KR101882882B1 - 호르몬 의존성 암을 치료하기 위한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 - Google Patents

호르몬 의존성 암을 치료하기 위한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병 및/또는 심혈관 질환, 죽상경화증, 뇌혈관 병태, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증 및 당뇨성 망막증 등의 다양한 질환 또는 병태를 개체에서 치료하기 위한 SARM 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

Description

당뇨병을 치료하기 위한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터{SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS FOR TREATING DIABETES}
본 발명은, SARM 화합물 및 특히 당뇨병과 예컨대 만성 신장 질환, 신장병, 신경병증 및 망막증과 같은 당뇨병 관련 질환; 당뇨병, 인슐린 내성, 악액질, 심혈관 질환 및 죽상경화증, 뇌혈관 질환 등과 같은 심혈관 관련 병태 등의, 다양한 질환 또는 병태를 개체에서 치료하는데 있어 상기 화합물의 용도를 제공한다.
비만과 이와 관련된 장애는 모든 산업화된 국가에서 문제가 되고 있다. 비만은 제지방 체중(lean body mass) 대비 체지방량 과잉으로 정의되며, 관상 동맥 질환, 뇌졸증 및 당뇨병과 같은 질환들의 발병율 증가와 직접 관련있으며, "신드롬 X"를 정의하는 요인 중 하나이다.
"신드롬 X" 및 "대사 증후군"의 중심에는 인슐린 작용에 대한 조직 내성이라는 공통된 특징이 있다. 이렇게 손상된 생물학적인 인슐린 반응은 인슐린의 대사 작용과 혈관 작용에서 분명하게 드러난다. 신드롬 X의 가장 일반적인 발생은 비만과 관련있다.
개체에서 인슐린 내성(IR)에 대한 적응성 반응으로 보상성 고인슐린혈증이 발병한다. 개체가 점차 인슐린 내성으로 됨에 따라, 혈압, 혈청내 혈당, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 요산 및/또는 응고를 증가시키는 인자들의 수치 증가 등의, 임상 파라미터에 있어서 다양한 수준으로 변화가 이루어진다. 일단 이러한 임상 파라미터가 어느 정도 충분히 변화되면, 2형 당뇨병, 고혈압(혈압 상승), 고지혈증 또는 이상지혈증, 특히(비제한적으로), 고중성지방혈증, 고뇨산혈증 또는 통풍, 및 과다응고성(hypercoagulability)(응혈 형성이 비정상적으로 증가되는 경향, 특히 혈관 내부에) 등의, 잘 인지되어 있는 임상적인 병태가 환자에게서 차별적으로 나타날 수 있다. 이러한 임상적인 병태가 심혈관(관상 동맥 및 뇌혈관) 질환에 대해 잘 알려져 있는 위험 요인이다.
IR(예, 비만)에 기여하는 인자들의 치료 또는 IR 그 자체의 치료는 얼핏 보아서는 무관한 것으로 보이는 다수의 임상 병태들을 개선시킨다. 예를 들면, 다이어트만 하거나 또는 체중 감소를 유도하는 약학 요법제의 사용은 혈압, 혈당 및 트리글리세라이드를 감소시킬 것이다. 또한, 인슐린 민감성을 개선시키도록 고안된 제제 역시 혈압, 지질 및 혈당을 좋게 변경시킬 수 있다.
진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 탄수화물의 생성과 이용에 대사적인 결함을 특징으로 하며, 혈당 수치를 적절한 수준으로 유지시키지 못함으로써 혈당 상승이나 고지혈증을 발생시킨다. 당뇨병 치료 연구들은 공복 및 식후 혈당 수치를 정상화하고자 하는 시도에 집중되어 있다. 현행 치료법으로는 외인성 인슐린의 투여, 약물의 경구 투여와 식이 요법 및 운동 요법이 있다.
진성 당뇨병은 2가지 타입이 알려져 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병은 탄수화물의 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대 부족으로 인한 것이다. 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병은 흔히 인슐린 수치가 정상이거나 또는 인슐린 수치 증가와 동반하여 나타나며, 인슐린에 대한 조직의 적정 반응 불능으로 인한 것으로 보인다. 2형 당뇨병의 합병증으로는 망막증, 신장병, 신경병 및 관상 심장 질환이 있으며, 단백질의 과도한 글리케이션(glycation)에 의해 촉발되어 순환성 글루코스의 과도한 수치에 의해 유발되는 것으로 생각된다.
기초 과학적 수준과 임상적인 수준에서, a) 당뇨병; b) 내당능; c) 고인슐린혈증; d) 인슐린 내성; e) 이상 지질혈증; f) 악액질; g) 고콜레스테롤혈증; h) 고혈압; i) 심혈관 질환 또는 장애; j) 죽상경화증; k) 뇌졸증; l) 심혈관 병태; 및 이와 관련있는 질환, 장애 또는 병태의 발병을, 치료, 억제, 저해 또는 감소시키는데 유용한, 화합물을 개발하기 위한, 새로운 혁신적인 접근법이 절실히 요구되고 있다.
발명의 개요
일 예로. 본 발명은 식 I의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM)를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 당뇨병을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00001
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나; 또는
Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
Figure 112015032741816-pat00002
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고; 및
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 상기 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00003
일 예로, 본 발명은 식 I의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM)을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 내당성을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00004
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00005
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 상기 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00006
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 고인슐린혈증을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00007
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00008
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00009
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 인슐린 내성을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00010
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00011
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00012
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 당뇨병 관련 질환을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00013
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00014
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00015
다른 예로, 당뇨병 관련 질환은 신경병증, 망막증, 신장병, 만성 신장 질환, 대사 증후군 또는 이의 조합을 포함한다.
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 지방간 병태를 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00016
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00017
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00018
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 심혈관 질환을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00019
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00020
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00021
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 악액질을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00022
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00023
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
다른 예로, 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00024
일 예로, 개체는 HIV 또는 결핵에 감염된 개체이다. 다른 예로, 개체는 암 환자이다. 다른 예로, 개체는 낭성 섬유증 환자이다. 다른 예로, 개체는 식욕 부진을 보인다.
다른 예로, 본 발명은 식 (I)의 화합물과, 항암제, 면역조절제, 당뇨병 치료제, 신경계 치료제, 심혈관계 치료제, 위장계 치료제, 피부병이나 피부 병태의 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 치료제, 내분비계 치료제, 비타민, 구강 하악제(stomatognathic agent), 비뇨생식기 약제, 행동-조절 약제, 호흡기계 치료제, 혈액계 치료제, 안 질환 치료제, 또는 그의 임의 조합인, 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00025
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015032741816-pat00026
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
일 예로, 상기 화합물은 식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 특징으로 한다:
Figure 112015032741816-pat00027
다른 예로 상기 제제는, 항안드로겐, 항에스트로겐, 단일클론 항체, 화학요법 약제, 면역억제제 또는 항염증제, 면역자극제, 설포닐우레아, 메글리트니드(meglitnide), 인슐린, 비구아니드(biguanide), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 또는 알파-글루코시다제 저해제, 아드레날린 유사제(adrenomimetic agent), 아드레날린 수용체 길항제(adrenoceptor antagonist), 콜린 유사제(cholinomimetic agent), 무스카린 차단제(muscarinic blocker), 신경절 차단제(ganglionic blocker), 마취제, 진통제, 신경근육전달(neuromuscular transmission) 치료제, 신경계 자극제, 진정제, 신경퇴행성 장애 약물, 항간질제, 항정신병제, 중독성 제거제(anti-addiction agent), 항부정맥제, 항협심증제, 혈관작용제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 이뇨제, 항응고제 또는 혈전 용해제, 콜레스테롤 저하제(hypocholesterolemic agent), 오피오이드(opioid), 5-HT3 수용체 길항제, 흡착제, 팽화제(bulking agent), 변비약 또는 설사제(laxative agent), 하제(cathartic agent), 진토제, 구토제, 제산제, H2-수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, 5-아미노살리실레이트 약제, 프로스타글란딘, 글루코코르티코스테로이드, 레티노이드, 광화학요법 약제(photochemotherapeutic agent), 광역학 약제(photodynamic agent), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 답손(dapsone), 피레트린(pyrethrin), 피레트로이드(pyrethroid), 탈리도마이드(thalidomide), 항말라리아제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 설폰아미드, 트리메토프림 약제(trimethoprim agent), 퀴놀론 약제, 옥사졸리디논 약제, 살균제, 베타-락탐 약제, 아미노글리코시드 약제, 테트라사이클린 약제, 클로람페니콜 약제, 마크롤리드 약제, 린코사미드 약제, 바시트라신 약제, 글리코펩티드 약제, 폴리믹신 약제, 항원충제, 구충제, 코르티손, 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜린산, 페니실라민, 비타민, 글루코시다제 알파, 소듐 비카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바비탈, 할로페리돌, 폴린산, 합토글로빈, 카르니틴, 스테로이드, 카나비노이드, 메토클로프라미드, 시사프리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 시프로헵타딘, 하이드라진 설페이트, 펜톡시필린, 탈리도마이드, 항사이토카인 항체, 사이토카인 저해제, 아이코사펜타엔산, 인도메타신, 이부프로펜, 멜라토닌, 인슐린, 성장 호르몬, 클렌부테롤, 췌장 추출물, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 고나도트로핀, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코르티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타손, 소마토스타틴 유사체, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 에스트로겐, 프로게스틴, 특이적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERM), 자궁 수축제(uterine stimulant), 자궁 수축 억제제(uterine relaxant), 안드로겐, 항안드로겐, 프로스타글란딘, 도파민 수용체 작용제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 동화작용성 스테로이드, 항불안제, 항정신병제, 항우울제, 베타-2 작용제, 항콜린성 기관지 확장제, 테오필린, 아미노필린, 네도크로밀 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점액 용해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 또는 뉴라미니다제 저해제, 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 오쿠프레스, 옵티프라놀롤, 잘라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코스토프(cospot), 필로카르, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아쿨라르, 리보스틴, 알로미드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 덱사시딘, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파미드, 오쿠펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마제 포르테, 인플라마제 마일드, 로테막스, 벡솔, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오쿠플록스, 토브렉스, 또는 가라마이신, 또는 그의 임의 조합이다.
다른 예로, 본 발명은 본원에 기술된 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 당뇨병, 내당능, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 지방간 병태, 심혈관 질환, 죽상경화증, 악액질, 종양 형성(neoplasia), 근골격계 질환 또는 장애, 염증, 안 질환, 비뇨기 질환, 혈액 질환, 결합조직 질환 또는 신장 질환을 치료, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명에는 본 발명에 대한 완전한 이해를 제공하기 위하여 여러가지 구체적인 내용들이 기술되어 있다. 그러나, 본 발명은 이들 구체적인 내용없이 실시될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 다른 예로, 본 발명이 불명료해지지 않도록 하기 위하여, 주지의 방법, 절차 및 구성요소들은 상세히 기술하지 않는다.
일 예로, 본 발명은 식 III의 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 a) 당뇨병; b) 내당능; c) 고인슐린혈증; d) 인슐린 내성; e) 당뇨성 신장병; f) 당뇨성 신경병증; g) 지방간 병태; h) 심혈관 질환; j) 악액질을 치료, 억제, 저해, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00028
일부 예들에서, 본 발명은 골 질환 및/또는 흡수, 근육 소모증 또는 근육 소모증과 관련된 질환, 전립선암을 치료하기 위한, 및/또는 안드로겐-의존성 병태, 말기 신장 질환, 허약 및/또는 골다공증에 대한 호르몬요법을 제공하기 위한, 식 III의 화합물을 포함하는 조성물 또는 식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
일 예로, 본 발명은 식 III의 화합물 또는 식 III의 화합물을 포함하는 조성물을 이용한 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법들을 제공한다. 일부 예로, 본 발명은 상기 화합물이 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(RASM)인 치료 방법을 제공한다. 일부 예로, 본 발명은 SARM의 전술한 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 용도를 제공하며, 이를 포함하는 조성물의 용도도 포함한다.
일 예로, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 SARM과 선택적으로 다른 치료제, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여를 통한, 특히 (a) 당뇨병; (b) 내당능; (c) 고인슐린혈증; (d) 인슐린 내성; (e) 당뇨성 신증; (f) 당뇨성 신경병증; (g) 지방간 병태, (h) 심혈관 질환; (i) 악액질을 치료, 억제, 저해, 중증도를 저하, 발병을 감소, 발병을 지연 또는 병인을 감퇴시키는 방법을 제공한다
일 예로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 예방 뿐만 아니라 장애 경감 치료를 의미한다. 일 예에서, 용어 "감소", "억제" 또는 "저해"는 약화, 감소, 다른 예로 지연, 다른 예로 경감의 공통적인 의미를 가지며, 다른 예로, 질환, 장애 또는 병태의 발병, 중증도 또는 병인의 약화, 감소, 지연, 감소를 의미한다. 일 예로, 용어 치료는 질병, 장애 또는 병태와 관련있는 증상의 진행 지연, 장기간 경감, 발병 감소 또는 완화를 의미한다. 일 예로, 용어 "치료", "감소", "억제" 또는 "저해"는 언급되는 질병, 장애 또는 병태와 관련된 유병율, 사망률, 또는 이의 조합의 감소를 의미한다. 일 예로, 용어 "진행"은 범위, 중증도, 발전, 증식 또는 악화의 증가를 의미한다. 용어 "재발생"은 다른 예로 질환이 완화된 후 다시 나타나는 것을 의미한다. 일 예로, 본 발명의 치료 방법은 질환, 또는 다른 예로 상기 질환과 관련있는 증상의 중증도를 경감시키거나, 또는 다른 예로 질환 상태에서 발현되는 바이오마커의 수를 감소시킨다.
일 예로, 용어 "치료" 와 이에 포함된 모든 측면은, 언급되는 질환, 장애 또는 병태를 가진 개체, 또는 일부 예로, 언급되는 질환, 장애 또는 병태의 소인이 있는 개체로의 투여를 의미한다. 용어 "소인"은 언급되는 질환의 발병, 중증도 등의 경향 또는 통계적 증가와 관련있는 특히 유전적 프로파일이나 가족력을 의미하는 것으로 간주된다. 일부 예들에서, 용어 "소인"은 특히 언급되는 질환에 대한 위험성 증가와 관련있는 생활습관을 의미하는 것으로 간주된다. 일부 예들에서, 용어 "소인"은 특히 언급되는 질환과 관련있는 바이오마커의 존재를 의미하는 것으로 간주되며, 예를 들면, 암의 경우, 용어 "암" 소인은 언급되는 암에 대한 전암성 전구체의 존재를 포함할 수 있다.
일부 예들에서, 용어 "병인의 감소"는 특정 질환, 장애 또는 병태와 관련있는 조직 손상이나 장기 손상 감소를 포함하는 것으로 이해된다. 다른 예로, 용어 "병인의 감소"는 문제가 질환, 장애 또는 병태와 관련있는 질환, 장애 또는 병태의 발병 또는 중증도의 감소를 포함하는 것으로 이해된다. 다른 예로, 용어 "병인의 감소"는 언급한 질환, 장애 또는 병태와 관련있는 질환, 장애 또는 병태나 이와 관련된 증상의 수적 감소를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "투여"는 다른 예로 본 발명의 화합물을 개체와 접촉시키는 것을 의미한다. 투여는 시험관내, 즉 테스트 튜브내나 또는 생체내, 즉 생물체, 예컨대 인간의 세포나 조직내에서 달성할 수 있다. 일 예로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 개체 투여를 포함한다.
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 구조로 표시되는 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00029
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고
Figure 112015032741816-pat00030
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
여기에서, R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
일 예로, Q는 파라 위치이다. 다른 예로, X는 O이고, 또는 다른 예로, T는 OH이고, 또는 다른 예로, R1은 CH3이고, 또는 다른 예로, Z는 NO2이고, 또는 다른 예로, Z는 CN이고, 또는 다른 예로, Z는 파라 위치이고, 또는 다른 예로, Y는 CF3이고, 또는 다른 예로, Y는 메타 위치이고, 또는 다른 예로, Q는 파라 위치이고, 또는 다른 예로, Q는 파라 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고, 또는 다른 예로, 이들의 임의 조합이다.
일 예로, 본 발명은 식 (I)의 구조로 표시되는 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00031
상기 식에서,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, F 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐 또는 OH이고; 및
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이다.
일 예로, Q는 파라 위치이고, 다른 예로, X는 O, 또는 다른 예로, T는 OH이고, 또는 다른 예로, R1은 CH3이고, 또는 다른 예로, Z는 NO2이고, 또는 다른 예로, Z는 CN이고, 또는 다른 예로, Z는 파라 위치이고, 또는 다른 예로, Y는 CF3이고, 또는 다른 예로, Y는 메타 위치이고, 또는 다른 예로, Q는 파라 위치이고, 또는 다른 예로, Q는 파라 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고, 또는 다른 예로, 이들의 임의 조합이다.
일 예로, 본 발명은 식 (IA)의 구조로 표시되는 SARM 라세미(racemate) 화합물의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00032
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
또는 Q는 여기에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고
Figure 112015032741816-pat00033
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고; 및
T는 OH, OR, -NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록시, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이다.
일 예로, Q는 파라 위치이고, 다른 예로, X는 O이다. 다른 예로, Q는 파라 위치이고, X는 O이다. 다른 예로, Q는 파라 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이이고, 상기 R은 아릴, 페닐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 알케닐 또는 할로알케닐이다.
일 예로, 본 발명은 식 (II)의 구조로 표시되는 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00034
상기 식에서,
X는 O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 수소 결합 어셉터, NO2, CN, COR, CONHR이고;
Y는 지용성 기, I, CF3, 알킬, 포르밀, 알콕시, Br, Cl, Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
Q는 CN, 할로겐, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이다.
일 예로, 본 발명은 식 (II)의 구조로 표시되는 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00035
상기 식에서,
X는 O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
Z는 수소 결합 어셉터, NO2, CN, COR, CONHR이고;
Y는 지용성 기, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, CN, 할로겐, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이다.
일 예로, X는 O, 또는 다른 예로, T는 OH, 또는 다른 예로, R1은 CH3, 또는 다른 예로, Z는 NO2 , 또는 다른 예로, Z는 CN, 또는 다른 예로, Y는 CF3, 또는 다른 예로, Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, CN, 할로겐, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤, 또는 다른 예로, 이들의 임의 조합이다.
다른 예로, 본 발명은 식 (II)의 구조로 표시되는 SARM의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00036
상기 식에서,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H , I, Br, Cl, F 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
Q는 CN이다.
일 예로, 본 발명은 식 (III)의 구조로 표시되는, 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00037
다른 예로, 본 발명은 식 (IV)의 구조로 표시되는 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure 112015032741816-pat00038
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
T는 OH, OR, NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
Z는 수소, 알킬, NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 수소, 알킬, CF3, 포르밀, 알콕시, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 알킬 알데하이드이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 할로알케닐, 알케닐 또는 OH이고; 및
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이다.
A는 하기 군으로부터 선택되는 기이다:
Figure 112015032741816-pat00039
또는
Figure 112015032741816-pat00040
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6는 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, NHCOR9, N(COR9)2, COR10, OR11, OSO2R12, SO2R13, NHSO2R12, SR14, 이미드 고리, 알킬, 또는 할로겐, CN, NH2, OH, 알콕시 중 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이거나; 또는 R2 및 R3, R3 및 R4, R4 및 R5, 또는 R5 및 R6는, 이들이 부착된 고리 원자(들)와 함께, 축합된 5 내지 7원 지방족 또는 방향족 탄소환식 고리나 N, O, S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(들)가 포함된 축합된 5 내지 7원 헤테로환식 고리를 형성하거나, 또는 구조 A, B 또는 C로 표시되며:
Figure 112015032741816-pat00041
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 알케닐이고
R9 및 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬, 모노 또는 디 알킬 아미노알킬, 아릴, N(R15)2 또는 -OR16이고;
R11 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬, 모노 또는 디 알킬아미노알킬, 아릴, -COR17이고;
R12 및 R13은 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬 또는 아릴이고;
R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬 또는 아릴이고;
R17은 알킬, 알케닐, 할로알킬 또는 아릴이다.
일 예로, 이러한 본 발명의 측면에서, X는 O, 또는 다른 예로, T는 OH, 또는 다른 예로, R1은 CH3, 또는 다른 예로, Z는 NO2 , 또는 다른 예로, Z는 CN, 또는 다른 예로, R2, R3, R5, R6는 수소이고 R4는 NHCOCF3, 또는 다른 예로, R2, R3, R5, R6는 수소이고 R4는 CN, 또는 다른 예로, R2, R3, R5, R6는 수소이고 R4는 F, 또는 다른 예로, R2, R3, R5, R6는 수소, 또는 다른 예로, Z는 파라 위치이고, 또는 다른 예로, Y는 메타 위치이고, 또는 다른 예로, 이들의 임의 조합이다.
일 예로, X가 결합 또는 CH2인 식 II의 화합물은 길항자 활성이 최소이거나 없는 작용자이다. 다른 예로, 화합물 XVIII 및 XIX는 길항자 활성이 최소이거나 없는 작용자이다.
본 발명은 식 (XX)의 구조로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112015032741816-pat00042
상기 식에서,
X는 O, CH2, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2 CF3이고;
T는 OH, OR, NHCOCH3,또는 NHCOR이고;
상기 R은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐, 또는 하이드록시이고;
A는 하기 식으로 표시되는, 5 또는 6원의 포화, 불포화, 또는 방향족의 탄화환식 또는 헤테로환식 고리이고:
Figure 112015032741816-pat00043
또는
Figure 112015032741816-pat00044
B는 하기 식으로 표시되는, 5 또는 6원의 포화, 불포화, 또는 방향족의 탄화환식 또는 헤테로환식 고리이며:
Figure 112015032741816-pat00045
또는
Figure 112015032741816-pat00046
상기 식에서,
A1-A11은 각각 C, CH, CH2, O, S, N,또는 NH이고;
B1-B11은 각각 C, CH, CH2, O, S, N,또는 NH이고;
Z는 수소 결합 어셉터, 알킬, H, NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 지용성 기, 수소, 알킬, 포르밀, 알콕시, 하이드록시알킬, 알킬알데하이드, CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고; 및
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, CN, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이며;
상기 R은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐 또는 하이드록시이다. 일 예로, 상기 알킬기는 CH3이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 가지고 있는 5 또는 6원 고리("A 고리"라 함)에서 임의의 위치일 수 있다. 마찬가지로, 치환기 Q는 이 치환기를 가지고 있는 5 또는 6원 고리("B 고리"라 함)에서 임의의 위치일 수 있다.
고리 구성요소 A1-A11 또는 B1-B11가 O또는 S이면, 이들 고리 구성요소들은 치환되지 않은 것으로 이해된다. 또한, 고리 구성요소 A1-A11 또는 B1-B11가 O또는 S이면, O 또는 S 원자들과 인접한 고리 구성요소들 간의 점선은 단일 결합을 나타내는 것으로 이해된다.
일 예에서, A 고리는 임의 타입의, 포화된 또는 불포화된 탄화환식 고리를 포함한다. 일 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 탄화환식 고리이다. 일 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 탄화환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 6원 탄화환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 5원 탄화환식 고리이다.
다른 예로, A 고리는 임의 타입의, 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로환식 고리를 포함한다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 6원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 5원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 헤테로방향족 고리이다. 다른 예로, A 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 헤테로방향족 고리이다.
유사하게, B 고리는 임의 타입의, 포화된 또는 불포화된 탄화환식 고리를 포함한다. 일 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 탄화환식 고리이다. 일 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 탄화환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 6원 탄화환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 5원 탄화환식 고리이다.
다른 예로, B 고리는 임의 타입의, 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로환식 고리를 포함한다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 6원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 5원 포화된 헤테로환식 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 6원 포화된 헤테로방향족 고리이다. 다른 예로, B 고리는 상기에 언급된 치환기들 중 어느 하나로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 5원 포화된 헤테로방향족 고리이다.
적합한 A 고리 및/또는 B 고리의 비제한적인 예로는, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 및 사이클로헥센 고리와 같은 탄화환식 고리와, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 피롤, 디하이드로피롤, 테트라하이드로피롤, 피라진, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피리미딘, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미돈, 피라졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸 등과 같은 헤테로환식 고리가 있다.
"알킬"기란 직쇄, 분지쇄 및 사이클 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 예에 있어서, 알킬기는 1-12개의 탄소를 가진다. 다른 예에 있어서, 알킬기는 1-7개의 탄소를 가진다. 다른 예에 있어서, 알킬기는 1-6개의 탄소를 가진다. 다른 예에 있어서, 알킬기는 1-4개의 탄소를 가진다. 알킬기는, 치환되지 않을 수도 있고, 또는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 일 예로, 알킬기는 CH3이다.
"알케닐"기란, 다른 예로, 하나 이상의 이중 결합을 가진, 직쇄, 분지쇄 및 사이클기를 포함하는, 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 이중 결합을 1, 2 또는 3 개 이상 가질 수 있다. 알케닐기의 예로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이 있다. 알케닐기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
"할로알킬"기란 하나 이상의 할로겐 원자, 일 예로 F, 다른 예로 Cl, 다른 예로 Br, 다른 예로 I로 치환된, 전술한 알킬기를 의미한다.
"아릴"기란 하나 이상의 카보사이클 방향족 기 또는 헤테로사이클 방향족 기를 가지는 방향족 기를 의미하는 것으로서, 이는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 티오 또는 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있다. 아릴 고리의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이 있다. 일 예로, 아릴기는 1-12원 고리이다. 다른 예로, 아릴기는 1-8원 고리이다. 다른 예로, 아릴기는 1-4개의 융합된 고리이다.
"하이드록실"기란 OH기를 의미한다. 이는 본 발명의 화합물에서 T가 OR일때, R은 OH가 아닌 것으로, 당업자들에게 이해된다.
일 예로, 용어 "할로겐"는 일 예로 F, 다른 예로 Cl, 다른 예로 Br, 다른 예로 I이다.
"아릴알킬"기는 다른 예로 아킬이 아릴에 결합된 것으로, 알킬과 아릴은 상기 정의와 동일하다. 아릴알킬기의 예는 벤질기이다.
일 예로, 본 발명은 본원에 기술된 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 불순물 또는 결정이나 이의 조합의 용도를 제공한다.
일 예로, 용어 "이성질체"는 이에 한정되지는 않으나, 광학(optical) 이성질체 및 유사체, 구조(structural) 이성질체 및 유사체, 형태(conformational) 이성질체 및 유사체 등을 포함한다.
일 예로, "이성질체"라는 용어는 SARM 화합물의 광학 이성질체도 포함하는 것으로 의미한다. 당업자는 본 발명의 SARM 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 SARM은 광학 활성 형태 또는 라세믹 형태로 존재할 수 있고, 분리될 수 있다. 일부 화합물들은 다형체(polymorphism)로 나타난다. 본 발명은 모든 라세믹형, 광학 활성형, 다형체, 또는 입체이성형(stereoisomeric), 또는 이들의 혼합 형태를 포함하는 것으로 이해되며, 이들 형태는 본원에 기재된 안드로겐 관련 병태 치료에 유용한 특성을 갖는다. 일 예로, SARM은 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 예에서, SARM은 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 예에서, 상기 SARM은 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 혼합이다. 다른 예에서, 상기 SARM은 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체를 등량으로 포함하는 라세믹 혼합물이다. 광학 활성형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 재결정화 기법에 의한 라세미형의 분리, 광학 활성 출발물질로부터 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리).
본 발명은 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
식 I-XX의 아민류의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 일 예로, 아민류의 무기염의 예로는 비설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오드산염, 요오드화물, 이소티오네이트, 나이트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴 설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴 설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트가 있다.
일 예로, 아민의 유기 염의 예로는, 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클, 카르복시 및 설폰 클래스, 예컨대, 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알기네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 부티레이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 카르복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트(clavulanate), 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난테이트(enanthuate), 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말리에이트, 하이드록시카르복시산, 헥실레소르시네이트(hexylresorcinat), 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드록시플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트(maleat), 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트(mucate), 모노카르복실레이트, 미트레이트(mitrate), 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트(napsylate), N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모에이트(pamoate), 페닐아세테이트, 피크레이트(picrate), 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 헥티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트(pantothenate), 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트(quinate), 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 섭아세테이트(subacetate), 타르트레이트, 테오필린아세테이트(theophyllineacetate), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트(tannate), 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드(triethiodide), 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트를 포함한다.
일 예로, 카르복시산 또는 페놀의 무기염의 예로는 암모늄, 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘; 알카리토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 클로린 또는 4급 암모늄 중에서 선택할 수 있다.
다른 예로, 카르복시산 또는 페놀의 유기염의 예로는 아르기닌, 유기 아민류, 예컨대 지방족 유기 아민류, 지환식 유기 아민류, 방향족 유기 아민류, 벤즈아틴(benzathine), t-부틸아민류, 베네타민류(benethamine)(N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민류, 디메틸아민류, 디에탄올아민류, 에탄올아민류, 에틸렌디아민류, 하이드라바민류(hydrabamine), 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민(meglamine), N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민(tromethamine) 또는 유레아 중에서 선택할 수 있다.
일 예로, 염은 산물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와, 진공에서 또는 동결 건조에 의해 또는 기존재하는 염의 이온을 다른 이온이나 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거되는, 물과 같은 용매에 또는 염 불용성인 매질 또는 용매중에서 반응시키는 것과 같은, 통상의 방식으로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-옥사이드의 이용을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 유도체의 이용을 제공한다. 일 예로, "유도체"는, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 다른 예로, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 수화물의 이용을 더 포함한다. 일 예로, "수화물"은 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 삼수화물(trihydrate) 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은, 다른 예로 화합물의 대사산물의 이용을 제공한다. 일 예로, "대사산물"은 대사 또는 대사과정에 의해 다른 물질로부터 만들어지는 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은, 다른 예로, 화합물의 약리학적 산물의 이용을 제공한다. "약리학적 산물"이란 용어는, 다른 예로, 본 명세서에 언급된 바와 같이 약학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 의미한다.
본원에 기술된 화합물들은, 특히 미국 특허 출원 번호 11/505,363와 11/505,499에 기술된 방법 등의 당업계에 공지된 모든 수단에 의해 제조할 수 있으며, 상기 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 모두 포함된다.
일부 예로, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드계 리간드이며, 조직-선택적 안드로겐 활성 및/또는 동화 활성을 보일 수 있다. 이러한 새로운 제제는 성 기능장애, 성욕 감소, 발기 부전, 성선기능 감퇴증, 근육감소증(sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 양성 전립선 비대증 및/또는 전립선암의 치료에 있어 남성에서 유용하다. 또한, 화합물은 경구 테스토스테론 대체 요법과 전립선암 치료에 유용하다. 다른 예로, 화합물은 성 기능장애, 성욕 감소, 성선기능 감퇴증, 근육 감소증, 골 감소증, 골다공증, 인지 및 기분 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 불임, 유방암, 자궁암 및 난소암을 치료하는데 있어 여성에게 유용하다. 다른 예로, SARM은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 내당능, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 이상 지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 지방간 병태, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 심혈관 질환, 죽상경화증, 뇌혈관 병태 및 뇌졸증의 발병을 치료, 억제, 저해 또는 줄이는데 유용하다.
일부 예에서, 본원에 기술된 화합물은 근 소모성 장애, 골 관련 장애 및 당뇨병 관련 장애를 예방 및 치료하는데 유용하다.
일부 예에서, 본원에 기술된 화합물은 성선 기능 감퇴증, 골 감소증, 발기 부전, 성욕 결핍, 골다공증 및 불임 등의 다양한 호르몬 관련 병태를 치료하는데 있어, 여성 및 남성에서 단독으로나 조성물로서 유용하다. 일부 예들에서, 본원에 기술된 화합물은 다양한 프로세스에 대한 기능을 자극, 촉진 또는 회복시킴으로써, 특히 적혈구 생성, 골 생성, 근육 성장, 글루코스 흡수, 인슐린 분비를 촉진시키거나, 및/또는 지질 형성, 응고, 인슐린 내성, 죽상 경화증, 파골 활성 등을 예방하는 등의 본원에 기술된 병태들을 치료하는데, 유용하다.
일 예로, 본 발명의 방법은 본원의 화합물을 수용체와 접촉시키거나 결합시켜, 본원에 기술된 작용을 매개한다. 일부 예들에서, 수용체는 핵 수용체, 일 예로, 안드로겐 수용체, 또는 다른 예로, 에스트로겐 수용체, 또는 다른 예로, 프로게스테론 수용체, 또는 다른 예로, 글루코코르티코이드 수용체이다. 일부 예들에서, 복수의 작용들은 개체에서 복수의 수용체에 결합하는 작용에 의해, 동시에 발생할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 화합물의 조직 선택적인 작용은 여러가지 타겟 장기에서의 동시적인 작용을 제공한다.
일부 예에서, 조직 선택성은 실시예 8에 예시한 바와 같이, 특이적인 프로모터 상호작용의 작용일 수 있다.
약학적 조성물
일부 예에서, 본 발명은, 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본 명세서에서 "약리학적 조성물"은, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분, 즉, SARM의 화합물의 "치료적 유효량"을 의미한다. 본 명세서에서 "치료적 유효량"은 주어진 병태 및 투여 처방계획에 있어서 치료적 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 개체를 본 발명의 SARM 화합물에 접촉시킴을 지칭한다. 본 명세서에서 투여는 시험관내, 즉, 시험관 안에서, 또는 생체내, 즉, 생존 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직 안에서 이루어질 수 있다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 SARM 제제를 포함하는 약리학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 혈관내, 암 주변부(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 비내, 정맥내, 피내, 피하, 설하, 복강내, 뇌실내(intraventricularly), 두개강내(intracranially), 질내, 흡입, 직장, 종양내, 또는 재조합 바이러스/조성물을 조직에 전달할 수 있는 임의의 수단(예를 들어 바늘 또는 카테터(catheter))에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 점막 세포, 피부 또는 눈에 적용함에 있어서는 국소 투여가 바람직할 수 있다.
일 예에서, 약리학적 조성물은 경구적으로 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제제로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 입제, 펠렛, 산제 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 예에서, SARM 화합물은 캡슐 내에 제형화된다. 이 예에 따라 본 발명의 조성물은, SARM 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제에 부가하여, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
일 예에서, 미소화(micronized) 캡슐은 본 발명의 SARM을 함유하는 입자를 포함하며, 여기에서 본 명세서에 사용되는 용어 "미소화"는 100 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 50 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 35 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 15 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 10 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 5 미크론 미만의 입자 크기를 가지는 입자를 지칭한다.
또한, 다른 예에서, 약리학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 적합한 액체 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 일 예에서, 약리학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 예에서, 약리학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 예에서, 약리학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 다른 예에서, 약리학적 조성물은 신체 표면에 국소적으로 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적액 등을 포함한다. 국소 투여에 있어서, SARM 제제 또는 그의 생리적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등을 제조하여 약리학적 담체의 존재 또는 부재하에 생리적으로 허용가능한 희석제 내의 용액, 현탁액 또는 유탁액으로서 적용한다.
또한, 다른 예에서, 약리학적 조성물은 좌제, 예를 들어 직장 좌제(rectal suppository) 또는 요도 좌제(urethral suppository)로서 투여된다. 또한 다른 예에서, 약리학적 조성물은 펠렛의 피하 임플란트에 의해 투여된다. 추가의 예에서, 펠렛은 SARM 제제의 장기간에 걸친 조절된 방출을 제공한다. 추가의 예에서, 약리학적 조성물은 질내 투여된다.
다른 예에서는 활성 화합물을 베시클(vesicle), 특히 리포좀(liposome) 내에서 전달할 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 353-365; 일반적으로 동일 서적 참조).
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 주지되어 있다. 담체 또는 희석제는, 고체 제형에 있어서 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형에 있어서 액체 담체 또는 희석제, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검(gum), 전분(예를 들어 옥수수 전분, 호화 전분(pregeletanized starch)), 당(예를 들어 락토즈, 만니톨, 수크로즈, 덱스트로즈), 셀루로즈성 재료(예를 들어 미세결정성 셀룰로즈), 아크릴레이트(예를 들어 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 SARM 또는 그의 임의 조합과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 예에 있어 적합한 부형제 및 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 그 유형은 사용되는 투여 유형에 기초하여 일반적으로 선택된다. 조성물을 전달하기 위하여 리포좀 또한 사용할 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토즈, 수크로즈, 젤라틴 및 아가를 포함한다. 경구용 투여형은 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료, 유동성-유도제(flow-inducing agent) 및 용융제(melting agent)를 포함할 수 있다. 액체 투여형은 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유탁화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 증점제(thickener) 및 용융제를 함유할 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적합하도록 무기염류 및 다른 재료를 또한 포함해야 한다. 물론 다른 부형제도 사용될 수 있다.
액체 제형에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 유탁액 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알콜성/수성 용액, 사이클로덱스트린, 유탁액 또는 현탁액, 예를 들어 식염수 및 완충 매질을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 생선 간유(fish-liver oil)이다.
비경구 비히클(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사를 위한)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로즈(Ringer's dextrose), 덱스트로즈 및 소듐 클로라이드, 락테이트 링거(lactated Ringer's) 및 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로즈를 기제로 하는 것 등을 포함한다. 예로서 계면활성제 및 약학적으로 허용가능한 다른 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 들 수 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 관련된 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 간유이다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어 아카시아, 옥수수수 전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로즈, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제(예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 세기의 완충제(예를 들어 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡착을 방지하기 위한 젤라틴 또는 알부민과 같은 첨가제, 세제(예를 들어 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F8, 담즙산염(bile acid salts), 단백질 분해효소 저해제, 계면활성제(예를 들어 소듐 라우릴 설페이트), 투과 증진제(permeation enhancer), 가용화제(예를 들어 크레모퍼(cremophor), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 벤즐코늄 클로라이드(benzlkonium chloride), 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 소비탄 에스테르, 스테아르산), 항산화제(예를 들어 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증진제(예를 들어 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미료(예를 들어 아스파탐, 시트르산), 방부제(예를 들어 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 착색제, 윤활제(예를 들어 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동성 보조제(flow-aids)(예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제(예를 들어 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 소듐 라우릴 설페이트), 중합체 코팅(예를 들어 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성 약제(예를 들어 에틸 셀룰로즈, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트), 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 명세서에 제공되는 약리학적 조성물은 방출 조절형 조성물, 즉, SARM 화합물이 투여 후에 장기간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 방출 조절형 또는 서방형 조성물은 친유성 저장소(lipophilic depots)(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다. 다른 예에서, 조성물은 즉시 방출 조성물(immediate release composition), 즉, SARM 화합물이 모두 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.
다른 예에서, 약리학적 조성물은 조절형 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입(infusion), 매식형 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 양식을 사용하여 약제를 투여할 수 있다. 일 예에서는 펌프를 사용할 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 다른 예에서는 중합체성 재료를 사용할 수 있다. 또 다른 예에서는, 조절형 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌에 인접하여 배치함으로써 전신 용량의 일부만을 필요로 하게 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). 다른 조절형 방출 시스템은 개관논문(Langer, Science 249:1527-1533 (1990))에 논의되어 있다.
조성물은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 중합체성 화합물의 입자성 제제 상에 또는 그 내부에, 또는 리포좀, 미세유탁액(microemulsion), 마이셀(micelle), 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 베시클(vesicle), 적혈구 고스트(ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상에 활성 재료의 혼입을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율(clearance)에 영향을 미칠 것이다.
