CN103476772B - 噁唑烷酮衍生物及包含该噁唑烷酮衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种上述通式1表示的噁唑烷酮衍生物,特别地,涉及一种具有环偕胺肟基团或环氨基腙基团的噁唑烷酮化合物。在通式1中,R和Q与在说明书中的定义相同。此外,本发明涉及一种用于抗生素的药物组合物,该药物组合物包含通式1的噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。所述噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐具有对耐药性细菌的宽的抗菌谱,低毒性和对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的强的抗菌效果,而因此可以有效地用作抗生素。
Description
技术领域
本发明涉及一种噁唑烷酮衍生物。更具体而言,本发明涉及一种具有环偕胺肟基团或环氨基腙基团的噁唑烷酮衍生物。此外,本发明涉及一种用于抗生素的药物组合物,该药物组合物包含所述噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
背景技术
自从在1984年首先报道利奈唑胺(其为一种噁唑烷酮抗生素)(参见欧洲专利公开第127,902号)以来,多个药物公司已经报道了多种噁唑烷酮衍生物。然而,正在开发的药物就毒性和效能而言相对于利奈唑胺(产品名称:Zyvox)不具有优异的性能。由于这样的问题,利奈唑胺在针对耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)的治疗中仍然作为万古霉素的最好替代品而获得关注。如果最近已经报道的耐利奈唑胺细菌持续传播,然而,将会出现非常严重的问题,即,对耐利奈唑胺的细菌无法治愈。
为此,非常迫切地需要开发就效果或毒性而言比利奈唑胺具有优异的性能且对耐利奈唑胺的细菌具有效能的药物。由本申请的发明人在2008年9月24日提交的韩国专利申请第10-2008-0093712号公开了:具有环氨基腙基团或环偕胺肟基团的噁唑烷酮抗生素就效能和毒性而言比利奈唑胺具有优异的性能,以及由于引入了环氨基腙基团,所述噁唑烷酮抗生素具有许多优点。
特别地,环氨基腙基团为弱碱性的,而因此形成盐。当环氨基腙基团形成盐酸盐时,盐酸盐具有与乙酸类似的酸度,即,pKa为约5。由于这种弱酸度,抗菌效果没有劣化并且盐酸盐对水的的溶解性可以显著提高。
然而,在上述专利申请中公开的噁唑烷酮抗生素对耐利奈唑胺的细菌具有微不足道的效果,而因此不能在细菌持续传播的环境下用于有效地治疗由耐利奈唑胺的细菌引起的感染。
发明内容
【技术问题】
作为一系列的广泛深入的研究和实验以解决如上所述的问题的结果,本发明的发明人发现:如下所述,由下面通式1表示的噁唑烷酮衍生物,具体而言,具有环偕胺肟基团或环氨基腙基团的噁唑烷酮化合物对耐利奈唑胺的细菌具有优异的效果,比常规的抗生素具有更高的抗菌能力,并且具有能够使所述噁唑烷酮衍生物容易地开发为经口和可注射药物的高溶解性,因此基于该发现完成了本发明。
特别地,本发明提供了一种由下面通式1表示的化合物。
本发明还提供了所述化合物的前药、所述化合物的溶剂合物、所述化合物的异构体或所述化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种包含所述化合物的药物组合物和使用有效量的所述化合物的抗生素治疗方法。
【技术方案】
根据本发明的一个方面,提供了一种由下面通式1表示的噁唑烷酮衍生物,具体为,一种具有环偕胺肟基团或环氨基腙基团的噁唑烷酮化合物。此外,本发明还提供了一种由下面通式1表示的噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体和其药学上可接受的盐:
其中,R为选自下面的杂环基团:
R1为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
R2为氢、C1-C6烷基或(CH2)mC(=O)R21,其中R21为氢、(CH2)nNHR211、CH2OH或CH(OH)CH2OH,其中R211为氢或C1-C6烷基,以及m和n各自独立地为0至3的整数;以及
Q为OR3、NHR3或其中,R3为氢、C1-C6烷基、-C(=O)R31或选自下面基团的杂芳环基团:
其中,R31为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或O-(C1-C6)烷基。
所述化合物为一种新型化合物,其化学结构很少被研究。因此,通过将环偕胺肟基团或环氨基腙基团引入到噁唑烷酮抗生素中,吸收率可以显著提高,以及化合物对水的溶解性可以显著增加,这是因为环偕胺肟基团或环氨基腙基团具有合适的碱性,而因此形成盐。由于对水的溶解性增加,所述化合物可以制备成注射液,而无需采取前药的形式,并且所述化合物具有低的毒性。
所述噁唑烷酮衍生物在比市售可得的利奈唑胺低得多的浓度就对对现有的抗生素具有抗药性的革兰氏阳性细菌(例如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)等)和革兰氏阴性细菌(例如嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)等)显示出抗菌能力。特别地,所述噁唑烷酮衍生物对耐利奈唑胺的屎肠球菌(Enterococcusfaecium)显示优异的抗菌能力。
在此使用的术语“烷基”包括直链或支链结构。例如,C1-C6烷基包括所有可能的位置和几何异构体,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C3-C6环烷基”包括所有环状的位置和几何异构体,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基等。
优选地,通式1的噁唑烷酮衍生物可以为选自通式2至4之一表示的化合物:
其中,R2和Q的定义与上述关于通式1的定义相同。
更优选地,通式1的噁唑烷酮衍生物可以为上述通式2、3或4的化合物,其中,Q为NHC(=O)CH3、NHC(=O)OCH3、以及R2为甲基、C(=O)CH2OH、C(=O)CH2NH2或C(=O)CH(OH)CH2OH。
根据本发明的噁唑烷酮衍生物可以为下面的化合物之一,但是并不限于此。
根据本发明的噁唑烷酮衍生物可以制备成前药、水合物、溶剂合物、异构体或药学上可接受的盐以提高生物利用度和溶解性。因此,所述噁唑烷酮衍生物的前药、水合物、溶剂合物、异构体和药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
在下文中,将简要地描述在此使用的术语。
术语“药学上可接受的盐”指的是对施用所述化合物的有机体不会引起强烈的刺激且不会使所述化合物的生物活性和物理性能劣化的化合物的制剂。术语“水合物”、“溶剂合物”、“异构体”和“前药”也表示与上述定义相同。药学上可接受的盐包括:由酸形成的药学上可接受的、含阴离子的、无毒的酸加成盐,所述酸为:例如,无机酸,如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等;有机羧酸,如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等;和磺酸,如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的羧酸盐的实例包括:锂、钠、钾、钙、镁等的金属盐或碱土金属盐;氨基酸盐,如赖氨酸、精氨酸、胍等;和有机盐,如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、二乙醇胺、胆碱、三乙基胺等。可以使用常规的方法将通式1的化合物转化为盐。
术语“水合物”指的是包含通过非共价分子间力结合到其上的化学计量的或非化学计量的水的根据本发明的化合物或其盐。
术语“溶剂合物”指的是包含通过非共价分子间力结合到其上的化学计量的或非化学计量的溶剂的根据本发明的化合物或其盐。关于此,优选的溶剂可为挥发性溶剂、无毒溶剂和/或适合向人施用的溶剂。
术语“异构体”指的是具有相同的化学或分子式,但是具有不同的结构式的根据本发明的化合物或其盐。这样的异构体包括结构异构体,如互变异构体等,具有不对称碳中心的R或S异构体,和立体异构体,如几何异构体(顺-,反-)等。其所有的异构体及其混合物也在本发明的范围内。
术语“前药”指的是在体内转化为母体药物的药物。在一些情况下,由于比母体药物更易于施用,通常使用前药。例如,当经口施用时,前药具有生物利用度,而母体药物可能没有。此外,与母体药物相比,前药在药物组合物中具有提高的溶解性。例如,前药可以为体内可水解的根据本发明的化合物的酯或其药学上可接受的盐。此外,前药可以为具有连接至其上的酸基团的短肽(聚氨基酸),所述酸基团被代谢掉使得所述肽暴露活性位点。
在此使用的其它术语可以解释为本发明所属的领域通常理解的含义。
在本领域内已知多种前药,以及引用文献的非限定性的实例包括:
a)[DesignofProdrugs,H.Bundgaard主编,(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等主编,(Academicpress,1985)];
b)[ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主编,第5章"DesignandApplicationofProdrugs",H.Bundgaard编写,p.113-191(1991)];
c)[H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)];
d)[H.Bundgaard,等人,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988)];和
e)[N.Kakeya,等人,ChemPharmBull,32,692(1984)]。
例如,根据本发明的前药可以为下面的化合物之一。
如在前述实例中所述,膦酸酯或乙酰基可以连接到羟基上使得前药在施用后转化为活性代谢物。在另一个实施方式中,可以连接氨基酸或可以使用制备成碳酸酯形式的方法。当溶解性相对低或吸收率低时,主要使用这种前药。除了溶解性和吸收率提高之外,前药的使用还可以导致吸收、分布、代谢和排泄(ADME)和PK曲线的改善。
本发明的化合物在噁唑烷酮环的C-5位置处具有手性中心。根据本发明的噁唑烷酮衍生物的优选非对映异构体由上面的通式1表示,与下面的通式1b表示的差向异构体相比,所述非对映异构体显示优异的效能。
当使用噁唑烷酮手性中心形式的差向异构体的混合物时,考虑到非对映异构体的比例,可以调节使用的混合物的量从而达到与当单独使用对映异构体时的相同的药物效果。
通式1的化合物或其盐可以互变,而因此,尽管在此使用的化学式或反应式仅表示一种可能的互变异构体,但是本发明并不限于由化学式或反应式表示的一种互变异构体,以及具有抗菌活性的任意互变异构体形式也在本发明的范围内。
此外,本发明的化合物可以显示多晶型,而因此所有的具有抗菌活性的多晶型化合物也在本发明的范围内。
根据根据本发明的噁唑烷酮衍生物可以根据其取代基使用多种已知的方法来制备。例如,可以使用在下面的反应式中示出的方法之一制备所述噁唑烷酮衍生物。提供下面的反应式中出现的制备方法仅是出于说明的目的,显而易见的是,根据具体的取代基本领域的技术人员可以容易地改变所述制备方法。因此,根据本发明的制备噁唑烷酮化合物的方法不限于在下面的反应式中示出的制备方法。此外,除非另外指出,在下面的反应式中的取代基的定义与在上面的通式1中的定义相同。
通式1的噁唑烷酮衍生物的反应由下面的反应式1表示:
<反应式1>
如在上面的反应式1中所示,通式1的化合物是通过具有环偕胺肟或环氨基腙基团的溴代吡啶部分(即,A部分)与具有噁唑烷酮基团的B部分之间的偶联反应合成的。在偶联反应之后,将多种衍生物加入到R’位点以将R’基团转化为R基团,以及通过Y位点与多种衍生物的反应将Y基团转化为Q基团,由此完成通式1的化合物的合成。此外,可以将与在上述通式1中定义的Q相同的基团引入到Y位点,以及Y可以选自包含Q的多种反应中间基团。类似地,R’还可以选自包含在上述通式1中定义的R的多种反应中间基团。
首先,各自具有反应式1的A部分的环氨基腙基团溴代吡啶化合物可以根据下面的反应式2合成。
<反应式2>
如在反应式2中所述,化合物I是通过使2-氨基-5-溴代吡啶与(Boc)2O反应合成的,以及化合物II是通过使化合物I与烯丙基溴反应合成的。使用OsO4和NaIO4将化合物II制成醛化合物III,然后经历与BocNHNH2的反应以合成化合物IV。用酸处理合成的化合物IV以得到化合物V,然后经历与原酸酯的反应以得到化合物A-I。
然而,根据反应式2的方法包括使用相对昂贵且具有剧毒性的OsO4,而因此,可以涉及不使用OsO4的其它方法,并根据下面的反应式3进行。
<反应式3>
如在反应式3中所述,使乙醇胺经历与Cbz-Cl的反应,然后被SO3-Py氧化以形成醛,使醛经历与BocNHNH2的反应以合成化合物VII。接着,使化合物VII经历与pmb-Cl的反应以合成化合物VIII,在氢气的存在下用Pd/C从其中除去Cbz基团,并经历与二溴吡啶的反应以得到化合物IX。接着,用盐酸处理合成的化合物IX以得到化合物X,并经历与原酸酯的反应以得到化合物A-II。
根据下面的反应式4合成氨基位置不同于环氨基腙的氨基位置的化合物。
<反应式4>
将Boc基团连接到通过使二溴吡啶与乙二胺反应得到的化合物IX上以形成化合物XII。使化合物XII经历与NaNO2和Zn的氨基化作用,用酸处理,然后经历与原酸酯的反应以合成化合物A-III。作为另一方法,进行具有引入至其中的烷基的衍生物的合成使得化合物XII经历烷基化以得到具有引入到其中的烷基的化合物XV,然后经历氨基化并与原酸酯成环以合成具有引入到其中的烷基的化合物A-IV。
各自具有环偕胺肟基团的溴代吡啶化合物的合成方法由下面的反应式5表示。
<反应式5>
首先,化合物XVII是通过如下方式合成的:使二溴吡啶与乙醇胺反应,然后与羟基邻苯二甲酰亚胺进行光延反应(Mitsunobureaction)以得到化合物XVIII,用肼从其中除去邻苯二甲酰亚胺基团,然后用原酸酯使所得化合物经历成环反应以合成化合物A-V。
具有不同类型的环偕胺肟基团的溴代吡啶化合物的合成方法由反应式6表示。
<反应式6>
化合物XX是通过如下方式形成的:使N-烷基乙醇胺与Boc2O反应,然后与羟基邻苯二甲酰亚胺进行光延反应,用盐酸处理所得化合物以除去Boc基团,用肼从其中除去邻苯二甲酰亚胺以合成其中引入烷基R1的化合物XXI。此外,作为下文中的引入烷基R1的方法,首先,化合物XXII可以由乙醇胺通过光延反应形成,然后用盐酸处理以得到化合物XXIII,化合物XXIII可以经历与醛的反应以形成其中引入烷基R1的化合物XXIV,然后可以用肼从化合物XXIV中除去邻苯二甲酰亚胺基团以合成化合物XXI。
此外,作为其中R1位置不同于上述化合物的其它化合物的合成方法,首先,用肼从化合物XXII中除去邻苯二甲酰亚胺基团,然后经历与烷基醛的反应以形成其中引入烷基的化合物XXVI,以及用盐酸处理所得的化合物以合成其中除去Boc基团的化合物XXVII。使得到的化合物XXI和XXVII各自经历与氰基溴代吡啶化合物XXVIII的反应以合成化合物A-VI、A-VII和A-VIII。同时,通式1的化合物(其中,R1为氢)可以不经历与烷基醛的反应以得到各个所得的化合物。
在上述反应式1中,具有噁唑烷酮基团的B部分的化合物的合成方法由下面的反应式7表示。
<反应式7>
化合物XXIX是通过如下方式得到的:使3-氟-4-溴苯胺与Cbz-Cl反应,然后使(R)-缩水甘油基丁酸酯反应以合成手性化合物B-I。使化合物B-I的醇转化为多种衍生化合物Y以合成化合物B-II、B-III、B-IV、B-V和B-VI,接着通过与A部分偶联,或使化合物B-I的溴转化为频哪醇硼烷以得到化合物B-VII,然后经历偶联反应,由此完成通式1的化合物的合成。
本发明还提供了一种用于抗生素的药物组合物,其包含:(a)治疗有效量的通式1的噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接收的盐;和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
在此使用的术语“药物组合物”表示根据本发明的化合物与其它化学组分(例如稀释剂或载体)的混合物。所述药物组合物有利于化合物向有机体的施用。使用多种方法可以进行所述化合物的施用。多种施用方法的实例包括,但不限于,经口施用、注射、气雾剂施用、肠胃外施用和局部施用。所述药物组合物可以通过与酸反应得到:例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如在此使用,术语“治疗有效量”表示为缓和或减缓由所述组合物治疗的疾病的一种以上的症状或延缓需要预防的疾病的临床标记或症状的发作的药物组合物的活性成分的有效量。因此,治疗有效量表示具有如下效果的量:(1)逆转疾病的进展速率,(2)在某种程度上抑制疾病的进一步进展,和/或(3)在某种程度上缓和(优选消除)疾病相关的一种以上的症状。治疗有效量可以通过在已知的用于需要治疗的疾病的体内和体外模型系统中的化合物的实验测定。
术语“载体”定义为有利于将化合物输送至细胞或组织的化合物。例如,二甲基亚砜(DMSO)为通常使用的有利于将许多有机化合物引入至有机体的细胞或组织中的载体。
术语“稀释剂”定义为使目标化合物的生物活性形式稳定的且被稀释在用于溶解所述化合物的水中的化合物。溶解在缓冲溶液中的盐通常被用作本领域的稀释剂。通常使用的缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水,因为其具有与人体相似的盐度。缓冲盐在低浓度可以控制溶液的pH,而因此缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
所使用的化合物可以单独施用给患者,或者通过使所述化合物与其它活性成分,或者与适当的载体或赋形剂混合而制备的药物组合物作为联合疗法施用给患者。本申请的化合物的制剂和施用技术可以在“Remington'sPharmaceuticalSciences,”MackPublishingCo.,Easton,PA,18thedition,1990中找到。
本发明的药物组合物可以通过各种方法,例如常规的混合、溶解、成粒、制成糖衣丸、磨细、乳化、胶囊化、捕集(trapping)或冻干法,以已知的方式制备。
因此,用于根据本发明的用途的药物组合物可以使用一种以上的药学上可接受的载体以常规的方式制备,所述药学上可接受的载体包括有利于将活性化合物加工成用于药物用途的制剂的赋形剂或辅药。合适的制剂取决于所选择的施用的途径。任何合适的公知的技术、载体和赋形剂可以按照本领域所理解地使用,例如,上述的Remingston'sPharmaceuticalScience。根据本发明的通式1的化合物根据所需的用途可以进行配制以用于注射、经口施用等。
对于注射液,本发明的组合物可以配制为水溶液,优选生理学上可接受的缓冲液,例如,Hank's液、林格氏液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用,在制剂中使用适合药物通过屏障的无创试剂(non-invasiveagent)。在本领域通常已知这种无创试剂。
对于经口施用,所述化合物可以通过组合活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体来配制。这样的载体能够使本发明的化合物配制成片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等。优选为胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂,以及特别地,可以使用胶囊剂和片剂。可以用肠溶衣制备片剂和丸剂。用于经口用途的药物制剂可以如下得到:混合一种以上的固体赋形剂与一种以上的本发明的化合物,如果需要,在加入合适的辅药之后,任选地磨碎所得到的混合物,)并加工粒料的混合物以得到片剂或锭剂的芯。合适的赋形剂包括,特别地,填料,例如,乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;基于纤维素的材料,例如,玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,例如,交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)、润滑剂(如硬脂酸镁)、和载体(如粘合剂)等。
