件包中，将所得的扣除本底的Cy3和Cy5通道的强度中位值用于计算归一化的log₂(Cy5/Cy3)或者M值。在limmaGUI中，背景扣除被设定为最小，用极小的正数替代混杂的负数或零强度。使用默认设置权衡点质量，并且，使用全局loess函数阵列内归一化所有阵列，并且必要时使用aquantile方法阵列间归一化所有阵列。使用单边Student’s t-检验测定杂交处理对比运载体对照的显著性(P<.05)，其中在处理组中的重复归一化的M-值的平均值高于在对照中的平均值。

Gene Ontology功能分析

将软件包ErmineJ⁴³用于开发来自各实验组的统计学上过度描述的GO术语，然后成功地将80%的阵列靶定位于它们的GO注释。进行接收器工作特性(ROC)方法，用于对表现出募集的所有基因等级评定–log(p-值)(NLP)，并且进行威尔科克森秩和检验以检测与GO术语有关的基因集(最小20)的显著性，与在所有基因集中随机分布地评定等级的情况下，与能够预期得到的高级别基因的数量相比，所述基因集中包括更大量的高级别基因。仅考虑各阵列内的重复试验的最显著的NLP。报道了p<.05(未对于多重比较校正)。基因产物：利用SOUCE和GO数据库(Ashburner,M.等，2000)，检索到使用的Go术语组合。

种间同源启动子测定和检索

使用NCBI的Gomologene⁴⁴测定所有人类-小鼠种间同源基因。仅使用种间同源参比序列(RefSeq)，利用UCSC的基因组浏览器(H.Sapiens and M.musculus NCBI Build35)，检索到转录起始位点(TSS)的上游5000个碱基对和下游的2000个碱基对。描述并检索了包含完整注释的感兴趣的基因中的50-60%(712个基因)。

动物实验

饲养每组5只来自Harlan(Indianapolis,IN)的雄性Sprague Dawley大鼠(300g)，每笼三只动物，并且使其自由饮用自来水和进食商品大鼠饲料(Harlan Teklad22/5rodent diet-8640)。在研究期间，在12-h明/暗循环条件下饲养动物。动物试验规程经Institutional Laboratory Care and UseCommittee of the University of Tennessee检查并批准。在15天内，向动物每日给药3mg/天的SARM或者DHT或者运载体(聚乙二醇)。通过将药物溶于二甲亚砜(DMSO)并在聚乙二醇300(PEG300)中稀释来每日配制给药溶液剂。在15天末，处死动物，并测量前列腺和肛提肌的重量。

骨髓培养

细胞培养物质获自Invitrogen(Carlsbad,CA)。首先在70%乙醇中漂洗股骨，然后用各5ml的青霉素和链霉素洗涤三次。折断股骨的两端，然后用15ml的含有青霉素、链霉素和两性霉素B的MEM将骨髓细胞冲洗至50ml圆锥管中，并在冰上贮藏。合并骨髓细胞，然后在临床用离心机内以1000rpm离心5min。将细胞再悬浮于补充有10%碳处理的血清、青霉素、链霉素和两性霉素B的无酚红的MEM中。通过22g针粉碎细胞，在显微镜下计数，然后以1.5百万细胞/孔置于6孔板的其中补充有15%碳处理的血清、青霉素、链霉素、300ng/ml两性霉素B、0.28mM抗坏血酸和10mMβ-甘油磷酸的无酚红的MEM中，以分化为成纤维细胞/成骨细胞系。在分开的孔中，将250万细胞/孔置于其中补充有10%活性碳处理的血清、青霉素、链霉素和300ng/ml两性霉素B的24孔板的无酚红的MEM中，以分化为破骨细胞系。在第2天更换培养基，然后用感兴趣的化合物处理细胞。在RANK配体(50ng)和GM-CSF(10ng)存在下，进行破骨细胞培养，以诱导破骨细胞形成。对于破骨细胞培养，每三天完全更换培养基。对于成纤维细胞培养，每三天更换一半的培养基以保留细胞分泌的生长因子⁵⁰。

细胞染色

在12天末，对于成纤维细胞培养，在10%缓冲的福尔马林中固定细胞，而对于破骨细胞培养，在4%甲醛/PBS中固定细胞。对于碱性磷酸酶活性，染色成纤维细胞，然后如上所述使用分光光度计在405nm测量O.D.值。对于酒石酸抗性的酸性磷酸酶活性(TRAP)，染色破骨细胞，然后在显微镜下计数具有2个或多个核的细胞。