본 발명은 또한, 중합체(예를 들어 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 입자성 조성물, 및 조직 특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 유도된 항체에 접합된 화합물, 또는 조직 특이적 수용체의 리간드에 접합된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유적 부착에 의해 개질된 화합물을 포함한다. 개질된 화합물은 상응하는 비개질 화합물에 비해 정맥내 주사 후의 혈중 반감기가 실질적으로 더 길게 나타나는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 이러한 개질은 또한, 수용액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증진하고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 대폭 감소시킬 수 있다. 결과적으로 이러한 중합체-화합물 부가물을 비개질 화합물의 경우에 비해 더 낮은 빈도 또는 더 낮은 용량으로 투여하여 목적하는 생체내 생물학적 활성을 달성할 수 있다.
활성 구성성분을 함유하는 약리학적 조성물의 제조는 당업계에 주지되어 있으며, 예로서 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정을 들 수 있다. 활성 치료 성분은 종종, 약학적으로 허용되며 활성 성분에 적합성을 가진 부형제와 혼합된다. 경구 투여에 있어서, SARM 제제 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등은 이 목적에 있어서 관용적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되며, 관용적 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환된다. 비경구 투여에 있어서, SARM 제제 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등은, 필요한 경우에 이 목적에 적합하고 관용적인 물질, 예를 들어 가용화제 등과 함께 용액, 현탁액 또는 유탁액으로 전환된다.
활성 구성성분은 중화된 약학적으로 허용가능한 염 형태로서 조성물 내에 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염(폴리펩티드 또는 항체 분자의 유리 아미노 그룹과 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카복실 그룹으로부터 형성된 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제이철과 같은 무기염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
의약품으로 사용하기 위해서는 식 I-XX의 화합물의 염이 약학적으로 허용가능한 염이어야 한다. 그러나 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서 다른 염들도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적합한 염은, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같이 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은, 본 발명의 식 I-XX의 화합물을 포함하는 약리학적 조성물을 제공한다. 일 예에서, 이러한 조성물은 경구 테스토스테론 대체 요법에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 발명은 또한, 2개 이상의 본 발명의 식 I-XX의 화합물 또는 그의 다형체, 이성질체, 수화물, 염, N-옥사이드 등을 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, SARM을 단독으로, 또는 프로게스틴 또는 에스트로겐과의 조합으로, 또는 다른 예에서, 화학요법 화합물, 골 형성 또는 근육 형성(myogenic) 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 적용에 있어서 적합한 다른 약제와의 조합으로 함유하는 약리학적 조성물 또는 조성물에 관한 것이다. 일 예에서, 본 발명의 조성물은 적합한 담체, 희석제 또는 염을 함유할 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 식 I-XX의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 식 I-XX의 화합물은 1일 당 0.01 - 1 mg의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 식 I-XX의 화합물은 1일 당 0.1 - 200 mg의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 식 I-XX의 화합물은 1일 당 0.1 - 10 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.1 - 25 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.1 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.3 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.3 - 30 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.5 - 25 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.5 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.75 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.75 - 60 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 1 - 5 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 1 - 20 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 3 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 30 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 30 - 75 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 100 - 2000 mg의 투여량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 식 III의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 식 III의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 예에서, 본 발명의 식 III의 화합물은 0.01 mg, 0.03 mg, 0.1 mg, 0.3 mg, 0.75 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 투여량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 식 III의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 식 III의 화합물은 1일 당 0.01 - 1 mg의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 식 III의 화합물은 1일 당 0.1 - 200 mg의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 식 III의 화합물은 1일 당 0.1 - 10 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.1 - 25 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.1 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.3 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.3 - 30 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.5 - 25 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.5 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.75 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 0.75 - 60 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 1 - 5 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 1 - 20 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 3 - 15 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 30 - 50 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 30 - 75 mg의 투여량으로, 또는 다른 예로, 1일 당 100 - 2000 mg의 투여량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 식 III의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 식 III의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 예에서, 본 발명의 식 III의 화합물은 0.01 mg, 0.03 mg, 0.1 mg, 0.3 mg, 0.75 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 투여량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명은, a) 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 예; 및 b) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하며; 본 명세서에 기술된 화합물의 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하는 것으로 인정되고, 화학식 I - XX의 화합물을 포함할 수 있는 약리학적 조성물의 투여를 특징으로 하는 사용 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은, a) 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약리학적 제품, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 예; b) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; c) 유동성 보조제; 및 d) 윤활제를 함유하는 약리학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은, a) 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약리학적 제품, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 예; b) 락토즈 1수화물; c) 미세결정성 셀룰로즈; d) 마그네슘 스테아레이트; 및 e) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 함유하는 약리학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 포함하는 조성물을 이용하며, 이는 본 화합물들이 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드로서 생체내에서 동화작용성 활성을 나타낸다는 장점을 제공한다. 본 구현예에 따라, 이러한 화합물은 심각한 부작용을 수반하지 않으며, 편리한 투여 양식 및 낮은 제조 원가를 제공하고, 경구적으로 생체이용가능하며, 바람직하지 않은 다른 스테로이드 수용체와의 현저한 교차-반응성이 없고, 긴 생물학적 반감기를 가질 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 투여하기 위해서는, 개체에게 가장 적합하고 특정 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화하는 실제 투여량 및 치료의 지속기간을 의사가 결정할 것이다.
일 예에서, 투여를 위한 조성물은 멸균 용액, 또는 다른 예에서, 수성 또는 비수성의 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 일 예에서, 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트, 또는 사이클로 덱스트린을 함유할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유탁화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 임의의 멸균 주사용 매질을 함유할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 임의의 예를 포함하여 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 일 예에서, SARM 화합물 또는 그를 함유하는 조성물의 사용은, 당업자가 이해하는 바와 같이, 개체의 목적하는 반응을 저해, 억제, 증진 또는 자극함에 있어서 유용할 것이다. 다른 예에서, 조성물은 부가적 활성 성분을 추가로 함유할 수 있으며, 그의 활성은 SARM 화합물이 투여되는 특정 적용에 있어서 유용하다.
일부 예에서, 화합물은 5알파-리덕타제 저해제(5ARI: 5alpha-reductase inhibitor), 다른 SARM, SERM, 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제; GnRH 작용제 또는 길항제, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 GR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 PR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 17-알도케토리덕타제 저해제 또는 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 추가로 포함할 것이다. 일부 예에서, 이러한 조성물은, 예를 들어 불임과 같은 호르몬 의존성 병태, 호르몬-반응성 암의 종양 형성, 예를 들어 생식선암(gonadal cancer) 또는 비뇨생식기암의 치료에 사용될 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 특히 5ARI, 예를 들어 피나스테리드, 두타스테리드, 이존스테리드; 다른 SARM, 예를 들어 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린, ACP-105; SERM, 예를 들어 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안(Ban zhi lian), CT-101, CT-102, VG-101; GnRH 작용제 또는 길항제, 예를 들어 류프롤리드, 고세렐린, 트리프토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810, 아실린; FSH 작용제/길항제, LH 작용제/길항제, 아로마타제 저해제, 예를 들어, 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑스메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 아미노글루에티미드, 로글레티미드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드, 예를 들어 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531 , CP-409069, UGR-07; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 예를 들어 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제, PPARα 리간드, 예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질; PPARγ 리간드, 예를 들어 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존; 이중 작용 PPAR 리간드, 예를 들어 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르, PN-2034, PPAR δ; 17-케토리덕타제 저해제, 3β-DHΔ4,6-이소머라제 저해제, 3β-DHΔ4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제, 17,20-리아제 저해제, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 SARM을 포함할 수 있다.
일부 예에서 조성물은, 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제(secretagogue), IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 미오스타틴 유사체, 프로테아좀 저해제, 안드로겐성/동화작용성 스테로이드, 엔브렐, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 인슐린, 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 이러한 조성물은 근육 감소증 또는 근골격 병태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 특히 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제, 예를 들어 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, EP-01572, EP-1572, JMV-1843, 안드로겐성/동화작용성 스테로이드, 예를 들어 테스토스테론/옥산드롤론; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 예를 들어 브레멜라노티드, 그렐린 또는 그의 유사체, 예를 들어 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U-75799E), 렙틴(메트레렙틴, 페길화 렙틴; 렙틴 수용체 작용제, 예를 들어 LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB, rAAVhOB; 인슐린(단기-, 중기-, 및 장기 작용 제형; 코르티솔 또는 크로티코스테로이드, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 SARM을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 투여 경로에 적절하도록 제형화되어 유사하거나 대안적인 경로에 의해 독립적으로 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 예에서, 본 발명은 동일한 제형 내에서 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 예에서, 본 발명은 시간 경로에 걸쳐 있으나 개체 내에서 그 효과가 상승적인 다양한 약제 투여의 교대 투여(staggered administration), 병용 투여(concurrent administration)를 고찰한다.
2개 이상의 약제 투여의 임의의 상기 수단, 시기, 경로, 또는 그의 조합은 본 명세서의 어구 "조합으로 투여된"에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
일 예에서, SARM 화합물은 항암제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항암제는 단일클론 항체이다. 일부 예에서, 단일클론 항체는 암의 진단, 감시 또는 치료에 사용된다. 일 예에서, 단일클론 항체는 암세포 상에서 특이적 항원에 대해 반응한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 암세포 수용체 작용제로서 작용한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 환자의 면역 반응을 증진한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 세포 성장인자에 대하여 작용함으로써 암세포 성장을 차단한다. 일 예에서 항암 단일클론 항체는 항암 약물, 방사성 동위원소, 다른 생체반응 조절제(biologic response modifier), 다른 독소, 또는 그의 조합에 접합 또는 연결된다. 일 예에서, 항암 단일클론 항체는 본 명세서에 상기한 바와 같은 SARM 화합물에 접합 또는 연결된다.
다른 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이 단일클론 항체(예를 들어 쥐과 또는 인간화 단일클론 항체)와 같은 표적화 약제에 조합되거나 공유적으로 결합된 SARM 화합물 및 조성물을 포함한다. 일 예에서, 표적화 약제에 결합된 약제는 세포독성 약제이다. 후자의 조합에서는 세포독성 약제를 예를 들어 암세포 내에 매우 특이적으로 도입할 수 있다. 따라서, 항체에 의해 표적화된 세포 내에만 세포독성 약제의 활성 형태(즉, 유리 형태)가 존재할 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 암에 대한 치료 활성을 가진 단일클론 항체와도 조합될 수 있다.
일 예에서, SARM 화합물은 선택적 티로신 키나제 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 암 촉진 수용체(cancer promoting receptor)의 촉매 부위를 저해하여 종양 성장을 저해한다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 성장인자 신호전달을 조절한다. 일부 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 EGFR(ERB B/HER) 계열 구성원을 표적화한다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 BCR-ABL 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor) 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈소판 유래 성장인자(PDGF: Platelet Derived Growth Factor) 저해제이다.
일 예에서, SARM 화합물은 암 백신과 조합하여 투여된다. 일 예에서, 암 백신은 치료 백신으로서, 기존의 암을 치료한다. 일부 예에서, 암 백신은 예방적 백신으로서, 암의 발병을 예방한다. 일 예에서, 두 가지 유형의 백신은 모두 암의 부담을 감소시킬 잠재력을 가진다. 일 예에서, 치료 또는 치료적 백신은 암 환자에게 투여되며, 이미 발병한 암에 대한 신체의 자연적 방어를 강화하도록 설계된다. 일 예에서, 치료적 백신은 기존의 암의 추가 성장을 방지하거나, 치료된 암의 재발을 방지하거나, 선행 치료에 의해 살해되지 않은 암세포를 제거할 수 있다. 일부 예에서, 예방 또는 예방적 백신은 건강한 개체에게 투여되며, 질환에 대한 고위험을 나타내는 개체의 암을 표적화하도록 설계된다. 일 예에서, 암 백신은 항원/보조제 백신이다. 일 예에서, 암 백신은 전체 세포 종양 백신(whole cell tumor vaccine)이다. 일 예에서, 암 백신은 수지상 세포(dendritic cell) 백신이다. 일 예에서, 암 백신은 바이러스 벡터 및/또는 DNA 백신을 포함한다. 일 예에서, 암 백신은 이디오타입(idiotype) 백신이다.
일 예에서, SARM 화합물은 항암 화학요법 약제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 사이클로포스파미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 알킬화 약제이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 독소루비신을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포독성 항생제이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 대사길항제(antimetabolite)이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 빈데신을 포함하나 이에 한정되지 않는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 예에서, 항암 화학요법 약제는 카보플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는 백금 화합물, 및 도세탁셀과 같은 탁산을 포함한다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제이다.
일 예에서, SARM 화합물은 알리졸 B 아세테이트와 같은 Bax 활성 조절자와 조합하여 투여된다. 일 예에서, SARM 화합물은 로사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, SARM 화합물은 셀레늄, 녹차 카켁신(green tea cachecin), 톱야자(saw palmetto), 리코펜, 비타민 D, 대두 식이(dietary soy), 제니스타인 또는 이소플라본과 조합하여 투여된다.
일 예에서, SARM 화합물은 항종양제, 예를 들어 알킬화 약제, 항생제, 호르몬성 항종양제 및 대사길항제와 조합하여 투여된다. 유용한 알킬화 약제의 예는 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조디제파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올멜라민; 질소 머스터드, 예를 들어 클로람부실, 클로마파진, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스터드; 니트로소 우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨 및 피포브로만을 포함한다. 더 많은 이러한 약제가 의약 화학 및 종양학 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
일부 예에서, SARM과 조합하는데 적합한 다른 약제는 단백질 합성 저해제, 예를 들어 아브린, 아우린트리카복실산, 클로람페니콜, 콜히친 E3, 사이클로헥시미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오라이드, 5-플루오로트립토판, 푸시딘산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 가나마이신, 가스가마이신, 키로마이신 및 O-메틸 트레오닌, 모데신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, α-사르신, 시가 독소, 쇼우도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림을 포함한다. 알킬화 약제, 예를 들어 디메틸 설페이트, 미토마이신 C, 질소 및 황 머스터드, MNNG 및 NMS; 삽입성 약제(intercalating agent), 예를 들어 아크리딘 염료, 악티노마이신, 아드리아마이신, 안트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피디움 디이오다이드-인터트위닝(propidium diiodide-intertwining), 및 디스타마이신 및 네트롭신과 같은 약제를 포함하는 DNA 합성 저해제 또한 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. DNA 염기 유사체, 예를 들어 아시클로비어, 아데닌, β-1-D-아라비노시드, 아메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클리오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신, β-1-D-아라비노시드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아 및 6-머캅토퓨린 또한 본 발명의 화합물과의 조합 요법에 사용될 수 있다. 토포이소머라제 저해제, 예를 들어 쿠머마이신, 날리딕스산, 노보바이오신 및 옥솔린산, 세포 분열 저해제, 예를 들어 콜세미드, 콜히친, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 저해제, 예를 들어 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균성 아마톡신, 코르다이세핀(3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤지미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙토라이디긴 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
일 예에서, SARM 화합물은 전립선암에 대한 백신, 알리솔 B 아세테이트, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 조합하여 투여된다. 일 예에서, SARM 화합물은 전립선(양성 또는 악성) 비대증을 감소시키는 약제, 예를 들어 셀레늄, 녹차 카켁신, 톱야자, 리코펜, 비타민 D, 식이 대두, 제니스타인 및 이소플라본 식품 등과 조합하여 투여된다.
일 예에서, SARM 화합물은 면역조절제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 면역조절제는 면역억제제이다. 일 예에서, 면역억제제는 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 타크롤리무스 - FK-506, 항흉선세포 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 또는 그의 조합을 포함한다. 일 예에서 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
일 예에서, 면역조절제는 면역자극제이다. 일 예에서, 면역자극제는 특이적 면역자극제이므로, 백신 또는 임의의 항원과 같이 면역 반응 과정에서 항원 특이성을 제공한다. 일 예에서, 면역자극제는 비특이적 면역자극제이므로, 항원 특이성과 무관하게 작용하여 다른 항원의 면역 반응을 증대하거나 항원 특이성 없이 면역계의 구성요소를 자극한다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 불완전 보조제이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 몬타니드 ISA 보조제이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 리비 보조제(Ribi's adjuvant)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 헌터 타이터막스(Hunter's TiterMax)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 알루미늄 염 보조제이다. 일 예에서 비특이적 면역자극제는 니트로셀룰로즈-흡착 단백질(nitrocellulose-adsorbed protein)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 게르부 보조제(Gerbu Adjuvant)이다.
일 예에서, SARM 화합물은, 골 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 골다공증, 골절 등을 치료하는 약제와 조합하여 투여되며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM을 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 암을 가진 개체의 골격-관련 사건(SRE: skeletal-related event), 예를 들어 골절, 골 수술(surgery), 골 방사선 치료(radiation), 척수 압박(spinal cord compression), 신생골 전이(new bone metastasis), 골 손실, 또는 그의 조합의 치료, 예방, 억제 또는 저해, 또는 그의 발병 위험의 감소를 제공한다. 본 발명은 특히, 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있거나 받은 적이 있고 전립선암을 가진 개체에서 식 III의 화합물에 의한 SRE의 치료에 관한 것이다.
일 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료되는 골격-관련 사건은 골절로서, 이는 일 예에서 병적 골절(pathological fracture), 비외상성 골절, 척추 골절, 비척추 골절, 형태학적 골절(morphometric fracture), 또는 그의 조합이다. 일부 예에서 골절은 단순, 복합, 횡상, 약목(greenstick), 또는 분쇄(comminuted) 골절일 수 있다. 일 예에서, 골절은 신체의 임의의 골에 일어날 수 있으며, 이는 일 예에서 팔, 손목, 손, 손가락, 다리, 발목, 발, 발가락, 고관절, 쇄골, 또는 그의 조합 중 임의의 하나 이상의 골의 골절이다.
다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 조성물은 병적 골절, 척수 압박, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 골-관련 통증, 또는 그의 조합과 같은 골격-관련 사건의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 그의 위험의 감소에 있어서 효과적이다.
다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 수술 및/또는 골 방사선 치료에 대한 필요성을 포함하며, 일부 예에서 이는, 일 예에서 골의 상해 또는 신경 압박에 의해 유발되는 통증의 치료에 대한 것이다. 다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 척수 압박 또는 개체의 항종양 요법의 변화, 예를 들어 호르몬 요법의 변화에 대한 필요성을 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 손실 또는 골 전이의 치료, 억제, 예방, 발생률의 감소, 또는 진행 또는 중증도의 지연을 포함한다. 일 예에서, 골 손실은 골다공증, 골감소증, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 골격-관련 사건은 본 명세서에 열거일 예의 임의 조합을 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 본 명세서에 제공된 조성물의 이용은, 예를 들어 병소(foci)의 수, 병소의 크기, 또는 그의 조합에 있어서의 골 전이의 감소에 효과적이다. 본 발명의 구현예에 따른 일 예에서, 토레미펜, 랄록시펜, 타목시펜 또는 유사체, 기능성 유도체, 대사 산물 또는 그의 조합, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암의 골 전이를 예방 또는 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 예에서, 이러한 대사 산물은 오스페미펜, 피스페미펜 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 암은 전립선암이다.
본 명세서에 제공된 방법에 따라 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하는 항종양 요법에 있어서의 변화는, 특히 질환의 병기와 더불어 원질환(underlying disease)의 중증도, 원질환의 근원, 환자의 통증 정도, 및 환자의 통증 근원에 따라 실행되거나 조정되거나 변경될 수 있음을, 당업자는 용이하게 인식할 것이다. 특정 구체예에서, 치료적 변화는 투여 경로(예를 들어, 강내(intracavitarily), 동맥내, 종양내 등), 투여되는 조성물의 형태(예를 들어 정제, 엘릭시르, 현탁액 등)의 변화, 투여량의 변화 등을 포함할 수 있다. 이들 변화 각각은 당업계에 널리 인식되어 있으며, 본 명세서에 제공된 구체예에 의해 포함된다.
일 예에서, 골격-관련 사건은 항암 요법의 결과이다. 일 예에서 골격-관련 사건은 호르몬 박탈 요법의 결과이고, 다른 예에서 이들은 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 결과이다.
남성에 있어서, 성숙기의 성 호르몬 자연 감쇄(안드로겐의 직접적 감쇄와 함께 안드로겐의 말초 방향화로부터 유래된 에스트로겐의 낮은 수준)는 골 약화에 연계되며, 이 효과는 안드로겐 박탈 요법을 받은 남성에 있어서 더욱 뚜렷하다.
조합 사용을 위한 상기 약제는 본 명세서에 기술된 SERM, 비스포스포네이트, 예를 들어, 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 호모레시드로네이트, 칼시토닌, 예를 들어, 살몬, 엘카토닌, SUN-8577, TJN-135; 비타민 D 또는 유도체(ZK-156979); 비타민 D 수용체 리간드 또는 그의 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐/프로게스틴; RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브 또는 AMG162(암젠(Amgen)); αυβ3 인테그린 수용체 길항제; 파골세포 공포 ATPase(osteoclast vacuolar ATPase) 저해제; 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; 칼슘 수용체 길항제; PTh(부갑상선 호르몬) 또는 그의 유사체, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩티드), 카텝신 K 저해제(AAE581); 스트론튬 라넬레이트; 티볼론; HCT-1026, PSK3471; 갈륨 말톨레이트; 뉴트로핀 AQ; 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제; 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein); BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K 또는 유도체, 골흡수 억제제(antiresorptive), 프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제, 오스테오프로테게린, 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM의 조합 투여, 오스테오프로테게린 및 부갑상선 호르몬은 골의 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 고찰된다.
일 예에서, 면역조절제는 항염증제이다. 일 예에서, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 저해제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-2 저해제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 및 cox-2 저해제이다. 일부 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 아스피린, 살사레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 페나메이트, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진 또는 셀레콕시브를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 스테로이드성 항염증제는 코르티코스테로이드이다.
일 예에서, 면역조절제는 항류머티즘제이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 비스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 코르티코스테로이드이다. 일 예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 덱사메타손이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 질환 변경(disease modifying) 항류머티즘 약물이다. 일 예에서 질환 변경 항류머티즘 약물은 지효성(slow-acting) 항류머티즘 약물이다. 일 예에서 질환 변경 항류머티즘 약물은 항말라리아제이다. 일 예에서, 질환 변경 항류머티즘 약물은 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 설파살라진, 사이클로스포린, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 설파살라진, 페니실라민, 아우로티오글루코즈, 골드 소듐 티오말레이트, 또는 아우라노핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항류머티즘제는 면역억제 세포독성 약물이다. 일 예에서, 면역억제 세포독성 약물은 메토트렉세이트, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 또는 아자티오프린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 항당뇨병제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항당뇨병제는 설포닐우레아이다. 일 예에서, 설포닐우레아는 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 또는 글리클라지드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 메글리트니드이다. 일 예에서, 메글리트니드는 프란딘 또는 나테글리니드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 비구아니드이다. 일 예에서, 비구아니드는 메트포르민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 티아졸리딘디온이다. 일 예에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존, 피오글리타존 또는 트로글리타존을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 알파 글루코시다제 저해제이다. 일 예에서, 알파 글루코시다제 저해제는 미글리톨 또는 아카보즈를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 PPARα/γ 리간드, 디펩티딜펩티다제 4 (DPP-4) 저해제, SGLT (소듐-의존성 글루코즈 수송체) 저해제 또는 FBPase(프럭토스 1,6-비스포스파타제) 저해제이다. 일 예에서, 항당뇨병제는 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 초속효성(rapid-acting) 인슐린이다. 일 예에서 인슐린은 속효성(short-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 중간형(intermediate-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 중간형 및 속효성 인슐린의 혼합물이다. 일 예에서, 인슐린은 지속성(long-acting) 인슐린이다. 일 예에서 당뇨병 치료제는, 예를 들어 2000년 3월 6일자 출원된 U.S. Ser. No. 09/519,079에 개시된 바와 같은 지방산 결합 단백질(aP2) 저해제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 및 예를 들어 WO 0168603에 개시된 바와 같은 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 저해제이며, 상기 문헌들은 원용에 의해 포함된다.
일 예에서, SARM 화합물은 신경계 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서 신경계 치료제는 자율신경계 치료제이다. 일 예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 유사제(adrenomimetic drug)이다. 일 예에서, 아드레날린 유사제는 베타-아드레날린 수용체 작용제, 알파-아드레날린 수용체 작용제, 또는 그의 조합이다. 일 예에서, 아드레날린 유사 약물은 카테콜아민이다. 일 예에서, 아드레날린 유사제는 이소프로테레놀, 노르에피네프린, 에피네프린, 암페타민, 에페드린 또는 도파민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 아드레닐린 유사제는 직접 작용하는 아드레날린 유사제이다. 일부 예에서, 직접 작용하는 아드레날린 유사제는 페닐에프린, 메타라미놀 또는 메톡사민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 수용체 길항제이다. 일 예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 할로알킬아민, 이미다졸린 또는 퀴나졸린이다. 일 예에서, 할로알킬아민은 페녹시벤자민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 이미다졸린은 펜톨아민 또는 톨라졸린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 퀴나졸린은 프라조신, 테라조신, 독사조신 또는 트리마조신을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 조합된 알파 및 베타 차단 활성을 가진다. 일 예에서, 조합된 알파 및 베타 차단제는 라베탈롤, 부신돌롤, 카르베딜롤 또는 메드록살롤이다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 콜린 유사제(cholinomimetic agent)이다. 일 예에서, 콜린 유사제는 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제(parasympathomimetic drug)이다. 일 예에서, 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제는 메타콜린, 필로카르핀, 카바콜 또는 베탄콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 콜린에스테라제 저해제이다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 4급 암모늄 약제이다. 일 예에서, 4급 암모늄 약제는 에드로포늄 또는 암베노늄을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 피소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민 또는 리바스티그민과 같은 카바메이트이다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 유기인 약제이다. 일 예에서, 타크린, 도네페질 또는 갈란타민과 같이 저해제는 중추신경계의 아세틸콜린을 표적화한다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 무스카린 차단제이다. 일 예에서, 무스카린 차단제는 아트로핀 또는 스코폴아민과 같은 벨라도나 알칼로이드이다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 신경절 차단제이다. 일 예에서, 신경절 차단제는 니코틴, 트리메타판 또는 메카밀아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 신경계 치료제는 중추신경계 치료제이다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 국소마취제이다. 일 예에서, 국소마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인 또는 로피바카인을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 전신마취제이다. 일 예에서, 전신마취제는 에스플루란, 세보플루란, 이소플루란, 할로탄, 엔플루란, 메톡시플루란, 제논, 프로포폴, 에토미데이트, 메토헥시탈, 미다졸람, 디아제파모어, 케타민, 티오펜톤/티오펜탈 또는 리도카인/프릴로카인을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진통제이다. 일부 예에서, 진통제는 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 진통제는 오피에이트 또는 몰핀 유사제, 예를 들어 몰핀, 페티딘, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아몰핀, 트라마돌 또는 부프레노르핀을 포함한다. 일부 예에서는 2개 이상의 진통제의 조합이 바람직하다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 근육이완제 또는 혈관수축제이다. 일 예에서, 근육이완제는 메토카바몰, 바클로펜, 카리소프로돌, 크로르족사존, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 메탁살론, 오르페나드린, 아밀 니트레이트, 판쿠로늄, 티자니딘, 크로니딘 또는 가바펜틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 혈관수축제는 항히스타민제, 아드레날린 디메틸알기닌, 카페인, 카나비스, 카테콜아민, 소염제, 슈도에페드린, 노르에피네프린, 테트라하이드로졸린 또는 트롬복산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진토제이다. 일 예에서 진토제는 5-HT3 수용체 길항제, 예를 들어 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론 또는 트로피세트론이다. 일 예에서, 진토제는 도파민 길항제, 예를 들어 돔페리돈 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진 또는 메토클로프라미드이다. 일 예에서, 진토제는 항히스타민제, 예를 들어 사이클리진, 디펜하이드라민, 디메하이드리네이트 또는 메클리진이다. 일 예에서, 진토제는 카나비노이드, 예를 들어 카나비스 또는 마리놀이다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진정제이다. 일 예에서, 진정제는 항우울제, 예를 들어 미르타자핀 또는 트라조돈이다. 일 예에서, 진정제는 바비투레이트, 예를 들어 세코바비탈, 펜토바비탈 또는 아모바비탈이다. 일 예에서, 진정제는 벤조디아제핀, 예를 들어 디아제팜, 클로나제팜, 알프라졸람, 테마제팜, 클로르디아제폭사이드, 플루니트라제팜, 로라제팜 또는 클로라제페이트이다. 일 예에서, 진정제는 이미다조피리딘, 예를 들어 졸피뎀 또는 알피뎀이다. 일 예에서, 진정제는 피라졸로피리미딘, 예를 들어 잘레플론이다. 일 예에서, 진정제는 항히스타민제, 예를 들어 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트 또는 독실아민이다. 일 예에서, 진정제는 항정신병제, 예를 들어 지프라시돈, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 프로클로르페라진, 페르페나진, 록사핀, 트리플루오페라진, 티오틱센, 할로페리돌 또는 플루페나진이다. 일 예에서, 진정제는 약초 진정제, 예를 들어 길초근(valerian) 식물 맨드레이크(mandrake) 또는 카바이다. 일부 예에서, 진정제는 에스조피클론, 라멜테온, 메타쿠알론, 에트클로르비놀, 클로랄 수화물, 메프로바메이트, 글루테티미드, 메티프릴론, 감마-하이드록시부티레이트, 에틸 알콜, 메틸 트리클로라이드, 조피클론 또는 디에틸 에테르이다.
일 예에서 중추신경계 치료제는 신경퇴행성 장애 의약이다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 아세틸콜린에스테라제 저해제, 예를 들어 타크린, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민이다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 작용제, 예를 들어 메만틴이다. 일 예에서 신경퇴행성 장애 의약은 릴루졸과 같이 운동 신경원의 손상을 감소시킨다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 질환의 진행을 유발하는 유전자를 억제한다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 항간질제(AED: antiepileptic drug)이다. 일부 예에서, 항간질제는 소듐 채널 차단제, GABA 수용체 작용제, GABA 재흡수 저해제, GABA 트란스아미나제 저해제, 잠재적 GABA 작용 기전을 가진 AED, 글루타메이트 차단제 또는 다른 작용 기전을 가진 AED를 포함한다. 일부 예에서, 항간질제는 카바마제핀, 포스페니토인, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 조니사미드, 클로바잠, 클로나제팜, 페노바비탈, 프리미돈, 티아가빈, 비가바트린, 가바펜틴, 발프로에이트, 펠바메이트, 토피라메이트, 레베티라세탐 또는 프레가발린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 중독성 제거제이다. 일 예에서, 중독성 제거제는 디설피람과 같은 알콜 중독성 제거제이다. 일 예에서, 중독성 제거제는 세로토닌 흡수 저해제, 도파민 작용제 또는 오피오이드 길항제이다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 알츠하이머병 치료제이다. 일부 예에서, 알츠하이머병 치료제는 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제 또는 베타 저감제(A-beta lowering drug)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 경증 인지장애 치료제이다. 일부 예에서, 경증 인지장애 치료제는 AMPA 조절자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 파킨슨병 치료제이다. 일부 예에서, 파킨슨병 치료제는 도파민성 약물, 아만타딘, 벤즈트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 카비도파/레보도파, 셀레길린/데프레닐, 이펜하이드라민, 페르골리드, 프로사이클리딘, 셀레길린 또는 트리헥시페니딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 화합물은, 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제, A-베타 저감제; 또는 경증 인지장애(MCI: mild cognitive impairment) 치료제, 예를 들어 AMPA 조절자, 또는 파킨슨병 치료제, 예를 들어 도파민성 약물, 또는 주요 우울증 치료제, 예를 들어 SSRI, SNRI, 예를 들어 둘록세틴, 또는 성기능 부전 치료제, 예를 들어 PDE5 저해제와 조합하여 투여된다.
일 예에서, SARM 화합물은 심혈관계 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 심혈관계 치료제는 울혈성 심부전 치료제이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 안지오텐신 전환효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 저해제, 예를 들어 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴 또는 에날라프릴라트이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 베타-차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 메티프라놀롤, 나돌롤, 네비볼롤, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드 또는 티몰롤 말리에이트이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 디곡신이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 이뇨제, 예를 들어 티아지드 이뇨제, 루프 이뇨제, 포타슘-보전 이뇨제, 또는 그의 조합이다. 일부 예에서, 티아지드 이뇨제는 벤드로플루아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 사이클로펜티아지드, 디우카르딘(Diucardin)®, 디우릴(Diuril)®, 엔두론(Enduron)®, 에시드릭스(Esidrix)®, 엑스나(Exna)®, HCTZ, 하이드로클로로티아지드, 하이드로디우릴(HydroDIURIL)®, 하이드로플루메티아지드, 하이드로목스(Hydromox)®, 하이그로톤(Hygroton)®, 인다파미드, 로졸(Lozol)®, 메티클로티아지드, 메톨라존, 마이크록스(Mykrox)®, 나쿠아(Naqua)®, 나투레틴(Naturetin)®, 오레틱(Oretic)®, 폴리티아지드, 퀴네타존, 레네스(Renese)®, 트리클로르메티아지드, 지파미드(xipamide)® 또는 자록솔린(Zaroxolyn)®을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드/프루세미드, 부메타니드 또는 토라세미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 포타슘-보전 이뇨제는 아밀로리드, 트리암테렌, 알도스테론 길항제 또는 스피로노락톤을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항부정맥제이다. 일 예에서, 항부정맥제는 소듐 채널 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 또는 재분극을 연장하는 약제이다. 일 예에서, 소듐 채널 차단제는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 토카이니드, 멕실레틴, 엔카이니드 또는 플레카이니드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 베타-아드레날린 차단제는 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 에스몰롤 또는 소탈롤을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 재분극을 연장하는 약제는 소탈롤 또는 아미오다론을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 칼슘 채널 차단제는 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀 또는 메베프라딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항부정맥제는 아데노신 또는 디곡신이다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항협심증제이다. 일 예에서 항협심증제는 항혈소판제, 아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 혈관확장제(vasodilator)이다. 일부 예에서, 아드레날린 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 상기 약제들을 포함한다. 일 예에서, 항혈소판제는 사이클로옥시게나제 저해제, ADP 저해제, 포스포디에스테라제 III 저해제, 당단백질 IIb/IIIa 저해제 또는 아데노신 재흡수 저해제이다. 일 예에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 아세틸살리실산, 또는 디피리디몰과 조합된 아세틸살리실산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, ADP 저해제는 클로피도그렐, CS-747 또는 티클롭디핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 포스포디에스테라제 III 저해제는 실로스타졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 당단백질 IIb/IIIa 저해제는 압식시맙, 레오프로, 엡티피바티드, 인테그릴린, 티로피반 또는 아그라스타트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 아데노신 재흡수 저해제는 디피리디몰을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 혈관확장제는 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트 또는 니트로글리세린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서는, 디기탈리스 또는 와베인과 같은 강심 배당체(cardiac glycoside)를 SARM 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 혈관작용제 또는 강심제(inotrope)이다. 일 예에서, 혈관작용제 또는 강심제는 디곡신, 도파민, 도부타민, 하이드랄라진, 프라조신, 카르베딜롤, 니트로프루시드, 니트로글리세린, 캅토프릴, 리시노프릴, 니페디핀, 딜티아젬, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 스피로노락톤, AT-1 수용체 길항제(예를 들어 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들어 시탁센탄, 아트르센탄 및 US 5,612,359 및 US 6,043,265에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제(예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제(NEP: neutral endopeptidase) 저해제, 바소펩티다제 저해제(이중 NEP-ACE 저해제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 또는 니트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항응고제이다. 일 예에서, 항응고제는 쿠마린 유도체 또는 표준 헤파린(unfractionated heparin)이다. 일 예에서, 쿠마린 유도체는 와파린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 혈전 용해제, 예를 들어 스트렙토키나제, 유로키나제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 프로유로키나제, 레테플라제, 테넥테플라제, 라노테플라제, 스타필로키나제, 뱀파이어(vampire) 또는 알피메프라제이다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 고콜레스테롤혈증 약제, 예를 들어 니아신-로바스타틴, 콜레스티폴 HCl, 플루바스타틴 소듐, 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴 소듐, 콜레스티라민, 콜레스티라민 라이트, 페노피브레이트, 콜레세벨람 HCl 또는 에제티미브이다.
일 예에서, SARM 화합물은 위장관계 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 위장관(GI: gastrointestinal)계 치료제는 GI 운동성을 증진한다. 일 예에서, GI 운동성 증진제는 위장관 운동촉진제(prokinetic agent), 예를 들어 메토클로프라미드, 시사프리드, 테가세로드 또는 에리트로마이신이다. 일 예에서, GI계 치료제는 GI 운동성을 저하시킨다. 한 구체제에서 GI 운동성 저하제는 오피오이드, 예를 들어 몰핀, 디페녹실레이트, 로페라미드 하이드로클로라이드 또는 오피움이다.
일 예에서, GI계 치료제는 흡착제 또는 팽화제이다. 일 예에서, 흡착제는 카올린 또는 다른 수화된 알루미늄 실리케이트 클레이(aluminum silicate clay)이다. 일 예에서 수화된 알루미늄 실리케이트 클레이는 추가로 펙틴과 조합된다. 일 예에서 흡착제 또는 팽화제는 비스무스 서브살리실레이트, 메틸셀룰로즈, 차전자피(psyllium) 유도체 또는 칼슘 폴리카보필(polycarbophil)을 포함한다.
일 예에서, GI계 치료제는 변비약(stool softener)이다. 일 예에서, 변비약은 광유, 도쿠세이트 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디옥틸 칼슘 설포숙시네이트 또는 디옥틸 포타슘 설포숙시네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, GI계 치료제는 설사제(laxative)이다. 일 예에서, GI계 치료제는 상기와 같이 팽화성 설사제(bulk forming laxative)이다. 일 예에서, 설사제는 삼투성 설사제, 예를 들어 락툴로즈, 솔비톨 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 예에서, 설사제는 식염 설사제, 예를 들어 마그네시아 유제(milk of magnesia), 마그네슘 시트레이트, 소듐 포스페이트, 도쿠세이트 포타슘, 솔비톨, 소듐 포스페이트-비포스페이트 또는 비시콜이다.
일 예에서, GI계 치료제는 하제(cathartic stimulant)이다. 일 예에서, 하제는 안트라퀴논 유도체, 예를 들어 카스카라, 알로에, 센나 또는 대황(rhubarb)이다. 일 예에서, 하제는 페놀프탈레인, 피마자유(castor oil) 또는 비사코딜이다.
일 예에서, GI계 치료제는 구토제이다. 일 예에서, 구토제는 이페삭 또는 아포몰핀이다. 일 예에서, GI계 치료제는 진토제, 예를 들어 항히스타민제, 항콜린제, 벤조디아제핀, 카나비노이드, 도파민 길항제, 페노티아진 유도체, 또는 5-HT3 길항제, 예를 들어 온단세트론 또는 그라니세트론이다.
일 예에서, GI계 치료제는 제산제이다. 일 예에서, 제산제 약학적 제제는 완충제, 예를 들어 소듐 비카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드 또는 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다.
일 예에서, GI계 치료제는 H2-수용체 길항제이다. 일부 예에서, H2-수용체 길항제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘이다.
일 예에서, GI계 치료제는 양성자 펌프 저해제이다. 일부 예에서, 양성자 펌프 저해제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레베프라졸 또는 에소메프라졸이다.
일 예에서, GI계 치료제는 염증 치료제이다. 일 예에서 염증 치료제는 5-아미노-살리실레이트, 코르티코스테로이드, 메트로니다졸, 시프로플록사신, 인픽시마브, 부데소니드 또는 항-TNF 알파 항체이다.