可以经口施用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊(push-fitcapsules),和由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推合式胶囊可以包含活性成分与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)的混合物。在软胶囊中,所述活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中,例如,脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。此外,可以加入稳定剂。用于经口施用的所有的制剂必须是适合于这样施用的剂量的形式。
所述化合物可以配制成通过注射(例如,通过单次快速静脉注射或连续输注)的肠胃外施用。用于注射的制剂可以设置为具有加入的防腐剂的单位剂量的形式,例如,在安瓿瓶或多剂量容器中。所述组合物可以采取为在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式,以及可以包含用于配制的试剂,例如,悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
此外,所述化合物可以以干燥的粉末形式,其可以在溶解在无菌无热源的水中之后使用。
所述化合物可以配制成栓剂,其包含常规的栓剂材料,例如,可可油脂或其它甘油酯,或作为用于直肠施用的组合物,例如保留灌肠剂。
适合于在本发明中使用的药物组合物包含其中含有有效实现其预定用途的量的活性成分的组合物。更具体而言,治疗有效的量表示对延长要被治疗的个体存活率或防止、缓和或消除疾病的症状有效的化合物的量。特别地,就在此提供的详细描述而言,治疗有效的量的测定可以在本领域的普通的技术人员的能力范围内。
当配制成单位剂量形式时,所述药物组合物可以包含大约0.1至1,500mg的单位剂量的通式1的化合物作为活性成分。通式1化合物的合适的剂量根据取决于如下多种因素的医生的处方而给出:例如,患者的体重和年龄和疾病的具体性质和严重程度。然而,根据施用的频率和强度,配制的化合物可以一至三次/天用于治疗成人,以及其剂量通常在大约1至大约1,500mg的范围内。当向成人肌肉施用或由静脉内施用时,所述药物组合物可以施用一至三次/天,以及其剂量可以在大约1至大约1,500mg的范围内。然而,对于一些患者,可以使用更高的剂量。
本发明的药物组合物可以与选自临床有用的抗菌剂(例如β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮和氨基葡糖苷)和抗炎剂(例如抗真菌三唑或两性霉素)中的至少一种已知的药物一起配制,或者可以与一种以上的已知药物共施用。为了提高对革兰氏阴性菌和抗生素耐药菌的活性,本发明的化合物可以与增强杀菌/通透性的蛋白(bactericidal/permeabilityincreasingprotein(BPI))或流出物射流泵抑制剂(effluxpumpinhibitor)一起配制或共施用。
本发明的化合物可以与维生素(例如,维生素B2、维生素B6或维生素B12)和叶酸一起配制或共施用。本发明的化合物可以与环氧合酶(COX)抑制剂(特别地COX-2抑制剂)一起配制或共施用。
本发明还提供了使用有效量的由上述通式1表示的噁唑烷酮衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或药学上可接受的盐进行的抗生素治疗方法。
具体实施方式
现在,参照下面的实施例将更加详细地描述本发明。这些实施例仅提供用于阐述本发明,而不能解释为限制本发明的范围。
为了合成通式1的化合物,首先,根据下面的制备实施例进行A部分和B部分的合成。
<制备实施例1>化合物I的制备
在0℃下将10g(57.80mmol)的2-氨基-5-溴吡啶、17.4mL(124.47mmol)的三乙胺、16.3g(74.75mmol)的二碳酸二叔丁酯和0.5g(4.05mmol)的二甲基氨基吡啶加入到270mL的二氯甲烷,并搅拌所得的溶液3小时。
将反应混合物溶解在300mL的二氯甲烷中,然后用200mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,使用无水硫酸钠使所得的溶液脱水,接着在减压下浓缩和柱色谱分离,得到9.8g(36.21mmol)黄色固体的化合物I(收率:63%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.75(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),1.55(s,9H)。
<制备实施例2>化合物II的制备
在室温下将9.89g(36.21mmol)的化合物I、20g(43.45mmol)的碳酸铯和3.76mL(43.45mmol)的烯丙基溴加入到200mL的二甲基甲酰胺中,并在70℃下搅拌所得的溶液2.5小时。
将反应混合物冷却至0℃,将200mL的蒸馏水缓慢加入到其中,用600mL的醋酸乙酯稀释所得的溶液,然后用500mL的蒸馏水、250mL的0.5NHCl和200mL的饱和氯化钠水溶液依次洗涤。接着,使用无水硫酸钠使所得的溶液脱水,并在减压下浓缩得到11g(35.12mmol)的黄色油状物的化合物II(收率:97%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=1.8Hz,1H),7.70(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),5.93(m,1H),5.12(m,2H),4.53(m,2H)1.50(s,9H)。
<制备实施例3>化合物IV的制备
在0℃下依次加入11g(35.12mmol)的化合物II、11mL(0.88mmol)的OsO4和30g(140.48mmol)的NaIO4,在0℃下搅拌所得的溶液5小时,向其中进一步加入7g(32.73mmol)的NaIO4,以及搅拌所得的溶1小时。过滤所述反应混合物,并用300mL的醋酸乙酯洗涤。用300mL的蒸馏水洗涤有机层,用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩得到14.19g的棕色油状物的化合物III。
在0℃下依次加入14.19g的得到的化合物III、12.87g(97.50mmol)的BocNHNH2、3.34g(53.16mmol)的氰基硼氢化钠和2.1mL(35.44mmol)的醋酸,在室温下搅拌所得的溶液3小时。接着,将150mL的蒸馏水加入到反应混合物中,并在室温下搅拌所得的溶液20分钟,然后用500mL的醋酸乙酯和300mL的碳酸氢钠水溶液萃取。然后,用300mL的醋酸乙酯洗涤水层,用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩。使浓缩物经过柱色谱得到10.92g(25.32mmol)的油状的化合物IV(收率:72%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.4Hz,1H),7.71(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.01(m,1H),4.03(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=6.0Hz,2H)1.52(s,9H),1.46(s,9H)。
<制备实施例4>化合物A-I的制备
将10.92g(25.32mmol)的化合物VI中加入到70mL的甲醇中,向其中加入120mL的4MHCl,在室温下搅拌所得的溶液12小时,在减压下浓缩搅拌的溶液。将7.5g的得到的化合物V、40mL的原甲酸三甲酯和3.91g(47.68mmol)的醋酸钠加入到40mL的醋酸中,通过搅拌4小时回流所得溶液。将所述化合物冷却至室温,然后在减压下浓缩,向其中加入300mL的二氯甲烷,用300mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得的溶液两次,用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩得到5.9g(22.03mmol)的黄色固体的化合物A-I(收率:87%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.80(d,J=9.0Hz,1H),4.00(t,J=5.4Hz2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H)。
<制备实施例5>化合物VI的制备
将32g(527.5mmol)的2-氨基乙醇溶解在250mL的二氯甲烷中,向其中加入300mL的1NNaOH水溶液,在搅拌所得的溶液的同时,逐滴缓慢加入60g(351.7mmol)的Cbz-Cl(氯甲酸苄酯)。在室温下搅拌所得的溶液2小时,从其中分离出有机层,并用水洗涤两次,以及使用无水硫酸钠使洗涤过的有机层脱水,并在减压下浓缩得到62g(317.6mmol)的白色固体的化合物VI(收率:90%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(m,5H),5.15(s,1H),5.11(s,2H),3.73(m,2H),3.37(m,2H),2.08(s,1H)。
<制备实施例6>化合物VII的制备
在0℃下将30g(153.7mmol)的化合物VI、49g(307.4mmol)的三氧化硫-吡啶络合物、86mL(614.4mmol)的三乙胺和120mL的DMSO加入到250mL的二氯甲烷中,并在室温下搅拌所得的溶液2小时。然后,将1000mL的二乙基醚加入到反应混合物中,并用500mL的蒸馏水、800mL的0.5NHCl和500mL的蒸馏水依次洗涤所得溶液,用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩。
将所得的醛化合物溶解在300mL的甲醇中,在0℃下依次加入22g(169.0mmol)的肼基甲酸叔丁酯、11.6g(184.4mmol)的氰基硼氢化钠和11mL(184.4mmol)的醋酸,然后在室温下搅拌所得溶液12小时。然后,将11mL(184.4mmol)的醋酸加入到反应混合物中,在减压下浓缩所得的溶液,使用800mL的醋酸乙酯和500mL的饱和碳酸氢钠水溶液萃取,然后经过柱色谱得到25g(80.8.mmol)的棕色油状化合物VII(收率:53%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,1H),5.14(s,1H),5.10(s,2H),3.29(m,2H),2.90(m,2H),1.45(s,9H)。
<制备实施例7>化合物VIII的制备
将25g(80.8mmol)的化合物VII、32g(200mmol)的对甲氧基苄基氯和43mL(243mmol)的二异丙基乙基胺加入到50mL的二甲基甲酰胺中,然后在80℃下搅拌所得的溶液5小时。接着,将500mL的醋酸乙酯加入到反应混合物中,用500mL的蒸馏水和500mL的饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤所得的溶液,并用无水硫酸钠使洗涤过的溶液脱水,在减压下浓缩,经过柱色谱得到19g(44.0mmol)的棕色油状物化合物VIII。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.99(s,1H),5.38(s,1H),3.92(s,2H),3.81(s,3H),3.29(m,2H),2.79(m,2H),1.40(s,9H)。
<制备实施例8>化合物IX的制备
将12g(27.9mmol)的化合物VIII和1.2g的Pd/C加入到200mL的乙醇中,在氢气球中搅拌所得的溶液1小时,使搅拌的溶液过滤通过硅藻土,然后在减压下浓缩,向其中加入13.3g(55.87mmol)的2,5-二溴吡啶,在140℃下搅拌所得的溶液1小时。使反应混合物溶解在200mL的二氯甲烷,然后用50mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。接着,使用无水硫酸钠使洗涤过的溶液脱水,然后在减压下浓缩,以及使浓缩物经过柱色谱得到4.2g(9.3mmol)的棕色油状物化合物IX(收率:33%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=7.8Hz,1H),5.72(s,1H),5.39(s,1H),3.92(s,2H),3.82(s,3H),3.40(m,2H),2.88(m,2H),1.40(s,9H)。
<制备实施例9>化合物A-II的制备
将3g(6.6mmol)的化合物IX和15mL的4MHCl加入到15mL的二氯甲烷中,在室温下搅拌所得溶液2小时,以及在减压下浓缩搅拌的溶液得到从中除去Boc基团的化合物X的HCl盐。
接着,将10mL的原甲酸三甲氧酯和和20mL的醋酸加入到得到的化合物X中,通过搅拌2小时回流所得的溶液。在减压下浓缩反应混合物,然后使用150mL的醋酸乙酯和50mL的饱和碳酸氢钠水溶液萃取。接着,使用无水硫酸钠使萃取物脱水,然后经过柱色谱得到1g(2.8mmol)的乳白色固体的化合物A-II(收率:42%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=3.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J1=9.0HzJ2=2.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.81(s,3H),3.79(t,J=5.4Hz,2H),2.92(t,J=5.4Hz,2H)。
<制备实施例10>化合物XI的制备
将1g(4.22mmol)的2,5-二溴吡啶加入到10mL的乙二胺中,以及在100℃下搅拌所得的溶液15小时。将反应混合物冷却至室温,在减压下浓缩除去乙二胺。然后,加入50mL的二氯甲烷稀释浓缩物,用30mL的蒸馏水洗涤稀释的溶液,然后向收集的蒸馏水中加入50mL的二氯甲烷以从其中萃取有机层,重复这些步骤两次以上。使用无水硫酸钠使合并的有机层脱水,接着在减压下浓缩得到0.89g(4.12mmol)的浅黄色液体的化合物XI(收率:98%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.45(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz),4.95(brs,1H),3.34(q,J=6Hz,2H),2.94(t,J=6Hz,2H)。
<制备实施例11>化合物XII的制备
将0.89g(4.12mmol)的化合物XI溶解在10mL的1,4-二噁烷中,将所得的溶液冷却至0℃,向其中加入溶解在20mL的蒸馏水中的0.44g(4.12mL)的碳酸钠,将溶解在5mL的1,4-二噁烷中的0.99mL(4.32mmol)的二碳酸二叔丁酯逐滴缓慢加入到所得的溶液中。接着,使反应混合物的温度升温至室温,搅拌反应混合物15小时,然后在减压下浓缩除去1,4-二噁烷,在0℃下缓慢加入2N盐酸降低其pH至4,使用250mL的醋酸乙酯萃取所得溶液得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,然后在减压下浓缩得到固体产物。用30mL的正己烷洗涤固体产物得到1.28g(4.05mmol)的浅黄色固体的化合物XII(收率:98%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=1.6Hz,1H),7.44(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),4.94(brs,1H),3.44(m,2H),3.35(m,2H),1.44(s,9H)。
<制备实施例12>化合物XIII的制备
将0.5g(1.58mmol)的化合物XII溶解在6mL的醋酸中,使所得的溶液冷却至0℃,向其中逐滴缓慢加入溶解在2mL的蒸馏水中的0.11g(1.66mmol)的亚硝酸钠。使反应温度从0℃升高至室温,搅拌所得的溶液30分钟,其温度再次降低至0℃,将0.21g(3.16mmol)的锌加入到所得的溶液中,然后进一步搅拌1小时。在0℃下使用50mL的蒸馏水和饱和碳酸氢钠中和搅拌的溶液,向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的0.4mL的4M的盐酸,使用50mL的醋酸乙酯萃取所得的溶液,以及使用无水硫酸钠使萃取物脱水,然后在减压下浓缩得到0.41g(1.23mmol)的红棕色固体的化合物XIII(收率:79%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(m,1H),7.65(m,2H),7.15(m,1H),5.80(brs,1H),4.04(m,2H),3.57(m,2H),1.32(s,9H)。
<制备实施例13>化合物XIV的制备
使0.4g(1.20mmol)的化合物XIII溶解在3mL的二氯甲烷中,使所得的溶液冷却至0℃,以及在氮气氛围下向其中逐滴加入溶解在1,4-二噁烷中的0.4mL的4M盐酸。接着,搅拌所得的溶液15小时,然后在减压下浓缩得到固体产物。用20mL的二乙醚洗涤固体产物得到0.28g(0.97mmol)的浅黄色固体的化合物XIV(收率:80%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.12(dd,J1=9.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),4.06(t,J=6.6Hz,2H),3.40(t,J=6.6Hz,2H)。
<制备实施例14>化合物A-III的制备
将710mg(2.45mmol)的化合物XIV和2mL的原甲酸三甲酯加入到8mL的醋酸中,通过搅拌5小时使所得的溶液回流。接着,使反应混合物冷却至室温,接着在减压下浓缩除去溶剂,向其中加入10mL的蒸馏水,使用20mL的二氯甲烷萃取所得的浓缩液。然后,将20mL的二氯甲烷加入到萃取的蒸馏水中,并再萃取得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,在减压下浓缩,然后经过柱色谱得到290mg(1.07mmol)的浅黄色固体的化合物A-III(收率:44%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),7.24(s,1H),4.07(t,J=5.2Hz,2H),3.90(t,J=5.2Hz,2H)。
<制备实施例15>化合物XV的制备
将1g(3.16mmol)的化合物XII溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中,在0℃下将0.21g(74mmol)的55%氢化钠加入到所得的溶液中,搅拌所得的溶液5分钟,以及将0.3mL(3.79mmol)的碘乙烷逐滴缓慢加入到搅拌的溶液中。接着,使所得的溶液的温度缓慢升高至室温,并搅拌所得的溶液3小时。使反应混合物的温度再次降低至0℃,向其中缓慢加入10mL的蒸馏水,搅拌所得的溶液5分钟,向其中加入30mL的醋酸乙酯和20mL的饱和氯化铵以萃取有机层。用30mL的硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层,并使用无水硫酸钠使其脱水。在减压下浓缩脱水的有机层,然后经过柱色谱得到0.48g(1.39mmol)的浅黄色液体的化合物XV(收率:44%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.43(m,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),5.26(brs,1H),,3.43(m,4H),3.22(m,2H),1.45(s,9H),1.10(t,J=6.6Hz,1H)。