RNA分析和逆转录酶聚合酶链反应

以700,000细胞/孔，将LNCaP细胞置于6孔板各孔中的补充有1%csFBS的RPMI中，或者置于完全血清中。培养细胞3天，用运载体、DHT或者SARM处理。使用Trizol(Invitrogen)分离RNA，使用来自Applied Biosystems的TaqMan引物探针混合物，使用一步rtPCR mastermix，在ABI7300实时PCR机上，测量各种基因的表达。将各基因的表达归一化至18S rRNA水平。

生长测定

以10,000细胞/孔，将LNCaP细胞置于96孔板各孔中的补充有1%csFBS的RPMI中。用指定浓度的DHT或者SARM处理细胞72hr。在72hr末，使用WTS测试剂测定细胞生存力。

共-免疫沉淀反应

以400万细胞/10cm盘，将LNCaP细胞置于盘中的补充有1%csFBS的RPMI中。在含有1%csFBS的培养基中培养细胞2天。更换培养基，用运载体、100nM DHT或者SARM处理1hr。在干冰-乙醇浴中，通过三个冷冻-解冻循环，在均质缓冲液((0.05M磷酸钾、10mM钼酸钠、50mM氟化钠、2mM EDTA、2mM EGTA和0.05%单硫代甘油[pH7.4]，含有0.4M NaCl和上述蛋白酶抑制剂)中提取蛋白。使用SHC-1抗体或者IgG，在4℃旋转过夜，使等量的蛋白(100μg)免疫沉淀。通过加入蛋白A琼脂糖凝胶，使蛋白-抗体复合物沉淀2hrs。将珠沉淀，然后用低盐洗涤缓冲液洗涤三次，再用TE洗涤两次。通过与2x Laemmli缓冲液一起煮沸10min，自珠中提取蛋白。在6.5%SDS-PAGE上分级分离蛋白提取物，转移至硝基纤维素，用SRC-1抗体进行蛋白印迹。

结果

响应DHT和SARM的AR结合位点的定位

将染色质免疫沉淀反应测定(ChIP)与DNA微阵列联用以测定AR与各种近侧启动子区的基因组广泛结合。用DHT或者SARM处理LNCaP细胞，然后将等量的DNA杂交至转录因子启动子阵列。在DHT或者SARM存在下，AR显著地与对应于已知蛋白-编码基因的启动子区中的1303个区有关(图14A)。AR与点于阵列上的启动子中的近6.5%的启动子结合。虽然DHT和SARM刺激AR向相似数量的基因启动子的募集，但是1303个启动子中仅仅118个被共享。响应DHT，626个启动子被唯一地占据，而响应SARM，559个启动子被AR唯一地占据。基因的功能分析表明这些基因的功能活性存在巨大差异(图14B)。DHT促使AR分别募集至与细胞生长和细胞外基质有关的基因中的71%和63%，而响应SARM，这些启动子中的仅仅29%和31%分别地被AR占据。相比之下，SARM刺激AR募集至与外部刺激(例如细胞内信号转导途径)有关的基因中的63%。与细胞骨架、繁殖、发育、转录和代谢有关的基因，大约同等地与DHT和SARM治疗有关。使用比对基因组学搜索鉴别在1303个基因启动子中的AREs的存在。对于此搜索，在人类和小鼠数据库中，1303个基因启动子中的总共712个被充分注释。在350个已搜索的响应DHT募集AR的启动子中的78个包含AREs，而277个SARM-响应启动子中的69个被归类为ARE阳性(图14C)。

响应DHT和SARM的SRC-1结合位点的定位

在DHT和SARM存在下，SRC-1被有效地募集(图15A)。使用启动子阵列和用于AR的相同条件，定位了结合至285个启动子的SRC-1(图15B)。DHT使SRC-1募集至498个启动子、SARM使SRC-1募集至640个启动子，并且DHT或者SARM共同使SRC-1募集至147个启动子。基因的功能分析表明这些基因的功能活性中存在一些显著差异(图15C)。DHT促使SRC-1分别募集至与生殖和细胞骨架有关的基因中的67%和28%，而响应SARM，SRC-1分别占据启动子的33%和55%。与其它类别有关的基因同等地与DHT和SARM有关。使用被SRC-1占据的启动子列表，与AR相似地进行比对基因组学搜索，以鉴别AREs的存在。图15D显示在269个已搜索的响应DHT募集SRC-1的启动子中的77个包含AREs，而在317个SARM-响应的启动子中的66个被归类为ARE阳性。通过在DNA库上进行实时PCR验证阵列结果，所述DNA库获自用SRC-1抗体在LNCaP细胞中的ChIP实验。