일 예에서, SARM 화합물은, 일부 예에서 대사 증후군이라고 지칭되는 대사 질환, 장애 또는 병태의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 이러한 약제는 특히 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트, 세틸리스타트, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드(메트포르민) 또는 PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제(무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르), PPAR-델타 작용제(GW-501516), DPP-IV 저해제(빌다글립틴, 시타글립틴), 알파 글루코시다제 저해제(아카보즈), 항당뇨병 배합물(악토플러스메트(ActoPlusMet), 아반다메트(AvandaMet), 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스(Glucovance) 등), 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체(엑세나티드, 리라글루티드), 아밀린 유사체(프람린티드), 스타틴(아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 저해제(에제티미브), 니코틴산 유도체(즉시 방출 및 조절형 방출 니아신, 니아슬로 등), 항이상지질혈증제 고정 배합물(antidyslipidemic fixed combination)(심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산(ER)), ACE 저해제(라미프릴, 캅토프릴, 리시노프릴), AT-II 수용체 길항제(발사르탄, 텔미사르탄), 카나비노이드 수용체 길항제(리모나반트), 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 또는 CETP 저해제(JTT-705, CETi-1), 베타3 아드레날린 작용제, PPARa 리간드, 또는 그의 조합을 포함한다.
일 예에서, SARM 화합물은 피부과 장애 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔, 디플로라손, 암시노니드, 데속시메타손, 플루오시노니드, 아클로메타손, 데소니드 트리암시놀론, 플루티카손, 할로베타솔, 모메타손 또는 하이드로코르티손이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 레티노이드, 예를 들어 이소트레티노인, 아시트레틴, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 벡사로텐, 알리트레티노인 또는 베타-카로틴이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 광화학요법 약제이다. 일 예에서, 광화학요법 약제는 PUVA 또는 소랄렌, 예를 들어 옥소랄렌이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 광역학 약제, 예를 들어 포피린이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 다스폰, 탈리도마이드, 항말라리아제, 항균제 또는 항진균제이다. 일 예에서, 항말라리아제는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항생제이다. 일 예에서, 항생제는 전신 항생제, 예를 들어 그리세오펄빈, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르비나핀 또는 포타슘 이오다이드이다. 일 예에서, 항생제는 국소 항진균제이다. 일부 예에서, 국소 항진균제는 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 옥시코나졸, 테르비나핀 또는 톨나프테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항바이러스제, 예를 들어 인터페론 알파이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항개선제(antiscabies agent), 예를 들어 피레트린 또는 피레트로이드이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 면역억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 모테필 또는 6-티오구아닌이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 국소 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 이미퀴모드, 5-플루오로우라실 또는 메클로레타민이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항히스타민제, 예를 들어 독세핀이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 색소침착 치료제, 예를 들어 하이드로퀴논 또는 모노벤존이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 단백질 또는 재조합 단백질, 예를 들어 베카플레르민, 에타네르셉트, 데니류킨 디프티톡스 또는 보툴리늄 독소이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 캅사이신, 안트랄린, 벤조일 퍼옥사이드 또는 칼시포트리엔이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 각질용해제(keratolytic agent)이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 셀레늄 설파이드이다. 일 예에서, 피부과 장애를 치료 또는 예방하는 약제는 일광차단제(sunscreen)이다. 일 예에서, 일광차단제는 UVB, UVA, 또는 그의 조합을 흡수한다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 변형 성장인자-α(TGF-α), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 예를 들어 산성 섬유아세포 성장인자(α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장인자(β-FGF), 변형 성장인자-β(TGF-β) 및 인슐린 유사 성장인자(IGF-1 및 IGF-2), 또는 그의 임의 조합일 수 있다.
일 예에서, SARM 화합물은 항감염제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항감염제는 항생제이다. 일 예에서 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 일 예에서 베타-락탐 항생제는 페니실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 아목시실린, 프로카인 페니실린, 디클록사실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메티실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 페녹시메틸페니실린, 코-아목시클라브(co-amoxiclav), 세팔로스포린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 모노박탐, 아즈트레오남 또는 카르바페넴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 테트라사이클린 항생제이다. 일 예에서 테트라사이클린 항생제는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 라이메사이클린, 미노사이클린 또는 옥시테트라사이클린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 마크롤리드 항생제이다. 일 예에서 마크롤리드 항생제는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신, 조사마이신, 올레안도마이신, 키타사마이신, 스피라마이신, 타일로신/타일로사인(tylosin/tylocine), 트롤레안도마이신, 카보마이신, 세트로마이신 또는 텔리트로마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 아미노글리코시드 항생제이다. 일 예에서, 아미노글리코시드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 파로페넴, 이미페넴, 카나마이신, 네오마이신, 에르타페넴, 아프라마이신, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 또는 아미카신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 퀴놀론 항생제이다. 일 예에서 퀴놀론 항생제는 시프로플록사신, 노르플록사신, 로메플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신 또는 알라트로플록사신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 고리형 펩티드 항생제이다. 일 예에서 고리형 펩티드 항생제는 반코마이신, 스트렙토그라민, 미크로신 J25, 박테리오신 AS-48, RTD-1 또는 폴리믹신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 항생제는 린코사미드 항생제이다. 일 예에서 린코사미드 항생제는 클린다마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 옥사졸리디논 항생제이다. 일 예에서 옥사졸리디논 항생제는 리네졸리드, U-100592, DA-7867, AZD2563 또는 U-100766을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 설파 항생제이다. 일 예에서, 설파 항생제는 설피속사졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 소독제(antiseptic agent)이다. 일 예에서, 소독제는 알콜, 클로르헥시딘, 클로린, 헥사클로로펜, 요오드포, 클로록실레놀(PCMX), 4급 암모늄 화합물 또는 트리클로산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항결핵제이다. 일 예에서 항결핵제는 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드 또는 리팜핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항진균제이다. 일 예에서, 항진균제는 테르비나핀, 플루사이토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 카스포펀진, 미카펀진, v-에키노칸딘, 암포테리신 B, 암포테리신 B 지질 복합체(ABLC), 암포테리신 B 콜로이드성 분산제(ABCD), 리포좀 암포테리신 b(1-Amb), 리포좀 나이스타틴 또는 그리세오펄빈을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항원충제이다. 일 예에서, 항원충제는 항말라리아제이다. 일 예에서, 항말라리아제는 클로로퀸, 메플로퀸, 프로구아닐, 답손과 함께 피리메타민, 설파독신과 함께 피리메타민, 퀴닌 또는 프리마퀴닌을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 아메바 살충제(amoebicide)이다. 일 예에서, 아메바 살충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 딜록사니드 푸로에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 항편모충제(antigiadial agent)이다. 일 예에서, 항편모충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 메파크린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 리슈만편모충 살충제(leishmanicide)이다. 일 예에서 리슈만편모충 살충제는 소듐 스티보글루코네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항생제는 구충제이다.
일 예에서, 항생제는 항바이러스제이다. 일 예에서, 항바이러스제는 아바카비어, 아시클로비어, 아만타딘, 디다노신, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비어, 라미부딘, 네비라핀, 오셀타미비어, 리바비린, 리만타딘, 스타부딘, 발라시클로비어, 비다라빈, 잘시타빈 또는 지도부딘을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제이다. 일 예에서, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소저해제는 토테노포비어 또는 아데포비어를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 단백질 분해효소 저해제이다. 일 예에서, 단백질 분해효소 저해제는 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 로피나비어, 포삼프레나비어 또는 티프라나비어를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 융합 저해제, 예를 들어 엔푸비르티드이다. 일 예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제의 조합이 요구된다. 일 예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제 또는 그의 조합은 하이드록시우레아, 레스베라트롤, 그레이프후르트, 리토나비어, 레플루노미드, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
일 예에서, SARM 화합물은 간 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, SARM 화합물은 스타틴과 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 담즙산 흡착제(bile acid sequestrant)와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 담즙산 흡착제는 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 콜레세벨람을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 니코틴산 약제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서 니코틴산 약제는 니아신, 니아코어 또는 슬로니아신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 피브레이트와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 피브레이트는 겜피브로질 또는 페노피브레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 간 치료제는 코르티손, 코르티솔 또는 코르티코스테론이다. 일부 예에서, 간 치료제는 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜린산 또는 페니실라민이다.
일 예에서, SARM 화합물은 신장 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 신장 치료제는 이뇨제이다. 일부 예에서, 이뇨제는 유기수은(organomercurial), 에타크린산, 프루세미드, 휴메타니드, 피레타니드, 무졸리민, 클로로티아지드 및 티아지드, 프탈리미딘, 클로르탈리돈, 클로렉솔론, 퀴나졸리논, 퀴네타존, 메톨라존 일렌제네설폰아미드, 메프루시드, 클로로벤자미드, 클로파미드살리실아미드, 지파미드, 잔틴, 아미노필린, 탄산탈수효소 저해제, 아세타졸아미드 만니톨, 포타슘-보전 화합물, 알도스테론 길항제, 스피로노락톤 및 칸레노에이트, 프테리딘, 피라진, 카복사미드-트리암테렌 또는 아밀로리드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 신장 치료제는 스테로이드이다.
일 예에서, 신장 치료제는 에리트로포이에틴이다. 일 예에서, 에리트로포이에틴은 천연 공급원으로부터 수득되거나(예를 들어 소변 에리트로포이에틴; US 3,865,801 참조), 예를 들어 US 5,441,868, US 5,547,933, US 5,618,698 및 US 5,621,080에 기술된 바와 같이 재조합으로 생산된 단백질 및 그의 유사체, EP 668351에 기술된 바와 같이 증가된 글리코실화 및/또는 아미노산 서열 변화를 가진 인간 에리트로포이에틴 유사체, 및 PCT 공개 WO 91/05867에 기술된 바와 같이 1-14 시알산 그룹 및 아미노산 서열 변화를 가진 하이퍼글리코실화(hyperglycosylated) 유사체이다. 일 예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩티드는 SARM 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩티드는 다르베포이에틴(암젠(Amgen)으로부터 입수; 아라네스프(Aranesp)로도 알려져 있는 신규의 적혈구 생성 자극 단백질(NESP: novel erthyropoiesis stimulating protein)을 포함한다.
일 예에서, SARM 화합물은 대사 질환 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 대사 질환 치료제는 비타민, 조효소 Q10, 글루코시다제 알파, 소듐 비카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바비탈, 할로페리돌, 엽산, 항산화제, 양이온 채널 활성화제(activator) 합토글로빈, 또는 카르니틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 대사 질환 치료제는 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트 또는 세틸리스타트, 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드, PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제, 예를 들어 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 나베글리타자르, PPAR-델타 작용제, 예를 들어 GW-501516, DPP-IV 저해제, 예를 들어 빌다글립틴 또는 시타글립틴, 알파 글루코시다제 저해제, 예를 들어 아카보즈, 항당뇨병 배합물, 악토플러스메트, 아반다메트, 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스, 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체, 예를 들어 엑세나티드 또는 리라글루티드, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드, 스타틴, 예를 들어 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 피타바스타틴, 콜레스테롤 흡수 저해제, 예를 들어 에제티미브, 니코틴산 유도체, 예를 들어 니아신 또는 니아슬로, 항이상지질혈증제 고정 배합물, 예를 들어 심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산, ACE 저해제, 예를 들어 라미프릴, 캅토프릴 또는 리시노프릴, AT-II 수용체 길항제, 예를 들어 발사르탄 또는 텔미사르탄, 카나비노이드 수용체 길항제, 예를 들어 리모나반트, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 또는 CETP 저해제, 예를 들어 JTT-705, CETi-1 또는 베타-3 아드레날린 작용제이다.
일 예에서, SARM 화합물은 소모성 질환 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 소모성 질환 치료제는 코르티코스테로이드, 동화작용성 스테로이드, 카나비노이드, 메토클로프라미드, 시사프리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 시프로헵타딘, 하이드라진 설페이트, 펜톡시필린, 탈리도마이드, 항사이토카인 항체, 사이토카인 저해제, 아이코사펜타엔산, 인도메타신, 이부프로펜, 멜라토닌, 인슐린, 성장 호르몬, 클렌부테롤, 돼지 췌장 추출물, IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 미오스타틴 유사체, 프로테아좀 저해제, 테스토스테론, 옥산드롤론, 엔브렐, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 소모성 질환 치료제는 그렐린 수용체 리간드, 성장 호르몬 유사체 또는 분비촉진제이다. 일부 예에서, 글렐린 수용체 리간드, 성잘 호르몬 유사체 또는 분비촉진제는 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, EP-01572, EP-1572, 또는 JMV-1843을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 소모성 질환 치료제로 이용되는 성장 촉진제는 TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 계열 프로스타글란딘, US 3,239,345에 개시된 화합물, 예를 들어 제라놀, 및 US 4,036,979에 개시된 화합물, 예를 들어 설베녹스 또는 US 4,411,890에 개시된 펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 예에서 소모성 질환 치료제는 성장 호르몬 분비촉진제, 예를 들어 GHRP-6, GHRP-1(US 4,411,890 및 공개 WO 89/07110 및 WO 89/07111에 기술된 바와 같은), GHRP-2(WO 93/04081에 기술된 바와 같은), NN703 (노보 노디스크(Novo Nordisk)), LY444711 (릴리(Lilly)), MK-677 (머크(Merck)), CP424391 (화이자(Pfizer)) 및 B-HT920을 포함할 수 있거나, 다른 예에서는 성장 호르몬 방출 인자 및 그의 유사체 또는 성장 호르몬 및 그의 유사체, 또는 알파-아드레날린 작용제, 예를 들어 클로니딘 또는 세로토닌 5-HTD 작용제, 예를 들어 수마트립탄, 또는 소마토스타틴 또는 그의 방출을 저해하는 약제, 예를 들어 피소스티그민 및 피리도스티그민을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 소모성 질환 치료제는 부갑상선 호르몬, PTH(1-34) 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 MK-217(알렌드로네이트)를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 소모성 질환 치료제는 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자, 예를 들어 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 다른 안드로겐 수용체 모듈레이터, 예를 들어 문헌(Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) 및 Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999))에 개시된 것들을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 소모성 질환 치료제는 프로게스테론 수용체 작용제("PRA"), 예를 들어 레보노르게스트롤, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 소모성 질환 치료제는 영양 보충제, 예를 들어 US 5,179,080에 기술된 것들을 포함할 수 있으며, 이는 다른 예에서 유청 단백질 또는 카제인, 아미노산(예를 들어 류신, 분지쇄 아미노산 및 하이드록시메틸부티레이트), 트리글리세리드, 비타민(예를 들어 A, B6, B12, 폴레이트, C, D 및 E), 무기염류(예를 들어 셀레늄, 마그네슘, 아연, 크롬, 칼슘 및 포타슘), 카미틴, 리포산, 크레아티닌, B-하이드록시-B-메틸부티레이트(주벤(Juven)) 및 조효소 Q와 조합된다. 일 예에서, 소모성 질환 치료제는 골흡수 억제제(antiresorptive agent), 비타민 D 유사체, 순수 칼슘(elemental calcium) 및 칼슘 보충제, 카텝신 K 저해제, MMP 저해제, 비트로넥틴 수용체 길항제, Src SH2 길항제, 바큘라-H+-ATPase 저해제, 이프리플라본, 플루오라이드, 티볼론, 프로스타노이드, 17-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제 및 Src 키나제 저해제를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, SARM 화합물은 내분비계 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 내분비계 치료제는 방사성 요오드, 항갑상선제, 갑상선 호르몬 보충제, 성장 호르몬, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 고나도트로핀, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코르티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타손, 소마토스타틴 유사체, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 칼슘 보충제, 비타민 D, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 5-알파-리덕타제 저해제이다. 일부 예에서, 5-알파-리덕타제 저해제는 피나스테리드, 두타스테리드 또는 이존스테리드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 SARM 화합물이다. 일부 예에서, SARM은 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린 또는 ACP-105를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 추가의 내분비계 치료제는 SERM 화합물이다. 일부 예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 예에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제는 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810 또는 아실린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 예에서, 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제는 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑스메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 아미노글루에티미드 또는 로글레티미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 내분비계 치료제는 난포자극 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일 예에서, 내분비계 치료제는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH: luteinizing hormone releasing hormone) 또는 LHRH 유사체이다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다. 일부 예에서, 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드는 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531 , CP-409069 또는 UGR-07을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드이다. 일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제이다. 일부 예에서, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제는 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 또는 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드이다. 일부 예에서, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르 또는 PN-2034를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 인간 성장 호르몬이다. 일부 예에서, 인간 성장 호르몬은 소마토트로핀 또는 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 그렐린이다. 일부 예에서, 그렐린은 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679 또는 U-75799E를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 렙틴이다. 일부 예에서, 렙틴은 메트레렙틴 또는 페길화 렙틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 예에서, 내분비계 치료제는 렙틴 수용체 작용제이다. 일부 예에서, 렙틴 수용체 작용제는 LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB 또는 rAAVhOB를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 안드로겐 생합성 경로에 관련된 효소의 저해제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 안드로겐 생합성 경로에 관련된 효소의 저해제는 17-케토리덕타제 저해제, 3-DH4,6-이소머라제 저해제, 3-DH4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제 또는 17,20-리아제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 골다공증 치료제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 골다공증은 알콜 및/또는 흡연에 의해 유발된다. 일부 예에서, 골다공증 치료제는 SERM, 칼시토닌, 비타민 D, 비타민 D 유도체, 비타민 D 수용체 리간드, 비타민 D 수용체 리간드 유사체, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 접합된 에스트로겐, 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐, 합성 프로게스틴, RANK 리간드 단일클론 항체, 인테그린 수용체 길항제, 파골세포 베큘러 ATPase 저해제, 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제, 칼슘 수용체 길항제, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 유사체, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 카텝신 K 저해제, 스트론튬 라넬레이트, 티볼론, HCT-1026, PSK3471, 갈륨 말톨레이트, 뉴트로핀 AQ, 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제, 골 형성 단백질(BMP), BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K, 비타민 K 유도체, 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제 또는 오스테오프로테게린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서 골다공증 치료제는 칼시토닌이다. 일부 예에서, 칼시토닌은 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 골다공증 치료제는 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체이다. 일부 예에서, 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체는 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제는 오피오이드, 최면제(narcotics), 오피에이트, 오피오이드, 메타돈, 카디안, D2 도파민 수용체 길항제, 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 항간질제, 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀, 화학요법 약제, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, AI, 펄베스트란트, 고나도트로핀-방출 호르몬 약제, 안드로겐 박탈 약제, 고프로락틴혈증-유도성 약제(prolactinemia-inducing agent), 세로토닌성 항우울제, 선택성 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계(tricyclic) 항우울제, 항고혈압제, 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘, 베라파밀, 항도파민제, 진토제, 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 시메티딘, 라니티딘, 에스트로겐 또는 암페타민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 비타민과 함께 투여된다. 일부 예에서, 비타민은 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B, 비타민 C, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 행동-조절 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 행동-조절 약제는 항불안제, 항정신병제, 항우울제, 베타-차단제, 베타-2 작용제, 항콜린성 기관지 확장제, 테오필린, 아미노필린, 네도크로밀 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점액 용해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 메틸페니데이트, 암페타민, 부스피론, 벤조디아제핀, 덱스트로암페타민, 삼환계 항우울제, 세로토닌 재흡수 저해제, 페노티아진, 벤즈트로핀, 부프로피온, 프로프라놀롤, 리튬, 벤라팍신, 할로페리돌, 부스피론 또는 뉴라미니다제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 벤조디아제핀이다. 일 예에서, 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람을 포함한다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 페노티아진이다. 일 예에서, 페노티아진은 플루페나진, 페르페나진, 티오리다진 또는 트리플루오페라진을 포함한다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제이다. 일 예에서, 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제는 페노티아진, 프로트리프틸린, 플루옥세틴, 파록세틴 또는 세르트랄린을 포함한다.
일 예에서, SARM 화합물은 결합 조직 치료제와 함께 투여된다. 일부 예에서 결합 조직 치료제는 항말라리아제, 세포독성 약제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 루푸스 의약, 이무란, 사이톡산, 항류머티즘제, 코르티코스테로이드, 니페디핀, 아스피린, 콜히친, 캅토프릴, 페니실라민, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 니카르디핀 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 안 질환 치료제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 안 질환 치료제는 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 베톱틱, 오쿠프레스, 옵티프라놀롤, 잘라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코스포트(cospot), 필로카르, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아쿨라르, 리보스틴, 알로미드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 폴리-프레드, 프레드-g, 덱사시딘, 에리트로마이신, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파미드, FML, 오쿠펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마제 포르테, 베타딘, 그라미시딘, 프레드니솔론, 베탁솔롤, 휴모르솔, 프로파라카인, 베톱틱, 힐라르틴, 인플라마제 마일드, 로테막스, 플루르비프로펜, 클로람페니콜, 메타졸아미드, 티몰롤, 실록산, 테라마이신, 시프로플록사신, 미오스타트, 트리암시놀론, 미코나졸, 토브라마이신, 피소스티민, 겐타마이신, 필로카르핀, 바시트라신, 고니오솔, 폴리믹신, 옥시테트라사이클린, 비롭틱, 벡솔, 서프로펜, 셀루비스크, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오쿠플록스, 브린졸아미드, 세파졸린, 토브렉스, 라타노프로스트, 인도사이카닌, 트리플루리딘, 페닐에프린, 데메카리움, 네오마이신, 트로피카미드, 덱사메타손, 넵타잔, 디피베프린, 오쿠플록스, 비다라빈, 도르졸아미드, 오플록사신, 에피네프린, 아시클로비어, 탄산탈수효소 저해제, 항히스타민 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 아연, 구리, 아트로핀 또는 가라마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예에서, SARM 화합물은 유전자 요법 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 유전자 요법 약제는 안티센스(antisense) 약제 또는 대체 유전자(replacement gene)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I - XX의 화합물을 포함할 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I - XX의 화합물로 구성될 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I - XX의 화합물로 필수적으로 구성될 것이다. 일부 예에서, 용어 "포함하다"는 화학식 I - XX의 화합물과 같은 표시된 활성 약제의 함유와 더불어, 약제 산업 분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 연화제(emollient), 안정화제 등, 및 다른 활성 약제의 함유를 지칭한다. 일부 예에서 용어 "필수적으로 구성됨"은, 유일한 활성 성분은 표시된 활성 성분 뿐이지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과에 직접 참여하지는 않으면서 제형의 안정화, 보존 등을 위한 다른 화합물이 함유될 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 예에서, 용어 "필수적으로 구성됨"은 활성 성분의 방출을 촉진하는 구성성분을 지칭할 수 있다. 일부 예에서 용어 "구성됨"은, 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 지칭한다.
일 예에서, 본 발명은 복합제제(combined preparation)를 제공한다. 일 예에서, 용어 "복합제제"는 특히 "부품 키트(kit of part)"를 정의하며, 이는 상기 정의된 조합 상대가 독립적으로 투여되거나 조합 상대의 양에 차이가 있는 상이한 고정 배합물을 사용하여, 즉, 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently), 분리하여(separately) 또는 순차적으로(sequentially) 투여될 수 있음을 의미한다. 일부 예에서 부품 키트의 부품은, 예를 들어 동시에 또는 시간적 교대로, 즉, 부품 키트의 임의의 부품에 대하여 상이한 시점에 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일부 예에서, 조합 상대의 총량의 비율은 복합제제로 투여될 수 있다. 일 예에서 복합제제는, 예를 들어 치료할 환자 아군(subpopulation)의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 적절한 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 본 명세서에 기술된 조성물 및 조합 요법에 관한 것으로 해석되야 한다. 특이적 질환, 장애 및 병태에 대한 이러한 조성물 및 조합 요법의 특정 응용이 본 발명의 대표적 구체예로서 상기와 같이 본 명세서에 기술되었으며, 본 명세서에 기술된 SARM을 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 개체에게 투여하거나 본 발명의 조성물을 사용하여 이러한 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법은 본 발명의 부가적인 구체예를 대표한다.
선택적 안드로겐 조절자 화합물의 생물학적 활성
일부 예에서, 본 발명의 SARM은 경구 테스토스테론 대체 요법에 있어서 유용할 수 있다. 다른 예에서, 적절하게 치환된 화합물은 본 명세서에 기술된 용어 "치료"에 포함되는 임의의 구체예를 포함하여, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 병태, 예를 들어 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 성기능 부전, 발기 부전, 성선기능 저하증, 골다공증, 탈모, 비만, 근육 감소증, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 기분 및 인지력의 변화와 같이 ADAM에 연계된 병태의 치료; c) ADIF와 연계된 병태, 예를 들어 성기능 부전, 성욕 감퇴, 성선기능 저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 기분의 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암의 치료; d) 만성 근육 소모의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암의 치료, 전립선암의 영상화; 전립선암의 발생률 감소, 정지, 또는 복귀 유발; f) 당뇨병 유형 I의 치료; g) 당뇨병 유형 II의 치료; h) 당뇨병의 발생 감소 또는 억제 또는 저해; i) 내당능 장애의 치료; j) 고인슐린 혈증의 치료; k) 인슐린 저항성의 치료; l) 당뇨성 신증(diabetic nephropathy)의 치료; m) 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)의 치료; n) 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)의 치료; o) 지방간 병태의 치료; p) 악액질의 치료; q) 경구 안드로겐 대체 및/또는 다른 임상 치료 및/또는 진단 분야에 있어서 유용할 수 있다.
일부 예에서, SARM 화합물은 생체내 조직 선택적 안드로겐성 활성 및 동화작용성 활성을 가지고 있으며, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이 이는 특정 응용에 이용될 수 있다.
일 예에서 본 발명은 화학식 I - XX의 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 불순물 또는 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, a) 근육 소모성 장애를 가진 개체를 치료하는 방법; b) 영양실조를 겪고 있는 개체를 치료하는 방법; c) 개체의 골-관련 장애를 치료하는 방법; d) 개체의 골량을 증가시키는 방법; e) 개체의 지질 상태(lipid profile)를 개선하는 방법; f) 동맥경화 및 그의 연계 질환을 치료하는 방법; g) 개체의 민첩성(dexterity) 및 운동성(movement)을 개선하는 방법; h) 왜소 발육증(dwarfism)을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법; i) 월경 곤란(dysmenorrhea)을 가진 개체를 치료하는 방법; j) 성교통을 가진 개체를 치료하는 방법; k) 정자형성 부전성 불임(dysspermtogenic sterility)을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 이를 함유하는 조성물은, 인지력의 개선, 우울증의 감소 또는 치료, 또는 다른 신경보호 효과를 필요로 하는 질환의 치료 및 응용에 사용될 수 있다.
일 예에서, "인지력"은 인식(knowing)의 과정, 특히, 자각(aware), 인식(knowing), 사고(thinking), 학습(learning) 및 판단(judging)의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야에 관련된다. 일 예에서, "기분"은 마음의 기질(temper) 또는 상태(state)를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화(alteration)는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
일 예에서, "우울증"은 사람이 먹고 자는 방법, 자신에 대해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후(sign) 및 증상(symptom)은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 인간인 개체에 유용하다. 다른 예에서, 개체은 포유류이다. 다른 예에서 개체은 동물이다. 다른 예에서 개체은 무척추 동물이다. 다른 예에서 개체은 척추 동물이다.
일 예에서, 개체은 남성이다. 다른 예에서 개체은 여성이다. 일부 예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 여성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 남성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 이를 함유하는 조성물은 탈모, 탈모증(alopecia), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔성 탈모증, 스트레스성 탈모증에 대한 적용 또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 일 예에서, "탈모" 또는 "탈모증"은, 남성형 대머리(male-pattern baldness)의 매우 일반적인 유형과 같은 대머리를 지칭한다. 통상적으로 대머리는 두피상의 부분 탈모(patch hair loss)로 시작하여 간혹 완전 대머리 및 체모의 상실로까지 진전된다. 탈모는 남성 및 여성 모두에 영향을 미친다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물은 빈혈증을 가진 개체과 연계된 질환 또는 병태에 대한 적용 또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 일 예에서 "빈혈증"은, 적혈구의 수가 정상보다 적거나, 혈중 헤모글로빈의 양이 정상보다 적거나, 적혈구 용적률(hematocrit)이 감소하거나 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume)이 감소하거나, 적혈구 크기(corpuscular size)가 감소하는 병태를 지칭한다. 빈혈증에서는 혈액의 산소 운반 용량이 감소한다. 일부 예에서, 본 명세서의 빈혈증 치료는 빈혈증을 유발하는 근본 인자, 예를 들어: a) 출혈(hemorrhage)(방혈(bleeding)); b) 용혈(hemolysis)(적혈구의 과량 파괴); c) 적혈구의 생산 부족; 및 d) 정상 헤모글로빈의 불충분의 치료를 또한 지칭할 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 빈혈증 치료는 그의 임의 형태, 예를 들어 재생불량성 빈혈, 벤젠 중독, 판코니 빈혈, 신생아 용혈성 질환, 유전성 구상적혈구증(hereditary spherocytosis), 철분 결핍성 빈혈, 골다공증, 악성 빈혈, 겸상 세포 질환(sickle cell disease), 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 신성 빈혈, 지중해 빈혈, 골수이형성 증후군 및 다양한 골수 질환의 치료를 지칭한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 이를 함유하는 조성물은 개체의 성욕 문제 또는 개체의 발기 부전에 연계된 질환 및/또는 병태에 대한 적용 및/또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 일 예에서, "성욕"은 성적 욕구를 지칭할 수 있다.
일 예에서, 용어 "발기성"은 발기 또는 직립(upright)하는 능력을 지칭한다. 발기성 조직은 그가 포함하는 수많은 혈관의 확대에 의해 크게 팽창하고 단단해질 수 있는 조직이다.
본 발명의 다른 예에서는 환자(즉, 안드로겐-의존성 병태를 앓고 있는 환자)의 호르몬 요법을 위한 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 SARM 및/또는 비스테로이드성 작용제 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 안드로겐 수용체에 SARM 화합물을 결합시켜 안드로겐-의존성 병태에 변화를 일으키기에 효과적인 양으로 환자의 안드로겐 수용체와 접촉시킴을 포함한다.
본 발명의 일 예에서는 환자(즉, 안드로겐-의존성 병태를 앓고 있는 환자)의 호르몬 대체 요법을 위한 방법이 제공되며, 이는 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 개체의 호르몬-의존성 병태에 변화를 일으키기에 충분한 양으로 개체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 노화, 성선기능 저하증, 근육 감소증, 적혈구 생성 감소, 골다공증에 연계된 병태, 및 안드로겐(예를 들어 테스토스테론) 또는 에스트로겐의 낮은 수준에 의존성인 임의의 다른 병태를 포함한다.
본 발명의 방법을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 당업자에게 공지된 바와 같이 상승된 안드로겐 또는 에스트로겐 수준을 특징으로 하는 병태, 예를 들어 다모증, 불임, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막암, 유방암, 남성형 대머리, 전립선암, 고환암 등을 포함할 수 있다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 이러한 병태에 대하여 본 명세서에 기술된 SARM을 단독으로 또는 다른 치료 약제와 조합하여 개체에게 투여할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암을 치료하거나, 개체의 암의 발생률 또는 중증도 또는 병인을 감소시키거나, 진행을 지연시키거나, 완화를 연장하거나 발병을 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 예에서 이러한 암은, 호르몬 의존적이거나, 는 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등의 암과 같이 남성 또는 여성의 생식 조직과 관련있다.
일부 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 전암 전구체(precancerous precursor) 또는 병변(lesion)의 치료, 개체의 전암 전구체 또는 병변의 발생률 감소를 위한 방법을 제공한다. 일부 예에서 이러한 전암 전구체는 호르몬-반응성 조직에서 발견되거나, 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등과 같은 남성 또는 여성의 생식 조직에 연계된다. 일부 예에서, 이러한 전암 전구체는 예를 들어 전립선, 경부 등의 임의의 국소적 상피내 신생물을 포함한다. 일부 예에서 상기 방법은, 남성 또는 여성의 생식 조직과 같은 조직의 신생물 또는 전암병소(pre-neoplasia), 형성이상(dysplasia) 또는 과형성(hyperplasia)의 치료에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(BPH: benign prostate hyperplasia)을 치료하는 화합물, 조성물 및/또는 그의 사용 방법을 제공한다. "BPH(양성 전립선 비대증)"은 전립선의 비악성 확장으로서, 내부 기관에서 발견되는 가장 일반적인 비악성 증식성 이상이며 성인 남성 질병률의 주요 원인이다. BPH는 50세 이상 남성의 75% 이상에서 발생하며, 90대까지의 유병률은 88%에 달한다. BPH는 종종 전립선을 가로지르는 요도의 일부(전립선 요도)의 점진적 압박을 유발한다. 이로 인해 환자는 방광을 완전히 비우지 못함으로써 빈번한 요의 및 급박한 요의를 경험한다. 소변 흐름의 폐색은 또한, 원하는 때의 배뇨 개시 곤란과 함께 방광으로부터 소변을 비우지 못함에 의한 소변 흐름 방지 곤란, 즉 익류성 요실금(overflow urinary incontinence)으로 알려진 병태를 포함하여 배뇨 조절의 일반적 결여를 유발할 수 있으며, 이는 요로 폐색(urinary obstruction) 및 비뇨기 기능부전(urinary failure)을 유발할 수 있다.
본 발명의 다른 예에서, 개체의 양성 전립선 비대증(BPH)을 치료하는 방법은, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 개체의 BPH를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 예에서, 본 발명은 개체에서 본원에 기술된 SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-산화물 또는 이의 임의 조합을 개체에서 전립선염을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 전립선염에 포함되는 모든 예 등을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 악액질 및/또는 암에 연계된 악액질을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 병인을 감소시키기 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다. 다른 예에서, 암은 부신피질암, 항문암(anal cancer), 방광암, 뇌종양, 뇌간교종(brain stem glioma), 뇌종양, 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상세포종, 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막상부 원시신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal), 송과체 종양(pineal tumor), 시상하부교종(hypothalamic glioma), 유방암, 유암종(carcinoid tumor), 암종(carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암, 자궁내막암, 식도암, 간외담도암, 유잉육종(ewings family of tumors)(Pnet), 두개강외 배아종(extracranial germ cell tumor), 안암(eye cancer), 안구 흑색종(intraocular melanoma), 담낭암, 위암, 배아종, 생식선외(extragonadal), 임신성 융모성 종양(gestational trophoblastic tumor), 두경부암, 하인두암, 도세포 암종(islet cell carcinoma), 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 중추신경계(원발성), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨병, 비-호지킨병, 악성 중피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 전이성 편평세포 암종(metasatic squamous carcinoma), 다발성 골수종, 형질세포 종양(plasma cell neoplasm), 균상 식육종(mycosis fungoide), 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종, 상피성 난소암(ovarian epithelial cancer), 난소 배세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소 저악성 잠재 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 외분비성(exocrine), 췌장암, 도세포 암종, 부비동(paranasal sinus) 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종 암(pheochromocytoma cancer), 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 전립선암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 직장암, 신세포암, 타액선암(salivary gland cancer), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 피부암, 흑색종, 소장암, 연조직 육종, 고환암, 흉선종(thymoma), 악성, 갑상선암, 요도암(urethral cancer), 자궁암, 육종, 희귀 소아암(unusual cancer of childhood), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 윌름 종양(Wilms' tumor), 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
다른 예에서, 본 발명은 식 III의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-산화물 또는 이의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의, 일 예로 비소세포 폐암인 폐암을 치료, 중증도를 감소, 발병을 감소, 발병을 지연시키기 위한 용도를 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 식 III의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-산화물 또는 이의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의, 일 예로 비소세포 폐암인, 개체에서 폐암의 결과로서 발생하는 그외 병태 또는 악액질을 치료, 중증도를 감소, 발병을 감소, 발병을 지연시키기 위한 용도를 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 식 III의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-산화물 또는 이의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의, 암을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 병인을 감소시키기 위한, 용도를 제공한다. 다른 예에서, 암은 안드로겐 AR 의존성 종양(악성 또는 양성), 예를 들어 전립선암, 유방암(남성 또는 여성, 수술 가능 또는 수술 불가능)을 포함한다. 다른 예에서 ADT에 부수적인 SARM 화합물은 전립선암; 방광암; 뇌암; 골종양, 대장암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프암(lymphatic cancer), 신장암, 골육종 암, 난소암, 췌장암, 음경암(penis cancer), 피부암, 갑상선암; 및/또는 호르몬-의존성 암을 치료하기 위한 것이다.
일 예에서, 본 발명은 a) 골 관련 장애의 치료; b) 골 관련 장애의 예방; c) 골 관련 장애의 억제; d) 골 관련 장애의 저해; e) 개체의 골강도 증가; f) 개체의 골량 증가; g) 파골세포 분화 저해를 위한 용도를 위한, 본원에 기술된 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-산화물, 수화물 또는 이의 임의 조합의 용도를 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 a) 골 회복(bone repair)의 가속; b) 골 장애의 치료; c) 뼈밀도(bone density) 손실의 치료; d) 낮은 골밀도(BMD)의 치료; e) 감소된 골량의 치료; f) 대사성 골 질환의 치료; g) 골 성장 또는 재성장의 촉진; h) 골조직 회복(bone restoration)의 촉진; i) 골절 회복의 촉진; j) 골 재형성의 촉진; k) 안면, 고관절 또는 관절을 포함하는 재건 수술에 따른 골 상해(bone damage)의 치료; l) 골강도 및 기능의 증진; m) 피질 골량(cortical bone mass)의 증가; n) 소주골 연결성(trabecular connectivity)의 증가를 위한, 식 I의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-산화물 또는 이의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의 용도를 제공한다.
일 예에서 골 관련 장애는 유전적 장애이거나, 다른 예에서는 주어진 질환의 치료 처방계획의 결과로서 유도된다. 본 명세서에 기술된 SARM은, 예를 들어 일 예에서 암의 골전이의 결과로서 발생하거나 다른 예에서 예를 들어 개체의 전립선 발암에 대응하여 실시된 안드로겐-박탈 요법의 결과로서 발생하는 골-관련 장애의 치료에 있어서 유용하다.
일 예에서, 골-관련 장애는 골다공증이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골감소증이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골 재흡수의 증가이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골절이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골 약화이다.
다른 예에서, 골-관련 장애는 골밀도(BMD)의 손실이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골다공증, 골감소증, 골 재흡수의 증가, 골절, 골 약화 및 BMD 손실의 임의 조합이다. 각각의 장애는 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
일 예에서 "골다공증"은, 칼슘 및 골 단백질의 고갈에 기인하는 골량의 감소를 동반하는 골의 빈약화(thinning)을 지칭한다. 다른 예에서, 골다공증은 전신 골격 질환으로서, 낮은 골량 및 골조직의 악화를 특징으로 하며, 결과적으로 골의 약화 및 골절에 대한 취약성을 증가시킨다. 일 예에서 골다공증 환자는 골강도가 비정상이며 결과적으로 골절의 위험이 증가된다. 다른 예에서 골다공증은, 골에서 정상적으로 발견되는 칼슘 및 단백질 콜라겐 양자 모두를 고갈시키고, 일 예에서는 비정상적인 골질(bone quality) 또는 뼈 밀도의 감소를 유발한다. 다른 예에서 골다공증을 앓고 있는 골은, 정상적인 경우에 골절을 야기하지 않을 사소한 낙상 또는 손상만으로도 골절을 일으킬 수 있다. 일 예에서 골절은 균열(cracking)(고관절 골절과 같은) 또는 붕괴(collapsing)(척추의 압박골절과 같은)의 형태일 수 있다. 다른 골격 부위에서도 골절이 발생할 수 있지만, 척추, 고관절 및 손목이 골다공증-유도성 골절의 일반적 부위이다. 다른 예에서, 방치된 골다공증은 자세의 변화, 신체적 비정상 및 운동성의 감소를 유발할 수 있다.