<制备实施例16>化合物XVI的制备
将0.48g(1.39mmol)的化合物XV溶解在6mL的醋酸中,使所得的溶液冷却至0℃,向其中逐滴缓慢加入溶解在2mL的蒸馏水中的0.11g(1.66mmol)的亚硝酸钠。使反应温度从0℃升高至室温,搅拌所得的溶液30分钟,其温度再次降低至0℃,将0.27g(4.18mmol)的锌加入到所得的溶液中,然后进一步搅拌1小时。在0℃下使用50mL的蒸馏水和饱和碳酸氢钠中和搅拌的溶液,向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的0.4mL的4M的盐酸,使用50mL的醋酸乙酯萃取所得的溶液,以及使用无水硫酸钠使萃取物脱水,然后在减压下浓缩得到0.51g(1.29mmol)的浅黄色固体的化合物XVI(收率:93%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),3.85(m,2H),3.40(m,2H),3.09(m,2H),1,39~1.30(m,9H),1.01(t,J=6.6Hz,1H)。
<制备实施例17>化合物A-IV的制备
使0.51g(1.29mmol)的化合物XVI溶解在20mL的二氯甲烷中,使所得的溶液冷却至0℃,以及向其中逐滴加入溶解在1,4-二噁烷中的20mL的4M盐酸。接着,搅拌所得的溶液1小时,然后在减压下浓缩得到固体产物。用20mL的二乙醚洗涤固体产物得到0.42g(1.26mmol)的从中除去Boc基团的浅黄色固体的化合物(收率:98%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ9.20(brs,1H),8.29(d,J=2Hz,1H),7.98(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.32(d,J=9.2Hz,1H),4.04(t,J=6.4Hz,1H),3.27(t,J=6.4Hz,1H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),1.21(t,J=7.2Hz,1H)。
接着,将0.4g(1.20mmol)的得到的化合物和3mL的原甲酸三甲酯加入到6mL的醋酸中,通过搅拌3小时使所得的溶液回流。使反应混合物冷却至室温,接着在减压下浓缩,向其中加入10mL的蒸馏水,使用20mL的二氯甲烷萃取所得的溶液得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,在减压下浓缩,然后经过柱色谱得到171mg(0.63mmol)的浅棕色固体的化合物A-IV(收率:53%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J1=9Hz,J2=2.4Hz,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),6.72(s,1H),3.98(t,J=4.8Hz,2H),3.39(t,J=4.8Hz,2H),3.17(q,J=7.2Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,2H)。
<制备实施例18>化合物XVII的制备
将10g(42.20mmol)的2,5-二溴吡啶加入到13mL的2-氨基乙醇中,以及通过搅拌3小时使所得的溶液回流。使反应混合物冷却至室温,并溶解在醋酸乙酯中,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得的溶液,然后用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩得到9.05g(41.46mmol)的白色固体的化合物XVII(收率:98%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),6.37(d,J=8.8Hz),4.87(s,1H),3.81(t,J=4.4Hz,2H),3.65(s,1H),3.45(m,2H)。
<制备实施例19>化合物XVIII的制备
将9g(41.46mmol)的化合物XVII、7.44g(45.61mmol)的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和14.14g(53.90mmol)的三苯基膦加入到150mL的四氢呋喃中,然后在氩气氛围下搅拌所得的溶液。接着,在-5℃下将10.61mL(53.90mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯逐滴缓慢加入到搅拌溶液中。然后,过滤在1小时后产生的固体,以及在减压下浓缩滤液,然后经过柱色谱得到8.1g的白色固体的化合物XVIII(收率:54%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.85(m,2H),7.78(m,2H),7.46(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.47(dd,J1=8.4Hz,J2=0.6Hz,1H),5.62(m,1H),4.37(t,J=4.8Hz,2H),3.70(m,2H)。
<制备实施例20>化合物XIX的制备
将8.1g(22.36mmol)的化合物XVIII加入到100mL的乙醇中,向其中逐滴加入2.24mL(44.73mmol)的肼一水合物,将所得的溶液加热至70℃,然后搅拌2小时。用二氯甲烷和二乙醚洗涤所产生的的固体,在减压下浓缩滤液得到4.51g(19.4mmol)的棕色固体的化合物XIX(收率:87%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J1=2.8Hz,J2=0.8Hz,1H),7.46(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.33(dd,J1=8.8Hz,J2=0.4Hz,1H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.52(m,2H)。
<制备实施例21>化合物A-V的制备
将2.5g(10.77mmol)的化合物XIX加入到40mL的醋酸和20mL的原甲酸三甲酯中,以及通过搅拌1.5小时使所得的溶液回流。将所得的化合物冷却至室温,以及在减压下浓缩,向其中加入100mL的醋酸乙酯,用80mL的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤所得的溶液两次,然后用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩并柱色谱得到2.03g(8.42mmol)的白色固体的化合物A-V(收率:78%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.35(dd,J1=2.4Hz,J2=0.6Hz,1H),7.78(dd,J1=13.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.73(dd,J1=9.0Hz,J2=0.6Hz,1H),4.21(t,J=4.8Hz,2H),3.83(t,J=4.8Hz,2H)。
<制备实施例22>化合物XX的制备
将90.1g(1.2mol)的2-(甲基氨基)乙醇溶解在1.2L的二氯甲烷中,在0℃下搅拌所得的溶液的同时,向其中缓慢加入218g(1mol)的Boc2O,以及在室温下搅拌所得溶液3小时。所述反应混合物依次用700mL的饱和氯化铵水溶液和300mL的水洗涤,使用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩得到175g(1mol)的被Boc基团保护的无色油化合物(产率:100%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(brs,2H),7.76(brs,2H),4.34(d,J=15.0Hz,2H),3.63(brs,2H),3.04(d,J=15.0Hz,3H),1.46(d,J=16.2Hz,9H)。
将90g(0.514mol)的得到的化合物溶解在1.5L的四氢呋喃中,向其中加入88.0g(539mol)的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和141g(0.539mol)的三苯基膦,向其中缓慢加入106mL(0.539mol)的偶氮二甲酸二异丙酯,同时在0℃下搅拌所得的溶液,以及当其温度升高至室温时,搅拌所得的溶液3小时。在减压下浓缩反应混合物之后,向其中加入600mL的异丙基醚,在0℃下搅拌所得的溶液1小时,滤出白色固体状三苯基氧化膦。用冷却至0℃的200mL的异丙基醚洗涤固体并且与第一次滤液合并,在减压下浓缩所得的滤液得到198g的化合物XX和叠氮草酸二异丙酯(diisopropylhydrazodicarboxylate)的以10至15%的混合比的混合物(收率:120%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(brs,2H),7.76(brs,2H),4.34(d,J=15.0Hz,2H),3.63(brs,2H),3.04(d,J=15.0Hz,3H),1.46(d,J=16.2Hz,9H)。
<制备实施例23>化合物XXI的制备
将198g(514mmol)的化合物XX溶解在260mL的1,4-二噁烷中,在0℃下搅拌所得溶液的同时,向其中缓慢加入385mL(1.54mol)溶解在1,4-二噁烷中的4M-盐酸,在室温下搅拌所得的溶液4小时,并在0℃下进一步搅拌搅拌1小时。滤出在它们之间反应之后产生的白色固体,然后用200mL的冷却至0℃的1,4-二噁烷洗涤得到116g(514mmol)的从中除去boc基团的白色固体化合物。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.31(brs,1H),7.88-7.92(m,4H),4.46(t,J=5.4Hz,2H),3.30(t,J=5.4Hz,2H),2.66(s,3H)。
将53g(210mmol)的得到的化合物溶解在1.5L的乙醇中,在使用机械搅拌器在室温下搅拌所得溶液的同时,向其中加入25.1mL(0.518mol)的肼一水合物,以及通过搅拌4小时使所得的溶液回流。使反应混合物冷却至0℃并搅拌1小时。过滤产生的固体(即,邻苯二甲酰肼),并用100mL的冷却至0℃的乙醇洗涤,以及在减压下浓缩滤液。在向其中加入250mL的二氯甲烷和500mL的甲苯之后,在减压下进一步浓缩滤液,向其中加入250mL的甲苯,减压下浓缩重复两次除去过量的肼得到25.1g(202mmol)的白色固体的化合物XXI(收率:96%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.08(t,J=4.8Hz,2H),2.54(s,3H),
<制备实施例24>化合物XXVIII的制备
将30g(126.63mmol)的2,5-二溴吡啶、9.87g(108.90mmol)的氰化铜、和5.3g(108.90mmol)的氰化钠加入到300mL的N,N-二甲基甲酰胺中,将所得的溶液加热至150℃,并搅拌5小时。使所述化合物冷却至室温,向其中加入400mL的醋酸乙酯,用300mL的水洗涤所得的化合物三次。用200mL的饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层,以及使用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩,和经过柱色谱得到12.17g的白色固体的化合物XXVIII(产率:53%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(dd,J1=2.4Hz,J2=0.6Hz,1H),8.00(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.60(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H)。
<制备实施例25>化合物A-VI的制备
将2g(10.93mmol)的化合物XXVIII加入到1.91mL的乙醇中,向其中加入13.7mL的溶解在二噁烷中的4M-盐酸,在室温下在氩气氛围下搅拌所得的溶液18小时,而后在减压下浓缩,以及将浓缩物溶解在30mL的甲醇中。接着,将2.46g(21.86mmol)的使用与在制备实施例22和23中的相同的方法由乙醇胺合成的二胺化合物加入到100mL的甲醇中,在搅拌所得的溶液的同时,向其中加入3.02g(21.86mmol)的碳酸钾,将所得的溶液在室温下搅拌30分钟,然后过滤,在减压下浓缩滤液,向其中加入预制的甲醇溶液,以及在室温下搅拌所得的滤液12小时。在减压下浓缩所述化合物,向其中加入30mL的醋酸,通过搅拌4小时回流所得的化合物。将所得的化合物冷却至室温,然后在减压下浓缩,向其中加入100mL的二氯甲烷,以及用100mL的饱和的碳酸氢钠洗涤所得的溶液,然后用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩并经过柱色谱得到1.14g(4.71mmol)的化合物A-VI(收率:43%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=2.4Hz),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=0.6Hz,1H),7.85(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(t,J=4.8Hz,2H),3.83(m,2H)。
<制备实施例26>化合物A-VII的制备
以与实施例25相同的方式由2g(10.93mmol)的化合物XXVIII通过与根据制备实施例23制备的二胺化合物XXI反应得到1.15g(4.49mmol)的白色固体的化合物A-VII(收率:41%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=2.4Hz),7.89(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),3.48(t,J=4.8Hz,2H),2.88(s,3H)。
<制备实施例27>化合物XXIX的制备
将100g(528mmol)的3-氟-4-溴苯胺溶解在500mL的二氯甲烷中,向其中加入800mL的1NNaOH水溶液,在搅拌所得的溶液的同时,逐滴缓慢加入82mL(580mmol)的Cbz-Cl(氯甲酸苄酯)。在室温下搅拌所得的溶液1小时以从其中分离有机层。用水洗涤有机层两次,用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩得到173g(528mmol)的白色固体的化合物XXIX。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(m,7H),6.93(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.20(s,2H)。
<制备实施例28>化合物B-I的制备
将119g(367mmol)的化合物XXIX溶解在300mL的四氢呋喃/150mL的二甲基甲酰胺中,在0℃下向其中逐滴缓慢加入38.19g(477mmol)的叔丁氧基锂(lithium-tbutoxide),搅拌所得的溶液10分钟,向其中加入63mL(440mmol)的丁酸(R)-缩水甘油酯和21mL(550mmol)的甲醇,以及在室温下搅拌所得的溶液3小时。接着,使用氯化铵水溶液调节反应混合物的pH值至大约6,然后在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物溶解在1000mL的80%的醋酸乙酯/己烷中,用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)依次洗涤,然后使用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩和色谱分离,得到93g(320mmol)白色固体的化合物B-I(收率:87%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.15(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.00(m,3H),3.77(m,1H),2.10(t,J=6.0Hz,1H)。
<制备实施例29>化合物B-II的制备
将58g(1.45mol)的氢氧化钠加入到580mL的水中,在搅拌所得的溶液的同时,向其中加入35g(0.5mol)的羟胺盐酸盐,向其中加入通过将38mL(0.43mol)的丙炔酸甲酯稀释在600mL的甲醇中制备的溶液。在室温下搅拌所得的溶液6天,使用强盐酸调节其pH,用氯化钠使溶液饱和,然后使用500mL的二氯甲烷萃取八次。使用无水硫酸钠使萃取物脱水,然后在减压下浓缩得到固体。用200mL的热己烷洗涤所得的固体三次得到11.53g(140mmol)的象牙色固体的土菌消(hydroxyisoxazole)化合物(收率:32%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(bs,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H)。
将5g(17.24mmol)得到的土菌消化合物、1.8g(20.68mmol)的化合物B-I和5.9g(22.41mmol)的三苯基膦加入到90mL的四氢呋喃中,在0℃下向其中逐滴缓慢加入4.4mL(22.41mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯。在室温下搅拌所得的溶液1.5小时,在减压下浓缩和柱色谱得到4.58g(12.8mmol)的白色固体的化合物B-II(收率:74%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.18(m,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),5.03(m,1H),4.59(dd,J1=11.6Hz,J2=4.0Hz,1H),4.51(dd,J1=11.6Hz,J2=4.4Hz,1H),4.16(t,J=8.8Hz,1H),3.97(dd,J1=8.8Hz,J2=6.0Hz,1H)。
<制备实施例30>化合物XXX的制备
将30g(103mmol)的化合物B-I和23mL(134mmol)的二异丙基乙胺溶解在350mL的二氯甲烷中,在0℃下向其中逐滴缓慢加入9.6mL(124mmol)的甲磺酰氯(MsCl),搅拌所得的溶液20分钟,并在室温下进一步搅拌1小时。将反应混合物溶解在300mL的二氯甲烷中,然后依次用200mL的0.5N盐酸水溶液、100mL的饱和碳酸氢钠水溶液和100mL的饱和氯化钠水溶液依次洗涤,接着用无水硫酸钠使其脱水,并在减压下浓缩得到38g(103mol)的棕色固体的化合物XXX(收率:99%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.14(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),4.95(m,1H),4.46(m,2H),4.13(dd,J1=9.2Hz,J2=9.2Hz,1H),3.94(dd,J1=9.2Hz,J2=6.4Hz,1H),3.10(s,3H)。
<制备实施例31>化合物B-III的制备