对本发明的化合物的组织选择性响应可能是它们与具体的雄激素受体亚型相互作用的结果，随着组织表达而变化，或者在一些实施方案中，随着具体化合物的组织分布，或其代谢物的组织分布而变化，或者随所述化合物与5α-还原酶的相互作用而变化，或者通过任何其它基质而变化。

在一些实施方案中，组织选择性随配体亲和力而变，或者在一些实施方案中，随化合物的固有活性而变，例如，在配体-诱导的受体构象变化的情况下。在一些实施方案中，所述组织选择性随所述化合物对基因表达、调节剂募集、与转录机制的组分的相互作用，或其它的作用方面引起响应的有效性而变化。

就此而言，本文中已表明化合物III与雄激素受体结合(Ki=10.5nM)，且与5-羟色胺转运体结合(Ki=2.55μM)。

本领域的技术人员应理解，本发明不限于上文已具体显示和描述的那些。相反地，本发明的范围由以下权利要求限定。

Claims

1.包含特征在于以下结构的式III的化合物和化疗药物的组合物：

其中所述化疗药物包括紫杉烷和至少一种铂化合物。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种铂化合物包括卡铂。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷是多西他赛。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合。

5.如权利要求1所述的组合物，其还包含合适的载体、稀释剂或赋形剂，或者它们的任意组合。

6.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种铂化合物的组合用于治疗对象中的癌症、降低对象中的癌症的发病率或者严重性或者发病机理、延缓对象中的癌症的进展、延迟其复发或者延缓其发作的应用：

7.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。

8.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

9.如权利要求6所述的应用，其中所述至少一种铂化合物包括卡铂。

10.如权利要求6所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。

11.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种铂化合物的组合用于治疗患有癌症的对象中的肌肉萎缩、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机理的应用：

12.如权利要求11所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。

13.如权利要求11所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

14.如权利要求11所述的应用，其中所述至少一种铂化合物包括卡铂。

15.如权利要求11所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。

16.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种铂化合物的组合用于治疗或预防对象中的与骨有关的疾病的应用：

17.如权利要求16所述的应用，其中所述治疗或预防与骨有关的疾病包括以下中的至少一种：

■提高对象的骨强度，

■增加对象的骨量，

■用于抑制破骨细胞生成，

■加速骨修复，

■治疗骨密度丢失，

■治疗低骨矿物质密度(BMD)，

■治疗骨量减少，

■治疗代谢性骨病，

■促进骨生长或者再生，

■促进骨恢复，

■促进骨折修复，

■促进骨重塑，

■治疗包括脸、髋或者关节的整形外科术后的骨损伤，

■增强骨强度和功能，

■增加骨皮质量，

■提高小梁连接性，

■治疗或预防骨质疏松，或者

■治疗或预防骨质减少。

18.如权利要求17所述的应用，其中所述与骨有关的疾病起因于所述对象中癌转移至骨或者针对所述对象中的前列腺癌变的结果。

19.如权利要求18所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。

20.如权利要求18所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

21.如权利要求17所述的应用，其中所述至少一种铂化合物包括卡铂。

22.如权利要求17所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。

23.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种铂化合物的组合用于治疗、预防、阻止、抑制对象中的肌肉萎缩症或者降低其发病率的应用：

24.如权利要求23所述的应用，其中所述肌肉萎缩症是病理学、疾患、疾病或者病症的结果。

25.如权利要求24所述的应用，其中所述病理学、疾患、疾病或者病症是神经病性的、传染性的、慢性的或遗传性的。

26.如权利要求23所述的应用，其中所述治疗或预防肌肉萎缩症包括以下中的至少一种：

■治疗、预防、阻止、抑制或者降低因肌肉萎缩症所致的肌肉损失；

■治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉萎缩；

■治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉蛋白分解代谢；或者

■治疗、预防、抑制、降低或者阻止虚弱。

27.如权利要求23所述的应用，其中所述至少一种铂化合物包括卡铂。

28.如权利要求17所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。