일 예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈에 의해 유발된다. 다른 예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈 후에 이어진다. 다른 예에서 골다공증은 일차성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 폐경후 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 소년기(juvenile) 골다공증이다. 다른 예에서 골다공증은 특발성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 노인성 골다공증이다.
다른 예에서, 일차성 골다공증은 유형 I 일차성 골다공증이다. 다른 예에서, 일차성 골다공증은 유형 II 일차성 골다공증이다. 각 유형의 골다공증은 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
본 발명의 본 구현예에 따라 일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 조합으로 골-관련 장애를 치료한다. 다른 예에서는, 본 명세서에 기술된 SARM 또는 SARM들의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 다른 골-자극 화합물을 개체에게 제공할 수 있다. 일 예에서, 이러한 골 자극 화합물은 천연 또는 합성 재료를 포함할 수 있다.
일 예에서, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 골 자극 화합물은 골 형성 단백질(BMP), 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 변형 성장인자(TGF), 인슐린 성장인자(IGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 헤지호그(hedgehog) 단백질, 예를 들어 소닉(sonic), 인디안(indian) 및 데서르트(desert) 헤지호그, 호르몬, 예를 들어 난포자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드, 액티빈, 인히빈, 폴리스타틴, 프리즐(frizzled), frzb 또는 프라즐(frazzled) 단백질, BMP 결합 단백질, 예를 들어 코르딘 및 페투인, 사이토카인, 예를 들어 IL-3, IL-7, GM-CSF, 케모카인, 예를 들어 에오탁신, 콜라겐, 오스테오칼신, 오스테오넥틴 등을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 골 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 SARM 또는 SARM들, 부가적인 골 자극 화합물 또는 화합물들, 및 골 형성 세포를 함유할 수 있다. 일 예에서, 골 형성 세포는 조골세포로 분화되도록 유도될 수 있는 줄기세포 또는 조상세포(progenitor cell)일 수 있다. 다른 예에서, 세포는 조골세포일 수 있다. 다른 예에서, 골-자극 화합물을 암호화하는 핵산을 개체에게 투여할 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로서 간주된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 SERM과 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101이다.
다른 예에서 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 비스포스포네이트, 예를 들어 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트 또는 호모레시드로네이트와 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 예에서 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 칼시토닌, 예를 들어 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135와 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 예에서 본 발명의 골다공증 치료 방법은, a) 비타민 D 또는 유도체, 예를 들어 ZK-156979; b) 비타민 D 수용체 리간드 및 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035; c) 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; d) 항에스트로겐, 프로게스틴 또는 합성 에스트로겐/프로게스틴; e) RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브, 이전에는 AMG162(암젠); f) αυβ3 인테그린 수용체 길항제; g) 파골세포 공포 ATPase 저해제; h) 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; i) 칼슘 수용체 길항제; j) PTh(부갑상선 호르몬) 및 유사체, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩티드); k) 카텝신 K 저해제(AAE581 등); l) 스트론튬 라넬레이트; m) 티볼론; n) HCT-1026, PSK3471; o) 갈륨 말톨레이트; p) 뉴트로핀 AQ; q) 프로스타글란딘(뼈를 위한), r) p38 단백질 키나제 저해제; s) 골 형성 단백질; t) BMP 길항작용의 저해제; u) HMG-CoA 리덕타제 저해제; v) 비타민 K 또는 유도체; w) 이프리플라본; x) 플루오라이드 염; y) 식이 칼슘 보충제, 및 z) 오스테오프로테게린과 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형에 연계되거나 이에 의해 유발되는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 유용하다. 일 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 과잉을 포함한다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 결핍을 포함한다. 일 예에서, 호르몬은 스테로이드 호르몬이다. 다른 예에서, 호르몬은 에스트로겐이다. 다른 예에서, 호르몬은 안드로겐이다. 다른 예에서, 호르몬은 글루코코르티코이드이다. 다른 예에서, 호르몬은 코르티코-스테로이드이다. 다른 예에서, 호르몬은 황체형성 호르몬(LH)이다. 다른 예에서, 호르몬은 난포자극 호르몬(FSH)이다. 다른 예에서, 호르몬은 당업계에 공지된 임의의 다른 호르몬이다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 폐경기에 연계된다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 남성 갱년기(andropause), 남성 갱년기 혈관운동성 증상(andropausal vasomotor symptom), 남성 갱년기 여성형 유방(andropausal gynecomastia), 근육 강도 및/또는 기능, 골강도 및/또는 기능 및 분노에 연계된다. 다른 예에서, 호르몬 결핍은 개체의 질환 또는 장애의 치료의 부산물로서, 특수한 처리의 결과이다. 예를 들어, 호르몬 결핍은 개체의 전립선암에 대한 요법으로서 개체의 안드로겐을 고갈시킨 결과일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
다른 예에서, 본 발명은 근육 감소증 또는 악액질, 및 이에 관련된 연계 병태, 예를 들어 골의 질환 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
일 예에서, 본 발명은 1) 근육 소모성 장애의 치료; 2) 근육 소모성 장애의 예방; 3) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 경감; 4) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 소모의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 5) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 말기 신질환의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 6) 약화의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제를 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
다른 예에서, 근육 소모성 장애 또는 본 명세서에 기술된 임의의 장애를 가진 개체를 치료하기 위한 SARM 화합물의 용도는, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 예에서, 투여 단계는 액체 형태의 약학적 조성물을 개체에게 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사하거나; 약학적 조성물을 함유하는 펠렛을 개체에게 피하 이식하거나; 액체 또는 고체 형태의 약학적 조성물을 개체에게 경구 투여하거나; 약학적 조성물을 개체의 피부 표면에 국소적으로 적용함을 포함한다.
근육은 동력의 근원으로서 주로 기능하는 신체 조직이다. 신체에는 3개 유형의 근육이 있다: a) 골격근- 신체 외부 영역 및 사지 운동을 담당하는 근육; b) 심근- 심장 근육; 및 c) 평활근; 동맥 및 장의 벽에 존재하는 근육.
본 명세서에서 소모성 병태 또는 장애는, 신체, 기관 또는 조직량의 비정상적, 점진적 손실을 적어도 부분적인 특징으로 하는 병태 또는 장애로서 정의된다. 소모성 병태는 예를 들어 암 또는 감염과 같은 병리의 결과로서 발생하거나, 예를 들어 장기간의 침상 안정 또는 깁스(cast) 내에서와 같은 사지 거동불능에 기인하여 발생할 수 있는 비활동성 탈조건화와 같은 생리적 또는 대사작용성 상태에 의해 발생할 수 있다. 소모성 병태는 또한 연령에 연계될 수 있다. 소모성 병태 중에 발생하는 체질량(body mass)의 손실은 총체중의 손실, 또는 조직 단백질의 감소에 기인하는 골량 또는 근육량의 손실과 같은 기관 중량의 손실을 특징으로 할 수 있다.
일 예에서 "근육 소모성" 또는 "근육의 소모성"은 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근, 심장을 제어하는 심근, 및 평활근을 포함하는 근육량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 지칭한다. 일 예에서, 근육 소모성 병태 또는 장애는 만성 근육 소모성 병태 또는 장애이다. 본 명세서에서 "만성 근육 소모성"은 만성적인(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는) 근육량의 점진적 손실 및/또는 만성적이고 점진적인 근육의 약화 및 퇴화를 지칭한다.
근육 소모 중에 발생하는 근육량의 손실은, 근육 단백질 이화작용에 의한 근육 단백질의 분해 또는 파괴를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은, 비정상적으로 높은 단백질 분해 속도, 비정상적으로 낮은 단백질 합성 속도, 또는 양자의 조합으로 인해 일어난다. 단백질 이화작용 또는 고갈은, 단백질 분해의 높은 정도에 기인하든 단백질 합성의 낮은 정도에 기인하든, 근육량의 감소 및 근육 소모를 유발한다. 용어 "이화작용"은 특히 대사작용의 에너지 연소 형태로서 당업계에 일반적으로 공지된 의미를 가진다.
근육 소모는 병리, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다. 일 예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 만성적이다. 다른 예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 유전적이다. 다른 예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 신경학적이다. 다른 예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 감염성이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물이 투여되는 병리, 질환, 병태 또는 장애는 직접적 또는 간접적으로 근육량의 소모(즉, 손실)을 발생시키는, 근육 소모성 장애이다.
일 예에서, 개체의 근육 소모는 근이영양증; 근위축; X-연관 척수구근 근위축(SBMA)을 가진 개체의 결과이다.
일부 예에서, 근육 감소 또는 근육 소모증 또는 악액질은 개체에서 단백질 비축 감소, 힘과 기능적 능력의 감소, 허약, 쇠약(fail), 유산소 능력 감소, 에너지 필요량 감소 또는 환자의 사망률 증가로 나타나며, 본 발명의 방법을 제공하여 본원에 기술된 SARM 및/또는 조성물의 임의 구현예의 투여를 통해 개체에서 이러한 병태의 치료를 제공한다.
일부 예들에서, 근육 감소, 근육 소모증 또는 악액질은 개체에서 단백질 식이 요구성, 염증(근육 단백질 분해 가속), 운동 유닛의 소실(노화성 CNS), 근육 단백질 합성 속도 감소(식후), 및/또는 내분비 기능 변화(테스토스테론, 에스트로겐, 성장 호르몬, 인슐린 내성)를 발생시키며, 본 발명의 방법은 본원에 기술된 SARM 및/또는 조성물의 임의 구현예의 투여를 통해 개체에서 이러한 병태의 치료를 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물의 임의 구현예의 투여를 통한 근육 감소증 및/또는 악액질의 치료 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물을 이용한 치료는, 근육 단백질의 합성 속도 증가, 근육의 크기의 세기의 증가, 노인에서의 기능적인 상태 향상, 노령의 허약한 사람에 대한 독립성 증가, 인슐린 민감성 증가를 제공할 수 있으며, 일부 예에서 그로 인해 이러한 투여는 본원에 기술된 악액질, 근육 감소증 또는 그외 장애를 치료한다. 근육은 글루코스 대사에 1차적인 부위로, 인슐린 내성은 근육 세포내 지방질 증가, 총 지방 증가, 내장 지방 증가를 초래하는 근육의 인슐린 내성 문제가 대부분으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 총 지방을 감소시켜, 본원에 기술된 당뇨병을 치료하거나 위험성을 낮추거나 및/또는 인슐린 민감도를 증가시키는 것 등에 유용하다.
근이영양증은 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근의 점진적 약화 및 퇴화를 특징으로 하는 유전적 질환이다. 일부 형태의 근이영양증에서는, 심장 근육 및 일부 다른 불수의근도 영향을 받는다. 근이영양증(MD)의 주요 형태는: 뒤시엔느 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 뒤시엔느 근이영양증, 베커(becker) 근이영양증, 지대형(limb-girdle) 근이영양증, 안면견갑 상완성(facioscapulhumeral) 근이영양증, 선천성 근이영양증, 안인두성(oculopharyngeal) 근이영양증, 원위성(distal) 근이영양증 및 에머리 드레이푸스(emery-dreifuss) 근이영양증이다.
근이영양증은 모든 연령의 사람들에 영향을 미칠 수 있다. 일부 형태는 유아기 또는 유년기에 먼저 외견상 나타나지만, 다른 형태는 중년 이후까지 나타나지 않을 수 있다. 뒤세엔느 MD가 가장 일반적인 형태로서, 통상 아동에게서 나타난다. 근긴장성 이영양증은 성인에게서 나타나는 이들 질환의 가장 일반적 형태이다.
근위축(MA)은 근육의 소모 또는 감손 및 근육량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들어, 소아마비 후 MA는 소아마비 후 증후군(PPS: post-polio syndrome)의 일부로서 발생하는 근육 소모이다. 위축은 약화, 근육 피로 및 통증을 포함한다.
다른 유형의 MA는 X-연관 척수구근 근위축(SBMA- 케네디병으로도 알려져 있음)이다. 이 질환은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결함에 기인하며, 남성에서만 나타나고, 성년기에 발병한다. 주요 질환 원인이 안드로겐 수용체 돌연변이이므로, 안드로겐 대체는 현행 치료 전략이 아니다. 안드로겐 불감성을 극복하고 동화작용성 효과를 제공하려는 의도로 외인성 테스토스테론 프로피오네이트를 투여하여 안드로겐 수준을 상승시킨 일부 조사 연구가 있다. 그러나, 생리학적 수준 이상으로 보충하는 테스토스테론의 사용에는 한계가 있고 잠재적인 다른 심각한 합병증이 있을 것이다.
근육 감소증은 고령자 및 만성 질병 환자를 괴롭히는 쇠약성 질환으로서, 근육량 및 기능의 감소를 특징으로 한다. 추가로, 제지방 체중의 증가는 어떤 근육-소모성 장애에 대한 질병률 및 사망률의 감소에 연계된다. 또한, 다른 환경 및 조건이 연결되어 근육 소모성 장애를 유발할 수 있다. 예를 들어, 중증의 만성 요통에서 척추 주위근(paraspinal muscle) 소모가 일어남을 입증한 연구가 있다.
근육 소모 및 다른 조직 소모는 또한 고령에 연계된다. 노령기의 일반적 약화는 근육 소모에 기인하는 것으로 믿어진다. 신체가 노화됨에 따라 점점 더 많은 부분의 골격근이 섬유 조직으로 대체된다. 그 결과로서, 근력, 성능 및 지구성이 심각하게 저하된다.
질병 또는 손상에 의한 장기 입원, 또는 예를 들어 사지 거동불능에 의해 발생하는 비활동성 탈조건화 또한 근육 소모 또는 다른 조직의 소모를 유발할 수 있다. 손상, 만성 질병, 화상, 외상 또는 암을 앓고 있는 장기 입원 환자에게, 장기 지속성 일측성 근육 소모 및 체질량 감소가 있음을 입증한 연구가 있다.
중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해 또한 근육 소모 및 다른 소모성 장애에 연계된다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 유발된다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다. 일 예에서 CNS 상해 또는 손상은 알츠하이머병(AD); 분노(기분); 식욕부진(anorexia), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 자기주장(assertiveness)(기분) 및/또는 노화에 연계된 식욕부진을 포함한다.
다른 예에서, 근육 소모 또는 다른 조직 소모는 알콜 중독의 결과일 수 있으며, 그의 구체예를 대표하는 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 소모성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
일 예에서, 치료하고자 하는 소모성 질환, 장애 또는 병태는 만성 질병에 연계된다.
일부 예에서, 본 발명은 근육 소모, 체중 감소, 영양실조, 단식 또는 조직량 손실에 기인하는 임의의 소모 또는 기능 상실에 반영되는 임의의 소모성 장애의 치료에 관한 것이다.
일부 예에서는 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그를 함유하는 조성물을, 치료하고자 하는 병태에 대한 치료 효과를 제공하는 부가적 약물, 화합물 또는 약제의 존재 또는 부재 하에 투여함으로써, 본 발명의 방법으로 소모성 질환 또는 장애, 예를 들어 악액질; 영양실조, 결핵, 나병, 당뇨병, 신질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 말기 신부전, 근육 감소증, 폐기종, 골연화증 또는 심근증을 치료할 수 있다.
일부 예에서, 소모는 엔테로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 , 헤르페스 조스터, HIV, 트리파노좀, 인플루엔자, 콕사키, 리케차, 트리키넬라, 주혈흡충(schistosoma) 또는 마이코박테리아에 의한 감염에 기인하며, 일부 예에서 본 발명은 그의 치료 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해, 또는 질병의 부작용으로서 유발되는 약화 및 체중 손실이다. 심장 악액질, 즉, 심근 및 골격근 양자 모두의 근육 단백질 소모는 울혈성 심부전의 특징이다. 암 악액질은 고형 종양 및 악성 혈액종양(hematological malignancy)을 가진 환자에게 발생하는 증후군으로서, 지방 조직 및 순수 근육량의 대량 고갈을 동반하는 체중 감소를 나타낸다.
악액질은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에서도 발견되며, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-연계성 근질환 및/또는 근육 약화/소모는 상대적으로 일반적인 AIDS의 임상 증상이다. HIV-연계성 근질환 또는 근육 약화 또는 소모를 가진 개체는 통상적으로 심각한 체중 감소, 전체(generalized) 또는 근위(proximal) 근육의 약화, 압통(tenderness) 및 근위축을 경험한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 감염을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 면역조절제, 항감염제, 유전자 요법 약제, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 감염은 방선균증(actinomycosis), 아나플라스마증(anaplasmosis), 탄저병(anthrax), 아스페르길루스증(aspergillosis), 균혈증(bacteremia), 세균성 진균증(bacterial mycoses), 바르토넬라 감염증(bartonella infection), 보툴리누스 중독증(botulism), 브루셀라증(brucellosis), 버크홀데리아 감염증(burkholderia infection), 캄필로박터 감염증(campylobacter infection), 칸디다증(candidiasis), 고양이 발톱병(cat-scratch disease), 클라미디아 감염증(chlamydia infection), 콜레라, 클로스트리듐 감염증(clostridium infection), 콕시디오디세스증(coccidioidomycosis), 교차 감염(cross infection), 효모균증(cryptococcosis), 피부진균증(dermatomycoses), 디프테리아(diphtheria), 에를리히아증(ehrlichiosis), 대장균 감염증(Escherichia coli infection), 근막염(fasciitis), 괴사성(necrotizing), 푸소박테리움 감염증(Fusobacterium infection), 가스 괴저(gas gangrene), 그람-음성 세균 감염증(gram-negative bacterial infection), 그람-양성 세균 감염증(gram-positive bacterial infection), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 농가진(impetigo), 클렙시엘라 감염증(Klebsiella infection), 레지오넬라증(legionellosis), 나병(leprosy), 렙토스피라증(leptospirosis), 리스테리아 감염증(Listeria infection), 라임병(lyme disease), 마두라 진균증(maduromycosis), 유비저(melioidosis), 마이코박테리아 감염증(mycobacterium infection), 마이코플라즈마 감염증(mycoplasma infection), 진균증(mycoses), 노카르디아 감염증(nocardia infection), 조갑진균증(onychomycosis), 플라크(plague), 폐렴구균 감염증(pneumococcal infection), 슈도모나스 감염증(pseudomonas infection), 앵무새병(psittacosis), q 열(q fever), 서교열(rat-bite fever), 재귀열(relapsing fever), 류머티스열(rheumatic fever), 리케차 감염증(Rickettsia infection), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 살모넬라 감염증(salmonella infection), 성홍열(scarlet fever), 쯔쯔가무시병(scrub typhus), 패혈증(sepsis), 성인성 질환(sexually transmitted disease), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection), 연쇄상구균 감염증(Streptococcal infection), 파상풍(tetanus), 진드기 매개성 질환(tick-borne disease), 결핵, 야토병(tularemia), 장티푸스(typhoid fever), 발진티푸스(typhus), 이 매개성(louse-borne), 비브리오 감염증(vibrio infection), 인도마마(yaws), 예르시니아 감염증(yersinia infection), 인수공통전염병(zoonoses), 접합균증(zygomycosis), 후천성 면역결핍 증후군, 아데노바이러스 감염증(adenoviridae infection), 알파바이러스 감염증(alphavirus infection), 아르보바이러스 감염증(arbovirus infection), 보르나병(borna disease), 분야바이러스 감염증(bunyaviridae infection), 칼리시바이러스 감염증(caliciviridae infection), 수두(chickenpox), 코로나바이러스 감염증(coronaviridae infection), 콕사키바이러스 감염증(coxsackievirus infection), 사이토메갈로바이러스 감염증(cytomegalovirus infection), 뎅기(dengue), DNA 바이러스 감염증, 농창(ecthyma), 전염성(contagious), 뇌염(encephalitis), 아르보바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 감염증, 전염성 홍반(erythema infectiosum), 한타바이러스 감염증(hantavirus infection), 출혈열(hemorrhagic fevers), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 바이러스성 인간 단순포진(viral human herpes simplex), 대상포진(herpes zoster), 이성 대상포진(herpes zoster oticus), 헤르페스바이러스 감염증(herpesviridae infection), 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 인간- 라사열(lassa fever), 홍역, 연속종(molluscum), 전염성(contagiosum), 유행성 이하선염(mumps), 파라믹소바이러스 감염증(paramyxoviridae infection), 플레보토무스열(phlebotomus fever), 폴리오마바이러스 감염증(polyomavirus infection), 광견병(rabies), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(respiratory syncytial virus infection), 리프트 계곡열(rift valley fever), RNA 바이러스 감염증, 풍진(rubella), 슬로우 바이러스 질환(slow virus disease), 천연두(smallpox), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 종양 바이러스 감염증(tumor virus infection), 사마귀(warts), 서나일열(west nile fever), 바이러스 질환, 황열(yellow fever), 아메바증(amebiasis), 고래회충유충증(anisakiasis), 회충증(ascariasis), 바베시아증(babesiosis), 블라스토시스티스 호미니스 감염증(blastocystis hominis infection), 벌레 물림(bug bite), 조충 감염증(cestode infection), 샤가스병(chagas disease), 와포자충증(cryptosporidiosis), 원포자충증(cyclosporiasis), 낭미충증(cysticercosis), 디엔트아메비아시스(dientamoebiasis), 열두조충증(diphyllobothriasis), 메디나충증(dracunculiasis), 포충증(echinococcosis), 외부기생충 체내침입(ectoparasitic infestation), 사상충증(filariasis), 람블 편모충증(giardiasis), 윤충증(helminthiasis), 구충 감염증(hookworm infection), 유충 이행증(larva migrans), 흑열병(leishmaniasis), 이 기생증(lice infestation), 로아사상충증(loiasis), 말라리아(malaria), 진드기 기생증(mite infestation), 구더기증(myiasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 원충 감염증(protozoan infection), 개선(scabies), 주혈흡충증(schistosomiasis), 피부 질환, 기생충성(parasitic), 분선충증(strongyloidiasis), 촌충증(taeniasis), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 선모충증(trichinosis), 편모충 감염증(trichomonas infection), 수면병(trypanosomiasis), 수면병, 아프리카, 또는 편충 감염증(whipworm infection)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 근골격 질환(musculoskeletal disease)을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 근골격 질환은 연골무형성증(achondroplasia), 후천성 과골화증(acquired hyperostosis syndrome), 첨두합지증(acrocephalosyndactylia), 관절염, 관절만곡증(arthrogryposis), 관절병증(arthropathy), 신경성 활액낭염(neurogenic bursitis), 연골 질환(cartilage disease), 쇄골두개 이형성증(cleidocranial dysplasia), 만곡족(clubfoot), 구획 증후군(compartment syndrome), 두개안면 이골증(craniofacial dysostosis), 두개골 유합증(craniosynostoses), 피부근염(dermatomyositis), 듀프트렌 구축증(Dupuytren's contracture), 왜소 발육증, 엘리스 반 크레벨트 증후군(Ellis Van Creveld syndrome), 내연골종증(enchondromatosis), 호산구성 근육통 증후군(eosinophilia-myalgia syndrome), 외골종(exostoses), 근막염, 피로 증후군(fatigue syndrome), 섬유근통(fibromyalgia), 섬유성 골이형성증(fibrous dysplasia of bone), 섬유성 이형성증(fibrous dysplasia), 다발성(polyostotic), 편평족(flatfoot), 족부 변형(foot deformities), 프라이버그병(Freiberg's disease), 누두흉(funnel chest), 골덴하르 증후군(Goldenhar syndrome), 통풍(gout), 무지외반증(hallux valgus), 고관절 탈구(hip dislocation), 과골화증(hyperostosis), 추간판 전치(intervertebral disk displacement), 가부키 증후군(kabuki make-up syndrome), 클리펠-파일 증후군(Klippel-Feil syndrome), 랑거-기드온 증후군(Langer-Giedion syndrome), 레그-페르세스병(Legg-Perthes disease), 척추전만증(lordosis), 하악안면 이골증(mandibulofacial dysostosis), 유선상 과골증(melorheostosis), 미토콘드리아 근병증(mitochondrial myopathy), 근육 경련(muscle cramp), 근육 강직(muscle spasticity), 근이영양증, 근골격계 이상(musculoskeletal abnormality), 근골격 질환, 근염(myositis), 화골성 근염(myositis ossificans), 근세관성 근육병증(myotubular myopathy), 변형성 골염(osteitis deformans), 골관절염(osteoarthritis), 골연골염(osteochondritis), 불완전 골형성증(osteogenesis imperfecta), 골수염(osteomyelitis), 골괴사증(osteonecrosis), 골화석증(osteopetrosis), 골다공증, 폴란드 증후군(poland syndrome), 다발성 연골염(polychondritis), 재발성(relapsing), 류머티스 다발성 근통(polymyalgia rheumatica), 다발성 근염(polymyositis), 횡문근 용해(rhabdomyolysis), 류머티스 질환(rheumatic disease), 러셀 실버 증후군(Russell silver syndrome), 쇼이에르만병(Scheuermann's disease), 척추측만증(scoliosis), 시버병(Sever's disease)/종골 골두염(calceneal apophysitis), 척추 질환(spinal disease), 척추 골증식증(spinal osteophytosis), 척추관 협착증(spinal stenosis), 척추염(spondylitis), 강직성(ankylosing), 척추전방전위증(spondylolisthesis), 스프렝겔 변형(sprengel's deformity), 활액막염(synovitis), 건병증(tendinopathy), 테니스 엘보우(tennis elbow), 건초염(tenosynovitis), 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia), 또는 티체 증후군(Tietze's syndrome)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 소화기계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 중추신경계 치료제, 위장관계 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 위장관계 질환은 선종성 결장 용종증(adenomatous polyposis coli), 알라질 증후군(Alagille syndrome), 항문 질환(anus disease), 충수염(appendicitis), 바렛 식도(barrett esophagus), 담도 폐쇄증(biliary atresia), 담도 질환(biliary tract disease), 카롤리병(Caroli disease), 셀리악병(celiac disease), 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 담석증(cholelithiasis), 대장염(colitis), 궤양성(ulcerative), 크론병(Crohn's disease), 연하 장애(deglutition disorder), 십이지장 궤양(duodenal ulcer), 이질(dysentery), 장염(enterocolitis), 위막성(pseudomembranous), 식도 이완불능증(esophageal achalasia), 식도 폐쇄증(esophageal atresia), 식도염(esophagitis), 외분비성 췌장 기능부전(exocrine pancreatic insufficiency), 지방간, 대변실금(fecal incontinence), 위염(gastritis), 위염, 비후성(hypertrophic), 위장염(gastroenteritis), 위식도 역류(gastroesophageal reflux), 위마비(gastroparesis), 치질(hemorrhoids), 간정맥 혈전증(hepatic vein thrombosis), 간염, 간염, 만성, 탈장(hernia), 횡경막(diaphragmatic), 탈장, 열공(hiatal), 선천성 거대결장증(Hirschsprung disease), 고혈압(hypertension), 문맥(portal), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 장질환(intestinal disease), 장 신생물(intestinal neoplasm), 장 신경형성 장애(intestinal neuronal dysplasia), 장 폐색(intestinal obstruction), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 유당불내증(lactose intolerance), 간경화(liver cirrhosis), 간질환(liver disease), 메켈 게실(meckel diverticulum), 췌장 질환(pancreatic disease), 췌장 신생물(pancreatic neoplasm), 췌장염(pancreatitis), 소화 궤양(peptic ulcer), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 직장염(proctitis), 직장 질환(rectal disease), 직장 탈출증(rectal prolapse), 단장 증후군(short bowel syndrome), 기관식도누공(tracheoesophageal fistula), 휘플병(whipple disease) 또는 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 구강 하악강 질환(stomatognathic disease)을치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 악구강 질환은 단설소대(ankyloglossia), 이 갈이(bruxism), 구강작열감 증후군(burning mouth syndrome), 구순염(cheilitis), 체루비즘(cherubism), 구개열(cleft lip), 함치성낭(dentigerous cyst), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 양성 이동성(benign migratory), 구순포진(herpes labialis), 루드비히 앙기나(Ludwig's angina), 거설증(macroglossia), 멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome), 치주 질환(periodontal disease), 피에르 로빈 증후군(Pierre Robin syndrome), 악골 전돌증(prognathism), 타액선 질환(salivary gland disease), 과유연(sialorrhea), 구내염(stomatitis), 아프타(aphthous), 측두하악관절 장애(temporomandibular joint disorder), 측두하악관절 기능장애 증후군(temporomandibular joint dysfunction syndrome) 또는 구강건조증(xerostomia)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 호흡기계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 호흡기계 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction), 무호흡증(apnea), 석면증(asbestosis), 천식(asthma), 무기폐(atelectasis), 베릴륨 중독증(berylliosis), 기관지 질환(bronchial disease), 기관지 확장증(bronchiectasis), 세기관지염(bronchiolitis), 폐쇄성 세기관지 기질화 폐렴(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), 기관지염(bronchitis), 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 일반 감기, 기침, 축농증(empyema), 흉막(pleural), 후두개염(epiglottitis), 골감소증 객혈(hemoptysis), 고혈압, 폐, 과호흡(hyperventilation), 카타제너 증후군(kartagener syndrome), 폐농양(lung abscess), 폐질환, 태변 흡인 증후군(meconium aspiration syndrome), 흉막 삼출(pleural effusion), 늑막염(pleurisy), 폐렴, 기흉(pneumothorax), 폐포 단백증(pulmonary alveolar proteinosis), 폐질환(pulmonary disease), 만성 폐쇄성(chronic obstructive), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐기종(pulmonary emphysema), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 호흡곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 신생아-호흡과민(newborn-respiratory hypersensitivity), 호흡기 감염증(respiratory tract infection), 비경화증(rhinoscleroma), 만도 증후군(scimitar syndrome), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome), 규폐증(silicosis), 수면 무호흡증(sleep apnea), 중심 천명(central stridor), 기관지 협착증(tracheal stenosis), 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis) 또는 백일해(whooping cough)를 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 이비인후과 질환(otorhinolaryngologic disease)을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 이비인후과 질환은 진주종(cholesteatoma), 중이(middle ear), 크룹(croup), 난청(deafness), 비출혈(epistaxis), 청각 손실(hearing loss), 청각과민증(hyperacusis), 내이염(labyrinthitis), 후두염(laryngitis), 후두연화증(laryngomalacia), 후두협착증(laryngostenosis), 유양돌기염(mastoiditis), 메니에르병(Meniere's disease), 비폐색(nasal obstruction), 비용종(nasal polyp), 이염(otitis), 이비인후과 질환, 이경화증(otosclerosis), 인두염(pharyngitis), 노인성 난청(presbycusis), 후인두 농양(retropharyngeal abscess), 비염(rhinitis), 부비동염(sinusitis), 이명(tinnitus), 편도염(tonsillitis), 고막 파열(tympanic membrane perforation), 전정신경염(vestibular neuronitis), 성대 마비(vocal cord paralysis) 또는 음성 장애(voice disorder)를 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 신경계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 신경계 질환은 자율신경계 질환(autonomic nervous system disease), 중추신경계 질환, 뇌신경 질환(cranial nerve disease), 탈수초성 질환(demyelinating disease), 신경계 기형(nervous system malformation), 신경학적 증상(neurologic manifestation) 또는 신경근 질환(neuromuscular disease)을 포함한다.
일부 예에서, 자율신경계 질환은 작열통(causalgia) 또는 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy)을 포함한다.
일부 예에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 거미막염(arachnoiditis), 뇌농양(brain abscess), 뇌허혈(brain ischemia), 중추신경계 감염증, 뇌성마비(cerebral palsy), 뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 피질 기저핵 변성(CBGD: corticobasal ganglionic degeneration), 크로이츠펠트-야콥 증후군(Creutzfeldt-Jakob syndrome), 댄디-워커 증후군(Dandy-Walker syndrome), 치매(dementia), 뇌염(encephalitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 간질(epilepsy), 간질 유도성 성선기능 저하 및/또는 고대사(hypermetabolic) 상태, 본태성 진전증(essential tremor), 프리드리히 운동실조증(Friedreich ataxia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 할러보든-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome), 헌팅톤병(Huntington disease), 뇌수종(hydrocephalus), 저산소증(hypoxia), 불면증(insomnia), 허혈성 발작(ischemic attack), 쿠루병(kuru), 란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 루이체병(Lewy Body disease), 마샤드-죠셉병(Machado-Joseph disease), 메이그 증후군(meige syndrome), 뇌수막염(meningitis), 세균성 뇌수막염(bacterial meningitis), 바이러스성(viral), 편두통 장애(migraine disorder), 운동 장애(movement disorder), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 척수염(myelitis), 올리브교소뇌피질 위축(olivopontocerebellar atrophy), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨병 장애(parkinsonian disorder), 회백수염(poliomyelitis), 회백수염 후 증후군(postpoliomyelitis syndrome), 프리온 질환(prion disease), 가성 뇌종양(pseudotumor cerebri), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 연축(spasm), 영아(infantile), 척수 질환, 핵상 마비(supranuclear palsy), 척수공동증(syringomyelia), 시상 질환(thalamic disease), 틱 장애(tic disorder), 튜렛 증후군(tourette syndrome) 또는 우베오메닝고엔세팔리틱 증후군(uveomeningoencephalitic syndrome)을 포함한다. 일부 예에서, 중추신경계 질환은 낭포성 섬유증 유도성 성선기능 저하 상태(cystic fibrosis induced hypogonadal state)이다.
일부 예에서, 뇌신경 질환은 안면신경마비(bell palsy), 뇌신경 질환, 안면반측위축(facial hemiatrophy), 안면 신경통(facial neuralgia), 설인두 신경 질환(glossopharyngeal nerve disease), 뫼비우스 증후군(Moebius syndrome) 또는 3차 신경통(trigeminal neuralgia)을 포함한다.
일부 예에서, 중추신경계 질환은 중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해를 포함한다. 일부 예에서, CNS의 손상 또는 상해는 근육 소모성 장애에 연계될 수 있다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 야기될 수 있다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다.
척수 손상(SCI) 환자들이 참여한 연구에서, SCI 후에 중추 신경전달물질이 변화되어 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기능부전을 유발하고, 이들의 붕괴는 테스토스테론 및 다른 호르몬 수준의 심각한 감소를 야기함이 입증되었다. SCI 또는 다른 급성 질병 또는 외상은 고조된 이화작용과 더불어 저하된 동화 활성을 특징적으로 포함하여 제지방 체조직이 손실되는 경향이 있는 병태를 유발하며, 이는 종종 영양소 이용의 교란을 수반한다. 제지방 체중 손실의 효과는 창상의 확장 및 치유 기전의 약화를 포함함으로써, 문제를 더욱 악화시킨다. 거동불능과 조합된 영양 및 단백질 결핍으로 인하여 척수 손상 환자의 욕창 위험이 높아진다.
일 예에서, 본 발명의 방법으로 다양한 CNS 손상을 치료할 수 있다. CNS 손상은, 일 예에서 신경 세포막의 파괴를 지칭하거나, 다른 예에서 신경이 신경 자극을 생산 및 전파하지 못함을 지칭하거나, 다른 예에서 세포의 사망을 지칭할 수 있다. 손상은 CNS의 정상 기능을 직접 또는 간접적으로 훼손하는 상해를 포함한다. 손상은 구조적, 물리적 또는 기계적 감손일 수 있으며, 신경 섬유의 압착(crushing), 압박(compression) 또는 인장(stretching)의 경우와 같은 물리적 충격에 의해 유발될 수 있다. 다른 경우에, 세포막은 질병, 화학적 불균형 또는 생리적 기능 부전, 예를 들어 무산소증(anoxia)(예를 들어 뇌졸중), 동맥류(aneurysm) 또는 재관류(reperfusion)에 의해 파괴 또는 분해될 수 있다. CNS 손상은, 예를 들어 망막신경절 세포(retinal ganglion cell)의 상해, 외상성 뇌손상, 뇌졸중-관련 손상, 뇌 동맥류(cerebral aneurism)-관련 손상, 척수 손상, 예를 들어 단마비(monoplegia), 양마비(diplegia), 대마비(paraplegia), 편마비(hemiplegia) 및 사지마비(quadriplegia), 신경증식성 장애(neuroproliferative disorder) 또는 신경병증성 통증 증후군(neuropathic pain syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
포유류의 척수가 손상되면 척수 신경 간의 연결이 끊어진다. 이러한 손상은 손상에 의해 훼손된 신경로에서의 신경 자극의 흐름을 차단함으로써 감각 및 운동 기능 양자 모두를 훼손한다. 척수 손상은 척수의 압박 또는 다른 타박상, 또는 척수의 압착 또는 절단(severing)으로부터 발생할 수 있다. 본 명세서에서 "횡절단(transection)"이라고 지칭되기도 하는 척수의 절단은 척수의 완전 절단 또는 불완전 절단일 수 있다.
일부 예에서의 CNS 손상 또는 다른 예에서의 척수 손상을 입은 개체의 치료 방법은, 손상 부위의 전기적 자극 및 예를 들어 미국 특허출원 공개번호 제20040214790A1호에 기술된 바와 같은 퓨린 뉴클레오시드 또는 그의 유사체의 투여로 개체를 치료함으로써 수행될 수 있다.
일부 예에서, 탈수초성 질환은 부신백질 이영양증(adrenoleukodystrophy), 알렉산더병(alexander disease), 카나반병(canavan disease), 탈수초성 질환, 쉴더(schilder)의 미만성 뇌경화증(diffuse cerebral sclerosis), 공세포백색질 형성장애(leukodystrophy-globoid cell), 이염성백질 이영양증(leukodystrophy-metachromatic), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 시신경 척수염(neuromyelitis optica)을 포함한다.
일부 예에서, 신경계 기형은 아놀드-키아리 기형(Arnold-Chiari malformation), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 뇌류(encephalocele), 유전성 운동 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathies), 중격 시신경 형성장애(septo-optic dysplasia), 잠재성 이분척추증(spina bifida occulta) 또는 척추 유합부전(spinal dysraphism)을 포함한다.
일부 예에서, 신경학적 증상은 인지불능(agnosia), 기억상실(amnesia), 명칭성 실어증(anomia), 실어증(aphasia), 행위상실증(apraxias), 척추 통증(back pain), 브라운-시쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome), 소뇌성 운동실조(cerebellar ataxia), 무도병(chorea), 의사소통 장애(communication disorder), 착란(confusion), 어지럼증(dizziness), 난독증(dyslexia), 근긴장이상(dystonia), 안면 신경 마비(facial paralysis), 근섬유속 연축(fasciculation), 보행 장애(gait disorder), 신경학적-두통(neurologic-headache), 편마비, 기억 장애(memory disorder), 정신지체(mental retardation), 무언증(mutism), 간대성근경련(myoclonus), 경통(neck pain), 비언어적 학습장애(nonverbal learning disorder), 후각장애(olfaction disorder), 통증(pain), 마비(paralysis), 환상지(phantom limb), 안면실인증(prosopagnosia), 사지마비, 발작(seizure), 연축, 언어장애(speech disorder), 공감각 지발성 안면마비(synesthesia tardive dyskinesia), 미각장애(taste disorder), 사경(torticollis), 진전증(tremor), 개구장애(trismus), 무의식(unconsciousness) 또는 현기증(vertigo)을 포함한다.