将2.5g(6.87mmol)的化合物XXX和1.26g(6.87mmol)的Boc-氨基异噁唑溶解在7mL的二甲基甲酰胺中,在0℃下向其中加入0.33g(7.56mmol)的NaH,然后在75℃下搅拌所得溶液2.5小时。使用醋酸乙酯和蒸馏水萃取反应混合物得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,接着在减压下浓缩和柱色谱得到2.61g(5.72mmol)的白色固体的化合物B-III(收率:83%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=1.8Hz,1H),7.53(m,2H),7.14(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.01(br,1H),5.92(m,1H),4.37(dd,J=7.8Hz,1H),4.12(m,2H),3.81(dd,J=8.4Hz,J=4Hz,1H),1.56(s,9H)。
<制备实施例32>化合物XXXI的制备
将38g(103mmol)的化合物XXX和16.8g(258mmol)的叠氮化钠加入到90mL的二甲基甲酰胺中,在90℃下搅拌所得的溶液3小时。使反应混合物溶解在500mL的醋酸乙酯,然后用蒸馏水洗涤,接着用无水硫酸钠使其脱水,并在减压下浓缩,得到33g(103mol)的浅棕色固体的化合物XXXI(收率:99%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.15(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.80(m,1H),4.06(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.84(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.73(dd,J1=13.2Hz,J2=4.8Hz,1H),3.61(dd,J1=13.2Hz,J2=4.8Hz,1H)。
<制备实施例33>化合物B-IV的制备
将4.2g(13.3mmol)的化合物XXXI、2.2g(40.0mmol)的铁粉末、7.1g(133.3mmol)的氯化铵和10mL的蒸馏水加入到40mL的醇中,通过搅拌12小时使所得的溶液回流。使反应混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤,在减压下浓缩,用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取,以及使用无水硫酸钠使其脱水,然后过滤,向其中加入1.4mL(14.0mmol)的醋酸酐,以及在室温下搅拌所得的溶液1小时。用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物,使用无水硫酸钠使其脱水,然后过滤,接着在减压下浓缩和柱色谱得到3.5g(10.6mol)的浅棕色固体的化合物B-IV(产率:79%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.26(t,J=6.0Hz,1H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.65(dd,J1=12.0Hz,J2=2.4Hz1H),7.32(dd,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,1H),4.74(m,1H),4.12(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.73(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.42(t,J=5.4Hz,2H),1.83(s,3H)。
<制备实施例34>化合物B-V的制备
以与在制备实施例33的相同的方式使用氯甲酸甲酯得到19.7g(56.7mmol)白色固体的化合物B-V。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.11(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.78(m,1H),4.04(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.80(m,1H),3.68(s,3H),3.61(m,2H)。
<制备实施例35>化合物B-VI的制备
将2.92g(9.27mmol)的化合物XXXI和9.4mL(92.7mmol)的2.5-降冰片二烯(二环[2,2,1]庚-2,5-二烯)加入到50mL的1,4-二噁烷中,通过搅拌2.5小时使所得的溶液回流。在减压下浓缩反应混合物,然后使用150mL的二氯甲烷和100mL的蒸馏水萃取。使用无水硫酸钠使萃取的有机层脱水,接着在减压下浓缩和柱色谱得到2g(5.8mmol)的白色固体的化合物B-VI(收率:63%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.49(dd,J1=8.4Hz,J2=7.8Hz,1H),7.42(dd,J1=10.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.00(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),5.08(m,1H),4.80(dd,J1=4.2Hz,J2=1.2Hz,2H),4.15(dd,J1=9.6Hz,J2=9,6Hz,1H),3.94(dd,J1=9.6Hz,J2=6.6Hz,1H)。
<制备实施例36>化合物B-VII的制备
向20mL的N,N-二甲基甲酰胺中依次加入2g(5.60mmol)的化合物B-II、2.1g(8.40mmol)的双联频哪醇硼酸酯(bispinacolatodiborane)、274mg(0.34mmol)的PdCl2(dppf)和1.65g(16.80mmol)的醋酸钾,在90℃下在氮气氛围下搅拌所得的溶液15小时。使反应混合物冷却至室温,然后用80mL的蒸馏水和100mL的醋酸乙酯萃取。使用无水硫酸钠使萃取的有机层脱水,接着在减压下浓缩和柱色谱得到1.11g(2.75mmol)的化合物B-VII(收率:49%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),),7.41(dd,J1=11.4Hz,J2=1.8Hz,1H),),7.28(dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz,1H),6.00(d,J=1.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.59(m,1H),4.05(m,1H),4.18(t,J=9.0Hz,1H),3.99(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),1.36(s,12H)。
<制备实施例37>化合物B-VIII的制备
向5mL的N,N-二甲基甲酰胺中依次加入0.3g(0.90mmol)的化合物B-IV、0.3g(1.18mmol)的双联频哪醇硼酸酯、22mg(0.03mmol)的PdCl2(dppf)和0.27g(2.71mmol)的醋酸钾,在90℃下在氮气氛围下搅拌所得的溶液15小时。使反应混合物冷却至室温,然后用40mL的蒸馏水和50mL的醋酸乙酯萃取。使用无水硫酸钠使萃取的有机层脱水,接着在减压下浓缩得到350mg的混合物形式的化合物B-VIII。所得的化合物用于后续的步骤中,而无需纯化。
<制备实施例38>化合物B-IX的制备
以与制备实施例36的相同的方式由1.2g(3.52mmol)的化合物B-VI得到0.75g(1.95mmol)的化合物B-IX(收率:55%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.70(dd,J1=8.4Hz,J2=7.2Hz,1H),7.31(dd,J1=11.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.12(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),5.07(m,1H),4.79(m,2H),4.18(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.93(dd,J1=9.0Hz,J2=5.4Hz,1H),1.32(s,12H)。
<制备实施例39>化合物B-X的制备
以与制备实施例36的相同的方式由0.74g(1.62mmol)的化合物B-III得到0.8g(1.59mmol)的化合物B-X(收率:98%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=0.6Hz,1H),7.23(dd,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz,1H),7.39(dd,J1=11.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.25(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),6.92(br,1H),5.09(m,1H),4.38(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),4.12(dd,J1=8.4Hz,2H),3.82(dd,J1=8.4Hz,J2=5.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.26(s,12H)。
<制备实施例40>化合物B-XI的制备
以与制备实施例36的相同的方式由1g(2.88mmol)的化合物B-V得到0.88g(2.24mmol)的化合物B-XI(收率:78%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),),7.39(dd,J1=11.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.23(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),5.14(m,1H),4.78(m,1H),4.07(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.81(m,1H),3.68(s,3H),3.62(m,1H),3.54(m,1H)1.36(s,12H)。
<制备实施例41>化合物B-XII的制备
以与制备实施例36的相同的方式由1g(3.45mmol)的化合物B-I得到1.03g(3.06mmol)的化合物B-XII(收率:88%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.43(dd,J1=10.8Hz,J2=1.8Hz,1H),7.29(dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.01(m,3H),3.78(m,1H),2.10(t,J=5.4Hz,1H),1.37(s,12H)。
[实施例]
<实施例1>化合物1的制备
将0.8g(2.99mmol)的在上述制备实施例中合成的化合物A-I、1.3g(3.30mmol)的化合物B-VIII、PdCl2(dppf)和2M的碳酸钠水溶液加入到20mL的二甲基甲酰胺中,以及在90℃下搅拌所得的溶液2小时。使反应混合物冷却至室温,然后用150mL的二氯甲烷和300mL的蒸馏水萃取,接着使用无水硫酸钠使其脱水,并在减压下浓缩。
通过柱色谱纯化浓缩物得到1.04g(2.28mmol)的灰色固体的化合物1(收率:76%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.50(s,1H),8.28(t,J=6.0Hz,1H),8.06(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz),7.63(m,2H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz),7.36(d,J=8.4Hz,1H),4.76(m,1H),4.17(t,J=9.0Hz,1H),4.18(t,J=7.8Hz,2H),3.92(m,4H),3.78(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.44(t,J=6.0Hz,2H),1.84(s,3H)。
LCMS:441(M+H+),C21H21FN6O4
<实施例2>化合物2的制备
将0.6g(1.36mmol)的根据实施例1合成的化合物1溶解在4.5mL的甲醇和4.5mL的二氯甲烷中,在0℃下向其中加入1mL的4MHCl,搅拌所得的溶液30分钟。在减压下浓缩反应混合物得到0.8g(1.36mmol)的黄色泡沫的化合物2。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.00(s,1H),8.62(s,1H),8.30(t,J=6.0Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.68(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),7.65(dd,J=7.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J=9.0Hz,1H),4.03(t,J=4.8Hz,2H),3.79(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.44(m,4H),1.84(s,3H)。
LCMS:413(M+H+),C20H21FN6O3
<实施例3>化合物3的制备
在0℃下将0.23g(0.50mmol)的根据实施例2合成的化合物2、0.06mL(0.75mmol)的甲醛、0.09mL(0.50mmol)的二异丙基乙胺、47mg(0.75mmol)的氰基硼氢化钠和0.03mL(0.5mmol)的醋酸依次加入到2mL的甲醇中,并且在室温下搅拌所得的溶液3小时。过滤反应混合物并用3mL的甲醇洗涤得到78mg(0.17mmol)的化合物3(收率:34%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.44(s,1H),8.25(t,J=6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J=9.6Hz,1H),7.61(m,2H),7.41(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.76(m,1H),4.17(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.84(t,J=5.4Hz,2H),3.79(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.43(t,J=5.4Hz,2H),2.95(t,J=5.4Hz,2H),2.68(s,3H),1.84(s,3H)。
LCMS:427(M+H+),C21H23FN6O3
<实施例4>化合物4的制备
以与实施例3的相同的方式使用乙醛得到230mg(0.52mmol)的化合物4(收率:63%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.56(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz,1H),7.32(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.09(t,J=5.6Hz,1H),4.84(m,1H),4.11(dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz,1H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),3.84(dd,J1=9.2Hz,J2=5.6Hz,1H),3.69(m,2H),3.08(t,J=5.6Hz,2H),3.04(m,2H),2.06(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS:441(M+H+),C22H25FN6O3
<实施例5>化合物5的制备
将0.20g(0.38mmol)的根据实施例2合成的化合物2和0.13mL(0.76mmol)的二异丙基乙胺依次加入到5mL的二甲基甲酰胺中,向其中缓慢加入0.05mL(0.46mmol)的溴代乙酸乙酯,在80℃下搅拌所得的溶液。使反应混合物冷却至室温,然后用50mL的醋酸乙酯和60mL的蒸馏水洗涤两次,接着使用无水硫酸钠使其脱水并在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到110mg(0.22mmol)的棕色固体的化合物5。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.56(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.29(m,1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),6.08(t,J=6.6Hz,1H),4.83(m,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.10(m,1H),3.99(t,J=5.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.75(m,1H),3.72(m,1H),3.66(m,1H),3.03(t,J=5.4Hz,2H),2.05(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS:499(M+H+),C24H27FN6O5
<实施例6>化合物6的制备
将0.11g(0.22mmol)的根据实施例5合成的化合物5溶解在10mL的四氢呋喃中,向其中逐滴缓慢加入溶解在四氢呋喃中的0.2mL的2M的硼氢化锂。在室温下搅拌所得的溶液1小时,向其中再次逐滴加入溶解在四氢呋喃中的0.2mL的2M的硼氢化锂。然后,将0.5mL的饱和氯化铵水溶液加入到所得的溶液中,用30mL的二氯甲烷稀释所得的溶液,接着用无水硫酸钠使其脱水并在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到24mg(0.05mmol)的黄色固体的化合物6(收率:24%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J1=12.6Hz,J2=1.8Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.29(m,1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),6.17(t,J=6.6Hz),4.83(m,1H),3.99(m,2H),3.97(t,J=5.4Hz,1H),3.84(m,1H),3.73(m,1H),3.69(m,1H),3.50(m,2H),3.12(m,2H),3.06(m,2H),2.05(s,3H)。
LCMS:457(M+H+),C22H25FN6O4
<实施例7>化合物7的制备
将0.10g(0.19mmol)的实施例2的化合物2和0.06mL(0.38mmol)的二异丙基乙胺依次加入到3mL的二甲基甲酰胺中,向其中缓慢加入0.02mL(0.23mmol)的烯丙基溴,在室温下搅拌所得的溶液20小时。用50mL的二氯甲烷和50mL的蒸馏水洗涤反应混合物两次,接着使用无水硫酸钠使其脱水,并在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到25mg(0.06mmol)的褐色固体的化合物7(收率:29%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.54(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.31(m,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.30(t,J=6.0Hz,1H),6.02(m,1H),5.31(d,J=16.8Hz,1H),5.25(d,J=9.6Hz,1H),4.83(m,1H),4.10(m,1H),3.94(t,J=4.8Hz,2H),3.84(m,1H),3.73(m,1H),3.72(m,1H),3.65(m,2H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),3.04(t,J=5.4Hz,2H),2.04(s,3H)。
LCMS:453(M+H+),C23H25FN6O3
<实施例8>化合物8的制备
将0.10g(0.19mmol)的实施例2的化合物2和0.06mL(0.38mmol)的二异丙基乙胺依次加入到3mL的二甲基甲酰胺中,向其中缓慢加入0.06mL(0.38mmol)的炔丙基溴(在甲苯中80%),在室温下搅拌所得的溶液20小时。用50mL的二氯甲烷和50mL的蒸馏水洗涤反应混合物两次,使用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到40mg(0.09mmol)的褐色固体的化合物8(收率:47%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=9.6Hz,1H),7.55(d,J=12.6Hz,1H),7.42(t,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),5.97(m,1H),4.82(m,1H),4.09(t,J=8.7Hz,1H),3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.81(t,J=7.8Hz,1H),3.67(m,1H),3.48(m,2H),3.18(m,2H),2.04(s,3H)。
LCMS:451(M+H+),C23H23FN6O3
<实施例9>化合物9的制备
将0.10g(0.19mmol)的实施例2的化合物2和0.06mL(0.38mmol)的二异丙基乙胺依次加入到2mL的二甲基甲酰胺中,向其中缓慢加入0.06mL(0.38mmol)的溴醋酸叔丁酯,在室温下搅拌所得的溶液20小时。用50mL的醋酸乙酯和50mL的蒸馏水洗涤反应混合物三次,使用无水硫酸钠使其脱水,然后在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到47mg(0.07mmol)的褐色固体的化合物9(收率:37%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.55(dd,J1=12.6Hz,J2=1.8Hz,1H),7.41(t,J=8.7Hz,1H),7.28(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.08(t,J=6.3Hz,1H),4.82(m,1H),4.09(t,J=9.0Hz,1H),3.98(t,J=4.8Hz,2H),3.82(dd,J1=9.6Hz,J2=7.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(m,2H),3.65(m,2H),3.30(t,J=4.8Hz,2H),2.04(s,9H),1.50(s,9H)。
LCMS:527(M+H+),C26H31FN6O5
<实施例10>化合物10的制备
将47mg(0.09mmol)的根据实施例9合成的化合物9加入到2mL的二氯甲烷中,向其中加入5mL的4M的溶解在二噁烷中的盐酸,在室温下搅拌所得的溶液2小时,接着在减压下浓缩得到26mg(0.06mmol)的黄色固体的化合物10(产率:62%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.37(bs,1H),8.30(t,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.65(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),4.78(m,1H),4.18(t,J=8.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.81(s,2H),3.79(m,2H),3.44(m,2H),3.34(m,1H),1.84(s,3H)。
LCMS:471(M+H+),C22H23FN6O5
<实施例11>化合物11的制备
在0℃下将0.5g(1.11mmol)的实施例2的化合物2、0.1g(1.13mmol)的甘醇酸、0.39mL(2.22mmol)的二异丙基乙胺和0.7g(1.33mmol)的PyBoP加入到3mL的二甲基甲酰胺中,在室温下搅拌所得的溶液2小时。在30mL的二氯甲烷中稀释反应产物,用30mL的蒸馏水洗涤,然后使用无水硫酸钠使其脱水,接着在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到70mg(0.15mmol)的白色固体的化合物11(收率:14%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.51(s,1H),8.27(t,J=6.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),7.62(dd,J=12.0Hz,J2=1.8Hz,1H),7.43(dd,J1=9.0Hz,J2=1.8Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),4.78(m,1H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=6.0Hz,1H),4.17(t,J=9.0Hz,1H),3.93(s,4H),3.78(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.44(t,J=6.6Hz,1H),1.84(s,3H)。
LCMS:471(M+H+),C22H23FN6O5
<实施例12>化合物12的制备
将100mg(0.19mmol)的实施例2的化合物2和0.06mL(0.38mmol)的二异丙基乙胺依次加入到2mL的二氯甲烷中,向其中缓慢加入0.02mL(0.19mmol)的乙酰氧基乙酰氯,以及在室温下搅拌所得的溶液1小时,接着在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到38mg(0.08mmol)的黄色固体的化合物12(收率:39%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=0.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.58(d,J=12.6Hz,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.10(t,J=6.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.83(m,1H),4.10(t,J=8.4Hz,1H),4.06(t,J=4.8Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H),3.84(m,1H),3.72(m,1H),3.67(m,1H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)。
LCMS:513(M+H+),C24H25FN6O6
<实施例13>化合物13的制备
将30mg(0.06mmol)的根据实施例11合成的化合物11、70mg(0.07mmol)的丁二酸酐和7.8mg(0.01mmol)的二甲基氨基吡啶依次加入到2mL的四氢呋喃中,以及在室温下搅拌所得的溶液5小时,然后在减压下浓缩。通过柱色谱分离浓缩物得到30mg(0.05mmol)的象牙色固体的化合物13(收率:83%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.28(t,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=5.4Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.64(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.81(s,1H),4.77(m,1H),4.18(t,J=9.0Hz,1H),3.94(m,4H),3.79(t,J=8.4Hz,1H),3.44(t,J=5.4Hz,2H),3.38(m,2H),2.62(m,2H),1.84(s,3H)。
LCMS:571(M+H+),C26H27FN6O8
<实施例14>化合物14的制备
在室温下将35mg(0.07mmol)的实施例11的化合物11、29mg(0.11mmol)的三苯基膦、23μl(0.11mmol)的DIAD和31mg(0.11mmol)的磷酸二苄酯加入到1mL的四氢呋喃中,以及在室温下搅拌所得的溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物,然后经过柱色谱分离得到40mg(0.05mmol)的白色固体的化合物14(收率:71%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.35(m,11H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.00(t,J=6.0Hz,1H),5.18(m,4H),5.11(d,J1=11.4Hz,1H),4.82(m,1H),4.11(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.06(t,J=5.4Hz,2H),3.90(s,2H),3.82(dd,J1=9.0Hz,J2=7.2Hz,1H),3.74(m,1H),3.66(m,1H),2.04(s,3H)。
LCMS:741(M+H+),C36H36FN6O8P
<实施例15>化合物15的制备
将40mg(0.05mmol)的根据实施例14合成的化合物14、20mg的Pd/C和8mg(0.1mmol)的碳酸氢钠加入到四氢呋喃(1mL)/蒸馏水(2mL)中,在氢气球中搅拌所得的溶液3小时。使用硅藻土过滤所述反应混合物,在减压下浓缩,然后溶解在1mL的蒸馏水中。然后,将3mL的乙醇加入到所得的溶液中,使所得溶液凝固并过滤得到15mg(0.25mmol)的浅灰色固体的化合物15(收率:50%)。
1HNMR(600MHz,D2O)δ8.18(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.29(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.23(d,J=12.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.58(m,3H),4.00(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.64(m,3H),3.43(m,1H),3.34(dd,J1=15.0Hz,J2=5.4Hz,1H),1.79(s,3H)。
LCMS:551(M+H+),C22H24FN6O8P
<实施例16>化合物16的制备
将0.25g(0.55mmol)的实施例2的化合物2、0.18g(1.10mmol)的羰基二咪唑和0.19mL(1.09mmol)的二异丙基乙胺加入到20mL的二氯甲烷中,并搅拌所得的溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物至大约5mL,向其中加入0.5mL的33%甲胺,在50℃下搅拌所得的混合物1小时。使反应混合物冷却至室温,然后过滤得到的沉淀得到0.17g(0.36mmol)的白色固体的化合物16(收率:65%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.49(s,1H),8.23(t,J=6.0Hz,1H),7.97(m,2H),7.61(m,2H),7.42(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.97(q,J=4.8Hz,1H),4.76(m,1H),4.17(dd,J1=9.6Hz,J2=9.6Hz,1H),3.90(t,J=5.4Hz,2H),3.79(m,3H),3.44(t,J=5.4Hz,1H),2.67(d,J=4.2Hz,3H),1.84(s,3H)。
LCMS:470(M+H+),C22H24FN7O4
<实施例17>化合物17的制备
除了使用氨水溶液代替甲胺之外,以与实施例6相同的方式得到0.14g(0.31mmol)的白色固体的化合物17。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.50(s,1H),8.27(t,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.62(m,2H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.77(m,1H),4.17(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.90(t,J=5.4Hz,2H),3.80(m,3H),3.44(t,J=5.4Hz,1H),1.84(s,3H)。
LCMS:456(M+H+),C21H22FN7O4
<实施例18>化合物18的制备
以与实施例11相同的方式使用boc-甘氨酸得到50mg(0.09mmol)的化合物18(收率:41%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.28(t,J=6.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(dd,J1=7.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.65(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.62(dd,J1=13.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.48(t,6.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),3.93(s,4H),3.79(dd,J=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.44(t,J=6.0Hz,2H)1.84(s,3H),1.38(s,9H)。
LCMS:570(M+H+),C27H32FN7O6
<实施例19>化合物19的制备
将50mg(0.09mmol)的根据实施例18合成的化合物18溶解在10mL的二氯甲烷中,向其中加入1mL的4MHCl,以及搅拌所得的溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物得到46mg(0.09mmol)的黄色固体的化合物19(收率:99%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.53(s,1H),8.29(t,J=6.0Hz,1H),8.18(m,4H),8.02(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.63(m,2H),7.44(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),6.48(t,6.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.17(dd,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz,1H),4.00(m,4H),3.80(m,1H),3.45(m,4H),1.84(s,3H)。
LCMS:470(M+H+),C22H24FN7O4
<实施例20>化合物20的制备
以与实施例11相同的方式使用甘油酸乙酰乙酰(glycericacidacetoaceto)得到0.12g(0.22mmol)的白色固体的化合物20(收率:50%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.47(s,1H),8.23(t,J=6.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,2H),7.39(dd,J1=9.0Hz,J2=1.8Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),5.18(t,6.6Hz,1H),4.73(m,1H),4.26(dd,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz,1H),4.13(t,J=9.0Hz,1H),4.92(m,3H),3.85(m,2H),3.74(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.40(t,J=5.4Hz,2H),1.80(s,3H),1.36(s,3H),1.30(s,3H)。
LCMS:541(M+H+),C26H29FN6O6
<实施例21>化合物21的制备
将0.12g(0.22mmol)的根据实施例20制备的化合物20溶解在2mL的四氢呋喃中,向其中加入2mL的TFA,以及在室温下搅拌所得的溶液1小时。然后,将15mL的二乙醚加入到反应混合物中,并过滤所得的混合物得到65mg(0.13mmol)的白色固体的化合物21(收率:59%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.47(s,1H),8.25(t,J=5.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.59(m,2H),7.39(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.32(d,J1=9.0Hz,1H),4.81(m,1H),4.72(m,1H),4.65(m,2H),4.13(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.02(m,1H),3.95(m,1H),3.80(m,3H),3.60(m,2H),3.40(t,J=5.4Hz,2H),1.80(s,3H)。
LCMS:501(M+H+),C22H25FN6O6
<实施例22>化合物22的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-I与化合物B-XI反应得到1.04g(2.28mmol)的灰色固体的化合物22(收率:76%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.51(m,2H),8.06(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,2H),7.56(t,J=5.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),4.76(m,1H),4.18(t,J=8.4Hz,1H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.82(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.54(s,3H),3.38(m,2H)。