일부 예에서, 신경근 질환은 근위축성 측색경화(amyotrophic lateral sclerosis), 상완신경총 신경염(brachial plexus neuritis), 팔신경얼기 신경병증(brachial plexus neuropathy), 연수마비(bulbar palsy), 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 팔꿉굴 증후군(cubital tunnel syndrome), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 자율신경실조증(dysautonomia), 길렝-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 유전성 감각 및 자율 신경병증(hereditary sensory and autonomic neuropathy), 밀러 피셔 증후군(miller fisher syndrome), 운동 신경원 질환(motor neuron disease), 근위축(muscular atrophy), 척추, 중증근육무력증(myasthenia gravis), 근병증(myopathy), 구조성(structural), 선천성(congenital), 신경압박 증후군(nerve compression syndrome), 신경통(neuralgia), 신경근 질환, 마비, 가족성 주기성(familial periodic), 말초신경계 질환, 포우임스 증후군(poems syndrome), 다발성 신경병증(polyneuropathy), 다발성 신경근병증(polyradiculopathy), 레프숨병(refsum disease), 좌골 신경통(sciatica), 소아 척수성 근위축(spinal muscular atrophies of childhood), 강직인간 증후군(stiff-person syndrome), 흉곽출구 증후군(thoracic outlet syndrome) 또는 척골신경 압박 증후군(ulnar nerve compression syndrome)을 포함한다.
일 예에서 신경계 질환을 가진 개체를 치료하는 방법은, 개체가 신경계 질환을 가짐으로 인해 발생하며 본 명세서에 일부 기술된, 개체의 임의의 2차 병태의 치료를 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 안 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 안 질환은 급성 대상 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy), 아디스 증후군(Adie syndrome), 백색증(albinism), 안-흑내장(ocular-amaurosis), 일과성(fugax), 약시(amblyopia), 무홍채증(aniridia), 동공부등(anisocoria), 무안구증(anophthalmos), 무수정체증(aphakia), 난시(astigmatism), 안검염(blepharitis), 안검하수(blepharoptosis), 안검경련증(blepharospasm), 실명(blindness), 백내장(cataract), 산립종(chalazion), 맥락망막염(chorioretinitis), 맥락막 결손(choroideremia), 안조직 결손증(coloboma), 색각이상(color vision defect), 결막염(conjunctivitis), 각막 질환(corneal disease), 각막 이영양증(corneal dystrophy) , 각막 부종(corneal edema), 각막 궤양(corneal ulcer), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 복시(diplopia), 첩모중생(distichiasis) , 안구건조증(dry eye syndrome), 듀안 안구후퇴 증후군(Duane retraction syndrome), 안검외반증(ectropion), 안검내반증(entropion), 내사시(esotropia), 낙설 증후군(exfoliation syndrome), 외사시(exotropia), 눈출혈(eye hemorrhage), 눈 신생물(eye neoplasm), 안검 질환(eyelid disease), 비문증(floaters), 일반 섬유화 증후군(general fibrosis syndrome), 녹내장(glaucoma), 이랑 위축(gyrate atrophy), 반맹증(hemianopsia), 헤르만스키-푸들라크 중후군(Hermanski-Pudlak syndrome), 맥립종(hordeolum), 호르너 증후군(Horner syndrome), 원시(hyperopia), 전방출혈(hyphema), 홍채염(iritis), 케아른스-세이어 증후군(Kearns-Sayer syndrome), 각막염(keratitis), 원추각막(keratoconus), 누액기관 질환(lacrimal apparatus disease), 누관 폐쇄(lacrimal duct obstruction), 수정체 질환(lens disease), 황반변성(macular degeneration), 소안구증(microphthalmos), 근시(myopia), 안구진탕(nystagmus), 병리학적(pathologic), 안구운동장애(ocular motility disorder), 동안신경 질환(oculomotor nerve disease), 안근마비(ophthalmoplegia), 시신경 위축(optic atrophy), 시신경 질환(optic nerve disease), 시신경염(optic neuritis), 시신경증(optic neuropathy), 안와연조직염(orbital cellulitis), 유두부종(papilledema), 피터 이상(peter's anomaly), 노안(presbyopia), 익상편(pterygium), 퓨필 장애(pupil disorder), 굴절 이상(refractive error), 망막박리(retinal detachment), 망막 질환(retinal disease), 망막정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막색소 변성증(retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 망막분리증(retinoschisis), 공막염(scleritis), 암점(scotoma), 사시(strabismus), 타이게슨 표층점상 각막염(Thygeson's superficial punctate keratitis), 트라코마(trachoma), 포도막염(uveitis), 백반 증후군(white dot syndrome), 시각장애(vision disorder) 또는 초자체 장애(vitreous disorder)를 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 비뇨기과 및/또는 남성 생식기관 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 항감염제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 비뇨기과 및/또는 남성 생식기관 질환은 항사구체 기저막 항체 질환(anti-glomerular basement membrane disease), 귀두염(balanitis), 방광외번증(bladder exstrophy), 방광 신생물(bladder neoplasm), 잠복고환(cryptorchidism), 방광염(cystitis), 간질성(interstitial), 요붕증(diabetes insipidus), 신성(nephrogenic), 부고환염(epididymitis), 푸르니에 괴저(fournier gangrene), 사구체신염(glomerulonephritis), 굿패스처 증후군(Goodpasture syndrome), 혈정액증(hematospermia), 혈뇨(hematuria), 용혈성-요독 증후군(hemolytic-uremic syndrome), 수신증(hydronephrosis), 요도하열(hypospadias), 발기불능(impotence), 불임증(infertility), 신장 결석(kidney calculi), 신부전증(kidney failure), 급성, 신부전증, 만성, 신장 세뇨관 괴사(kidney tubular necrosis), 급성, 해면신(medullary sponge kidney), 다낭포성 신이형성증(multicystic dysplastic kidney), 신염(nephritis), 유전성, 신장증(nephrosis), 신증후군(nephrotic syndrome), 야뇨증(nocturia), 감뇨증(oliguria), 음경 질환(penile disease), 음경 경결(penile induration), 음경 신생물(penile neoplasm), 포경(phimosis), 지속발기증(priapism), 전립선 질환(prostatic disease), 양성 전립선 비대증, 전립선 신생물(prostatic neoplasm), 단백뇨(proteinuria), 신우신염(pyelonephritis), 라이터병(Reiter disease), 신동맥 폐쇄(renal artery obstruction), 정삭 염전증(spermatic cord torsion), 고환 질환(testicular disease), 요도협착(urethral stricture), 요도염(urethritis), 요저류(urinary retention), 요로 감염증(urinary tract infection), 배뇨장애(urination disorder), 비뇨기과 및 남성 생식기 질환, 비뇨기과 질환, 정계정맥류(varicocele), 방광(vesico) 또는 요관 역류(urethral reflux)를 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 피부과 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 피부과 장애는 여드름(acne), 광선각화증(actinic keratosis), 탈모증(alopecia), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔성 탈모증, 스트레스성 탈모증, 혈관종(angioma), 무좀(athlete's foot), 물원인 가려움증(aquagenic pruritus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 대머리(baldness), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 욕창(bed sore), 베체트병(Behcet's disease), 안검염(blepharitis), 종기(boil), 보웬병(Bowen's disease), 수포유천포창(bullous pemphigoid), 구각미란(canker sore), 옹종(carbuncles), 연조직염(cellulitis), 염소 여드름(chloracne), 수족 만성 피부염(chronic dermatitis of the hands and feet), 한포진(dyshidrosis), 입술 발진(cold sore), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 피부파행증(creeping eruption), 비듬(dandruff), 피부염(dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부섬유종(dermatofibroma), 기저귀 발진(diaper rash), 습진(eczema), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 단독(erysipelas), 홍색피부증(erythroderma), 마찰성 수포(friction blister), 음부 사마귀(genital wart), 땀샘염(hidradenitis), 화농성(suppurativa), 두드러기(hives), 다한증(hyperhidrosis), 어린선(ichthyosis), 농가진(impetigo), 완선(jock itch), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 켈로이드(keloid), 각화극세포증(keratoacanthoma), 모공 각화증(keratosis pilaris), 이 감염(lice infection), 편평 태선(lichen planus), 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus), 지방종(lipoma), 림프절염(lymphadenitis), 악성 흑색종(malignant melanoma), 기미(melasma), 한진(miliaria), 전염성 연속종(molluscum contagiosum), 화폐상 피부염(nummular dermatitis), 유두 파제트병(paget's disease of the nipple), 이감염증(pediculosis), 천포창(pemphigus), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 광알레르기(photoallergy), 광과민성(photosensitivity), 장미색 비강진(pityriasis rosea), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 건선(psoriasis), 레이노병(raynaud's disease), 버짐(ring worm), 적면증(rosacea), 개선(scabies), 피부 경화증(scleroderma), 지루성 낭종(sebaceous cyst), 지루각화증(seborrheic keratosis), 지루피부염(seborrhoeic dermatitis), 대상포진(shingles), 피부암, 피부연성섬유종(skin tags), 거미 정맥류(spider vein), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 울체 피부염(stasis dermatitis), 참진드기 교상(tick bite), 두부 백선(tinea barbae), 두피 백선(tinea capitis), 체부 백선(tinea corporis), 고부 백선(tinea cruris), 족부 백선(tinea pedis), 손발톱 백선(tinea unguium), 변색 백선(tinea versicolor), 백선(tinea), 모래벼룩 기생증(tungiasis), 백반증(vitiligo) 또는 사마귀(warts)를 포함한다.
일 예에서, 피부과 장애는 창상 또는 화상이다. 일부 예에서, 창상 및/또는 궤양은 피부 또는 점막 표면으로부터 돌출하거나 기관내 경색(infarction)에 의해 유발된다. 창상은 연조직의 결함 또는 병변 또는 원인 병태의 결과일 수 있다. 일 예에서, 용어 "창상"은 조직 구조의 정상적 완전성의 붕괴를 동반하는 신체 손상을 의미한다. 본 용어는 또한 용어 "상처(sore)", "병변", "괴사(necrosis)" 및 "궤양"을 포함하는 의미이다. 일 예에서, 용어 "상처"는 피부 또는 점막의 임의의 병변을 지칭하고, 용어 "궤양"은 괴사 조직의 탈락(sloughing)에 의해 발생하는 기관 또는 조직 표면의 국소적 결함 또는 함몰(excavation)을 지칭한다. 병변은 일반적으로 임의의 조직 결함에 관련된다. 괴사는 감염, 손상, 염증 또는 경색으로부터 유발되는 죽은 조직에 관련된다. 이들은 모두 용어 "창상"에 포함되며, 이는 임의의 치유가 개시되기 전, 또는 외과적 절개와 같은 특수한 창상이 생기기 전(예방적 치료)의 상태까지 포함하여 치유 과정의 임의의 특정 상태에서의 임의의 창상을 의미한다.
본 발명에 따라 예방 및/또는 치료할 수 있는 창상의 예로서, 무균 창상(aseptic wound), 좌창(contused wound), 절개 창상(incised wound), 열상(lacerated wound), 비관통상(non-penetrating wound)(즉, 피부의 붕괴는 없으나 기저 구조에 손상이 있는 창상), 개방성 창상(open wound), 관통상(penetrating wound), 천공창(perforating wound), 자창(puncture wound), 감염 창상(septic wound), 피하 창상(subcutaneous wound)등을 들 수 있다. 상처의 예로는, 욕창, 구각미란, 크롬 소어(chrome sore), 입술 발진, 압박 욕창(pressure sore) 등을 들 수 있다. 궤양의 예로는, 소화 궤양, 십이지장 궤양, 위 궤양, 통풍성 궤양(gouty ulcer), 당뇨성 궤양(diabetic ulcer), 고혈압성 허혈성 궤양(hypertensive ischemic ulcer), 정체성 궤양(stasis ulcer), 하퇴 궤양(ulcus cruris)(정맥성 궤양(venous ulcer)), 설하 궤양(sublingual ulcer), 점막하 궤양(submucous ulcer), 증상적 궤양(symptomatic ulcer), 영양성 궤양(trophic ulcer), 열대성 궤양(tropical ulcer), 예를 들어 임질(gonorrhoea)(요도염, 자궁경내막염(endocervicitis) 및 직장염(proctitis)을 포함)에 의해 유발되는 성병성 궤양(veneral ulcer)을 들 수 있다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료할 수 있는 창상 또는 상처에 관련된 병태는 화상, 탄저병, 파상풍(tetanus), 가스 괴저, 성홍열(scalatina), 단독, 모창(sycosis barbae), 모낭염(folliculitis), 전염성 농가진(impetigo contagiosa) 또는 수포성 농가진(impetigo bullosa) 등이다. 용어 "창상" 및 "궤양" 및 "창상" 및 "상처"의 사용 간에 어떤 중첩이 종종 있으며, 또한 이 용어들은 종종 무작위로 사용된다. 따라서 상기와 같이 본 명세서에서 용어 "창상"은 용어 "궤양", "병변", "상처" 및 "경색"을 포함하며, 별도로 표시하지 않는 한 이들 용어는 구별 없이 사용된다.
본 발명에 따라 치료하는 창상의 종류는 또한, i) 일반 창상, 예를 들어 외과적, 외상성, 감염성, 허혈성, 열적, 화학적 및 수포성 창상; ii) 구강에 특이적인 창상, 예를 들어 발치 후 창상(post-extraction wound), 특히 낭종(cyst) 및 농양(abscess)의 치료와 연관된 근관 창상(endodontic wound), 박테리아, 바이러스 또는 자가면역 기원의 궤양 및 병변, 기계적, 화학적, 열적, 감염성 및 태선모양(lichenoid) 창상; 헤르페스 궤양, 아프타성 구내염(stomatitis aphthosa), 급성 괴사성 궤양성 치은염(acute necrotising ulcerative gingivitis) 및 구강작열감 증후군이 특이적 예이며; iii) 피부의 창상, 예를 들어 신생물, 화상(예를 들어 화학적, 열적), 병변(박테리아성, 바이러스성, 자가면역성), 교상(bite) 및 외과적 절개를 포함한다. 창상을 분류하는 또 다른 방법은, i) 외과적 절개, 경미한 찰과상 및 경미한 교상으로 인한 소량의 조직 손실, 또는 ii) 심각한 조직 손실이다. 후자의 그룹은 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공(fistulae), 열상, 중증 교상, 열적 화상 및 공여부 창상(donor site wound)(연조직 및 경조직에서) 및 경색을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서 예방 및/또는 치료하는 창상은 무균 창상, 경색,좌창, 절개 창상, 열상, 비관통상, 개방성 창상, 관통상, 천공창, 자창, 감염 창상 및 피하 창상으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여 중요한 기타 창상은 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공, 중증 교상, 열적 화상 및 공여부 창상이다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 및/또는 조성물의 사용은 물리 요법/재활에 부가하여, 동화작용성 약제로서 창상 치유에 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 전방 십자 인대(ACL: anterior cruciate ligament) 또는 내측 십자 인대(MCL: medial cruciate ligament) 손상의 치유 촉진, 또는 ACL 또는 MCL 수술후 회복의 가속화에 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 운동 수행능력(athletic performance)의 증진에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 화상 치료에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 연골 재생의 자극에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 장기적 치명 질병(prolonged critical illness), 폐 기능부전(pulmonary dysfunction), 인공호흡기 의존성(ventilator dependency), 노화, AIDS, 외상, 외과 수술, 울혈성 심부전, 심근증, 화상, 암, COPD에 연계된 이화작용의 예방, 치료 또는 역전에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 외상으로 인한 단백질 이화작용의 예방 또는 역전에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은, a) 창상 치유를 촉진하기 위하여 외과 수술에 사용되는 소작술(cauterization) 요법(레이저(laser) 또는 고주파(radio))에 부가하여, b) 창상치유를 촉진하기 위하여 냉동요법(cryotherapy)에 부가하여, c) 탈모증, 성선기능 저하증, 근육 소모, 골감소증, 골다공증, 근육 감소증, TG, 총 콜레스테롤 또는 LDL의 증가, HDL의 감소와 같은 부작용을 방지하기 위하여 화학요법에 부가하여 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물들은 만성 이화작용 상태(혼수(coma), 소모성 병태, 단식, 섭식 장애); 동시성 골절 및 근육 상해; 근육 또는 골 소모증이 나타나는 치명 질병; 및/또는 결합 조직 질환 및 장애에 있어서 유용하다.
허혈성 궤양 및 압박 욕창은, 정상적으로는 매우 느리게 치료될 뿐인 창상으로서, 특히 이러한 경우에 있어서 환자에게는 개선되고 더욱 신속한 치유가 당연히 매우 중요하다. 또한, 치유가 개선되고 더욱 신속하게 이루어질 경우, 이러한 상해를 입은 환자의 치료에 소요되는 비용은 현저하게 감소한다.
공여부 창상은, 예를 들어 이식과 관련하여 신체의 한 부분으로부터의 경조직을 신체의 다른 부분으로 적출함과 관련하여 발생하는 창상이다. 이러한 수술에 의해 야기되는 창상은 매우 고통스러우므로 개선된 치유가 가장 유익하다.
용어 "피부"는, 피부의 표피층(epidermal layer), 및 피부 표면이 다소 손상된 경우 피부의 진피층(dermal layer)도 포괄하는 매우 넓은 의미로 사용된다. 각질층(stratum corneum)과는 별도로, 피부의 표피층은 외부(상피)층이고, 피부의 좀더 깊은 결합 조직층을 진피(dermis)라고 지칭한다.
일부 예에서, 본 발명은 전방 십자 인대(ACL) 또는 내측 십자 인대(MCL) 손상의 치유 촉진, 또는 ACL 또는 MCL 수술후 회복을 가속화하는 방법을 제공한다.
일부 예에서, 화상은 테스토스테론 수준의 감소에 연계되며, 성선기능 저하증은 창상 치유의 지연에 연계된다. 일 예에서, 본 발명의 방법은 창상 또는 화상을 입은 개체의 치료를 제공한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 내분비 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 내분비 장애는 말단비대증(acromegaly), 에디슨병(Addison disease), 부신 질환, 부신 증식증(adrenal hyperplasia), 선천성, 안드로겐-불감성 증후군(androgen-insensitivity syndrome), 선천성 갑상선 기능저하증(congenital hypothyroidism), 쿠싱 증후군(Cushing syndrome), 요붕증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 진성 당뇨병-유형 1, 진성 당뇨병-유형 2, 당뇨병성, 케톤산증(ketoacidosis), 공터키안 증후군(empty Sella syndrome), 내분비선 신생물(endocrine gland neoplasm), 내분비계 질환, 거인증(gigantism), 성선 장애(gonadal disorder), 그레이브스병(graves disease), 반음양증(hermaphroditism), 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 고삼투성 고혈당성 비케톤성 혼수(hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma), 뇌하수체 기능항진증(hyperpituitarism), 고프롤락틴혈증(hyperprolactinemia), 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism), 성선기능 저하증, 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism), 갑상선 기능저하증(hypothyroidism), 칼만 증후군(Kallmann syndrome), 넬슨 증후군(Nelson syndrome), 부갑상선 질환, 뇌하수체 질환, 다발성 내분비 장애(polyendocrinopathy), 자가면역성, 사춘기(puberty), 지연(delayed), 사춘기, 조발(precocious), 신성 골이영양증(renal osteodystrophy), 갑상선 질환(thyroid disease), 갑상선 호르몬 저항성 증후군(thyroid hormone resistance syndrome), 갑상선 신생물(thyroid neoplasm), 갑상선 결절(thyroid nodule), 갑상선염(thyroiditis), 갑상선염, 자가면역성, 갑상선염, 아급성, 또는 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)을 포함한다.
일 예에서, "성선기능 저하증"은, 성장 및 성적 발달의 지체를 동반하는 성선 기능 활성의 비정상적 감소를 특징으로 하거나 그로부터 유발되는 병태이다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 비뇨기과 질환 및/또는 임성을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 신장 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 비뇨기과 질환 및/또는 임성 질환은 유산(abortion), 자연-유착-골반(spontaneous-adhesions-pelvic), 칸디다증(candidiasis), 외음질(vulvovaginal), 산후 우울증(depression-postpartum), 당뇨병, 임신성(gestational), 성교통(dyspareunia), 난산(dystocia), 자간증(eclampsia), 자궁내막증, 태아 사망(fetal death), 태아 성장 지연(fetal growth retardation), 태아막(fetal membranes), 조기 파열(premature rupture), 생식기 질환(genital disease), 여성, 생식기 신생물(genital neoplasm), 여성, 포상기태(hydatidiform mole), 임신 오조증(hyperemesis gravidarum), 불임, 난소 낭종(ovarian cyst), 난소 염전(ovarian torsion), 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 태반 질환(placenta disease), 태반 부전증(placental insufficiency), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 양수과다증(polyhydramnios), 산후 출혈(postpartum hemorrhage), 임신 합병증(pregnancy complications), 임신, 자궁외(ectopic), 외음부 소양증(pruritus vulvae), 산욕기 장애(puerperal disorder), 산욕기 감염(puerperal infection), 자궁관염(salpingitis), 융모성 신생물(trophoblastic neoplasm), 자궁경관 무력증(uterine cervix incompetence), 자궁 내번증(uterine inversion), 자궁 탈출증(uterine prolapse), 질 질환(vaginal disease), 외음부 질환(vulvar disease), 외음부 경화태선(vulvar lichen sclerosis)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 혈액(hemic) 및/또는 림프 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 혈액 및/또는 림프 질환은 무섬유소원혈증(afibrinogenemia), 빈혈증, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 선천성 비구형적혈구성 빈혈(congenital nonspherocytic anemia), 거대적혈모구 빈혈(megaloblastic anemia), 악성 빈혈(pernicious anemia), 겸상적혈구 빈혈, 호산구 증가증을 동반하는 혈관림프성 증식증(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia), 항트롬빈 III 결핍증(antithrombin III deficiency), 버나드-소울리어 증후군(Bernard-Soulier syndrome), 혈액응고 장애(blood coagulation disorder), 혈액 혈소판 장애(blood platelet disorder), 청색고무수포모반 증후군(blue rubber bleb nevus syndrome), 체디악-히가시 증후군(Chediak-Higashi syndrome), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 범발성 혈관내 응혈(disseminated intravascular coagulation), 호산구 증가증(eosinophilia), 에드하임-체스터병(Erdheim-Chester disease), 적모구증(erythroblastosis), 태아, 에반스 증후군(evans syndrome), 인자 V 결핍증(factor V deficiency), 인자 VII 결핍증, 인자 X 결핍증, 인자 XI 결핍증, 인자 XII 결핍증, 판코니 빈혈, 거대 림프절 증식증(giant lymph node hyperplasia), 혈액 질환(hematologic disease), 혈색소병증(hemoglobinopathy), 혈색소뇨증(hemoglobinuria), 발작성(paroxysmal), 혈우병 a(hemophilia a), 혈우병 b, 신생아 출혈성 질환(hemorrhagic disease of newborn), 조직구 증식증(histiocytosis), 조직구 증식증, 랑게르한스 세포성(langerhans-cell), 조직구 증식증, 비-랑게르한스 세포성(non-langerhans-cell), 좁 증후군(job's syndrome), 백혈구 감소증(leukopenia), 림프절염(lymphadenitis), 림프관 평활근종증(lymphangioleiomyomatosis), 림프 부종(lymphedema), 메트헤모글로빈혈증(methemoglobinemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수 섬유증(myelofibrosis), 골수양화생(myeloid metaplasia), 골수증식 장애(myeloproliferative disorder), 호중구 감소증(neutropenia), 이상단백혈증(paraproteinemias), 혈소판 저장 결핍증(platelet storage pool deficiency), 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera), 단백질 c 결핍증(protein c deficiency), 단백질 s 결핍증, 자반증(purpura), 혈소판 감소성(thrombocytopenic), 자반증, 혈전성 혈소판 감소성(thrombotic thrombocytopenic), RH-동종면역(RH-isoimmunization), 사르코이드증(sarcoidosis), 사르코이드증, 원형적혈구증(spherocytosis), 비장 파열(splenic rupture), 지중해 빈혈, 혈소판 무력증(thrombasthenia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 왈덴스트룀 마크로블로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 또는 폰 빌레브란트병(Von Willebrand disease)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 선천성, 유전성 또는 신생아 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 선천성, 유전성 및 신생아 질환은 에이카르디 증후군(Aicardi syndrome), 양막대 증후군(amniotic band syndrome), 무뇌증(anencephaly), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 바르트 증후군(Barth syndrome), 기저세포 모반 증후군(basal cell nevus syndrome), 베크위트-비데만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome), 블룸 증후군(bloom syndrome), 아가미-귀-신장 증후군(branchio-oto-renal syndrome), 묘안 증후군(cat eye syndrome), 뇌성 거인증-CHARGE 증후군(cerebral gigantism-charge syndrome), 염색체 16 이상(chromosome 16 abnormality), 염색체 18 이상, 염색체 20 이상, 염색체 22 이상, 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 묘성 증후군(cri-du-chat syndrome), 쿠라리노 증후군(Currarino syndrome), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 드-랑즈 증후군(de-Lange syndrome), 말초부 3염색체 10q(distal trisomy 10q), 다운 증후군(down syndrome), 외배엽 형성이상(ectodermal dysplasia), 태아 알콜 증후군(fetal alcohol syndrome), 태아 질환(fetal disease), 태아 수혈(fetofetal transfusion), 취약 x 염색체 증후군(fragile x syndrome), 프리만-쉘던 증후군(Freeman-Sheldon syndrome), 정중복벽갈림증(gastroschisis), 유전적 질환(genetic disease), 선천성(inborn), 탈장(hernia), 제대(umbilical), 전전뇌증(holoprosencephaly), 색소실조증(incontinentia pigmenti), 이베마르크 증후군(Ivemark syndrome), 야콥센 증후군(Jacobsen syndrome), 황달(jaundice), 클라인펠터 증후군(Klinefelter syndrome), 라르센 증후군(Larsen syndrome), 로렌스-문 증후군(Laurence-moon syndrome), 활택뇌증(lissencephaly), 소두증(microcephaly), 홑염색체 9p(monosomy 9p), 손톱-무릎뼈 증후군(nail-patella syndrome), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid-lipofuscinosis), 누난 증후군(Noonan syndrome), 오코아 증후군(ochoa syndrome) (우로페이셜 증후군(urofacial syndrome), 기묘한 안면 표정을 동반한 수신증), 안뇌신 증후군(oculocerebrorenal syndrome), 팔리스터-킬리안 증후군(Pallister-Killian syndrome), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 프로테우스 증후군(proteus syndrome), 프룬 벨리 증후군(prune belly syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 로비나우 증후군(Robinow syndrome), 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome), 분열뇌증(schizencephaly), 내장 역위증(situs inversus), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 스미스-마게니스 증후군(Smith-Magenis syndrome), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome), 매독(syphilis), 선천성, 모발유황이영양증(trichothiodystrophy), 3쌍 X-염색체 여성(triple-x female), 3염색체 13(trisomy 13) (파타우 증후군(Patau syndrome)), 3염색체 9, 터너 증후군(turner syndrome), 쌍생아(twins), 융합성(conjoined), 어셔 증후군(Usher syndrome), 바르덴부르그 증후군(Waardenburg's syndrome), 베르너 증후군(Werner syndrome) 또는 볼프-히르쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn syndrome)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 결합 조직 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 결합 조직 질환은 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 에를러-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 가와사키병(Kawasaki disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 결절 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다발성 근염(polymyositis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 공피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 스틸병(Still's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다카야수병(Takayasu disease) 또는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 대사 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 대사 질환은 산-염기 불균형(acid-base imbalance), 산증(acidosis), 알칼리증(alkalosis), 알캅톤뇨증(alkaptonuria), 알파-만노즈 축적증(alpha-mannosidosis), 선천성 아미노산 대사 이상(amino acid metabolism inborn errors), 아밀로이드증(amyloidosis), 철-결핍 빈혈(iron-deficiency anemia), 아스코르브산 결핍증(ascorbic acid deficiency), 비타민 결핍증(avitaminosis), 각기병(beriberi), 바이오티니다제 결핍증(biotinidase deficiency), 탄수화물-결핍 당단백질 증후군(carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome), 카르니틴 장애(carnitine disorder), 시스틴증(cystinosis), 시스틴뇨증(cystinuria), 탈수증(dehydration), 파브리병(fabry disease), 지방산 산화 장애(fatty acid oxidation disorder), 푸코사이드 축적증(fucosidosis), 갈락토즈혈증(galactosemias), 고셔병(Gaucher disease), 길버트병(Gilbert disease), 글루코즈포스페이트 데하이드로게나제 결핍증(glucosephosphate dehydrogenase deficiency), 글루타르산혈증(glutaric acidemia), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease), 하르튼업병(Hartnup disease), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 혈철 침착증(hemosiderosis), 간성렌즈핵 변성(hepatolenticular degeneration), 히스티딘혈증(histidinemia), 호모시스틴뇨증(homocystinuria), 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinism), 고칼륨혈증(hyperkalemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 과옥살산뇨증(hyperoxaluria), 비타민 과잉증 A(hypervitaminosis A), 저칼슘혈증(hypocalcemia), 저혈당증(hypoglycemia), 저칼륨혈증(hypokalemia), 저나트륨혈증(hyponatremia), 저인산효소증(hypophosphatasia), 인슐린 저항성(insulin resistance), 요오드 결핍증(iodine deficiency), 철분 과부하(iron overload), 황달, 만성 특발성(chronic idiopathic), 라이병(leigh disease), 레슈-니한 증후군(lesch-nyhan syndrome), 류신 대사 장애(leucine metabolism disorder), 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disease), 마그네슘 결핍증(magnesium deficiency), 단풍당뇨증(maple syrup urine disease), 멜라스 증후군(Melas syndrome), 멘케스 꼬인 모발 증후군(Menkes kinky hair syndrome), 대사 질환, 대사 증후군 x(metabolic syndrome x), 대사작용, 선천성 이상, 미토콘드리아 질환(mitochondrial disease), 점액지질증(mucolipidosis), 점액다당류증(mucopolysaccharidosis), 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 비만, 오르니틴 카바모일트란스페라제 결핍증(ornithine carbamoyltransferase deficiency disease), 골연화증, 펠라그라(pellagra), 퍼옥시좀 장애(peroxisomal disorder), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 포르피린증(porphyria), 적혈구아성(erythropoietic), 포르피린증, 조로증(progeria), 가성(pseudo), 고셔병, 레프숨병(refsum disease), 레예 증후군(Reye syndrome), 구루병(rickets), 샌드호프병(Sandhoff disease), 단식, 탄지에르병(tangier disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 테트라하이드로바이오프테린 결핍증(tetrahydrobiopterin deficiency), 트리메틸아민뇨증(trimethylaminuria), 티로신혈증(tyrosinemias), 요소 주기 장애(urea cycle disorder), 수분-전해질 불균형(water-electrolyte imbalance), 베르니케 뇌병증(Wernicke encephalopathy), 비타민 A 결핍증(vitamin A deficiency), 비타민 B12 결핍증, 비타민 B 결핍증, 월만병(Wolman disease) 또는 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 환경 기원(environmental origin) 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 환경 기원 장애는 기압 외상(barotrauma), 교상 및 자상(sting), 뇌진탕(brain concussion), 화상, 중심척수 증후군(central cord syndrome), 외상성 두뇌손상(craniocerebral trauma), 전기적 손상(electric injuries), 골절(fracture), 골, 동상(frostbite), 열 자극 장애(heat stress disorder), 멀미(motion sickness), 직업병(occupational disease), 중독(poisoning), 흔들린 아기 증후군(shaken baby syndrome), 어깨 손상(shoulder injuries), 우주 멀미(space motion sickness), 척수 손상(spinal cord injuries), 진드기 마비증(tick paralysis) 또는 창상(관통 및 비-관통)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 행동 기제(behavior mechanism)를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 심혈관계 치료제, 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 행동 기제는 공격성(aggression), 죽음에 대한 태도, 공동 의존(codependency), 자해 행동(self-injurious behavior), 성적 행동(sexual behavior) 또는 사회적 행동(social behavior)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 정신 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 정신 장애는 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 과잉 행동을 동반하는 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder with hyperactivity), 자폐증(autistic disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 경계성 인격장애(borderline personality disorder), 카그라스 증후군(capgras syndrome), 소아 행동 장애(child behavior disorder), 전투 장애(combat disorder), 순화성 장애(cyclothymic disorder), 의존성 성격장애(dependent personality disorder), 우울장애(depressive disorder), 해리성 장애(dissociative disorder), 감정부전장애(dysthymic disorder), 섭식장애(eating disorder), 방화 행동(firesetting behavior), 심기증(hypochondriasis), 충동조절장애(impulse control disorder), 클라인-레빈 증후군(Kleine-Levin syndrome), 정신장애(mental disorder), 유년기에 진단된 정신장애, 다발성 인격장애(multiple personality disorder), 뮌하우젠 증후군(Munchausen syndrome), 뮌하우젠 증후군(Munchhausen syndrome), 자기애적 인격장애(narcissistic personality disorder), 기면증(narcolepsy), 강박반응성 장애(obsessive-compulsive disorder), 성도착증(paraphilias), 공포 장애(phobic disorder), 정신병적 장애(psychotic disorder), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 정신분열증(schizophrenia), 계절성 우울증(seasonal affective disorder), 성적 장애 및 성 정체감 장애(sexual and gender disorder), 성기능장애(sexual dysfunction), 심리적(psychological), 수면장애(sleep disorder), 신체형 장애(somatoform disorder), 스트레스 장애(stress disorder), 외상후(post-traumatic), 물질-관련 장애(substance-related disorder), 자살 행동(suicidal behavior) 또는 발모벽(trichotillomania)을 포함한다.
일 예에서, "우울증"은, 사람이 먹고 자는 방법 및 자신에 관해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후 및 증상은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
일 예에서, "인지력"은 인식의 과정, 특히, 자각, 인식, 사고, 학습 및 판단의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야에 관련된다. 일 예에서, "기분"은 마음의 기질 또는 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 간 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 위장관계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 간 질환은 간암, 원발성 담도 경화증(primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 만성 간 질환(chronic liver disease), 간경화(cirrhosis of the liver), 간염, 바이러스성 간염(a형 간염, b형 간염, b형 만성 간염, c형 간염, c형 만성 간염, d형 간염, e형 간염, x형 간염), 간부전(liver failure), 황달, 신생아 황달(neonatal jaundice), 간세포암(hepatoma), 간암(liver cancer), 간농양(liver abscess), 알콜성 간 질환(alcoholic liver disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 윌슨병(Wilson's disease), 문맥성 고혈압(portal hypertension), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 사코이드증(sarcoidosis), 조충류(tapeworms), 포낭충증(alveolar hydatid disease), 간질증(fascioliasis), 주혈흡충증, 고셔병, 젤웨거 증후군, 알콜 중독, 식중독, 폐렴구균 폐렴(pneumococcal pneumonia) 또는 비브리오 패혈증(vibrio vulnificus)을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 신장 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 항감염제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 신장 질환은 말단비대증, 급성 신부전(ARF: acute renal failure) 아밀로이드증, 상염색체 우성 다낭종 신질환(autosomal dominant polycystic kidney disease), 신장 결석(kidney stone), 신장 낭종(kidney cyst), 상염색체 열성 다낭종 신질환(autosomal recessive polycystic kidney disease), 만성 신부전(CRF: chronic renal failure), 만성 신질환(chronic renal disease), 코핀-로우리 증후군(coffin-Lowry syndrome), 폐성심(cor pulmonale), 한랭글루불린혈증, 당뇨성 신증, 지질대사 이상(dyslipidemia), 고셔병, 사구체신염, 굿패스처 증후군, 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 간염, 신장암, 신장 결석, 백혈병, 지단백혈증(lipoproteinemia), 루푸스(lupus), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신염, 폴리아르테키드니 낭종(polyartekidney cysts), 연쇄상구균 감염후 사구체신염(post streptococcal glomerulonephritis), 사구체신염, 신장 통증(kidney pain), 자간전증(preeclampsia), 신결핵(renal tuberculosis), 신우신염, 콩팥뇨세관산증 신장 질환(renal tubular acidosis kidney disease), 연쇄상구균 독성 쇼크 증후군(streptococcal toxic shock syndrome), 혈전색전증(thromboembolism), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 요로 감염(urinary tract infection), 방광 요관 역류(vesicoureteral reflux) 또는 윌리암스 증후군(williams syndrome)을 포함한다. 일부 예에서, 치료중인 신장 질환은 신장 대사 증후군을 포함한다.
일 예에서 신장 질환 또는 장애는 급성이거나, 다른 예에서는 만성이다. 일 예에서, 본 치료 방법이 유용할 수 있는 신장 질환 또는 장애의 임상 적응증(clinical indication)은 뇨 원주(urinary cast), 측정된 GFR, 또는 신기능의 다른 표지자를 포함한다.
일 예에서, 신장 질환 또는 장애는 만성 신장 질환(CKD)이다. 일부 예에서, CKD 환자의 치료는 진행성 질환(요독증) 환자의 치료를 포함하며, 근 소모증, 반복적인 이화 자극(만성 감염증, 투석), 식욕 부진 또는 그외 관련 병태의 치료를 포함할 수 있으며, 질병을 치료하는 것을 포함할 것이다. 일 예로, 본 발명의 SARM 화합물은 개체에서 근육과 신체 성능을 증진시키는데, 일부 예에서는, 환자의 삶의 질을 향상시키고, 이환율 및/또는 사망율을 낮추고, 인슐린 내성 및 그외 관련 병태를 향상시켜, 본원에 기술된 장애를 앓고 있는 개체를 치료하는데 유용하다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물/조성물의 사용으로 개체에서 특히 신체 성능을 떨어뜨리거나, 일상 활동 불능, 근력 감소, 운동력 감소, 허약성 증가 및/또는 삶의 질 감소를 초래하는 등의, 기능적 손상을 치료 또는 개선시킨다.
일 예에서, CKD는 개체가 기능적으로 손상되게 쉽게 하여, 만성 염증 상태, 국소 및 전신 염증 작용, 지방과다(예, 내장 지방 조직) 증가, LBM 감소 및/또는 지방 조직의 모든 부작용의 발현을 초래할 수 있다. 일부 예에서, 동화성 호르몬의 투여와 같은 기존 치료법들은 농도 감소를 초래하는 동화 호르몬에 대한 내성 및 작용 내성(예, 요독 독소로 인한)의 결과로서 이러한 개체에서 효과가 없지만, 본 발명의 화합물/조성은 일부 예로 이러한 시나리오에 효과적일 수 있다
일 예로, 본 발명의 화합물 III 및 이를 포함하는 조성물은 특히 3 및 4기 CKD를 개선시키는데 유용하며, 일부 예로, 제지방 체중(LBM) 증가, 신체 성능 향상, 삶의 질 향상, 지방과다증 감소, 근육 이화작용 감소, 신장의 대사 증후군의 개선 또는 치료, 인슐린 내성 발병 위험성 감소 및/또는 심장병 위험성 감소에 유용하다.
일 예로, 본 발명의 SARM 화합물은 말기 신장 질환(투석) 환자에서 근육 소모증과 신체 성증을 개선시킨다. 일부 예에서, 본 발명의 치료 방법은 요독성 악액질 및/또는 합병증, 이와 관련있는 질환 및/또는 병태를 치료하는데 유용하다
일부 예에서, 상기한 처방을 위한 SARM 화합물의 투여는 매일 1 또는 3 mg의 투여량이다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 신장 질환 또는 장애의 질병 소인을 가진(predisposed) 개체에게 유용하다. 일 예에서, 개체와 관련하여 어구 "신장 질환 또는 장애의 질병 소질을 가진"은 어구 "위험군 개체"와 동의어로서, 개체가 기능성 네프론(nephron) 단위의 점진적 손실에 연계된 신기능의 점진적 손실을 입을 것으로 합리적으로 예상된다면, 급성 또는 만성 신부전의 위험이 있거나 신대체 요법이 필요할 위험이 있는 개체를 포함한다. 특정 개체가 위험군에 속하는지 여부는 관련 의학 또는 수의학 분야의 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.