LCMS:457(M+H+),C21H21FN6O5
<实施例23>化合物23的制备
以与实施例2相同的方式通过用盐酸处理化合物22定量地得到1g(2.19mmol)的棕色固体状化合物23。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.51(m,2H),8.06(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,2H),7.56(t,J=5.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),4.76(m,1H),4.18(t,J=8.4Hz,1H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.82(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.54(s,3H),3.38(m,2H)。
LCMS:457(M+H+),C21H21FN6O5
<实施例24>化合物24的制备
以与实施例3相同的方式由化合物23得到153mg(0.35mmol)的黄色固体状化合物24(收率:81%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.81(m,1H),7.54(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.14(m,1H),4.81(m,1H),4.09(t,J=8.4Hz,1H),3.94(t,J=4.8Hz,2H),3.85(t,J=8.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(m,1H),3.58(m,1H),3.03(t,J=4.8Hz,2H),2.84(s,3H)。
LCMS:443(M+H+),C21H23FN6O4
<实施例25>化合物25的制备
以与实施例11相同的方式由化合物23得到55mg(0.11mmol)的白色固体的化合物25(收率:18%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),5.12(m,1H),4.82(m,1H),4.55(d,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=5.4Hz,2H),4.06(m,1H),3.95(t,J=5.4Hz,2H),3.87(t,J=7.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.65(m,1H),3.57(m,1H)。
LCMS:487(M+H+),C22H23FN6O6
<实施例26>化合物26的制备
以与实施例17相同的方式由化合物23得到35mg(0.07mmol)的白色固体的化合物26(收率:32%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.50(s,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(m,2H),7.56(m,1H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.76(m,1H),4.18(t,J=9.6Hz,1H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.81(m,2H),3.54(s,3H),3.36(m,3H)。
LCMS:472(M+H+),C21H22FN7O5
<实施例27>化合物27的制备
以与实施例16相同的方式由化合物23得到56mg(0.12mmol)的白色固体的化合物27(收率:46%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.56(d,J=12.6Hz,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=6.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=4.8Hz,1H),5.14(m,1H),4.81(m,1H),4.10(t,J=8.4Hz,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.86(t,J=7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(m,1H),3.58(m,1H),2.91(d,J=4.8Hz,3H)。
LCMS:486(M+H+),C22H24FN7O5
<实施例28>化合物28的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-I与化合物B-XII反应得到200mg(0.50mmol)的白色固体的化合物28(收率:36%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.50(s,1H),8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,2H),7.45(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.33(d,J=9.6Hz,1H),5.24(t,J=5.4Hz,1H),4.73(m,1H),4.18(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),3.89(m,5H),3.67(m,1H),3.58(m,1H)。
LCMS:400(M+H+),C19H18FN5O4
<实施例29>化合物29的制备
以与实施例2和4相同的方式由化合物28得到55mg(0.12mmol)的白色固体的化合物29(收率:28%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.62(m,2H),7.42(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),4.75(m,1H),4.14(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),3.87(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.58(m,1H),3.43(t,J=5.4Hz,2H),2.97(m,4H),1.31(t,J=5.4Hz,3H)。
LCMS:400(M+H+),C20H22FN5O3
<实施例30>化合物30的制备
以与实施例1和2相同的方式通过使化合物A-I与化合物B-IX反应得到900mg(1.96mmol)的褐色固体的化合物30(收率:68%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.00(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(t,J=9.0Hz,1H),7.62(m,1H),7.56(s,1H),7.40(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),5.19(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,2H),4.30(t,J=9.0Hz,1H),4.03(t,J=4.8Hz,2H),3.96(m,2H),3.66(m,1H),3.46(m,2H)。
LCMS:423(M+H+),C20H19FN8O2
<实施例31>化合物31的制备
以与实施例3的相同的方式由化合物30得到68mg(0.15mmol)的褐色固体的化合物31(收率:63%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),7.54(dd,J1=13.8Hz,J2=1.8Hz,1H),7.36(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),5.18(m,1H),4.86(m,1H),4.29(t,J=9.0Hz,1H),3.95(m,1H),3.84(t,J=4.8Hz,2H),2.95(t,J=4.8Hz,2H),2.68(s,3H)。
LCMS:437(M+H+),C21H21FN8O2
<实施例32>化合物32的制备
以与实施例11相同的方式由化合物30得到84mg(0.17mmol)的黄色固体的化合物32(收率:35%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(t,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=13.2Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),5.19(m,1H),4.86(d,J=4.2Hz,2H),4.37(s,2H),4.29(t,J=9.0Hz,1H),3.95(m,1H),3.93(m,4H)。
LCMS:481(M+H+),C21H22FN8O4
<实施例33>化合物33的制备
以与实施例17相同的方式由化合物30得到225mg(0.48mmol)的褐色固体的化合物33(收率:71%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=13.2Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),6.44(s,2H),5.18(m,1H),4.86(d,J=4.8Hz,2H),4.29(t,J=9.0Hz,1H),3.96(m,1H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.82(t,J=4.8Hz,2H)。
LCMS:466(M+H+),C21H20FN9O3
<实施例34>化合物34的制备
以与实施例16相同的方式由化合物30得到188mg(0.39mmol)的白色固体的化合物34(收率:57%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.96(m,2H),7.78(s,1H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.38(m,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),6.97(m,1H),5.19(m,1H),4.86(d,J=4.8Hz,2H),4.29(t,J=9.0Hz,1H),3.95(m,1H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),2.67(d,J=4.2Hz,3H)。
LCMS:480(M+H+),C22H22FN9O3
<实施例35>化合物35的制备
以与实施例14相同的方式由化合物32得到90mg(0.12mmol)的白色固体的化合物35(收率:68%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.87(m,2H),7.81(d,J=0.8Hz,1H),7.77(dd,J=0.8Hz,1H),7.45(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.35(m,11H),7.20(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),5.12(m,4H),5.14(m,3H)4.83(d,J=4.0Hz,2H),4.15(dd,J1=9.6Hz,J2=9.6Hz,1H),4.03(m,3H),3.91(t,J=5.2Hz,2H)。
LCMS:741(M+H+),C36H34FN8O7P
<实施例36>化合物36的制备
以与实施例15相同的方式由化合物35得到50mg(0.08mmol)的白色固体的化合物36(收率:74%)。
1HNMR(600MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.26(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.05(d,J=12.6Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),5.04(m,1H),4.73(m,2H),4.60(m,2H),4.13(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),3.75(m,3H),3.37(m,2H)。
LCMS:561(M+H+),C22H22FN8O7P
<实施例37>化合物37的制备
以与实施例20和21相同的方式由化合物30得到17mg(0.03mmol)的黄色固体的化合物37(收率:30%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.55(d,J=13.8Hz,1H),7.36(m,2H),5.17(m,1H),4.86(d,J=4.2Hz,2H),4.29(dd,J1=9.0Hz,J2=9,0Hz,1H),4.04(m,1H),3.95(m,3H),3.83(m,2H),3.64(m,1H),3.55(m,1H)。
LCMS:511(M+H+),C23H23FN8O5
<实施例38>化合物38的制备
以与实施例18和19相同的方式由化合物30得到25mg(0.05mmol)的浅黄色固体的化合物38(收率:70%)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.20(d,J=1.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.63(dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz,1H),7.55(dd,J1=13.2Hz,J2=2.0Hz,1H),7.40(m,2H),5.19(m,1H),4.87(d,J=5.4Hz,2H),4.29(dd,J1=9.2Hz,J2=9.2Hz,1H),4.04(m,3H),3.96(m,4H)。
LCMS:480(M+H+),C22H22FN9O3
<实施例39>化合物39的制备
以与实施例1和2相同的方式通过使化合物A-I与化合物B-X反应得到1.1g(2.53mmol)的黄色固体的化合物39(收率:45%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-6)δ8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.67(m,2H),7.58(d,J=9Hz,1H),7.46(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.02(d,J=1.8Hz,1H),4.93(m,1H),4.22(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz1H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.88(dd,J=6.6Hz,1H),3.46(m,4H)。
LCMS:439(M+H+),C21H21FN7O3
<实施例40>化合物40的制备
以与实施例3相同的方式由化合物39得到45mg(0.10mmol)的白色固体的化合物40(收率:23%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.66(m,2H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.46(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.01(d,J=1.8Hz,1H),4.92(m,1H),4.21(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.88(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.45(m,4H),2.92(s,3H)。
LCMS:452(M+H+),C22H22FN7O3
<实施例41>化合物41的制备
以与实施例11相同的方式由化合物39得到28mg(0.06mmol)的白色固体的化合物41(收率:15%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),8.40(s,1H),8.00(m,2H),7.63(m,2H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.01(s,1H),4.92(m,1H),4.66(s,1H),4.36(m,2H),4.20(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),3.93(s,4H),3.86(m,1H),3.46(s,2H)。
LCMS:496(M+H+),C23H22FN7O5
<实施例42>化合物42的制备
以与实施例18和19相同的方式由化合物39得到20mg(0.04mmol)的白色固体的化合物42(收率:40%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),8.41(d,J=0.6Hz,1H),8.24(s,2H),8.14(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.65(m,2H),7.45(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),6.01(d,J=1.2Hz,1H),4.93(m,1H),4.21(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.00(m,4H),3.87(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.46(m,2H),1.29(m,2H)。
LCMS:495(M+H+),C23H23FN8O4
<实施例43>化合物43的制备
以与实施例20和21相同的方式由化合物39得到62mg(0.12mmol)的白色固体状化合物43(收率:41%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(m,2H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.01(d,J=1.2Hz,1H),4.92(m,1H),4.86(m,1H),4.21(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),4.03(m,2H),3.84(m,5H),3.47(m,2H)。
LCMS:526(M+H+),C24H24FN7O6
<实施例44>化合物44的制备
以与实施例1和2相同的方式通过使化合物A-I与化合物B-VII反应得到887mg(1.84mmol)的黄色固体的化合物44(收率:35%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.95(m,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.61(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.69(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.41(d,J=1.8Hz,1H),5.14(m,1H),4.51(m,2H),4.27(t,J=9.0Hz,1H),3.99(m,3H),3.39(m,2H)。
LCMS:440(M+H+),C21H20FN6O4
<实施例45>化合物45的制备
以与实施例3的相同的方式由化合物44得到54mg(0.12mmol)的白色固体的化合物45(收率:57%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(m,1H),7.57(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(t,J=9.0Hz,1H),7.36(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.02(d,J=1.8Hz,1H),5.06(m,1H),4.61(dd,J1=11.4Hz,J2=3.6Hz,1H),4.53(dd,J1=12.0Hz,J2=4.8Hz,1H),4.21(t,J=9.0Hz,1H),4.02(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.94(t,J=5.4Hz,2H),3.03(t,J=4.8Hz,2H),2.85(s,3H)。
LCMS:454(M+H+),C22H22FN6O4
<实施例46>化合物46的制备
以与实施例11相同的方式由化合物44得到88mg(0.18mmol)的褐色固体的化合物46(收率:42%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.72(d,J=1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.01(m,1H),7.64(m,2H),7.47(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=1.6Hz,1H),5.13(m,1H),4.64(t,J=6.0Hz,1H),4.51(m,2H),4.37(d,J=6.4Hz,2H),4.26(t,J=9.2Hz,1H),3.99(dd,J1=9.2Hz,J2=6.0Hz,1H),3.93(m,4H)。
LCMS:498(M+H+),C23H22FN6O6
<实施例47>化合物47的制备
以与实施例18相同的方式由化合物44得到100mg(0.17mmol)的黄色固体的化合物47(收率:80%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.72(d,J=1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.01(m,1H),7.64(m,2H),7.47(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=1.6Hz,1H),5.13(m,1H),4.64(t,J=6.0Hz,1H),4.51(m,2H),4.37(d,J=6.4Hz,2H),4.26(t,J=9.2Hz,1H),3.99(dd,J1=9.2Hz,J2=6.0Hz,1H),3.93(m,4H)。
LCMS:498(M+H+),C23H22FN6O6
<实施例48>化合物48的制备
以与实施例19相同的方式由化合物47得到70mg(0.14mmol)的黄色固体的化合物48(收率:88%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.18(t,J=5.4Hz,2H),8.14(s,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.48(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),6.41(d,J=1.8Hz,1H),5.13(m,1H),4.53(dd,J1=11.4Hz,J2=3.0Hz,1H),4.49(dd,J1=11.4Hz,J2=6.0Hz,1H),4.26(t,J=9.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.98(m,5H)。
LCMS:497(M+H+),C23H23FN7O5
<实施例49>化合物49的制备
以与实施例20相同的方式由化合物44得到234mg(0.41mmol)的白色固体的化合物49(收率:79%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,2H),7.89(m,1H),7.60(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.02(d,J=1.8Hz,1H),5.33(t,J=6.6Hz,1H),5.07(m,1H),4.61(dd,J1=11.4Hz,J2=3.6Hz,1H),4.53(dd,J1=12.4Hz,J2=4.8Hz,1H),4.22(t,J=9.0Hz,1H),4.12(m,1H),4.01(m,3H),3.94(m,1H),3.89(m,1H),1.56(s,3H),1.48(s,3H)。
LCMS:568(M+H+),C27H28FN6O7
<实施例50>化合物50的制备
以与实施例21相同的方式由化合物49得到88mg(0.17mmol)的白色固体的化合物50(收率:47%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.05(s,1H),8.01(m,1H),7.66(m,2H),7.48(m,1H),7.37(d,J=9.6Hz,1H),6.41(d,J=1.8Hz,1H),5.12(m,1H),4.86(m,1H),4.67(m,2H),4.51(m,2H),4.26(t,J=9.0Hz,1H),4.06(m,1H),4.00(m,2H),3.84(m,2H),3.65(m,1H),3.56(m,1H)。
LCMS:528(M+H+),C24H24FN6O7
<实施例51>化合物51的制备
以与实施例9和10相同的方式由化合物44得到40mg(0.08mmol)的白色固体的化合物51(收率:34%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ12.43(s,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.94(m,2H),7.65(m,2H),7.46(m,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),6.42(d,1.8Hz,1H),5.13(m,1H),4.51(dd,J1=11.4Hz,J2=8.4Hz,1H),4.48(t,J=6.0Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),3.99(m,1H),3.87(t,J=4.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.23(t,J=4.8Hz,2H)。
LCMS:498(M+H+),C23H22FN6O6
<实施例52>化合物52的制备
将0.3g(0.90mmol)的根据制备实施例14合成的化合物A-III溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中,向其中加入350mg的根据制备实施例27合成的化合物B-VIII、22mg(0.03mmol)的PdCl2(dppf)和0.9mL的2M的碳酸钠水溶液,在90℃下在氮气氛围下搅拌所得的溶液5小时。将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤除去残留物。用50mL的醋酸乙酯和40mL的饱和氯化铵萃取所得的混合物得到有机层。在减压下浓缩有机层。用20mL的醋酸乙酯和20mL的二氯甲烷洗涤产生的固体,然后干燥得到75mg(0.17mmol)的灰色固体的化合物52(收率:19%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.85~7.81(m,2H),7.61(m,1H),7.50(m,2H),7.35(m,1H),4.18(m,2H),4.11(m,2H),3.91(m,2H),3.87(m,1H),3.57(m,2H),1.97(s,3H)
LCMS:441(M+H+),C21H21FN6O4
<实施例53>化合物53的制备
将44mg(0.1mmol)的根据实施例52合成的化合物52溶解在7mL的甲醇中,在0℃下向其中依次加入10mg的10%Pd/C和1mL的4M的溶解在1,4-二噁烷中的盐酸,并在氢气氛围下搅拌所得的溶液30分钟。使用30mL的甲醇通过硅藻土过滤反应混合物,然后在减压下浓缩得到44mg(0.10mnol)的化合物53(收率:98%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.24(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.42(m,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),4.76(m,1H),4.16(m,2H),3.77(m,2H),3.44~3.37(m,4H),1.84(s,3H)。
LCMS:413(M+H+),C20H21FN6O3
<实施例54>化合物54的制备
将58.1mg(0.14mmol)的根据实施例53合成的化合物53、80.2mg(0.21mmol)的HATU和32.2mg(0.42mmol)的甘醇酸溶解在1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中,在0℃下向其中缓慢加入59μl(0.42mmol)的三乙胺,在室温下搅拌所得的溶液12小时。用30mL的醋酸乙酯和30mL的饱和氯化铵萃取反应混合物得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,然后在减压下浓缩得到固体产物。用5mL的醋酸乙酯和5mL的正己烷的混合溶液洗涤固体产物得到20mg(0.04mmol)的红棕色固体的化合物54(收率:30%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.35(s,1H),8.26(t,J=6.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.61~7.57(m,2H),7.44~7.39(m,2H),5.32(brs,1H),4.76(m,1H),4.41(brs,1H),4.18(m,1H),4.06(t,J=5.4Hz,1H),3.84~3.76(m,2H),3.42(t,J=5.4Hz,1H),3.35(m,2H),1.84(s,3H)。
LCMS:471(M+H+),C22H23FN6O5
<实施例55>化合物55的制备
将110mg(0.24mmol)的根据实施例53合成的化合物53溶解在2mL的N,N-甲基甲酰胺中,向其中加入0.21mL(1.22mmol)的二异丙基乙胺,向其中逐滴加54μl(0.36mmol)的炔丙基溴(80%于甲苯中),在80℃下搅拌所得的溶液5小时。使反应混合物冷却至室温,并用20mL的蒸馏水和30mL的醋酸乙酯萃取得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,在减压下浓缩,然后柱色谱分离得到14mg(0.03mmol)的灰色固体的化合物55(收率:13%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(m,2H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.54(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J1=9Hz,J2=2.4Hz,1H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),6.00(t,J=6.0Hz,1H),4.82(m,1H),4.66(dd,J1=17.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.55(m,1H),4.13(dd,J1=17.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.09(t,J=9.0Hz,1H),3.81(m,1H),3.77~3.71(m,2H),3.63(m,1H),2.98(m,1H),2.90(m,1H),2.26(t,J=2.4Hz,1H),2.04(s,3H)。
LCMS:451(M+H+),C23H23FN6O3
<实施例56>化合物56的制备
将171mg(0.63mmol)的根据制备实施例17合成的化合物A-IV溶解在4mL的N,N-二甲基甲酰胺中,向其中加入180mg的根据制备实施例37合成的化合物B-VIII、16mg(0.02mmol)的PdCl2(dppf)和0.95mL(1.91mmol)的2M碳酸钠水溶液,以及在85℃下在氮气氛围下搅拌所得的溶液15小时。将反应混合物冷却至室温,使用硅藻土过滤除去残留物。用50mL的醋酸乙酯和40mL的饱和氯化铵萃取所得的混合物得到有机层。使用无水硫酸钠使有机层脱水,在减压下浓缩,然后柱色谱分离得到19mg(0.04mmol)的黄色固体的化合物56(收率:7.2%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=12.6Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.25(m,1H),6.73(s,1H),4.80(m,1H),4.11~4.06(m,3H),3.80(m,1H),3.73(m,1H),3.62(m,1H),3.44(t,J=4.8Hz,2H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,2H)。
LCMS:441(M+H+),C22H25FN6O3
<实施例57>化合物57的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-V与化合物B-VIII反应得到113mg(0.27mmol)的白色固体的化合物57(收率:41%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.53(s,1H),8.50(s,1H),8.28(t,J=5.4Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),4.76(m,1H),4.18(t,J=9.0Hz,1H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.79(m,1H),3.44(t,J=4.8Hz,2H),1.84(s,3H)。
LCMS:414(M+H+),C20H20FN5O4
<实施例58>化合物58的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-V与化合物B-XII反应得到130mg(0.35mmol)的白色固体的化合物58(收率:20%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),7.99(t,J=9.6Hz,1H),7.64(m,2H),7.47(m,2H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),5.28(t,J=6.0Hz,1H),4.75(m,1H),4.22(m,1H),4.14(m,3H),3.89(m,2H),3.70(m,1H),3.57(m,1H)。
LCMS:373(M+H+),C18H17FN4O4
<实施例59>化合物59的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-V与化合物B-XI反应得到115mg(0.27mmol)的白色固体的化合物59(收率:19%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.50(s,1H),8.00(dd,J1=9.0Hz,J2=1.8Hz,1H),7.64(t,J=9.0Hz,1H),7.62(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.55(t,J=5.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.18(t,J=9.0Hz,1H),4.11(t,J=4.2Hz,2H),3.88(m,2H),3.81(m,1H),3.54(s,3H),3.33(m,2H)。
LCMS:430(M+H+),C20H20FN5O5
<实施例60>化合物60的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-V与化合物B-IX反应得到36mg(0.08mmol)的白色固体的化合物60(收率:35%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.52(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(t,J=8.4Hz,1H),7.55(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.38(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),5.18(m,1H),4.86(m,1H),4.29(t,J=9.0Hz,1H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),3.95(m,1H),3.88(t,J=4.8Hz,2H)。
LCMS:424(M+H+),C20H18FN7O3
<实施例61>化合物61的制备
以与实施例1和2相同的方式通过使化合物A-V与化合物B-X反应得到81mg(0.18mmol)的白色固体的化合物61(收率:75%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=10.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.44(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.01(d,J=1.8Hz,1H),4.92(m,1H),4.21(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),3.88(m,3H),3.47(m,2H)。
LCMS:439(M+H+),C21H19FN6O4
<实施例62>化合物62的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VIII与化合物B-VIII反应得到30mg(0.07mmol)的白色固体的化合物62(收率:68%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(m,1H),7.88(dd,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,1H),7.59(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.44(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.33(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.12(t,J=6Hz,1H),4.83(m,1H),4.21(t,J=4.8Hz,2H),4.10(dd,J=9.0Hz,1H),3.93(t,J=3.6Hz,2H),3.85(dd,J=6.6Hz,1H),3.75~3.65(m,J=6.6Hz,2H)。