일 예에서, 신장 질환을 가진 개체, 특히 말기 신질환(ESRD)을 가진 남성 개체는 성선기능 저하증을 겪으며, 일부는 동시에 중간 내지 중증의 단백칼로리 영양실조(PEM: protein-energy malnutrition)에 걸리고, 이는 더 높은 용량의 EPO(erythropoietin) 필요성, 낮은 QOL(quality of life) 지수, 및 높은 사망률을 유발한다. 많은 경우에 성선기능 저하증과 연계된 다른 증상, 예를 들어 피로, 식욕 상실, 근육 약화 등을 경험한다. 일부 예에서 본 발명의 치료 방법은, 신장 질환 또는 장애에 의해 개체에서 발생하는 성선기능 저하증 관련 증상을 치료하는데 유용하다. 다른 예로, 여성의 안드로겐 결핍(ADIF: androgen deficiency in a female)에 의해 개체에서 발생하는 성선기능 저하증 관련 증상; 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 발기 부전, 인지력 저하, 기분 저하를 포함하는 고령 남성의 안드로겐 결핍(ADAM); 안드로겐 부족증(insufficiency) (남성 또는 여성), 안드로겐 결핍(남성 또는 여성)과 연계된 증상의 치료에 있어서 유용하다.
일부 예에서, 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨(microalbuminuria))이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR: glomerular filtration rate)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
신질환의 또 다른 동반 인자(comorbid factor)는 고혈압이다. 일부 예에서, 본 발명에 따른 신질환의 치료는, SARM 및 고혈압 치료제의 동시 치료를 포함할 수 있다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 소모성 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 소모성 질환은 근육 손상, 침상 안정, 거동불능, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 알콜성 신경병증, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질에 연계된 식욕부진, 노화에 연계된 식욕부진, 아급성 연합성 척수 퇴행(subacute combined degeneration of the spinal cord), 당뇨병, 류머티스 관절염, 운동 신경원 질환, 뒤시엔느 근이영양증, 손목굴 증후군, 만성 감염, 결핵, 에디슨병, 성인 sma(adult sma), 사지 근위축(limb muscle atrophy), 알콜성 신경병증(alcoholic neuropathy), 척추 종양(back tumour), 피부근염(dermatomyositis), 고관절암(hip cancer), 봉입체 섬유종증(inclusion body myositis), 색소실조증, 늑간 신경통(intercostal neuralgia), 연소성 류머티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 레그-칼베-페르테스병(Legg-Calve-Perthes disease), 근위축, 다초점 운동신경병증(multifocal motor neuropathy), 신증후군, 불완전 골형성증, 소아마비 후 증후군, 늑골 종양(rib tumor), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 또는 테이-삭스를 포함한다.
본 명세서에서 소모성 병태 또는 장애는, 신체, 기관 또는 조직량의 비정상적, 점진적 손실을 적어도 부분적인 특징으로 하는 병태 또는 장애로서 정의된다. 소모성 병태는 예를 들어 암과 같은 병리의 결과로서 발생하거나, 예를 들어 장기간의 침상 안정 또는 깁스 내에서와 같은 사지 거동불능, 또는 다중 창상, 예를 들어 당뇨병에서 발생하는 절단, 및 다른 병태에 기인하여 발생할 수 있는 비활동성 탈조건화와 같은 생리적 또는 대사작용성 상태에 의해 발생할 수 있다. 소모성 병태는 또한 연령에 연계될 수 있다. 소모성 병태 중에 발생하는 체질량의 손실은 총체중의 손실, 또는 조직 단백질의 감소에 기인하는 골량 또는 근육량의 손실과 같은 기관 중량의 손실을 특징으로 할 수 있다.
일 예에서 "근육 소모성" 또는 "근육의 소모성"은, 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근, 심장을 제어하는 심근, 및 평활근을 포함하는 근육량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 지칭한다. 일 예에서, 근육 소모성 병태 또는 장애는 만성 근육 소모성 병태 또는 장애이다. 본 명세서에서 "만성 근육 소모성"은 만성적인(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는) 근육량의 점진적 손실 및/또는 만성적이고 점진적인 근육의 약화 및 퇴화로 정의된다.
근육 소모 중에 발생하는 근육량의 손실은, 근육 단백질 이화작용에 의한 근육 단백질의 분해 또는 파괴를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은, 비정상적으로 높은 단백질 분해 속도, 비정상적으로 낮은 단백질 합성 속도, 또는 양자의 조합으로 인해 일어난다. 단백질 이화작용 또는 고갈은, 단백질 분해의 높은 정도에 기인하든 단백질 합성의 낮은 정도에 기인하든, 근육량의 감소 및 근육 소모를 유발한다. 용어 "이화작용"은 특히 대사작용의 에너지 연소 형태로서 당업계에 일반적으로 공지된 의미를 가진다.
근육 소모는, 예를 들어 말기 신부전과 같이 본 발명의 방법을 통해 치료하는 장애를 포함하는 병리, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 횡문근 용해(statin induced rhabdomyolysis)의 예방 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 횡문근 용해, 기관(organ)의 부전(failure) 또는 기능부전(insufficiency)의 예방 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 신장 또는 간 부전 또는 기능부전의 예방 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 방법은 SARM 화합물 및 스타틴을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일 예에서, 소모성 질환은 개체의 악액질 또는 비의도적 체중 감소이다. 다른 예에서, 본 발명은 신장 질환을 앓고 있는 개체의 근육 소모를 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 신장 질환 또는 장애를 앓고 있는 개체의 단백질 이화작용을 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해 또는 질병의 부작용으로서 유발되는 약화 및 체중 감소이다. 질병 또는 손상으로 인한 장기 입원, 또는 예를 들어 사지 거동불능에 의해 발생하는 비활동성 탈조건화 또한 근육 소모를 유발할 수 있다. 연구 결과에 의하면, 장기간 입원 중인 손상, 만성 질병, 화상, 외상 또는 암 환자에게는 장기-지속되는 일방적 근육 소모가 있으며, 결과적으로 체질량이 감소한다. 본 명세서에 추가로 기술된 바와 같이, 신경계 손상, 예를 들어 척수 손상도 기여 인자일 수 있다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 소모성 질환 또는 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 소모성 질환 및 장애는 특히: a) 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 소모; b) 침상 안정에 연계된 소모; c) 식욕 항진(bulimia), 및/또는 식욕 항진에 연계된 소모; c) 악액질; d) 암 악액질; e) HIV 소모; f) 장기화된 치명 질병에 기인하는 감소 악액질(reduce cachexia) 및 단백질 손실, 폐 기능부전, 인공호흡기 의존성, 노화, AIDS, 외상, 외과 수술, 울혈성 심부전, 심근증, 화상, 암, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 섭식 장애, 예를 들어 식욕 항진, 신경성 식욕부진, 식욕 상실, 금식, 및/또는 우울증을 포함한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 병약 상태(invalid state)를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 병약 상태는 소아마비 후 증후군이다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 성선기능 저하 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서 본 발명은 개체의 약물요법 유도성 성선기능 저하상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 남성 및 여성 모두에 있어서 성선으로부터의 호르몬 분비를 변경하는 치료에 의해 유발된다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 "일차성(primary)" 또는 "중추성(central)"일 수 있다. 일차성 성선기능 저하증에서는 난소 또는 정소 그 자체가 원활하게 기능하지 않는다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 외과 수술, 방사선 치료(radiation), 유전적 및 발생적 장애, 간 및 신장 질환, 감염, 또는 특정 자가면역 장애에 의해 유도될 수 있다. 일부 예에서는 폐경이 성선기능 저하증의 한 형태일 수 있다. 일부 예에서 폐경은 여성 에스트로겐 수준의 하락에 기인하는 무월경(amenorrhea), 열감(hot flash), 질 건조증(vaginal dryness) 또는 자극 과민성(irritability)을 유발할 수 있다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 골감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서 본 발명은 개체의 약물요법 유도성 골감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 골감소증은 골량의 경미한 빈약화이다. 일부 예에서, 골감소증은 골다공증의 전구상태이다. 일부 예에서 골감소증은, 정상적인 젊은 성인의 뼈밀도 미만의 1 표준편차(SD: standard deviation) 내지 2.5 SD 범위의 뼈밀도로서 정의된다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 예에서 본 발명은 개체의 근육 감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서 본 발명은 개체의 약물요법 유도성 근육 감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 근육 감소증은 근육량의 심각한 손실이다. 일 예에서, 근육 감소증은 정상적인 젊은 성인의 평균 미만의 2 표준편차 미만의 제지방 체중을 가지는 경우로 정의된다. 일부 예에서, 근육 감소증은 유전적 인자, 혈액순환의 변화, 모세혈관:근섬유 비율의 감소, 운동 신경원의 변화, 탈신경(denervation), 운동종판(motor end plate)의 악화, 유형 I 섬유의 선택적 신경 재지배(reinnervation), 근육 상해를 유발하는 염증성 반응, 운동 감소, 영양실조, 저식이단백질 섭취, 비타민 D 결핍, 비타민 D의 연령-관련 감쇄, 산화성 스트레스, 근육 미토콘드리아 돌연변이, 근섬유의 특이적 유형의 변화, 근육 단백질의 감쇄, 장애 유발성 질환(disabling disease), 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 동맥경화, 진성 당뇨병, 고인슐린혈증, 신부전 또는 성선기능 저하증에 의해 유발된다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 예에서 본 발명은 본 명세서에 상기한 바와 같은 개체의 질환 및/또는 장애의 조합을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 임의의 방법은, 적응 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 본 명세서에 기술된 방법 각각 및/또는 전부는 본 명세서에 기술된 부가적 치료 약제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 예를 들어 젖, 정자 또는 난자의 생산을 증진하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 발명은 정육(lean meat) 또는 알의 생산을 증진하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 발명은 식용(feed) 또는 번식용(stud) 가축의 생산성 증가, 예를 들어 정자 수 증가, 정자 형태 개선 등을 위한 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 발명은 농장 동물, 예를 들어 산란용 닭, 우유-생산용 젖소 등의 생산 수명(productive life) 연장 및/또는 가축 건강 증진, 예를 들어 면역 제거(immune clearance) 개선, 더욱 강건한 동물을 위한 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 영양소 첨가제, 호르몬 각각 및/또는 본 명세서에 기술된 전부, 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 치료 약제, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM을 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 개체의 낭포성 섬유증 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 상태, 간질 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 및/또는 대사항진 상태( hypermetabolic state), 유전성 혈관부종(angioedema), 홍반 루푸스(lupus erythematosus) 및 그 결과로서의 BMD 감소, 알콜 및 흡연 유도성 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기술된 SARM을 적절한 경우에 임의로 스타틴과 함께, 및/또는 임의의 치료 약제와 함께 투여함을 특징으로 하여, 개체의 소아마비 및 소아마비 후 증후군 및 다른 병약 상태, 스타틴 유도성 횡문근 용해, 스타틴 유도성 근육 약화, 스타틴 유도성 기관 부전 또는 기능 부전을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM, 및 임의로 오피에이트, 오피오이드, 최면제 등, 메타돈, 장기-작용 오피에이트/오피오이드, 예를 들어 카디안, 연장형 방출 몰핀, FDA의 승인을 받은 모든 오피에이트/오피오이드/최면제, 헤로인 중독의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드, 악성 종양의 만성 통증의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드, 비-악성의 만성 통증 증후군의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드를 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 오피오이드 유도성 안드로겐 결핍(OPIAD: Opioid Induced Androgen Deficiency)을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM, 및 임의로 항정신병제, 예를 들어 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 다른 D2 도파민 수용체 길항제; 항간질제, 예를 들어 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀 등, 또는 그의 조합을 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 신경계 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM, 및 임의로 화학요법 약제 및 요법(메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, AI, 펄베스트란트, GnRH 약제, ADT, 호르몬 대체 요법의 중지, 전두개 방사선 치료(cranial irradiation), 말초 방사선 치료(peripheral irradiation) 등; 프롤락틴혈증-유도성 약물요법(5HT2 수용체를 통해 작용하는 세로토닌성 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 예를 들어 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘 및 베라파밀; 항도파민성 진토제, 예를 들어 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 예를 들어 시메티딘 및 라니티딘, 에스트로겐, 암페타민, AR 부분적 길항제(케토코나졸, 스피로노락톤, 에플레레논)을 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 호르몬 의존성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, SARM 및 본 명세서에 기술된 조성물은 외과 수술 절차 이후의 회복을 촉진 또는 가속화함에 있어서 유용하다.
일 예에서 본 발명은 개체의 체지방량을 감소시키기 위한 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 함유하는 조성물의 상기 사용 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 개체의 복부 지방 축적(abdominal fat accumulation)의 치료; 체성분(body composition)의 개선; 체지방 함량의 저감; 체지방량의 저감; 혈중 지질 상태(blood lipid profile)의 개선, 근육 양/강도/기능의 증대; 골 양/BMD/강도/기능의 증대; 체지방의 저감; 선천성 고인슐린혈증; 쿠싱병(고코르티솔혈증(hypercortisolemia)); 대사 증후군에 연계된 비만 또는 당뇨병에 있어서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
다른 예에서, 개체는 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 예에서 개체는 폐경을 가진다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 제지방 체중을 증가시키기 위한 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 다른 예에서 이러한 용도는 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 투여를 포함한다.
일 예에서 개체는 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 예에서 개체는 폐경을 가진다.
실시예 1은, 화학식 III의 화합물이 동화작용성이면서도 최소한도로 안드로겐성임을 입증하므로, 이러한 화합물은 과거에 안드로겐 금기를 나타냈던 환자군의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 테스토스테론의 존재 또는 부재 하에 근육 성장을 자극하는 반면에 전립선에는 항증식 효과를 발휘하는 것으로 나타났으므로, 일 예에서, 본 발명의 방법은 근육 감소증 또는 악액질을 가진 환자의 손실 근육량 회복을 제공한다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물은 개체의 렙틴 수준을 변화시킨다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물은 렙틴의 수준을 감소시킨다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물은 렙틴의 수준을 증가시킨다. 렙틴은 비만 마우스의 식욕 및 체중 감소에 효과를 가진 것으로 알려져 있으므로, 비만과 관련지어져 왔다.
본 명세서에 기술된 SARM 화합물은, 일 예에서 혈액순환에 영향을 미치고, 다른 예에서는 렙틴의 조직 수준에 영향을 미친다. 일 예에서, 용어 '렙틴의 수준/들'은 렙틴의 혈청 수준을 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은 시험관내 및 생체내에서 렙틴에 대한 효과를 가진다. 렙틴 수준은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 상업적으로 구입할 수 있는 ELISA 키트에 의해 측정될 수 있다. 또한, 렙틴 수준은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 시험관내 및 생체내 에세이로 결정할 수 있다.
렙틴은 식욕, 체중 감소, 식품 섭취 및 에너지 소비의 제어에 관련되므로, 렙틴 수준의 조절 및/또는 제어는 비만을 가진 개체에서 비만의 치료, 예방, 저해 또는 발생률 감소에 있어서 유용한 치료적 접근방법이다. 렙틴 수준의 조절은 개체의 식욕 손실, 식품 섭취 감소, 및 에너지 소비 증가를 유발할 수 있으므로, 비만의 제어 및 치료에 기여할 수 있다.
일 예에서 용어 "비만"은, 체내의 과도한 지방 축적의 결과로 골격 및 신체적 요구 한계를 초과하는 체중 증가로서 정의된다.
일 예에서 용어 "비만-연계성 대사 장애"는, 비만에 의해 유발되거나, 비만의 결과이거나, 비만에 의해 악화되거나, 비만에 부수적인 장애를 지칭한다. 이러한 장애의 비한정적인 예는 골관절염, 유형 II 진성 당뇨병, 혈압 상승, 뇌졸중 및 심장 질환이다.
콜레스테롤, 트리아실글리세롤 및 다른 지질은 체액 내에서 지질단백질에 의해 수송되며, 지질단백질은 그의 밀도에 따라, 예를 들어 초저밀도 지질단백질(VLDL: very low density lipoprotein), 중밀도 지질단백질(IDL: intermediate density lipoprotein), 저밀도 지질단백질(LDL: low density lipoprotein) 및 고밀도 지질단백질(HDL: high density lipoprotein)로 분류될 수 있다.
높은 수준의 혈중 LDL-콜레스테롤은, 특히 관상동맥의 동맥 내벽에 지질이 침강됨을 부분적인 특징으로 하는 진행성 질환인 동맥경화에 관련되는 것으로 증명되었다. LDL-콜레스테롤의 높은 혈중 수준은 관상동맥 질환(coronary heart disease)에 관련된다는 것도 밝혀졌다. 또한, HDL 콜레스테롤의 혈중 수준 및 관상동맥 질환 사이에는 음성 상관성이 존재한다.
HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 킬로미크론-콜레스테롤(chylomicron-cholesterol)을 합산한 혈중 총 콜레스테롤 수준이 관상동맥 질환 및 동맥경화의 위험을 반드시 예측하는 것은 아니다.
그러나, 동맥경화 및 LDL 콜레스테롤 수준 사이의 상관성은 동맥경화 및 총 혈청 콜레스테롤 수준 사이의 유사한 상관성에 비해 훨씬 높다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 지질 상태 개선 및/또는 순환성 지질 수준의 저감을 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에 따른 일부 예에서, 개체는 동맥경화 및 그의 연계 질환, 조로증(premature aging), 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염(toxic hepatitis), 바이러스성 간염( viral hepatitis), 말초혈관 부전증(peripheral vascular insufficiency), 신질환(renal disease) 및 고혈당증(hyperglycemia)을 포함하는 하나 이상의 병태를 겪으며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그를 함유하는 조성물의 투여를 제공하고, 이는 일부 예에서 개체의 지질 상태에 긍정적 영향을 미치며, 이는 적응 질환, 장애 및 병태에 있어서 본 방법이 유용할 수 있는 수단 중의 하나이다.
일 예에서, 본 발명은 동맥경화 및 그의 연계 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 장혈관 장애(intestinal vascular disorder), 또는 그의 조합의 치료를 제공한다.
일 예에서 심혈관 장애는 고혈압(HTN), 관상동맥 질환(CAD) 또는 심근관류(myocardial perfusion)를 포함한다. 다른 예에서, 본 발명은 대동맥 평활근세포 증식(aortic smooth muscle cell proliferation)의 촉진을 위한, 본 명세서에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 동맥경화의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 혈압 강하를 위한, 본 명세서에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 심장 질환 및 장애, 예를 들어 심근증, 심기능장애(cardiac dysfunction), 예를 들어 심근경색증, 심장 비대(cardiac hypertrophy) 및 인식성 심부전(cognitive heart failure)의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 심장 보호(cardioprotection), 예를 들어 인슐린 저항성에서의 심장 보호; 당뇨병 유형 I 및 II, 대사 증후군, 증후군 X 및/또는 고혈압의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 I-XX의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 개체의 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환의 치료, 예방, 사망율 저감 방법을 제공한다. 일 예에서, SARM 화합물은 화학식 III의 구조를 특징으로 한다.
일 예에서, 화학식 I-XX의 화합물들은 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시캐며, 일 예로, 화학식 III의 화합물은 개체의 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다.
다른 예에서, 화학식 I-XX의 화합물들은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 예에서, 화학식 III의 화합물은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 니아신을 포함한다. 다른 예에서 HDL-상승 약제는 피브레이트, 예를 들어 겜피브로질(로피드), 티오우레아 기제의 겜피브로질 유사체, 및 페노피브레이트(TriCor)를 포함한다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 스타틴을 포함한다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 1-하이드록시알킬-3-페닐티오우레아 및 그의 유사체를 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 I-XX의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 함유하는 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 개체의 순환성 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 예에서, 개체는 동맥경화 및 그의 연계 질환, 조로증, 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염, 바이러스성 간염, 말초혈관 부전증, 신질환, 고혈당증, 또는 그의 임의 조합을 겪는다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 I-XX의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 함유하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 개체의 동맥경화 및 그의 연계 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 약제 또는 약제들과의 병용투여, 후속 또는 사전 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 예를 들어 개체의 관절염 치료에 의하여, 개체의 민첩성 및 운동성을 개선하는 방법을 제공한다.
다른 예에서 용어 "관절염"은, 관절연골(articular cartilage)의 변성, 골 및 변연(margin)의 비대, 활막(synovial membrane)의 변화 등을 특징으로 하며 주로 고령자에게 나타나는 비-염증성 퇴행성 관절 질환을 지칭한다. 다른 예에서 이는 특히 장시간 활동 후의 통증 및 강직(stiffness)을 수반한다.
일 예에서 용어 "당뇨병"은, 비조절성 탄수화물 대사작용을 유발하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 결여를 지칭한다. 대부분의 환자들은 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM 또는 유형-I 당뇨병) 또는 인슐린-비의존성 진성 당뇨병(NIDDM 또는 유형-II 당뇨병)으로 임상 분류될 수 있다.
다른 예에서 용어 "증가된 혈압" 또는 "고혈압"은, 140/90 mmHg를 초과하는 반복적으로 높은 혈압을 지칭한다. 만성적으로 상승된 혈압은 눈의 후방의 혈관 변화, 심장 근육의 비후, 신부전 및 뇌손상을 야기할 수 있다.
다른 예에서 용어 "뇌졸중"은, 혈관 파열 또는 혈액 응고에 의해 종종 야기되는 불충분한 혈액 공급으로 인한 뇌 신경 세포의 상해를 지칭한다. 다른 예에서 용어 "심장 질환"은, 심부전을 포함하여 심장의 정상적 기능 및 활성의 기능부전을 지칭한다.
또한, 안드로겐은 간엽 만능 세포(mesenchymal pluripotent cell)의 근육세포 계열(myogenic lineage)로의 분화 결정(commitment)에 관련되고 지방세포 계열(adipogenic lineage)로의 분화를 차단하는 것으로 최근에 밝혀졌다(Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24). 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 지방세포 형성의 차단 및/또는 줄기세포 분화의 변경을 위한 방법에 있어서 SARM 화합물이 유용할 수 있다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게 하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 체성분을 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 체성분을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 일 예에서 체성분의 변경은 개체의 제지방 체중, 무지방 체질량(fat free body mass)의 변경, 또는 그의 조합을 포함한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경시키는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 지방을 순수 근육으로 전환하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 지방을 순수 근육으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 비만-연계성 대사 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 비만-연계성 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 비만-연계성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 비만-연계성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
일 예에서, 비만-연계성 대사 장애는 고혈압이다. 다른 예에서, 장애는 골관절염이다. 다른 예에서, 장애는 유형 II 진성 당뇨병이다. 다른 예에서, 장애는 증가된 혈압이다. 다른 예에서, 장애는 뇌졸중이다. 다른 예에서, 장애는 심장 질환이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 지방세포 형성을 감소, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 줄기세포 분화를 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 줄기세포 분화를 변경하는 방법에 관한 것이다.
일 예에서 본 명세서에 기술된 SARM은, a) 비만의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; b) 체중 감소의 촉진, 증진 또는 용이하게 함; c) 식욕의 감소, 억제, 저해 또는 저감; d) 체성분의 변경; e) 제지방 체중 또는 무지방 체질량의 변경; f) 지방을 순수 근육으로 전환; g) 비만-연계성 대사 장애, 예를 들어 고혈압, 골관절염, 진성 당뇨병, MODY, 증가된 혈압, 뇌졸중 또는 심장 질환의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; h) 지방세포 형성의 감소, 억제, 저해 또는 저감; i) 줄기세포 분화의 변경; 및/또는 j) 렙틴 수준의 변경에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM은 당뇨병을 치료하거나 그의 진행을 정지시키거나, 당뇨병의 증상을 치료함에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM은 당뇨병에 관련된 공존이환(co-morbidity)의 치료에 유용하다. 이들 병태는 고혈압, 뇌혈관 질환, 동맥경화성 관상동맥 질환, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(안 질환) 및 실명, 백내장-전신성 염증(cataracts-systemic inflammation)(적혈구 침강속도 또는 C-반응성 단백질과 같은 염증성 표지자의 상승을 특징으로 함), 선천적 결손증(birth defect), 임신 관련성 당뇨병(pregnancy related diabetes), 임신중의 고혈압 및 자간전증(pre-ecclampsia), 신장 질환(신 기능부전, 신부전 등), 신경 질환(당뇨병성 신경병증), 표재성 전신성 진균 감염증(superficial and systemic fungal infection), 울혈성 심부전, 통풍/고뇨산혈증(gout/hyperuricemia), 비만, 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 지방간 질환(비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 또는 NASH), 및 당뇨병-관련 피부 질환, 예를 들어 당뇨병성 유지방성 생괴사증(NLD: Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum), 당뇨병의 수포(Blisters of diabetes)(당뇨병성 수포증(Bullosis Diabeticorum)), 발진황색종증(Eruptive Xanthomatosis), 디지탈 스클레로시스(Digital Sclerosis), 산재성 환상 육아종(Disseminated Granuloma Annulare) 및 흑색 극세포증(Acanthosis Nigrican)을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 I-XX의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 (a) 당뇨병 유형 I; (b) 당뇨병 유형 II; (c) 내당능 장애; (d) 고인슐린혈증; (e) 인슐린 저항성 (f) 신증(nephropathy); (g) 당뇨병성 신경병증; (h) 당뇨병성 망막증 (i) 지방간 병태 (j) MODY 및 (k) 심혈관계 질환의 치료, 억제, 저해 또는 발생률 감소를 위한 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그를 함유하는 조성물은 당뇨병을 가진 개체에 연계된 질환 또는 병태에 적용하거나 이를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 I형 당뇨병을 가진 개체이다. I형 당뇨병은 췌장 베타-세포의 자가면역에 의한 파괴를 특징으로 한다. 진단시에 90%의 개체에서 면역에 의한 베타-세포 파괴의 표지자가 존재하며, 이는 글루탐산 데카복실라제(GAD), 인슐린(IAA) 및 섬세포(ICA)에 대한 항체를 포함한다. 이 형태의 당뇨병은 일반적으로 소아 및 청년에서 발생하지만, 이는 모든 연령에서 발생할 수 있다. 어린 개체는 통상적으로 베타-세포 파괴속도가 빠르고 케톤산증을 동반하는 반면에, 성인은 다년간 케톤산증을 방지하기에 충분한 인슐린 분비를 종종 유지한다. 궁극적으로, 모든 유형 I 당뇨병 환자는 정상혈당(normoglycemia)을 유지하기 위한 인슐린 요법을 필요로 한다.
일 예에서, 본 발명은 당뇨병 유형 II의 치료 방법을 제공한다. 유형 II 당뇨병은 인슐린 저항성, 및 질환의 발병 경로(pathogenesis)의 일부 단계에서 인슐린 분비의 상대적 결핍을 특징으로 한다. 분명하게 설명하면, 혈장 인슐린 농도(금식 및 식사-자극)가 일반적으로 증가되지만, 인슐린 저항성의 중증도에 "상대적"으로, 혈장 인슐린 농도는 정상적 글루코즈 항상성을 유지하기에 불충분하다. 그러나 시간이 경과함에 따라 베타 세포 부전이 진행되어 절대적 인슐린 결핍으로 이어진다. 유형 II 당뇨병을 가진 대부분의 개체는 복부내(내장) 비만(intra abdominal (visceral) obesity), 지방간을 나타내며, 이는 인슐린 저항성의 존재에 밀접하게 관련된다. 환자의 간이 인슐린 저항성을 가지게 되어 글리코겐 분해를 제어하지 못하면, 혈류에 전달되는 당이 비생리학적으로 증가한다. 간에서 생성되는 콜레스테롤 및 VLDL 입자 또한 제어를 받지 않는다. 또한, 이들 개체에서는 종종 고혈압, 지질대사 이상(높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL- 콜레스테롤 수준; 식후 고질혈증(postprandial hyperlipemia)), 및 상승된 PAI-1 수준이 나타난다. 이러한 이상증들을 통칭하여 "인슐린 저항성 증후군" 또는 "대사 증후군" 또는 비만 관련 장애라고 한다. 이들 이상증으로 인하여, 유형 II 당뇨병 환자들의 대혈관성 합병증(macrovascular complications), 예를 들어 심근경색증 및 뇌졸중의 발병 위험이 높아진다.
일 예에서, 본 발명은 당뇨성 신증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨)이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
일 예에서, 본 발명은 당뇨병성 신경병증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신경병증은 당뇨병에 의해 유발되는 신경 장애 계열에 속한다. 당뇨성 신경병증은 손, 팔, 발 및 다리의 무감각 및 간혹 통증 및 약화를 유발한다. 당뇨병의 신경학적 문제는 소화관, 심장 및 생식기를 포함하는 모든 기관계에 발생할 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 말초, 자율, 근위부 및 국소성으로 분류된다. 말초 신경병증은 발가락, 발, 다리, 손 및 팔의 감각 상실 또는 통증을 유발한다. 자율 신경병증은 소화, 장 및 방광 기능, 성적 반응, 및 발한작용(perspiration)을 변화시키며, 심장에 작용하여 혈압을 제어하는 신경에도 영향을 미칠 수 있다. 근위부 신경병증은 대퇴부, 고관절 또는 둔부의 통증을 야기하며 다리의 약화를 유발한다. 국소성 신경병증은 단일 신경 또는 일군의 신경의 갑작스런 약화를 유발하여 근육 약화 또는 통증을 야기한다. 신체의 모든 신경이 영향을 받을 수 있다.
일 예에서 본 발명은 당뇨병성 망막증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨병의 눈에 대한 영향을 당뇨병성 망막증이라고 지칭한다. 당뇨병 환자는 백내장 및 녹내장과 같은 눈의 문제가 발생할 가능성이 높다. 당뇨병성 망막증이 시각에 미치는 영향은 질환의 단계에 따라 다양하게 변화한다. 당뇨병성 망막증의 일부 공통적 증상은 침침한 시력(blurred vision)(종종 혈당 수준에 연결됨), 비문증 및 섬광증 및 갑작스런 시력 상실이다.
일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 내당능 장애를 가진 개체이다. 내당능 장애는 혈당이 정상보다는 높지만 당뇨병을 확진하기에는 충분히 높지 않은 전-당뇨 단계이다.
일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 고인슐린혈증을 가진 개체이다. 고인슐린혈증은 췌장이 과량의 인슐린을 분비하도록 하는 근원적인 문제의 신호이다. 고인슐린혈증의 가장 일반적인 원인은 인슐린 저항성으로서, 이는 신체가 인슐린의 작용에 대해 저항성을 갖게 되어, 췌장이 더 많은 인슐린을 만들어 보상하려 하는 병태이다. 고인슐린혈증은 II형 당뇨병과 관련있다.
일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 인슐린 저항성을 가진 개체이다. 인슐린 저항성은, 정상적인 양의 인슐린으로는 지방, 근육 및 간세포에서 정상적인 인슐린 반응을 일으키기에 불충분한 병태이다. 지방세포의 인슐린 저항성은 저장된 트리글리세리드의 가수분해를 유발하며, 이는 혈장내 유리 지방산을 상승시킨다. 근육의 인슐린 저항성은 글루코즈 흡수를 감소시키는 반면에, 간의 인슐린 저항성은 글루코즈 저장을 감소시키며, 두 가지 효과는 모두 혈당을 상승시키는 작용을 한다. 인슐린 저항성에 기인하는 높은 혈장 인슐린 및 글루코즈 수준은 종종 대사 증후군 및 유형 II 당뇨병을 유발한다.
일반적으로 당뇨병 및 간 비만(liver obesity)은, 표적 조직에서 지방 축적 및 인슐린 저항성, 즉 주로 골격근 및 간에서의 인슐린 작용의 저하를 촉진하는 유리 지방산(FFA)의 상승된 수준에 연계된다. 인슐린의 주된 역할은 간으로부터의 글루코즈 송출을 감소시키는 것이다. FFA는 간에서의 당신생(hepatic gluconeogenesis)을 자극하며, 이는 "간의 자동조절(hepatic autoregulation)"이라고 지칭되는 보상성 과정인 간에서의 글리코겐 분해(hepatic glycogenolysis)의 감소가 병행되는 한, 그 자체로서는 간으로부터의 글루코즈 송출을 증가시키지 않는다. FFA는 인슐린 분비를 자극하고, 인슐린은 글리코겐 분해를 유도하는 글루카곤의 분비를 저해함으로써 글리코겐 분해를 부분적으로 차단한다. 그러나, FFA 수준의 상승이 장기화되면 간에서의 인슐린 저항성이 유발되어 간의 자동조절이 파괴됨으로써 간의 글루코즈 생산이 증가하고 유형 II 당뇨병이 발생한다. 지방간 및 간의 인슐린 저항성은 고혈당증 및 유형 II 당뇨병의 주요 원동력이다.
일 예에서, 본 발명은 지방간을 저해(개선)하여 간에서의 인슐린 저항성을 저해(개선)함으로써 유형 II 당뇨병의 기본 문제를 해결하는 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM) 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00047
다른 예에서, 당뇨병은 유형 I 당뇨병이다. 다른 예에서, 당뇨병은 유형 II 당뇨병이다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트(SARM) 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 당뇨병 발생을 치료, 억제, 저해 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00048
다른 예에서, 당뇨병은 유형 I 당뇨병이다. 다른 예에서, 당뇨병은 유형 II 당뇨병이다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트(SARM) 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 내당능 장애를 가진 인간 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00049
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트(SARM) 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 고인슐린혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00050
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트(SARM) 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 인슐린 저항성을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00051
다른 예에서, 인슐린 저항성의 치료는 실시예 5에 예시되어 있다.
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 당뇨성 신증을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00052
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 당뇨병성 신경벼증을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00053
일 예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 당뇨병성 망막증을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00054
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 지방간 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00055
일 예에서, 본 발명은 화학식 III의 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물 또는 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112015032741816-pat00056
일 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체 대사 산물, 약학적 으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을, 지방 침착(fat deposit)으로 인한 간 상해 및 동맥경화를 치료, 예방 또는 저해하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, a) 동맥경화의 치료, 예방, 억제, 저해, b) 지방 침착으로 인한 간 상해의 치료, 예방, 억제, 저해를 위한 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM은 a) 동맥경화의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; b) 지방 침착에 의한 간 상해의 치료, 예방, 억제, 저해에 있어서 유용하다.
일 예에서 동맥경화는, 동맥의 가장 안쪽 층의 상해로 시작될 수 있는 느리고 복합적인 질환을 지칭한다. 다른 예에서 동맥 벽의 상해의 원인은, a) 혈중 콜레스테롤 수준의 상승; b) 높은 혈압; c) 흡연; d) 당뇨병을 포함할 수 있다. 다른 예에서는, 흡연이 동맥경화를 심하게 악화시키고 관상동맥, 대동맥 및 다리의 동맥에서 그의 진행을 가속화시킬 수 있음에도 불구하고, 흡연자의 상기 병태를 치료할 수 있다. 마찬가지로, 다른 예에서 본 발명의 방법은, 동맥경화의 위험이 높은, 조발성 심혈관 질환의 가족력을 가진 개체의 치료에 있어서 유용할 수 있다.
일 예에서, 지방 침착에 의한 간 상해는, 간의 염증에 연계되거나 이를 유발할 수 있는 지방간을 형성하는, 간세포 내의 지방 축적을 지칭한다. 이는 간의 반흔 및 경화를 유발할 수 있다. 반흔이 광범위해지면, 이를 간경변(cirrhosis)이라고 지칭한다.
다른 예에서 지방은 간에 비만으로서 축적된다. 다른 예에서 지방간은 또한 진성 당뇨병, 높은 혈중 트리글리세리드, 및 알콜 과용에 연계된다. 다른 예에서 지방간은 결핵 및 영양실조, 비만을 위한 장 우회술, 과량의 체내 비타민 A와 같은 특정 질병, 또는 발프로산(상표명: 데파켄/데파코트(Depakene/Depakote) 및 코르티코스테로이드(코르티손, 프레드니손)와 같은 특정 약물의 사용과 함께 발생할 수 있다. 간혹 지방간은 임신 합병증으로서 발생한다.
일 예에서, 신장 질환을 가진 개체, 특히 말기 신질환(ESRD)을 가진 남성 개체는 성선기능 저하증을 겪으며, 일부는 동시에 중간 내지 중증의 단백칼로리 영양실조(PEM)에 걸리고, 이는 더 높은 용량의 EPO 필요성, 낮은 QOL 지수, 및 높은 사망률을 유발한다. 많은 경우에 성선기능 저하증과 연계된 다른 증상, 예를 들어 피로, 식욕 상실, 근육 약화 등을 경험한다. 일부 예에서 본 발명의 치료 방법은, 신장 질환 또는 장애에 의해 개체에게 발생하는, 성선기능 저하증에 연계된 증상의 치료에 있어서 유용하다.
일 예에서, 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨)이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
신질환의 또 다른 동반 인자(comorbid factor)는 고혈압이다. 일부 예에서, 본 발명에 따른 신질환의 치료는, SARM 및 고혈압 치료제의 동시 치료를 포함할 수 있다.
일 예에서, 화합물 및/또는 조성물 및/또는 그의 사용 방법은 인간 개체의 치료를 위한 것이며, 여기에서 일 예에서는 개체는 남성이거나, 다른 예에서는 개체는 여성이다.
본 발명의 방법을 포함하여, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 노화에 연계된 병태를 포함한다. 일 예에서 본 명세서에 기술된 SARM은, a) 노화-관련 기능성 감쇄(ARFD: Age-related functional decline); b) ARFD의 역전 또는 예방; c) 고령자의 ARFD의 역전 또는 예방; d) ARFD-유도성 근육 감소증 또는 골감소증의 역전 또는 예방; e) 남성 갱년기, 남성 갱년기 혈관운동성 증상; f) 남성 갱년기 여성형 유방, 근육 강도/기능; g) 골강도/기능; h) 분노; i) 무력증(asthenia); j) 만성 피로 증후군; k) 인지장애; 및/또는 l) 인지 기능 개선에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물은 염증 및 관련 장애의 치료, 예를 들어 a) 관절염의 예방, 치료 또는 역전; b) 관절염 병태, 예를 들어 베체트병(자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis)), 윤활낭염(bursitis), 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트 결정(CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate crystal), 침착 질환(deposition disease)(또는 가성통풍(pseudogout)), 손목굴 증후군, 결합 조직 장애, 크론병, 에를러-단로스 증후군(EDS), 섬유근통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장질환(IBD: inflammatory bowel disease), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 전신성 홍반 루푸스(SLE), 라임병, 마르판 증후군, 근염, 골관절염, 결절 다발동맥염, 류머티스 다발성 근통, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 라이터 증후군, 류머티스 관절염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 건염(tendonitis) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 예방, 치료 또는 역전; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 역전에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 의원성 효과(iatrogenic effect), 예를 들어 급성 피로 증후군(수술 후) 또는 안드로겐-박탈 요법(ADT) 유도성 부작용, 예를 들어 근육량 감소, 근육 강도 감소, 쇠약, 성선기능 저하증, 골다공증, 골감소증, BMD 감소 및/또는 골량 감소의 예방에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 단독 활성 성분으로서 투여함을 포함한다. 그러나, SARM 화합물을 하나 이상의 치료 약제와 조합하여 투여함을 특징으로 하는, 당뇨병 및 관련 장애, 호르몬 요법, 안구 건조증, 비만, 전립선암 치료, 전립선암 진행의 지연, 및 전립선암 재발의 예방 및/또는 치료, 남성 피임; 골다공증 치료, ADIF에 연계된 병태의 치료 및 만성 근육 소모의 치료 및/또는 예방을 위한 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 약제는 LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕타제 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이트(SERM), 프로게스테론, 에스트로겐, PDE5 저해제, 아포몰핀, 비스포스포네이트, 및 하나 이상의 부가적 SARM을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
따라서, 일 예에서, 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 당뇨병 약물과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 가역적 항안드로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 항에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 항암제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 5-알파 리덕타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 아로마타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 프로게스틴과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이트(SERM)와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 프로게스테론과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 PDE5 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 아포몰핀과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 비스포스포네이트와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, SARM 화합물을 하나 이상의 부가적 SARM과 조합하여 투여함을 포함한다. 일부 예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물 및 본 명세서에 기술된 약제를 함유하는 복합제제를 포함한다. 일부 예에서, 복합제제는 예를 들어 치료할 환자 아군의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 방법은 단일 환자의 필요를 충족시키는 맞춤형 의료(personalized medicine) 방법을 포함한다. 일 예에서, 상이한 필요는 특정 질환, 질환의 중증도, 환자의 전반적인 의학적 상태, 또는 환자의 연령에 기인할 수 있다. 일부 예에서, 맞춤형 의료는 의학적 중재의 전달을 더 잘 표적화하기 위한 게놈 데이터의 적용이다. 일부 예에서 맞춤형 의료 방법은, 본 발명의 신제품의 발견 및 임상 시험의 수단으로서 이용된다. 일 예에서 맞춤형 의료는, 특정 질환 또는 병태에 대한 환자의 질병 소질(predisposition)을 결정하는데에 도움이 될 수 있는 임상적으로 유용한 진단 수단의 적용을 포함한다. 일부 예에서 맞춤형 의료는, 환자 및 건강한 개체 양자 모두의 분자적 분석을 이용하여 제약 및 진단법의 발견 및 개발의 모든 단계에 걸쳐 결정을 안내하고; 이러한 지식을 임상 진료에 적용하여 개선된 예방, 진단, 치료 및 관찰 방법을 통해 정확한 양질의 의료를 더욱 효율적으로 전달하는 포괄적 접근방법이다.
본 명세서에 기술된 임의의 SARM의 임의의 용도는 본 명세서에 기술된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명의 구체예를 대표하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직일 예를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나 이들은 어떤 경우에도 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1: 무손상 대조군에 대한 백분율로서 나타낸, 식 III의 화합물을 처리한 랫의 장기 무게. * 무손상 대조군 대비 P-값 < 0.05.
도 2: 무손상 대조군에 대한 백분율로서 나타낸, 식 III의 화합물을 처리한 거세 랫의 장기 무게. * 무손상 대조군 대비 P-값 < 0.05.
도 3: 옥산드롤론과 비교한, 거세 랫에서의 식 III의 화합물의 농도-반응 장기 무게 유지 곡선.
도 4: 거세한 랫에서 식 III의 화합물에 대한 농도-반응 장기 무게 유지 곡선. 항문 거근(▲), 전립선(○) 및 정낭(■)의 Emax 및 ED50 수치는, WinNonlin®의 시그모이드 Emax 모델을 이용한 비선형 회귀 분석으로 구하였다.
도 5 : 무손상 대조군에 대한 백분율로서 나타낸, 식 III의 화합물을 처리한 거세 랫의 장기 무게. * 무손상 대조군 대비 P-값 < 0.05.
도 6 : 거세 랫에서의 식 III의 화합물에 대한 장기 무게 재성장 농도-반응 곡선. 항문 거근(▲), 전립선(○) 및 정낭(■)의 Emax 및 ED50 수치는, WinNonlin®의 시그모이드 Emax 모델을 이용한 비선형 회귀 분석으로 구하였다.
도 7 : 랫에서의 식 III의 화합물에 의한 콜레스테롤 감소
도 8: 화합물 III을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg, 및 3 mg의 투여량으로 이용한 모든 개체에서의 총 제지방 중량 증가.
도 9: 화합물 III을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg, 및 3 mg의 투여량으로 이용한 모든 개체에서의 총 지방 중량 증가.
도 10: 아반디아, 글리피지드 및 화합물 III의 인슐린 내성 결과(인슐린, 글루코스 및 HOMA-IR 수치 포함).
도 11: 랫에서 화합물 III에 의한 가자미근 근력의 향상
도 12: 대퇴 원위부의 pQCT 분석에 의해 결정한 지주골의 골밀도 12A. 재건을 보이는 랫의 대퇴 원위부 12B. 대퇴 원위부의 BV/TV 분석 12C. 대퇴 원위부의 지주 수 12D.
도 13 : 개 수컷과 암컷의 혈장내 화합물 III의 순환 농도를 나타낸 그래프.
도 14 : DHT 또는 SARM 반응성 AR 동원을 나타낸다. 도 14A는 DHT, SARM 또는 DHT + SARM에 대한 반응으로 AR을 현저하게 동원하는 프로모터의 수가 비히클 보다 많음을 나타낸 밴다이어그램(Ven diagram)이다. 도 14B는 DHT(무늬 없음), SARM(검정색 부분) 또는 DHT 또는 SARM에 공통적인 프로모터(빗금)에 대해 반응하여, 프로모터에 AR가 점유하는 공지된 기능(1023)으로 분석한 유전자의 분류이다. 도 14C는 DHT, SARM 또는 DHT + SARM에 대해 반응하는, 안드로겐 반응성 AR 직접 타겟 유전자 프로모터를 컴퓨터를 통해 산출한 것이다. AR 프로모터 분석 실험으로부터 결정된 인간과 오소로그(orthologous) 마우스 서열을 ARF 존재에 대해 검색하였다.
도 15: DHT 또는 SARM에 대한 반응으로 SRC-1의 동원을 나타낸다. 도 15A는 실시간 정량 PCR로 측정한 PSA 인핸서 동원을 나타낸다. 수치는 전체 입력 DNA 풀에서 검출된 타겟에 대한 IP DNA 풀에서 검출된 타겟의 비로서 나타낸다. 무색 막대는 비히클 처리한 군이고, 검정 막대는 DHT 처리군이고, 빗금 막대는 SARM 처리군이다. 도 15B는 DHT, SARM 또는 DHT + SARM에 대한 반응으로 비히클 대비 프로모터를 현저하게 동원하는 SRC-1의 수를 나타낸 밴다이어그램이다. 도 15C는 DHT(무색 영역), SARM(검정 영역) 또는 DHT 및 SARM에 공통적인 프로모터(빗금 영역)에 대한 반응으로 SRC-1에 의해 프로모터가 점유되는 공지된 기능(1015)으로 분석한 유전자의 분류를 나타낸다. 도 15D는 DHT, SARM 또는 DHT + SARM에 대한 반응으로 SRC-1 타겟 유전자 프로모터에서의 안드로겐 반응성 요소를 컴퓨터를 통해 계산한 것이다. SRC-1 프로모터 분석 실험으로부터 결정된 인간과 오소로그(orthologous) 마우스 서열을 ARF 존재에 대해 검색하였다.
도 16: 도 16A는 다양한 프로모터에 대한 AR 동원을 나타낸 것이다. LNCaP 세포는 6일간 1% csFBS에서 유지시켜, 기본 전사 인자의 보충을 낮추고, 비히클(무색 막대), 100 nM DHT(검정 막대) 또는 SARM(빗금 막대)을 60분간 처리하였다. AR 항체로 ChIP 분석을 수행하고, 분석에서 유의성을 보이는 다양한 프로모터에 대한 동원을 실시간 rtPCR 프라이머 및 프로브를 이용하여 측정하였다. 수치는 전체 입력 DNA 풀에서 검출된 타겟에 대한 IP DNA 풀에서 검출된 타겟의 비로서 나타낸다. 실험은 3세트로 수행하였다. 도 16B는 AR을 보충하는 프로모터의 유전자 전사를 측정한 결과를 나타낸 것이다. 유전자 전사는 유지시킨 LNCaP 세포를 1% csFBS (STAT5B, GAS7, APIG1, AXIN1, ATM 및 MSX-1) 또는 전혈청(full serum)(NFkB1E)으로 처리함으로써 측정하였다. 세포를 비히클(무색 막대), DHT(검정 막대) 또는 SARM(빗금 막대)로 처리하였다. RNA를 추출하였고, 실시간 rtPCR은 비히클 처리 샘플에서 P<0.05의 유의성을 보였다. IP-면역침강; ChIP-크로마틴 면역침강.
도 17: 도 17A는 다양한 프로모터에 대한 SRC-1 동원을 나타낸 것이다. LNCaP 세포는 6일간 1% csFBS에서 유지시켜, 기본 전사 인자 보충을 낮추고, 비히클(무색 막대), 100 nM DHT(검정 막대) 또는 SARM(빗금 막대)을 지정된 기간동안 처리하였다. SRC-1 항체로 ChIP 분석을 수행하고, 분석에서 유의성을 보이는 다양한 프로모터에 대한 동원을 정량적인 실시간 rtPCR(표 1의 프라이머 및 프로브)을 이용하여 측정하였다. 수치는 전체 입력 DNA 풀에서 검출된 타겟에 대한 IP DNA 풀에서 검출된 타겟의 비로서 나타낸다. 실험은 3세트로 수행하였다. 도 17B는 1시간 동안 100 nM DHT 또는 SARM을 처리한 LNCaP 세포에서 SRC-1과 SHC-1의 상호작용을 나타낸 것이다. 단백질 추출물은 IgG 또는 SHC-1 항체로 면역침강하였다. 도 17C는 1%csFBS에서 비히클(무색 막대), DHT(검정 막대) 또는 SARM(빗금 막대)을 첨가하여 유지시킨 LNCaP 세포의 프로모터에 동원되는 SRC-1의 유전자 전사를 측정한 결과를 나타낸 것이다. 유전자 전사는 실시한 RT-PCR로 측정하였다. 도 17D는 AR 및 SRC-1에 의해 DHT 또는 SARM에 대해 반응하여 점유된 프로모터의 전체 리스트를 비교한 밴다이어그램이다. 1% csFBS (STAT5B, GAS7, APIG1, AXIN1, ATM 및 MSX-1) 또는 전혈청(full serum)(NFkB1E)으로 처리함으로써 측정하였다.
실시예 1 :
온전한 개체 및 ORX 개체에서의 화합물 III의 안드로겐성 & 동화 활성
재료 및 방법:
체중이 약 200 g인 수컷 스프라크-돌리 랫 하를란 바이오프로덕트 포 사이언스(Harlan Bioproducts for Science)(Indianapolis, IN)로부터 구매하였다. 동물은 12 시간 명/암 주기로 사료(7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) 및 물을 자유 공급하며 관리하였다. 동물 프로토콜은 테네시 대학의 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)로부터 검토 및 승인받았다. 온전한 동물에서의 화합물 III의 동화 작용과 안드로겐성 작용을 평가하고, 옥산드롤론과 비교하였으며, 단기 거세한(ORX) 동물에서도 용량 반응을 잘 평가하였다. 만성적인(9일) ORX 랫에서의 화합물 III의 재생 작용도 평가하였다.
화합물을 칭량하여 PEG 300(Acros Organics, NJ)으로 희석한 10% DMSO(Fisher)에 용해시켜 적절한 투여량 농도를 제조하였다. 동물은 케이지 당 2 내지 3 마리 동물의 그룹으로 사육하였다. 그룹 당 4 내지 5 마리 동물로 구성된 7개 그룹 중 하나에 온전한 동물 및 ORX 동물을 무작위로 배정하였다. 대조군(온전 및 ORX)에는 비히클을 매일 투여하였다. 화학식 III은 위관 영양법에 의해 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량으로 온전 및 ORX 그룹에 투여하였다.
용량-반응 평가를 위해, 거세 동물(실험 당일)을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1 mg/day의 용량 그룹으로 무작위 배정하였다. 투약은 ORX 후 9일째에 시작하였으며, 14일간 위관 영양법으로 매일 투여하였다. 14일간의 투약 요법 후 동물을 마취중에(케타민/자일라진, 87:13 mg/kg) 희생시키고 체중을 기록하였다. 또한, 복측 전립선(ventral prostate), 정낭(seminal vesicles) 및 항문 거근(levator ani muscle)을 적출하여 개별적으로 칭량하고, 체중에 대해 표준화하여 온전 대조군에 대한 백분율로 나타내었다. 스튜던트 T-테스트를 사용하여 개별적인 용량 그룹을 온전 대조군에 비교하였다. 유의성은 P-수치 < 0.05로서 선험적으로 정의하였다. 안드로겐성 활성의 측정으로서 복측 전립선 및 정낭 중량을 평가하였고, 동화작용성 활성의 측정으로서 항문 거근의 중량을 평가하였다. 복부 대동맥(abdominal aorta)으로부터 혈액을 채취하여 원심분리하고 혈청 호르몬 수준의 결정에 앞서 혈청을 -80 ℃에 냉동하였다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 난포자극 호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
화합물 III 처리 후의 전립선 무게는, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/day을 투여한 온전한 대조군에 대해 각각 111% ± 21%, 88% ± 15%, 77% ± 17%, 71% ±16%, 71% ± 10%, 및 87% ± 13%였다(도 1). 마찬가지로, 정낭의 무게는, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/day을 투여한 온전한 대조군에 대해 각각 94% ± 9%, 77% ± 11%, 80% ± 9%, 73% ± 12%, 77% ± 10% 및 88% ± 14%로 감소하였다(도 1). 그러나, 모든 용량 그룹들에서, 온전한 대조군에 비해, 모의 실험 동물의 항문 거근의 중량은 현저하게 증가되었다. 항문 거근의 중량은, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/day을 투여한 온전한 대조군에 대해 각각 120% ± 12%, 116% ± 7%, 128% ± 7%, 134% ± 7%, 125% ± 9% 및146% ± 17%였다(도 1).
거세 랫에서 화합물 III을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/day로 투여한 후의 동화성 근육/전립선 비율은 각각 7.56, 4.28, 2.21, 2.19, 1.57 및 1.75였다.
화합물 III은 부분적으로 거세 후 전립선의 무게를 유지시켰다. 비히클 처리한 ORX 대조군의 전립선 무게는 온전한 대조군에 대해 5% ± 1%로 감소하였다. 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day 용량에서, 화합물 III은 전립선 무게를 온전한 대조군에 대해 각각 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% ± 19%, 56% ± 9%, 80% ± 28% 및 74 ± 12.5%로 유지시켰다(도 2).
화합물 III은 또한 ORX 동물에서 정낭의 무게를 부분적으로 유지시켰다. 거세 대조군의 정낭 무게는 온전한 대조군에 대해 13% ± 2%로 감소하였지만, 화합물 III을 처리한 동물의 경우 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day을 투여한 후, 온전한 대조군에 대해 12% ± 4%, 17% ± 5%, 35% ± 10%, 61% ± 15%, 70% ± 14% 및 80% ± 6%였다(도 2).
ORX 대조군에서, 항문 거근의 무게는 온전한 대조군의 55% ± 7%로 감소하였지만, 화합물 III를 처리한 동물에서는 모두 유지되었으며, 모든 용량에서, > 0.1 mg/day에서 항문 거근의 중량이 증가하였고, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day의 용량에서 온전한 대조군의 무게에 대해 59% ± 6%, 85% ± 9%, 112% ± 10%,122% ± 16%, 127 ± 12% 및 130 ± 2%였다(도 2).
온전한 랫에서의 화합물 III 처리 후의 항문 거근의 무게는, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day 용량에 대해, 온전한 대조군 대비 120% ± 10%, 118% ± 5%, 130% ± 5%, 135% ± 5%, 122% ± 10% 및 145% ± 20%였다.
온전한 랫에 화합물 III을 처리한 후의 전립선 무게는 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day 용량에 대해, 온전한 대조군 대비 각각 110 ± 10%, 90% ± 15%, 80% ± 15%, 70% ± 15%, 70% ± 15% 및 90% ± 15%였다.
화합물 III을 1 mg/day로 처리한 약리학적 결과, 전립선 무게는 온전한 대조군의 87% ± 13%였고, 항문 거근은 온전한 대조군의 146% ± 17%였다. 화합물 III은 거세 후 전립선의 무게를 온전한 대조군에 대해 74 ± 12.5%로 유지시켰고, 항문 거근의 무게는 온전한 대조군의 130 ± 2%로 유지시켰다. 화합물 III 0.1 mg/day은 항문 거근의 무게를 100%를 회복시켰지만, 전립선 무게는 51 ± 20% 회복시켰다.
옥산드롤론을 처리한 ORX 동물에서는 화합물 III 보다 동화활성이 낮아, 항문 거근의 무게는 온전한 대조군의 50%였으며, 0.1-1 mg/day으로 투여하였을 때 투여량 의존적인 양상을 나타내지 않았다(도 3).
WinNonlin®에서 비선형 회귀 분석으로, 각 조직에서 Emax 및 ED50을 결정하여, 도 4에 나타내었다. ED50은 Emax인 최대 반응의 50%를 발생시키는 화합물 III의 용량을 의미한다. 전립선, 정낭 및 항문 거근 각각의 Emax 값은 각각 83% ± 25%, 85% ± 11% 및 131% ± 2%였다. 전립선, 정낭 및 항문 거근의 ED50은 각각 0.09 ± 0.07, 0.17 ± 0.05 및 0.02 ± 0.01 mg/day였다.
혈청 호르몬 분석
동물에서의 혈청내 LH 및 FSH 농도를 표 1에 나타낸다. LH는 온전한 동물과 거세 동물 모두에서 화합물 처리에 따른 용량-의존적인 방식으로 감소되었다. 용량 > 0.1 mg/day을 처리한 후, LH 농도는 정량 한계 보다 낮았다(0.07 ng/mL). ORX 동물에서, 용량 0.1 mg/day 처리시 LH 수치가 온전한 대조군에서 관찰된 LH 농도로 회복되었다. 유사한 결과는 FSH에서도 관찰되었다. 온전한 대조군은, 0.75 및 1 mg/day의 용량에서 FHS 농도의 현저한 감소가 관찰되었다. ORX 동물에서, FSH 수치의 용량-의존적인 감소가 관찰되었다. ORX 동물에서는, 화합물 III의 용량 > 0.1 mg/day 처리시 FSH 수치가 온전한 대조군의 FSH 수치로 회복되었다.
Arm 1 및 Arm2에서 동물의 혈청내 LH 및 FSH 수치. aP<0.05 vs. 온전한 대조군. bP<0.05 vs. ORX 대조군.
　화합물 III
(mg/day)		 황체형성 호르몬 여포 자극 호르몬
온전
(ng/ml)		 ORX
(ng/ml)		 온전
(ng/ml)		 ORX
(ng/ml)
비히클 0.281 ± 0.126b 9.66 ± 1.13a 6.40 ± 1.58b 43.45 ± 4.97a
0.01 0.195 ± 0.106b 8.45 ± 2.44a 5.81 ± 0.31b 36.23 ± 7.75a
0.03 0.176 ± 0.092b 4.71 ± 1.72a,b 5.74 ± 0.78b 40.15 ± 3.33a
0.1 0.177 ± 0.058b 0.778 ± 0.479b 6.60 ± 1.06b 20.69 ± 3.52a,b
0.3 < LOQ < LOQ 5.32 ± 1.80b 8.73 ± 2.25b
0.75 < LOQ < LOQ 4.30 ± 0.62a,b 7.19 ± 1.11b
1 < LOQ < LOQ 4.38 ± 0.42a,b 6.33 ± 0.70b
지연성(delayed) 투약 후 안드로겐 & 동화 활성
화합물 III은 부분적으로 ORX 동물의 전립선 및 정낭의 무게를 회복시켰다. 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day 투여 그룹에서, 전립선 무게는 온전한 대조군에 대해 각각 9% ± 3%, 11% ± 3%, 23% ± 5%, 50% ± 13%, 62% ± 12% 및 71% ± 5%로 회복되었고, 정낭의 무게는 각각 온전한 대조군의 7% ± 1%, 9% ±1%, 23% ± 8%, 49% ± 5%, 67% ± 12% 및 67% ± 11%로 회복되었다. 화합물 III을 > 0.1 mg/day으로 투여한 경우, 항문 거근이 완전히 회복되었다. 항문 거근은, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/day의 용량에서, 각각 56% ± 7%, 82% ± 9%, 103% ± 11%, 113% ± 11%, 121% ± 7% 및 120% ± 7%로 회복되었다. 결과는 도 5에 그래프로 나타내었다. WinNonlin®에서 비선형 회귀 분석으로, 각 조직에서 Emax 및 ED50을 결정하여, 도 6에 나타내었다. 전립선, 정낭 및 항문 거근 각각의 Emax 값은 각각 75% ± 8%, 73% ± 3% 및 126% ± 4%였다. 전립선, 정낭 및 항문 거근의 ED50은 각각 0.22 ± 0.05, 0.21 ± 0.02 및 0.013 ± 0.01 mg/day였다.
실시예 2
콜레스테롤 수치의 SARM 감소
재료 및 방법:
스프라크-돌리 랫 100마리(수컷 50마리, 암컷 50마리)를, 비히클 단독 (PEG300:40% Cavasol® [75/25 (v/v)]) 및 화합물 III를 이용하는 4가지 투약 그룹으로 구성된, 5개의 그룹(그룹 당 n = 10)으로 나누었다. 동물에게, 최근 체중에 따라 0, 3, 10, 30 또는 100 mg/kg의 투여량으로 화합물 III을 경구 위관 공급에 의해 매일 1회 투여하였다. 실험 기간 동안, 랫은 물과 하를란 타클라드 설취류 사료인 실험 식이에 접근가능하게 하였다. 28일간 연속 투여한 후, 동물을 하룻밤 금식시킨 다음, 혈액을 채혈하여 혈청을 수득하였다. 총 콜레스테롤의 혈청 수치를 자동화된 실험실 분석 방법으로 측정하였다.
결과:
비히클 단독군(0 mg/kg)의 수컷 및 암컷 랫의 혈청내 총 콜레스테롤 수치는 각각 92 ± 13.5 및 102 ± 13 mg/dL였다. 이 수치는 테스트 실험의 정례적인 범위내인 것으로 간주되었다. 화합물 III을 3 mg/kg 또는 그 이상으로 매일 경구 투여하였을 때, 수컷 및 암컷 랫 모두에서 총 콜레스테롤 수치의 현저한 감소를 초래하였다. 3 mg/kg의 용량의 경우, 비히클 대조군 동물에 비해, 총 콜레스테롤은 약 30% 감소하였으며, 수컷 및 암컷은 각각 63 ± 17.4 및 74 ± 14.2 mg/dL이었다. 최고 용량 그룹(매일 100 mg/kg)에서 약간의 높은 효과가 나타났지만, 일반적으로, 용량-반응 관련성은 스프라크-돌린 랫에서의 총 콜레스테롤 수치 감소에서는 관찰되지 않았다. 결과는 도 7에 그래프로 나타낸다.
실시예 3
인간 임상 실험에서, SARM 의 제지방 체중 촉진 및 지방량 감소
노년층 남성 60명(연령 >60)과 폐경 여성 60명(성선 감소증 무, 골다공증 무, 운동 프로그램 무, 조절 식이 무)으로 이루어진, 그룹 당 인간 개체 24명(남성 12명 및 여성 12명)으로 이루어진 5개 그룹에게는 각각 무작위 이중 맹검 연구 설계로 투약하였다. 각 개체에게는 화합물 III(또는 동일 부피의 위약)을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg으로 90일 처리 동안 용액 또는 실험 캡슐 형태로 투여하였다. 총 제지방 체중(DEXA=dual energy x-ray absorptiometry), 지방량 및 성능을 분석하였다.
결과:
총 제지방 체중( DEXA ) 효과
모든 개체(평균 연령 = 64살)(n=114)에서, 화합물 III을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg으로 처리한 후, 제지방 체중(LBM)은 용량-의존적으로 증가하였다(도 8).
화합물 III을 3 mg으로 처리하였을 때 LBM은 기준에 비해 약 3.1 ± 3.4%로 증가하였으며, p는 < 0.0001(ANOVA)이었다. 화합물 III을 1 mg으로 처리하였을 때 기준에 비해 1.3 ± 2.7%로 증가하였고, p = 0.020 (ANOVA)이었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
기준
평균 ± SD (g)		 44615 ± 96.7 46400 ± 9350 45258 ± 10103 48154 ± 10590 45031 ± 10255
베이스라인 대비 평균 절대 변화량 ± SD (g) -73.2 ± 1126.8 164.0 ± 868.2 78.0 ± 1150.3 588.7 ± 1257.5 1246.3 ± 1288.0
p-수치(위약 대비) 0.474 0.651 0.055 <0.001
p-수치(기준 대비) 0.754 0.838 0.741 0.020 <0.0001
베이스라인 대비 평균 변화율% ± SD 0.1 ± 2.7 0.3 ± 2.0 0.4 ± 2.7 1.3 ± 2.7 3.1 ± 3.4
여성(평균 연령 63세)(n=56)의 경우, 화합물 III를 3 mg으로 투여하였을 때 LBM은 용량-의존적으로 증가하였고, 기준 대비 1.7 kg 증가, 위약 대비 1.4 kg 증가를 보였으며, p = 0.02 (ANOVA)이었다. 화합물 III을 1 mg으로 투여한 경우, 여성의 경우, 기준 대비 0.4 kg 증가가 나타났으며, 위약과는 차이가 없었으며, p = 0.884 (ANOVA)였다.
남성(평균 연령 66세)(n=58)의 경우, 화합물 III를 1 mg으로 투여하였을 때 LBM은 용량-의존적으로 증가하였고, 기준 대비 0.7 kg 증가, 위약 대비 1.2 kg 증가를 보였으며, p = 0.03 (ANOVA)이었다. 화합물 III을 3 mg으로 투여한 경우, 남성의 경우, 기준 대비 1 kg 증가가 나타났으며, 위약 대비 1.4 kg 증가하였으며, p = 0.005(ANOVA)였다.
지방량( DEXA ) 효과
화합물 III을 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg의 용량 처리한 경우, 모든 개체에서 총 지방량이 용량-의존적으로 감소하였으며, p 값은 각각 0.242, 0.085 및 0.049였다. 개체들 모두, 0.1 mg에서 지방량이 증가하였다(도 9). 3 mg에서는 위약 대비 0.6 kg, 기준 대비 0.3 kg(0.4%) 감소하였고, p=0.049였다.
위약
(gr)		 0.1 mg
(gr)		 0.3 mg
(gr)		 1 mg
(gr)		 3 mg
(gr)
베이스라인 평균 ± SD(g) 20807 ± 8689 23355 ± 6019 21555 ± 6694 22561 ± 5659 20493 ± 6932
베이스라인 대비 평균 절대 변화량 ± SD(g) 304.7 ± 1105.2 222.47 ± 958.0 -65.4 ± 1055.0 -255.1 ± 948.0 -321.9 ± 1282.0
p-수치(위약 대비) 0.793 0.242 0.085 0.049
베이스라인 대비 평균 변화율% ± SD 1.3 ± 7.1 1.3 ± 5.1 0.2 ± 5.1 -1.3 ± 4.4 -0.4 ± 6.9
지방이 감소된 부위는, 남성과 여성에서 상이하였다. 남성의 경우, 3 mg에서는 몸체/복부에서 위약 대비 1.4 kg(및 베이스라인 대비 0.5 kg) 감소하고(p=0.237), 1 mg에서는 위약 대비 1.7 kg(및 베이스라인 대비 0.8 kg) 감소하는 경향이 있었다. 여성의 경우, 1 mg (p=0.038) 및 3 mg (p=0.212) 처리시, 허벅지와 다리에서 위약 대비 약 1 kg(및 베이스라인 대비 0.5 kg) 감소하는 경향이 있었다.
위약 1 mg 3 mg
여성 529 ± 1210 -514 ± 941
0.038		 -50.2 ± 909
0.212
남성 91.8 ± 1013 -8.26 ± 949
0.810		 -540 ± 1486
0.237
모든 개체에서, p = 0.02 (ANOVA)인 1 mg 용량 및 p = 0.006 (ANOVA)인 3 mg 용량에서, 순근육량(lean muscle mass)에 상대적이 총 조직 지방율은 용량-의존적인 양상으로 감소되었다. 화합물 III을 1 mg 처리한 경우와, 남성에게 동일 투여량을 투여한 경우와 비교하여, 3 mg을 투여한 여성에서의 조직율 감소가 가장 높았다.
성능 효과
신체 성능(질적 LBM의 증가를 반영함)을 분석하기 위해, 계단 오르기(시간과 힘) 실험을 수행하였다. 개체들에게 12 계단을 오르게 하였고, 시간(속도)과 힘의 함수 데이타를 수득하였다.
속도: 계단 12개를 오르는데 소요되는 시간의 용량-의존적인 감소가, 화합물 III을 3 mg으로 투약한 경우에 관찰되었으며, 시간은 15.5% 감소하였다(p=0.006, ANOVA).
발휘력: 용량-의존적인 힘 증가가 관찰되었다. 화합물 III을 3 mg으로 투여한 개체에서 위약군(p=0.005, ANOVA) 보다 25.5% 이상의 힘이 관찰되었다. 62 watts 증가는 약 8배로, 약 중년 내지 노년의 비운동인에게서 임상적으로 유의한 것으로 간주된다.
따라서, 화합물 III은 남성과 여성 모두에서 제지방 체중을 증가시키고, 지방율을 감소시켰다. 이러한 제지방 체중 향상은 계단 오르기의 성능 및 힘 개선으로 전환되었는데, 이는 특히 화합물 III가 노년층과 암 또는 만성 신장 질환과 같은 병태가 근 소모증을 초래한 개체에서 임상적인 효과를 제공한다는 것을 시사한다.
골량 효과
골 미네랄 밀도(BMD)(DEXA): 처리 개체에서의 BMD 측정은 기준 또는 위약과 다르지 않았다. 이는, 90일간의 투약으로부터 예상되지 않았으며, BMD의 의미있는 변화를 관찰하기에는 충분하지 않은 시간이었다. 골 재흡수 및 턴오버 마커: 처리한 시험관내 및 생체내 골다공증 모델을 대상으로 한 전임상 테스트에서, 화합물 III은 골모세포와 파골세포 둘다에 대해 동화 활성과 항-재흡수 활성을 나타내었다.
안정성
부작용 발생( AE ) 및 심각한 부작용 발생( SAE ) - 화합물 III은 안전하고 잘 허용되는 것으로 확인되었다. 심험하는 90일간 부작용 및 심각한 부작용 발생 경향은 보고되지 않았다.
간 효과
천연 동화 스테로이드와 합성 동화 스테로이드가 간의 트랜스아미나제, 특히 ALT 및 AST의 상승을 유도한다는 것은 잘 알려져 있다. 반면, 화합물 III는 ALT 및 AST 수준에 최소한으로 영향을 주는 것으로 나타났다. 테스트한 120명의 환자들 중, 1명의 여성은 단독 ALT 상승을 나타내었고, 알칼리 포스파타제, GTT 및 총 빌리루빈 수치에 무변화 등의 그외 임상적으로 의미있는 변화는 없었다. 실험을 모두 마친 114명의 환자들 중, ALT, AST, 알칼리 포스파타제, GGT 또는 빌리루빈 수치 상 임상적으로 의미있는 변화는 실험 개시 후 3달간 나타나지 않았다.
지질 프로파일 효과
순환성 콜레스테롤, LDL, VLDL, 트리글리세라이드 및 HDL 수치를 분석하였다: 고용량의 테스토스테론과 그외 동화 스테로이드는 콜레스테롤을 낮추고 HDL을 매우 감소(60-80%)시키는 능력을 가지고 있다. 화합물 III는 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 및 트리글리세라이드를 용량-의존적인 양상으로 감소시켰다. HDL의 용량-의존적인 감소도 관찰되었지만, 그외 경구 투여한 동화성 제제의 수준은 아니었다. 심혈관 위험을 확인하기 위해 잘 확립되어 있는 방법인, LDL/HDL 비율을 통해, 화합물 III를 투여한 개체와 위약 그룹들은 모든 투여량에서 심혈관 위험 기준 이하이거나 낮은 것으로 확인되었다.
체중 효과
모든 개체의 총 체중을 화합물 III의 투여 후 측정하였다. 모든 개체에서 총 체중의 용량-의존적인 변화는, 화합물 III을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg으로 투약한 경우에서 관찰되었다. 화합물 III을 0.3 mg 또는 3 mg 처리한 경우, 위약 대비 1 kg(및 베이스라인 대비 0.9 kg) 증가하였으며, P 값은 각각 0.196 및 0.178(ANOVA)이었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
기준
평균 ± SD		 68.0 ± 72.0 72.5 ± 10.6 68.6 ± 15.9 72.9 ± 13.7 62.5 ± 13.5
베이스라인 대비 평균 절대 변화량 ± SD -0.1 ± 2.3 0.4 ± 1.3 0.9 ± 4.9 0.3 ± 1.7 0.9 ± 1.7
p-값(위약 대비) 0.510 0.196 0.550 0.178
p-값(기준 대비) 0.791 0.504 0.121 0.568 0.105
베이스라인 대비 평균 변화 % ± SD -0.1 ± 3.5 0.5 ± 1.8 3.1 ± 15.0 0.4 ± 2.3 1.7 ± 2.7
화합물 III을 투여한 여성의 총 체중에서 용량-의존적인 변화가 관찰되어, 3 mg 투여량에서 위약 대비 0.8 kg 증가(기준 대비 1.63 kg)와 p= 0.279 (ANOVA)이 확인되었고, 1 mg의 투여량에서 위약 대비 0.9 kg 감소 및 p=0.215 (ANOVA)가 확인되었다.
화합물 III을 투여한 남성의 총 체중에서 용량-의존적인 변화가 관찰되어, 3 mg 투여량에서 위약 대비 0.7 kg 증가와 p= 0.277 (ANOVA)이 확인되었고, 1 mg의 투여량에서 위약 대비 1 kg 증가 및 p=0.193 (ANOVA)이 확인되었다.
위약 1 mg 3 mg
여성 0.850 ± 2.09 -0.080 ± 1.02
0.215		 1.63 ± 1.10
0.279
남성 -0.375 ± 1.45 0.655 ± 2.18
0.193		 0.383 ± 1.85
0.277
호르몬 효과
테스토스테론과 그외 동화 스테로이드 제제는, 뇌하수체에 대한 피드백 저해에 의해 LH 분비를 억제한다. 적은 양의 LH는 내인적으로 생성되는 테스토스테론을 낮춘다. LH 수치(U/L)는 화합물 III의 처리 함수로서 위약 그룹에 비해 변하였다.
여성에서 0.1 mg을 투여하면, LH는 1.2 ± 1.14 U/L 증가(p = 0.01)하고 남성에서는 0.8 ± 1.14 U/L 감소(p = 0.466)하였다.
0.3 mg을 투여한 경우, LH는 여성에서는 1.8 ± 1.09 U/L 감소(p = 0.403)가, 남성에서는 0.1 ± 1.19 U/L 증가(p = 0.834)가 있었다.
1 mg을 투여한 경우, LH는 여성에서는 2.6 ± 1.19 U/L 감소(p = 0.780)가, 남성에서는 0.7 ± 1.14 U/L 감소(p = 0.476)가 있었다.
3 mg을 투여한 경우, LH는 여성에서는 6.4 ± 1.14 감소(p = 0.039)가, 남성에서는 0.5 ± 1.09 U/L 감소가(p = 0.543)가 있었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
여성 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (U/L) -3.1 ± 1.14 1.2 ± 1.14 -1.8 ± 1.09 -2.6 ± 1.19 -6.4 ± 1.14
p-수치(위약 대비) 0.010 0.403 0.780 0.039
남성 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (U/L) 0.4 ± 1.09 -0.8 ± 1.14 0.1 ± 1.19 -0.7 ± 1.14 -0.5 ± 1.09
p-수치(위약 대비) 0.466 0.834 0.476 0.543
SHBG는 동화 활성의 감수 마커이다. 동화 제제는 SHBG 수치를 낮춘다. 본 실험에서, 이의 동화 활성과 일관되게, 화합물 III은 용량-의존적인, SHBG 수준의 현저한 감소를 나타내었다. 화합물 III을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 또는 3 mg으로 투여하면, 남성과 여성에서 SHBG 수준은 감소되었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
여성 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (nmol/L) -16.5 ± 5.82 -1.1 ± 5.82 -21.2 ± 5.57 -55.8 ± 6.11 -52.9 ± 5.82
p-수치(위약 대비) 0.064 0.564 <0.001 <0.001
남성 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (nmol/L) -10.0 ± 5.57 -6.1 ± 5.82 -12.4 ± 6.11 -19.1 ± 5.82 -25.8 ± 5.57
p-수치(위약 대비) 0.627 0.775 0.265 0.048
내인성 유리형 테스토스테론의 수준은, 여성에게 화합물 III 0.1 mg, 0.3 mg 또는 1 mg을 투여한 후 위약에 비해 감소하였으며, 3 mg을 투여한 후에는 위약 대비 변화가 없었다.
남성의 경우, 유리형 테스토스테론의 수준은 화합물 III 0.1 mg, 0.3 mg 또는 3 mg을 투여한 후 위약에 비해 증가하였으며, 1 mg을 투여한 후에는 위약 대비 변화가 거의 없었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
여성
 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (pmol/L) -0.5 ± 2.80 -2.0 ± 2.99 -1.0 ± 2.50 -0.9 ± 2.64 -0.5 ± 3.23
p-수치(위약 대비) 0.718 0.887 0.922 0.995
남성 베이스라인 대비 LS 평균 변화 ± SE (pmol/L) -11.2 ± 2.64 0.5 ± 2.80 2.7 ± 2.80 -11.0 ± 2.54 -8.2 ± 2.50
p-수치(위약 대비) 0.003 <0.001 0.966 0.413
테스토스테론과 다른 안드로겐성 동화 스테로이드의 잠재적인 부작용은 전립선 자극이다. 혈청내 PSA의 측정은 전립선 샘의 자극을 감지하는 측정법이다. 화합물 III은 실험한 어떠한 용량에서도 혈청내 PSA 수치에 영향을 미치지 않았다.
안드로겐성 스테로이드는 피질과 체모의 생성에 역할을 하는 피지선을 자극한다. 화합물 III은 여성에서 체모 생장에 어떠한 유의한 변화를 나타내지 않았다. 피지 생성 증가는 여드름과 지성 피부, 원치 않는 부작용을 만들 수 있다. 피지 생성은 남성과 여성 모두에서 관찰되었다. 화합물 III는 남성 또는 여성에서 위약 대비 피지 생성에 영향을 미치지 않았으며, 가시적인 효과도 없었고, 남성 및 여성에서 여드름을 초래하지도 않았다.
화합물 III: a) 여성 및 남성에서 제지방 체중 증가시키고, 지방율 감소시킴, b) 계단 오르기의 수행력 및 힘을 개선시켜, 따라서 근력을 개선시키고, 노년층과 암이나 만성 신장 질환과 같은 병태가 근 소모증을 초래하는, 개체에서, 임상적인 효과를 제공함, c) 안드로겐 작용을 최소화시켜 다모증(hirsitism)과 비특이적인 안드로겐 제제와 현재 연관된 전립선 위험성을 감소시킴, d) 허용성이 좋으며, 어떠한 심각한 부작용도 보고되지 않았음.
또한, 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL이 감소되었다. 본 실험에서 측정한 그외 심혈관 발병 인자(혈압, 인슐린 민감성)에 유해한 변화나 AE가 없었다. 데이타는, 근육 증가 및 체지방 감소의 발생시 HDL의 20% 감소와, LDL, 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤의 감소를 나타내었다.
제지방 체중의 1.5 kg (3.3 lb) 향상은 임상적으로 의미있는 수치이며, 다른 동화 제제에서 관찰되는 바와 일치된다. 남성에서 해 마다 ½ lb 감소됨에 따라, 7년의 근육 소실은 3개월에 만회됨을 나타낼 것이다. 제지방 체중 개선은 작용과 근력 개선으로 전환된다. 개선은 남성과 여성 모두에서 근육량을 개선시키는 동일 투여량에서 관찰되었다. 이는, 식 III의 SARM 화합물이 노년층이나 그외 근 소모층을 가속화시키는 병태를 앓고 있는 개체에서의 동일한 제지방 체중 개선으로 전달된다면, 이는 또한 기능적 이점과 삶의 질 향상을 제공할 수 있음을 의미한다.