LCMS:428(M+H+),C21H22FN5O4
<实施例63>化合物63的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VIII与化合物B-XI反应得到326mg(0.73mmol)的白色固体的化合物63(收率:51%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.55(s,1H),7.86(m,1H),7.56(dd,J1=12.6Hz,J2=1.8Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),5.13(m,1H),4.79(m,1H),4.18(t,J=4.8Hz,2H),4.08(t,J=9.0Hz,1H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.85(t,J=7.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.63(m,1H),3.55(m,1H),2.10(s,3H)。
LCMS:444(M+H+),C21H22FN5O5
<实施例64>化合物64的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VI与化合物B-VIII反应得到168mg(0.41mmol)的白色固体的化合物64(收率:56%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.77(s,1H),8.27(t,J=6.0Hz,1H),8.04(dd,J1=7.2Hz,J2=1.8Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.71(t,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J1=13.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.47(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.40(t,J=3.6Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.80(dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.47(dd,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,2H),3.44(t,J=4.8Hz,2H),1.84(s,3H)。
LCMS:414(M+H+),C20H20FN5O4
<实施例65>化合物65的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VI与化合物B-XI反应得到391mg(0.91mmol)的白色固体的化合物65(收率:78%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.77(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.72(t,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J1=13.6Hz,J2=2.0Hz,1H),7.56(t,J=5.6Hz,1H),7.47(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.40(m,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J=9.0Hz,1H),3.88(t,J=4.6Hz,2H),3.84(dd,J1=8.8Hz,J2=6.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.48(m,4H)。
LCMS:430(M+H+),C20H20FN5O5
<实施例66>化合物66的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VI与化合物B-IX反应得到78mg(0.18mmol)的浅粉色固体的化合物66(收率:75%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.77(s,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(t,J=9.0Hz,1H),7.60(dd,J1=13.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.42(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.40(t,J=2.4Hz,1H),5.19(m,1H),4.87(m,1H),4.31(t,J=9.0Hz,1H),3.97(m,1H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.47(m,2H)。
LCMS:424(M+H+),C20H18FN7O3
<实施例67>化合物67的制备
以与实施例1和2相同的方式通过使化合物A-VI与化合物B-X反应得到88mg(0.20mmol)的浅黄色固体的化合物67(收率:68%)。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.89(s,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.20(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.75(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.69(dd,J1=13.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.50(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),6.01(d,J=1.8Hz,1H),4.94(m,1H),4.23(dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.13(t,J=4.2Hz,2H),3.90(dd,J1=9.0Hz,J2=6.6Hz,1H),3.60(t,J=4.2Hz,2H),3.47(m,2H)。
LCMS:439(M+H+),C21H19FN6O4
<实施例68>化合物68的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VI与化合物B-VII反应得到111mg(0.25mmol)的白色固体的化合物68(收率:62%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ8.78(s,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J1=15.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.52(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.43(m,1H),6.42(d,J=1.8Hz,1H),5.14(m,1H),4.50(m,2H),4.27(t,J=9.0Hz,1H),4.00(dd,J1=9.6Hz,J2=6.0Hz,1H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),3.47(m,2H)。
LCMS:441(M+H+),C21H19FN5O5
<实施例69>化合物69的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VII与化合物B-VIII反应得到120mg(0.28mmol)的白色固体的化合物69(收率:53%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.61(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.33(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.03(m,1H),4.83(m,1H),4.18(t,J=9.0Hz,1H),4.10(t,J=9.0Hz,1H),3.84(dd,J1=8.4Hz,J2=6.6Hz,1H),3.74(m,1H),3.68(m,3H),3.52(t,J=4.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.04(s,3H)。
LCMS:428(M+H+),C21H22FN5O4
<实施例70>化合物70的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VII与化合物B-XI反应得到437mg(0.98mmol)的白色固体的化合物70(收率:84%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.60(dd,J1=13.2Hz,J2=1.8Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.35(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),5.13(m,1H),4.82(m,1H),4.17(t,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=9.0Hz,1H),3.87(t,J=7.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.65(m,1H),3.60(m,1H),3.51(t,J=7.8Hz,2H),2.94(s,3H)。
LCMS:444(M+H+),C21H22FN5O5
<实施例71>化合物71的制备
以与实施例1相同的方式通过使化合物A-VII与化合物B-XII反应得到71mg(0.16mmol)的白色固体的化合物71(收率:20%)。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.82(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.69(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.51(m,2H),5.27(t,J=6.0Hz,1H),4.76(m1H),4.15(t,J=9.2Hz,1H),4.00(t,J=4.8Hz,2H),3.90(dd,J1=8.8Hz,J2=6.1Hz,1H),3.70(m,1H),3.59(m,1H),3.42(t,J=4.4Hz,2H),2.80(s,1H)。
LCMS:444(M+H+),C19H19FN4O4
<实验实施例1>体外抗菌活性的测量
为了评估根据实施例1至71合成的噁唑烷酮的抗菌活性,使用下面的方法进行体外活性测试。
通过测量90%最小抑制浓度(MIC90,μg/mL)评估实施例1至71的噁唑烷酮衍生物的体外抗菌活性,所述90%最小抑制浓度为:通过光波谱学测量,与在未处理的对照组中的细菌生长相比,抑制细菌生长高达90%的抗生素的最小浓度。基于CLSI标准通过肉汤微稀释法测量MIC90[参考:ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteDocument.(2000)MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestforBacteriathatGrowAerobically-FifthEdition:M7-A5.CLSI,Villanova,PA]。
1)测试菌株
测量如下12种菌株的活性,其包括:金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MethicillinResistantStaphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MethicillinResistantStaphylococcusepidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、耐万古霉素的粪肠球菌(VancomycinResistantEnterococcusfaecalis)、耐利奈唑胺和万古霉素的粪肠球菌(LinezolidandVancomycinResistantEnterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、耐万古霉素的屎肠球菌(VancomycinResistantEnterococcusfaecium)、耐利奈唑胺和万古霉素的屎肠球菌(LinezolidandVancomycinResistantEnterococcusfaecium)、和粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis),结果示于下面的表1中。
2)测试材料的制备方法
将10240ug/mL的测试材料(即,实施例1至71的噁唑烷酮衍生物)各自溶解在DMSO中,各自所得的溶液经历二倍系列稀释,然后用无菌的三蒸水稀释20倍。在抗菌测试中的测试材料的最终浓度为0.063μg/mL(最低)至128μg/mL(最高),用作赋形剂的DMSO的最终浓度为2.5%(V/V)。由下面式B表示的利奈唑胺(由Pfizer制造)被用作对照,将其抗菌活性与测试材料的抗菌活性进行比较。结果示于下面的表1中。
[式B]
<表1>通式1的化合物的抗菌活性(MIC
90
,ug/mL)
1:金黄色葡萄球菌
2:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
3:表皮葡萄球菌
4:耐甲氧西林的表皮葡萄球菌
5:粪肠球菌
6:耐万古霉素的粪肠球菌
7:耐利奈唑胺和万古霉素的粪肠球菌
8:屎肠球菌
9:耐万古霉素的屎肠球菌
10、11:耐利奈唑胺和万古霉素的屎肠球菌
12:粘膜炎莫拉菌
如在表1中所示,可以确认:当与作为对照的利奈唑胺比较时,本发明的噁唑烷酮衍生物在低得多的浓度更加有效地抑制对现有的抗生素具有抗性的革兰氏阳性菌(例如,MRSA,VRE等),特别地,所述噁唑烷酮衍生物非常有效地抑制耐利奈唑胺的细菌。特别地,化合物3、11和54对耐利奈唑胺的粪肠球菌和屎肠球菌具有非常高的抗菌活性,其表示所述化合物可有有效地抑制最近出现的且可能在未来引起大问题的耐利奈唑胺的细菌。
因此,本发明的噁唑烷酮衍生物可以有效地用作对革兰氏阳性菌具有广谱抗菌性的抗生素和用作治疗剂用于治疗由耐药菌株(例如,MRSA和VRE,特别是,耐利奈唑胺的细菌)引起的感染。
尽管已经公开用于说明目的的本发明的优选方式,在不偏离在所附的权利要求的范围和实质的情况下,本领域的技术人员将理解多种修改、增加和替换是可能的。
【工业实用性】
如上所述,本发明的噁唑烷酮衍生物具有对耐药细菌(包括MRSA和VRE)具有宽的抗菌谱。特别地,所述噁唑烷酮衍生物对耐利奈唑胺的细菌具有高活性,而因此可以有效地用作第二代基于噁唑烷酮的抗生素。此外,本发明的化合物具有环偕胺肟或环氨基腙基团,而因此可以形成盐。因此,所述化合物对水比现有的化合物具有更高的溶解性,而因此所述化合物可以容易地开发成为经口制剂或注射液。
Claims (6)
1.一种由下面通式1表示的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,R为选自下面基团的杂环基团:
R1为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
R2为氢、C1-C6烷基或(CH2)mC(=O)R21,其中,R21为氢、(CH2)nNHR211、CH2OH或CH(OH)CH2OH,其中,R211为氢、或C1-C6烷基,以及m和n各自独立地为0至3的整数;以及
Q为OR3、NHR3或其中,R3为氢、C1-C6烷基、-C(=O)R31、或选自下面基团的杂芳环基团:
其中,R31为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或O-(C1-C6)烷基。
2.根据根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐,其中,所述噁唑烷酮衍生物由选自下面的通式2至4中的一种表示:
其中,R2和Q与在权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐,其中,Q为NHC(=O)CH3、NHC(=O)OCH3、以及R2为甲基、C(=O)CH2OH、C(=O)CH2NH2或C(=O)CH(OH)CH2OH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的噁唑烷酮衍生物的前药,其中,所述噁唑烷酮衍生物的前药由选自下面的通式5至7中的一种表示:
其中,Q与权利要求1中的定义相同;且M+为Na+。
5.一种噁唑烷酮衍生物,其选自如下化合物中的一种:
6.一种用于抗生素的药物组合物,所述药物组合物包含:(a)治疗有效量的根据权利要求1至3和5中任一项所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接收的盐或根据权利要求4所述的噁唑烷酮衍生物的前药;和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2006038100A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
WO2007023507A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-01 | Wockhardt Limited | Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation |
WO2010036000A2 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Legochem Bioscience Ltd. | Novel oxazolidinone derivatives with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone and pharmaceutical compositions thereof |
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WO2006038100A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
WO2007023507A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-01 | Wockhardt Limited | Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation |
WO2010036000A2 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Legochem Bioscience Ltd. | Novel oxazolidinone derivatives with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone and pharmaceutical compositions thereof |
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