실시예 4
글루코스 및 인슐린 수준의 화합물 III 매개 감소
노년층 남성 60명(연령 >60)과 폐경 여성 60명(성선 감소증 무, 골다공증 무, 운동 프로그램 무, 조절 식이 무)으로 이루어진, 그룹 당 인간 개체 24명(남성 12명 및 여성 12명)으로 이루어진 5개 그룹에게는 각각 무작위 이중 맹검 연구 설계로 투약하였다. 각 개체에게는 화합물 III(또는 동일 부피의 위약)을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg으로 90일 처리 동안 용액 또는 실험 캡슐 형태로 투여하였다. 글루코스와 인슐린 수준을 분석하였다.
결과:
화합물 III 0.3 mg, 1 mg 또는 3 mg 투약 후, 모든 개체(모두 금식)들에서 총 순환성 인슐린 수준은 용량-의존적인 양상으로 감소하였다. 화합물 III 3 mg을 처리하면 인슐린 수준은 기준 대비 약 17.6 ± 43.5 pmol/L으로 감소하였는데 p는 0.043 (ANOVA)이었다. 화합물 III의 1 mg 투약시, 인슐린 수준은 기준 대비 5.43 ± 16.7 pmol/L 감소하였고, p는 0.143 (ANOVA)이었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
베이스라인 평균 ± SD
(pmol/L)		 43.3 ± 21.3 44.1 ± 26.1 38.1 ± 26.6 56.6 ± 37.1 52.9 ± 48.5
베이스라인 대비 평균 절대 변화 ± SD(pmol/L) -0.32 ± 14.5 4.96 ± 21.0 -1.30 ± 19.0 -5.43 ± 16.7 -17.6 ± 43.5
p-수치 0.169 0.423 0.143 0.043
베이스라인 대비 평균 변화 % ± SD 0.5 ± 31.9 19.2 ± 49.7 5.9 ± 44.2 -6.9 ± 24.9 -17.6 ± 37.0
화합물 III을 0.3 mg, 1 mg 또는 3 mg으로 처리한 후, 모든 개체(모두 금식)에서는 총 글루코스 수준이 용량-의존적으로 감소하였다. 화합물 III을 3 mg 처리하면, 글루코스 수준은 기준 대비 11.1 ± 7.4% 감소하였다. 화합물 III을 1 mg 처리하면, 글루코스 수준은 기준 대비 3.5 ± 6.3% 감소하였고, p는 0.764 (ANOVA)였다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
베이스라인 평균 ± SD mmol/L 5.09 ± 0.44 5.17 ± 0.50 4.85 ± 0.41 5.29 ± 0.39 5.22 ± 0.51
베이스라인 대비 평균 절대 변화 ± SD Mmol/L -0.19 ± 0.35 0.2 ± 0.42 -0.01 ± 0.42 -0.19 ± 0.33 -0.60 ± 0.44
p-수치 0.039 0.064 0.481 <0.001
베이스라인 대비 평균 변화 % ± SD -3.5 ± 6.5 0.7 ± 8.2 0.3 ± 9.9 -3.5 ± 6.3 -11.1 ± 7.4
화합물 III을 1 mg 또는 3 mg으로 투여한 후의 총 글루코스 수준은, 여성의 경우 용량-의존적으로 감소하였으며, 1 mg 투여시의 p는 0.343(ANOVA)이었고, 3 mg 투여시의 p는 0.012 (ANOVA)였다. 남성의 경우, 화합물 III을 1 mg 또는 3 mg으로 투여한 후의 총 글루코스 수준은 용량-의존적으로 감소하였으며, 1 mg 투여시의 p는 0.998(ANOVA)이었고, 3 mg 투여시의 p는 0.247 (ANOVA)이었다.
위약 1 mg 3 mg
모든 개체
베이스라인 대비 절대 변화		 -1.4 ± 5.2(mg/dL) -2.5 ± 6.2(mg/dL)
0.470		 -8.6 ± 9.1(mg/dL)
0.004
여성
베이스라인 대비 절대 변화		 -1.2 ± 5.6(mg/dL) -4.5 ± 7.5(mg/dL)
0.343		 -11.4 ± 10.0(mg/dL)
0.012
남성
베이스라인 대비 절대 변화		 -1.5 ± 5.0(mg/dL) -1.6 ± 5.6(mg/dL)
0.998		 -4.9 ± 6.7(mg/dL)
0.247
화합물 III 투여 후 글루코스의 농도 감소는 여성이 남성에 비해 2배 높았다.
실시예 5
인슐린 내성( HOMA -IR)의 화합물 III 매개 감소
노년층 남성 60명(연령 >60)과 폐경 여성 60명(성선 감소증 무, 골다공증 무, 운동 프로그램 무, 조절 식이 무)으로 이루어진, 그룹 당 인간 개체 24명(남성 12명 및 여성 12명)으로 이루어진 5개 그룹에게는 각각 무작위 이중 맹검 연구 설계로 투약하였다. 각 개체에게는 화합물 III(또는 동일 부피의 위약)을 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg 및 3 mg으로 90일 처리 동안 용액 또는 실험 캡슐 형태로 투여하였다. 인슐린 내성을 분석하고, 평균 공복 글루코스 및 인슐린 수치로부터 계산하였다.
결과:
화합물 III 0.3 mg, 1 mg 또는 3 mg 투약 후, 86일 후 모든 개체(모두 금식)들에서 인슐린 내성 수준은 용량-의존적인 양상으로 감소하였다. 화합물 III 3 mg을 처리하면 인슐린 내성 수준은 기준 대비 약 27% 감소되었다.
위약 0.1 mg 0.3 mg 1 mg 3 mg
베이스라인 평균 ± SD 1.42 ± 0.73 1.51 ± 1.04 1.16 ± 0.70 1.96 ± 1.47 1.84 ± 1.97
베이스라인 대비 평균 절대 변화 ± SD -0.06 ± 0.50 0.18 ± 0.78 -0.01 ± 0.51 -0.24 ± 0.60 -0.79 ± 1.80
p-수치 0.112 0.364 0.145 0.037
베이스라인 대비 평균 변화 % ± SD -2.7 ± 32.5 21.3 ± 52.9 6.9 ± 48.0 -10.1 ± 25.6 -26.8 ± 33.4
아반디아, 기피지드 및 화합물 III을 투여한 후 공복 혈장 글루코스(FPG), 인슐린 및 항상성 인슐린 내성(HOMA-IR) 수준은 화합물 III의 베이스라인 대비의 최대 평균 변화율%을 보였다. 화합물 III은 도 10에 나타낸 바와 같이 HOMA-IR의 베이스라인 평균 변화율 -40%, 인슐린의 베이스라인 평균 변화율 -30%, FPG의 베이스라인 평균 변화율 -17%를 보였다.
실시예 6
화합물 III은 랫에서 비장근 근력을 향상시킨다
재료 및 방법
암컷 스프라우 돌리 랫을 모의(비히클) 처리군, 난소 절제군(OVX), 모의 처리군 및 화합물 III을 3mg/day로 투여한 OVX 동물인, 3개의 군으로 분류하였다. 화합물 III과 비히클을 구강 위관 영양법으로 매일 1회 투여하였다. 42일간 연속 투여한 후, 동물을 희생시키고, 좌측 뒷다리 장비근을 절개하여, 근력 분석하였다.
P0 -피크 티탄 신장(peak titanic tension)(N)과 CSA-횡단면적(cross sectional area)(cm2) 간의 비율을 측정하였다.
결과:
암컷 랫에서는 비장근 근력이 개선되었다. 모의 처리 동물과 난소 절제(OVX) 모의 처리 동물의 근력은 약 30 N/cm2이었지만, OVX-화합물 III 처리 동물의 근력은 약 40 N/cm2이었다. 결과는 도 11에 그래프로 나타낸다.
실시예 7
SARM 단독 및 항- 재흡수제 , 알렌드로네이트와의 병용의 골 효과
재료 및 방법:
60마리의 암컷, 미교미, 온전한 스프라우 돌리 랫을 찰스 리버 레보레이토리(Wilmington, MA)로부터 입수하였으며, 이들 동물은 23주령 동물이다. 동물은 케이지 당 2-3마리를 사육하고, 12시간의 명/암 주기로 관리하였다. 사료(7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI)와 물은 임의로 제공하였다. 동물 프로토콜은 테네시 대학의 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)로부터 검토 및 승인받았다.
모의 수술 또는 난소 절제술을 0일에 수행하였다. 실험은 다음과 같은 8가지 처리군으로 수행하였다: (1) 온전 + 비히클, (2) 온전 + 화합물 III, (3) OVX + 비히클, (4) OVX + 화합물 III, (5) OVX + DHT, (6) OVX + E2, (7) OVX + 알렌드로네이트, (8) OVX + 알렌드로네이트 + 화합물 III. 1일에 시작하여, 비히클 DMSO:PEG300 (10:90) 중에 경구 위관 영양법을 통해 매일 투여량을 투여하였다. 실험 45일에 동물의 희생시켰다. 대퇴골을 취하여, 연조직을 제거한 다음, 분석하기 전까지 -20 ℃에서 염수에 젖신 거즈에 저장하였다. 실험하는 동안에 동물 9마리가 죽었다. 이러한 죽음은 경구 투약(즉, 전달 용액을 폐로 투약)하는 동안의 난소 절제 및 기술적 착오로 인한 외과적 문제로 인한 것이었다. 투여 그룹은 하기 표에 열거한다:
그룹 생식선 상태 처리 투약 동물/그룹
1 온전 비히클 N/A 9
2 온전 화합물 III 3 mg/day 9
3 OVX 비히클 N/A 7
4 OVX 화합물 III 3 mg/day 8
5 OVX 알렌드로네이트 1 mg/day 10
6 OVX 알렌드로네이트/화합물 III 1 및 3 mg/day 8
좌 대퇴골을 바이오메카니컬 강도(3포인트 벤딩) 및 pQCT 분석을 위해 SkeleTech Inc. (Bothell, WA)에 보냈다. Stratec XCT RM과 관련 소프트웨어(Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Germany. Software version 5.40 C)를 pQCT 분석에 사용하였다. 대퇴골은, 중간 부분과 말단 부분 둘다에서 분석하였다. 중간 부분 분석은 대퇴골 길이의 50%인 영역에서 수행하였다. 말단 분석은 말단 끝에서부터 대퇴골 길이의 20%가 되는 영역에서 수행하였다. 대퇴골의 장축에 수직인 0.5 mm 슬라이스를 분석에 사용하였다. 대퇴골의 중간 부분에서 총 골 미네랄 함량, 총 골 면적, 총 골 미네랄 밀도, 외피 골 미네랄 함량, 외피 골 면적, 외피 골 미네랄 밀도, 외피 두께, 골막 둘레(원주) 측정(periosteal perimeter) 및 골내막 둘레를 측정하였다. 말단 부분에서는, 총 골 미네랄 함량, 총 골 면적, 총 골 미네랄 밀도, 골주 미네랄 함량, 골주 면적 및 골주 미네랄 밀도를 측정하였다. pQCT 분석 후, 대퇴골 강도를 3-포인트 벤딩 테스트로 측정하였다. 대퇴골의 중간 부분에서 전후직경(APD: anterior to posterior diameter, unit: mm)을 전기 캐리퍼로 측정하였다. 대퇴골을 3-포인트 벤딩 설비의 하단 지지체에 대퇴골의 앞면이 Instron Mechanical Testing Machine (Instron 4465 retrofitted to 5500)(Canton, MA) 아래쪽으로 있도록, 장착하였다. 하단 지지체들 사이의 길이(L)를 14 mm로 설정하였다. 상단 로딩 장치를 대퇴골의 가운데에 맞추었다. 대퇴골이 부러질 때까지, 6 mm/min의 변위 속도를 적재물에 가하였다. 기계적 테스트 장치에서 직접 최대 하중(Fu)(unit:N), 단단함(S)(units:N/mm) 및 흡수 에너지(energy absorbed)(W)(unit:mJ)를 측정하였다. 이너셔(inertia)(I)(unit:mm4)의 축 면적 모멘트(axial area moment)를 대퇴 중간 부분을 pQCT 분석하는 동안에 소프트웨어로 계산하였다. 스트레스(s)(units:N/mm2), 탄성 계수(E)(unit:Mpa) 및 단단함(T)(units:mJ/m3)을 다음의 계산식으로 계산하였다: 스트레스: s = (Fu * L *(a/2))/ (4* I); 탄성 계수: E = S*L3/(48*I); 단단함: T = 3*W*(APD/2)2/(L*I).
통계 분석은 스튜던트 T-테스트로 수행하였다. p<0.05는 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주하였다.
수컷 랫을 거세(ORX)한 다음, 1-119일에, 비히클, 알렌드로네이트(1 mg/d) 첨가 또는 무첨가한 다양한 투여량의 화합물 III(0.1, 1, 및 3 mg/d) 및 알렌드로네이트 단독을 위관 영양법에 의해, 경구 투여하였다. 소정의 시간에 마우스를 희생시킨 후, 대퇴골을 적출하여 pQCT 분석과 3-포인트 벤딩 분석을 실시하였다. 척주도 회수하고, L5 분쇄 분석(crush assay)을 수행하였다. 경골을 정적 및 동적 조직 형태를 계측하였다(칼세인).
결과:
골주 미네랄 밀도를 대퇴골 말단에서 pQCT로 분석하였다. 결과는 도 12A에 나타낸다. 현저한 골주 소실이 OVX 후 관찰되었다. 골주 밀도는 온전 및 OVX 비히클 대조군에서 각각 379에서 215 mg/mm3로 감소되었다. 화합물 III을 처리한 온전한 동물에서, 골주 밀도는 398 mg/mm3로 약간 증가한 것으로 관찰되었다. 화합물 III를 처리한 OVX 동물의 경우, 406 mg/mm3로 OVX 비히클 대조군 이상의 현저한 증가가 관찰되었다. DHT는 OVX 비히클 대조군 이상으로 360 mg/mm3로 골주 밀도를 증가시켰으며, 에스트라디올(E2)는 골주 밀도를 415 mg/mm3로 증가시켰다. 알렌드로네이트는 골주 밀도를 480 mg/mm3로 증가시켰다. 알렌드로네이트와 화합물 III의 병용 요법은 골주 밀도를 552 mg/mm3로 증가시키는 상가 효과를 보였다.
랫의 말단 대퇴골의 대표적인 재건을 표준적인 방법으로 준비하였다. 도 12B에서 알 수 있는 바와 같이, OVX 동물에서는 정상 구조물의 현저한 소실이(패널 B)가 나타났지만, OVX 화합물 III-처리 동물에서는 온전한 대조군에 상응하는 구조가 나타났다(패널 D).
난소 절제한 동물은 ADIF를 앓고 있는 암컷 모델로서 사용할 수 있으며, 이처럼, 본 발명의 일 구현예는 예컨대 본원에 예시된 화합물 III의 투여를 통한 이의 치료이다.
도 12C (BV/TV) 및 12D(골주 수)로부터 명확한 바와 같이, 화합물 III은 수컷에서도 골주의 생식선 제거-유도성 소실을 예방하였다.
실시예 8
화합물 III의 약물 동태학
화합물 III의 약물 동태학을 결정하기 위해, 화합물을 비글개에 경구 투여하고, 순환성 혈장 수준, Cmax, tmax, t1/2, AUC 및 F% (각각 도 13 및 하기 표)를 결정하였다. 화합물 III은 신속하고 완전하게 흡수되었다.
수컷 1 mg/kg 용액 암컷 1 mg/kg 용액 수컷 1 mg/kg Cap. 암컷 1 mg/kg Cap.
Cmax (mg/mL) 0.91 ± 0.1 0.56 ± 0.26 0.59 ± 0.16 0.58 ± 0.06
tmax
(min)		 250 ± 161 165 ± 211 120 ± 37 250 ± 313
t1/2 (hr) 24.3 35.5 21.0 35.5
AUC
min*mg/mL		 1.96 ± 0.72 1.66 ± 0.70 1.22 ± 0.34 1.71 ± 0.43
F% 104% 73.5% 64.8% 75.6%
실시예 9
AR 결합 부위의 맵핑
재료 및 방법
시약
AR 및 SHC-1 항체를 업스테이트 바이오테크놀러지(Lake Placid, NY)로부터 입수하였고, SRC-1 항체는 산타크루즈 바이오테크놀러지(Santa Cruz, CA)로부터 입수하였다. 단백질 A 세파로즈는 아머샴 파마시아(Piscataway, NJ)에서 구입하였다. WTS 시약은 Roche (Nutley, NJ)에서 구입하였다. 모든 세포 배양 배지는 인트로젠(Carlsbad, CA)에서 구입하였고, 세포 배양용 혈청은 아틀란타 바이올로지컬스(Atlanta, GA)에서 구입하였다. 그외 다른 사용한 시약들은 분석 등급이었다.
세포 배양
전립선암 세포인 LNCaP를 ATCC(Manassas, VA)에서 입수하였다. 세포는 10% 소태아혈청(FBS)가 보충된 RPMI 1640(2 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 페니실린 및 스트렙토마이신 함유)에서 배양하였다. ChIP 분석을 위해, 세포를 150 mm 디쉬에 디쉬당 세포 1000만개를 1% 차콜 스트립드 FBS가 보충된 RPMI 1640 중에 접종하였다. 세포는 6일간 1% csFBS 중에 유지시켜, 1일 및 3일과 처리전 6일에 기본적인 프로모터의 점유율을 교체한 배지로 감소시켰다.
크로마틴 면역침강 분석( ChIP )
ChIP 분석은 종래에 기술된 바와 같이 수행하였다(Narayanan, R. et al., 2005). 단백질을, 10분간 37도씨에서 1% 포름알데하이드(최종 농도)와 함께 인큐베이션하여, 교차시켰다. 세포를 1X PBS로 2번 헹구고, 프로테아제 저해제([어프로티닌, 루펩틴, 안티파인, 벤즈아미딘 HCl 및 펩스타틴 각각 1 mg/ml], 0.2 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 및 1 mM 소듐 바나데이트)가 포함된 PBS 1 ml로 긁어 모아, 펠렛화하고, SDS 용해 완충액(1% SDS, 10 mM EDTA, 50 mM Tris-HCl [pH 8.1])에 재현탁하였다. 10분간 얼음 위에서 용해시킨 후, 세포 추출물을 저온실에서 출력 3의 일정한 지정 사이클로 각각 10분씩 8번 초음파처리(Branson sonifier 250)하고, 각 초음파처리 후 얼음 위에서 인큐베이션하였다. 찌꺼기를 13,000 rpm에서 10 분간 4도씨에서 펠렛화하고, 상층액을 ChIP 희석 완충액(0.01% SDS, 1.1% Triton X-100, 1.2 mM EDTA, 16.7 mM Tris HCl [pH 8.1], 167 mM NaCl)으로 10배 희석하였다. 단백질을 TE 중의 단백질 A-세파로스 비드 1:1의 50 ㎕로 미리 투명하게 한 다음, 300 ㎕를 인풋으로 보관하고, 나머지는 5 ㎍의 AR, SRC-1 항체 또는 IgG(음성 대조군)과 절단한 연어( sheared salmon ) 정자 DNA(Stratagene, La Jolla, CA) 2 ㎍와 함께 4도씨에서 밤새 회전시키면서 인큐베이션하였다. 단백질-DNA 항체 복합체를, 1:1 단백질 A-세파로스 비드 100 ㎕, 연어 정자 DNA 2 ㎍과 4 ℃에서 2시간 인큐베이션하여 침전시켰다. 비드를 펠렛화하여 저염 세정 완충액 (0.1% 소듐 도데실 설페이트[SDS], 1% Triton X-100, 2 mM EDTA, 20 mM Tris HCl [pH 8.1], 0.15 M NaCl)으로 3번 헹구고, 1x TE(10 mM Tris HCl, 1 mM EDTA; pH 8.0)로 2번 헹구었다. DNA-단백질 복합체를, 막 준비한 추출 완충액(1% SDS, 0.1 M NaHCO3) 50 ㎕를 이용하여 비드를 3번 추출하여, 수득하였다. 65 ℃에서 6시간 인큐베이션하여, DNA 단백질 복합체의 가교를 원래 상태로 회복시켰다. DNA를 QIAquick PCR purification kit (QIAGEN, Valencia, Calif.)로 최종 TE 부피 25 ㎕ 중에 추출하였다.
실시간 PCR
실시간 PCR을 TaqMan PCR 마스터 믹스를 사용하여 일반적인 조건으로 ABI 7300 (Applied Biosystems)에서 수행하였다. ChIP 분석의 y 축의 숫자는 각 샘플로부터 수득한 임의의 정량 PCR 횟수를 해당 인풋으로 나누어 구하였다. 모든 프로모터 분석 결과는 하기 표에 열거된 프라이머와 taqman 프로브(Biocource, CO)를 이용하여 검증하였다.
ChIP 분석용 실시간 PCR 프라이머
프라이머 명 서열
서열번호 1 MSX -1 정방향 프라이머 AACCCAGCCACAGACTAAAGA
서열번호 2 MSX -1 역방향 프라이머 TCCCTTGTTCTCGTTCCTTC
서열번호 3 MSX -1 TaqMan 프로브 AAAGAGGAGCGGAAAAGAGGGCTG
서열번호 4 APIG1 정방향 프라이머 GGGTCCGAGTTCTTGGATAA
서열번호 5 APIG1 역방향 프라이머 ATCCTGAGGAAGGAGGGAGT
서열번호 6 APIG1 TaqMan 프로브 GGACAGGGAGCGAAGTTTCCTCAA
서열번호 7 AXIN -1 정방향 프라이머 ATTCCAAGGACCTGCAACG
서열번호 8 AXIN -1 역방향 프라이머 GAGAGGGCGTGGTCAGTG
서열번호 9 AXIN -1 TaqMan 프로브 CGCCTCTCCCACTCCGCTCT
서열번호 10 BATF -1 정방향 프라이머 CTGGACTTAAGGGGTGAGGA
서열번호 11 BATF -1 역방향 프라이머 GGAGAGGACAACCAGGAAAA
서열번호 12 BATF -1 TaqMan 프로브 TGAGCAGCTGCTTTCGGCTGAA
서열번호 13 SHC -1 정방향 프라이머 TAACTCGGGAAAGTGGGAAG
서열번호 14 SHC -1 역방향 프라이머 AGCTTAGGTTACCGCTCCAA
서열번호 15 SHC -1 TaqMan 프로브 AATAAAGTTTCTCCAGGGAGGCAGGG
서열번호 16 NFkB1 정방향 프라이머 CTCGAGAGAGTATGGACCGCATGACTCTATCA
서열번호 17 NFkB1 역방향 프라이머 ACGCGTAGAGAGAGCATACAGACAGACGGACA
서열번호 18 PCBP2 정방향 프라이머 AGATGATGGGAGGTTTGGAG
서열번호 19 PCBP2 역방향 프라이머 GCCTAAACCAGAAACCAAGG
서열번호 20 PCBP2 TaqMan 프로브 ATTTGGGGTAAGGGAGGTGAAGGAGG
서열번호 21 PSA 정방향 프라이머 GCCTGGATCTGAGAGAGATATCATC
서열번호 22 PSA 역방향 프라이머 ACACCTTTTTTTTTCTGGATTGTTG
프로모터 분석
AVIVA 시스템 바이올로지(San Diego, CA)의 H20K 프로모터 분석을 본 실험에 이용하였다. 약 19,600개의 고유 인접 프로모터 영역을 맵핑하는 20,000쌍의 프로브로 분석은 구성된다. -1.0 KB ~ +300 bp의 인접 프로모터 영역들은 본 분석에서 확인하였다. 혼성화하기 전에, ChIP 분석 효율을 정량 PCR을 이용하여 PSA 인핸서에서 테스트하였다. 면역침강된 샘플에 대한 Cy5 표지와 총 인풋 DNA용 Cy3 표지를 이용한 혼성화에 제조사의 프로토콜을 따라 수행하였다. 혼성화한 슬라이드는 Gene Pix 4 스캐너로 스캐닝하였다. Cy3 및 Cy5 채널 모두에서 수득되는 백그라운드를 제거한 강도 중앙값을 이용하여, 표준화된 log2 (Cy5/Cy3) 또는 R 통계 언어용으로 개발된 limmaGUI42 패키지로 M 값을 계산하였다. limmaGUI에서, 백그라운드 제거를 설정하여, 뒤섞여있는 음성 또는 제로 강도가 매우 작은 수의 양성으로 바뀌는 것을 최소화시켰다. 디폴트 세팅은 스팟 질적 평가(spot quality weighting)를 위해 사용하였고, 모든 분석은 global-loess 함수를 이용하여 표준화한 분석(within-array) 및 필요에 따라 aquantile 방법을 이용하여 표준화한 분석(between-array)이다. 단측 꼬리 스튜던트 t-테스트를 이용하여, 레플리케이트 표준화한 평균 M-값이 처리군이 대조군보다 큰, 처리 혼성화 대 비히클 대조군의 유의성(P<.05)을 결정하였다.
유전자 존재 기능 분석
소프트웨어 패키지 ErmineJ43를 이용하여 각 실험군으로부터 통계적으로 과다 존재하는 G0 용어를 표시하고, 분석 타겟의 80%를 이의 G0 주석으로 성공적으로 맵핑하였다. 리시버 오포레이터 캐릭터리스틱(ROC: receiver operator characteristic) 방법을, 보충(recruitment)을 보이는 모든 유전자의 -log(p-수치)(NLP)를 랭킹을 정하고, 모든 유전자 세트에 무작위로 랭킹을 할당하였을 때 예상되는 바 보다 높은 랭킹 유전자를 다수 포함하는 G0 용어와 연관된 유전자 세트(최소 크기 20)의 의미를 평가하기 위한 윌콕슨 랭크 합 테스트를 수행하는데 이용하였다. 각 분석내 레플리케이트의 가장 유의한 NLP만 고려하였다. p < .05(다중 비교에서 비교정)가 기록되었다. 이용한 유전자 산물: G0 용어 조합은 SOUCE 및 GO 데이타베이스(Ashburner, M. et al. 2000)를 이용하여 회수하였다.
오소로그 ( orthologous ) 프로모터 결정 및 회수
모든 인간-마우스 오소로그를 NCMI 홈페이지44를 이용하여 검색하였다. 오소로그 레퍼런스 서열(RefSeq)만 사용하여, 전사 개시부(TSS(의 5000 bp 상류 및 2000 bp 하류를 UCSC's Genome Browser (H. Sapiens and M. musculus NCBI Build 35)를 검색하였다. 대산 유전자의 50-60% (유전자 712개)에는 충분한 기술 주해가 있었으며, 이를 검색하였다.
동물 실험
하를란(Indianapolis, IN)에서 구입한 스프라우 돌리 수컷 랫(300g)을 그룹 당 5마리씩 케이지에서 3마리씩 사육하고, 수돗물과 상업적인 랫 사료(Harlan Teklad 22/5 rodent diet - 8640)에 자유롭게 접근할 수 있도록 했다. 실험하는 동안에, 동물은 12시간의 주:야 사이클에서 관리하였다. 본 실험은 테네시 대학의 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)로부터 검토 및 승인받았다. 동물에게 15일간 매일 SARM, DHT 또는 비히클(폴리에틸렌 글리콜)을 3 mg/day로 투약하였다. 투약 용액은, 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 약물을 용해하고 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300)에서 희석하여 매일 준비하였다. 마지막 15일에, 동물을 희생시키고, 전립선과 항문 거근의 무게를 측정하였다.
골수 배양
세포 배양 물질은 인비트로젠(Carlsbad, CA)에서 구입하였다. 대퇴골을 70% 에탄올로 헹구고, 페니실린 및 스트렙토마이신 각 5 ml로 3번 헹구하였다. 대퇴골의 양 말단을 부러뜨려, 골수 세포를 페니실린, 스트렙토마이신 및 항균제(fungizone)와 함께 MEM 15 ml로 씻어 50 ml 코니칼 튜브에 넣어, 얼음 위에 보관하였다. 골수를 모아, 임상 원심분리에서 1000 rpm으로 5분 원심분리하였다. 세포를 10% 차콜-스트립트 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 항균제가 보충된 페놀 레드-무첨가된 MEM에 재현탁하였다. 세포를 22 g 바늘로 분리(trituration)시키고, 현미경 하에서 계수한 다음, 6웰 플레이트의 각 웰당 150만개의 세포를, 15% 차콜-스트립드 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 300 ng/ml 항균제, 0.28 mM 아스코르브산 및 10 mM β-글리세로포스페이트가 보충된 페놀 레드-무첨가 MEM 중에, 접종하여, 섬유모세포/골모세포 계통으로 분화시켰다. 각 웰에, 웰 당 세포 250만개를 24웰 플레이트에, 10% 차콜-스트립드 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 300 ng/ml 항균제가 보충된 페놀 레드-무첨가 MEM 중에 접종하여, 파골 계통으로 분화시켰다. 배지를 2일날 교체하고, 세포를 대상 화합물로 처리하였다. RANK 리간드(50 ng) 및 GM-CSF (10 ng)의 존재 중에 파골세포 배양물로, 파골세포 형성을 유도하였다. 배지는 파골세포 배양물에서 3일마다 전부 교체하였다. 섬유모세포 배양물의 경우, 배양 배지의 절반을 3일 마다 교체하여, 세포에서 분배되는 성장 인자를 남겨두었다50.
세포 염색
마지막 12일에, 섬유모세포 배양물은 PBS 중의 10% 완충화된 포르말린으로, 파골 세포 배양물은 PBS 중의 4% 포름알데하이드에서 세포를 고정하였다. 섬유모세포를 알칼리 포스파타제 활성에 대해 염색하고, O.D. 405 nm에서 스펙트로포토미터로 종래의 방법에 따라 측정하였다. 파골 세포는 TRAP(Tartarate Resistant Acid Phosphatase Activity)에 대해 염색하고, 2개 이상의 핵이 있는 세포를 현미경 하에서 계수하였다.
RNA 분석 및 역전사효소 중합효소 연쇄 반응
LNCaP 세포는 6웰 플레이트의 각 웰당 700,000개의 세포를 1%csFBS 또는 전혈청이 첨가된 RPMI 중에 접종하였다. 세포를 3일간 유지시킨 후, 비히클, DHT 또는 SARM을 처리하였다. 트리졸(Invitrogen)로 RNA를 분리한 다음, Applied Biosystems사의 TaqMan 프로브 믹스와 한단계 rtPCR 마스터 믹스를 이용하여 ABI 7300 실시간 PCR 장비에서 다양한 유전자의 발현을 측정하였다. 각 유전자의 발현은 18S rRNA 수준으로 표준화하였다.
성장 분석
LNCaP 세포를 96웰 플레이트에 웰 당 10,000개로, 1%csFBS가 보충된 RPMI 중에 접종하였다. 세포를 DHT 또는 SARM을 지정한 농도로 72시간 처리하였다. 72시간 후 세포 생종성을 WTS 분석 시약으로 측정하였다.
공동- 면역침강
LNCaP 세포를 10 cm 디쉬 당 400만개로, 1%csFBS가 보충된 RPMI 중에 접종하였다. 세포를 2일간 1%csFBS 함유 배지에서 유지시켰다. 배지를 교체하고, 비히클, 100 nM DHT 또는 SARM을 1시간 처리하였다. 단백질은 균질 완충액(0.05 M 포타슘 포스페이트, 10 mM 소듐 모일브레이트, 50 mM 소듐 플루오라이드, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA 및 0.05% 모노티오글리세롤[pH 7.4], 0.4 M NaCl와 전술한 프로테아제 저해제 포함) 중에서, 드라이 아이스 에탄올 조내에서의 3번의 냉동 및 해동 사이클을 수행하여 추출하였다. 동량의 단백질(100 mg)을 4 ℃에서 밤새 회전시키면서 SHC-1 또는 IgG와 면역침강시켰다. 단백질 항체 복합체를, 2시간 동안 단백질 A 세파로즈를 첨가하여 침강시켰다. 비드를 펠렛화하고, 저염 세정 완충액으로 3번, TE로 2번 헹구었다. 이를 2 x Laemmli 완충액으로 10분간 끓여, 비드로부터 단백질을 추출하였다. 단백질 추출물은 6.5% SDS-PAGE에서 전개시키고, 니트로셀룰로스로 옮겨, SRC-1 항체로 웨스턴 블롯팅하였다.
결과
DHT 및 SARM 에 대해 반응하는 AR 결합 부위의 맵핑
크로마틴 면역침강 분석(ChIP) 분석을 DNA 마이크로어레이와 연계시켜, 다양한 근위 프로모터 영역들에 대한 AR의 게놈 와이드-결합을 측정하였다. LNCaP 세포에 DHT 또는 SARM을 처리한 다음, 동량의 DNA를 전사 인자 프로모터 분석과 혼성화하였다. AR은 DHT 또는 SARM (도 14A)의 존재 하에 공지된 단백질-코딩 유전자에 대한 프로모터 영역들 1303과 유의하게 조합하였다. AR은 분석에서 스팟팅한 프로모터들의 거의 6.5'%에 결합하였다. DHT 및 SARM은 유사한 수의 유전자 프로모터에 AR이 동원되도록 자극하였지만, 1303개의 프로모터들 중 118개만 공유되었다. DHT에 반응하여, 626개의 프로모터들이 사용되었지만, SARM에 대한 반응의 경우, 559개의 프로모터만 AR에 의해 독특하게 점유되었다. 유전자 기능 분석을 통해, 이들 유전자의 기능 활성에 현저한 차이가 드러났다(도 14B). DHT는 세포 성장 및 세포외 기질 각각과 관련있는 유전자들 중 71% 및 63%가 AR에 동원되도록 촉진시켰지만, 이들 프로모터의 각각 295 및 31%만 SARM 반응에서 AR로 점유되었다. 반면, SARM은 외부 자극(예, 세포내 시그널링 경로)와 관련있는 유전자들 중 63%가 AR에 의해 동원되도록 자극하였다. 세포골격, 재생, 분화, 전사 및 대사 관련 유전자들은, DHT 및 SARM 처리와 거의 동일하게 관련있다. 비교 게놈 검색을 이용하여, 1303개의 유전자 프로모터들에서 ARE의 존재를 식별하였다. 1303개의 유전자 프로모터들 중 총 713개가 본 검색용 인간 및 마우스 데이타베이스에서 충분히 주석이 달려 있었다. DHT에 반응하여 AR을 동원하는 것으로 검색된 350개의 프로모터들 중 78개에 ARE가 포함되어 있었고, 277개의 SARM-반응성 프로모터들 중 69개는 ARE 양성으로 분류되었다(도 14C).
DHT 및 SARM 에 반응하는, SRC-1 결합 부위의 맵핑
SRC-1은 DHT 및 SARM의 존재시 효과적으로 동원되었다(도 15A). 프로모터 분석과 AR에서 사용한 동일한 조건으로, SRC-1이 결합하는 285개의 프로모터를 맵핑하였다(도 15B). DHT는 SRC-1을 498개의 프로모터에 동원시켰고, SARM은 SRC-1을 640개의 프로모터에 동원시켰으며, DHT 또는 SARM은 공통되게 SRC-1을 147개의 프로모터에 동원시켰다. 유전자의 기능 분석을 통해, 이들 유전자의 기능 활성과의 일부 유의한 차이가 확인되었다(도 15C). DHT는 SRC-1을 재생 및 세포 골격과 관련있는 유전자들 중 각각 67% 및 28%에 동원시켰고, 프로모터들 중 각 33% 및 55%는 SARM에 대해 반응하여 SRC-1이 점유하였다. 다른 부류와 관련있는 유전자들은 DHT 및 SARM과 동일하게 조합되었다. AR에서 수행한 방법과 비슷한 비교 게놈 검색을, SRC-1이 점유하는 프로모터 리스트와 수행하여, ARE의 존재를 확인하였다. 도 15D는 DHT에 반응하여 SRC-1을 동원하는 검색된 프로모터들 269개 중 77개에 ARE가 있으며, 317개의 SARM-반응성 프로모터들 중 66개가 ARE 양성으로 분류됨을 나타낸다. 어레이 결과는, LNCaP 세포에서 SRC-1 항체를 이용한 ChIP 실험으로 수득한 DNA 풀의 실시간 PCR에 의해 검증하였다.
본 발명의 화합물의 조직 선택적인 반응은 조직 실험의 함수로서, 또는 일부 예로 특정 화합물의 조직 분배 함수로서, 또는 이의 대사산물의 조직 분배 함수로서, 또는 5알파-리덕타제와 화합물의 상호작용의 함수로서, 또는 그외 임의의 메카니즘에 의한, 특정 안드로겐 수용체 서브타입과의 상호작용의 결과일 수 있다.
일부 예들에서, 조직 선택성은 리간드 친화성, 또는 일부 예로, 화합물의 고유 활성, 예컨대 리간드-유도성 수용체 구조 변화의 함수이다. 일부 예들에서, 조직 선택성은 유전자 발현, 조절자 동원, 전사 기기의 구성성분과의 상호 작용 등의 결과 측면에서 화합물이 반응을 불러일으키는 능력에 대한 함수이다.
본 내용에서, 화합물 III은 안드로겐 수용체(Ki = 10.5 nM) 뿐만 아니라 세로토닌 트랜스포터 (Ki = 2.55 μM)에 결합하는 것으로 본원에서 확인되었다.
당업자라면, 본 발명이 상기에서 구체적으로 나타내고 기술한 내용으로 한정되지 않음을 숙지할 것이다. 또한, 본 발명의 범위는 하기 청구항에 의해 규정된다.
SEQUENCE LISTING <110> GTx <120> SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS FOR TREATING DIABETES <130> P-7872-PC1 <140> 11/785,064 <141> 2007-04-13 <160> 23 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aacccagcca cagactaaag a 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 tcccttgttc tcgttccttc 20 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 aaagaggagc ggaaaagagg gctg 24 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 gggtccgagt tcttggataa 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atcctgagga aggagggagt 20 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggacagggag cgaagtttcc tcaa 24 <210> 7 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 attccaagga cctgcaacg 19 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 gagagggcgt ggtcagtg 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 cgcctctccc actccgctct 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 ctggacttaa ggggtgagga 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 ggagaggaca accaggaaaa 20 <210> 12 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 tgagcagctg ctttcggctg aa 22 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 taactcggga aagtgggaag 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 agcttaggtt accgctccaa 20 <210> 15 <211> 26 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 aataaagttt ctccagggag gcaggg 26 <210> 16 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 ctcgagagag tatggaccgc atgactctat ca 32 <210> 17 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 acgcgtagag agagcataca gacagacgga ca 32 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 agatgatggg aggtttggag 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 gcctaaacca gaaaccaagg 20 <210> 20 <211> 26 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 atttggggta agggaggtga aggagg 26 <210> 21 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 gcctggatct gagagagata tcatc 25 <210> 22 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 acaccttttt ttttctggat tgttg 25 <210> 23 <211> 28 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 tgcaaggatg cctgctttac aaacatcc 28

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 식 (III)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는,
    개체의 호르몬 의존성 암을 치료하거나, 개체의 호르몬 의존성 암의 발생률 또는 중증도 또는 병인을 감소시키거나, 개체의 호르몬 의존성 암의 진행을 지연, 완화를 연장, 또는 발병을 지연시키기 위한 약학 조성물:
    Figure 712016006136553-pat00060
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 자궁내막암, 또는 음경암(penis cancer)인, 약학 조성물.
  9. 삭제
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