JP2014510751A - 新規なオキサゾリジノン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

開示されているのは、上記式（１）により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物である。
式（１）中、ＲおよびＱは、詳細な説明に定義されたものと同一である。
それに加えて、開示されているのは、式（１）で示される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、抗生物質の医薬組成物である。
新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、およびその薬学的に許容可能な塩は、耐性細菌に対する広い抗細菌スペクトル、低い毒性、並びにグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対する強い抗細菌効果を有するので、抗生物質として効果的に使用しうる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。より具体的には、本発明は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。それに加えて、本発明は、オキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に（ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容可能な塩を活性成分として含む抗生物質の医薬組成物に関する。

オキサゾリジノン系抗生物質であるリネゾリドが１９８４年に最初に報告されて以来（特許文献１を参照されたい）、さまざまなオキサゾリジノン誘導体が種々の製薬企業により報告されてきた。しかしながら、開発が進められている医薬は、毒性および有効性に関してリネゾリド（製品名：Ｚｙｖｏｘ）よりも優れた性質を有していない。そのような問題があるため、リネゾリドは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する治療でバンコマイシンの最良の代替品として依然として注目を集めている。しかしながら、最近報告されたリネゾリド耐性細菌が蔓延し続けるならば、非常に深刻な問題、即ち、リネゾリド耐性細菌に対する治療法がないという問題が起こる。

このため、効果または毒性に関してリネゾリドよりも優れた性質を有するかつリネゾリド耐性細菌に対して有効性を有する医薬を非常に早急に開発する必要性が存在する。２００８年９月２４日に本発明者らにより出願された特許文献２には、環状アミドラゾン基または環状アミドキシム基を有するオキサゾリジノン系抗生物質が、有効性および毒性に関してリネゾリドよりも優れた性質を有し、かつこのオキサゾリジノン系抗生物質が、環状アミドラゾン基の導入により種々の利点を有すると開示されている。

特に、環状アミドラゾン基は、弱塩基性であるので塩を形成する。環状アミドラゾン基が塩酸塩を形成した場合、この塩酸塩は、酢酸に類似した酸性度、即ち、約５のｐＫａを有する。そのような弱い酸性度であるため、抗細菌効果は、低減されるが、この塩酸塩の水への溶解性は、有意に増大されうる。

しかしながら、以上に記載の特許出願に開示されたオキサゾリジノン系抗生物質はまた、リネゾリド耐性細菌に対して有意な効果を有していないので、細菌が蔓延し続ける状況下では、リネゾリド耐性細菌の感染症を効果的に治療するために使用することができない。

欧州特許出願公開第１２７，９０２号明細書 韓国特許出願第１０−２００８−００９３７１２号明細書

Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，１９８５） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５"Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ"，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８） Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４） "Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，"Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍ７−Ａ５．ＣＬＳＩ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ

以上に記載の問題を解決するためのさまざまな広範かつ徹底的な研究および実験の結果として、本発明者らは、以下に記載されるように、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物が、リネゾリド耐性細菌に対して優れた効果を有し、従来の抗生物質よりも高い抗細菌能力を有し、かつ経口薬剤および注射用薬剤としてのオキサゾリジノン誘導体の容易な開発を可能にする高い溶解性を有することを発見することにより、この発見に基づいて本発明を完成させた。

特に、本発明は、以下の式１により表される化合物を提供する。

本発明はまた、この化合物のプロドラッグ、この化合物の溶媒和物、この化合物の異性体、またはこの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物および有効量のこの化合物を使用する抗生物質治療法を提供する。

本発明の一態様によれば、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物が提供される。それに加えて、本発明はまた、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。

（式中、Ｒは、以下の基：

から選択されるヘテロ環式基であり、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２１は、水素、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_２１１（ここで、Ｒ_２１１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである）であり、かつｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、かつ
Ｑは、ＯＲ_３、ＮＨＲ_３、または

（ここで、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３１（ここで、Ｒ_３１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、または以下の基

から選択されるヘテロ芳香環基である）である）

この化合物は、新規な化合物であり、その化学構造は、ほとんど研究されていない。かくして、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基をオキサゾリジノン系抗生物質に導入することにより、吸収性を有意に向上させることが可能であり、かつ環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基が適切な塩基性度を有して塩を形成するので、この化合物の水への溶解性を有意に増大させることが可能である。水への溶解性が増大するので、この化合物は、プロドラッグの形態をとることなく注射剤の形態で調製可能であり、かつこの化合物は、毒性をほとんど有していない。

本オキサゾリジノン誘導体は、既存の抗生物質に耐性である、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性細菌、およびヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性細菌に対して、市販のリネゾリドよりもかなり低い濃度で抗細菌能力を呈する。特に、本オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）に対して優れた抗細菌能力を呈する。

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、線状および分岐状の構造を含む。たとえば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、すべての可能な位置の幾何異性体、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。

「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）」という用語は、すべての環タイプ位置の幾何異性体、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルなどを含む。

好ましくは、式１で示されるオキサゾリジノン誘導体は、式２〜４：

（式中、Ｒ_２およびＱは、式１に関して以上に定義されたものと同一である）
から選択される１つにより表される化合物でありうる。

より好ましくは、式１で示されるオキサゾリジノン誘導体は、以上の式２、３、または４（式中、Ｑは、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、

または

であり、かつＲ_２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである）で示される化合物でありうる。

本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、以下の化合物の１つでありうるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、生物学的利用能または溶解性を向上させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または薬学的に許容可能な塩の形に調製可能である。従って、本オキサゾリジノン誘導体のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、および薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。

これ以降で、本明細書で用いられる用語を簡潔に説明する。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物が投与された生物に激しい刺激をもたらさないかつ化合物の生物学的活性および物理的性質を劣化させない化合物の製剤を意味する。「溶媒和物」、「異性体」「水和物」、および「プロドラッグ」という用語もまた、以上に定義されたものと同一の意味である。薬学的に許容可能な塩としては、酸、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、有機カルボン酸、たとえば、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸など、スルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などにより形成された薬学的に許容可能なアニオン含有非毒性酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能なカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、およびジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩が挙げられる。式１で示される化合物は、従来の方法を用いて塩の形に変換されうる。

「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。

「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。これに関連して、好ましい溶媒は、揮発性溶媒、非毒性溶媒、および／またはヒトへの投与に好適な溶媒でありうる。

「異性体」という用語は、同一の化学式または分子式を有するが異なる構造式を有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。そのような異性体としては、互変異性体などの構造異性体、不斉炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、および幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体が挙げられる。異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内である。

「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬剤の形に変換される物質を意味する。いくつかの場合には、親薬剤よりも投与が容易であることから、プロドラッグが使用されることが多い。たとえば、プロドラッグは、経口投与された場合、生物学的利用能を有するが、親薬剤は、有していなくてもよい。それに加えて、プロドラッグは、親薬剤と比較した場合、医薬組成物で向上した溶解性を有しうる。たとえば、プロドラッグは、本発明に係る化合物のｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステルまたはその薬学的に許容可能な塩でありうる。それに加えて、プロドラッグは、ペプチドが活性部位を露出するように代謝される結合された酸基を有する短いペプチド（ポリアミノ酸）でありうる。

本明細書で用いられる他の用語は、本発明が関連する技術分野で一般に理解されるように解釈されうる。

種々のタイプのプロドラッグが当技術分野で公知であり、引用文献の例としては、ａ）非特許文献１および非特許文献２、ｂ）非特許文献３、ｃ）非特許文献４、ｄ）非特許文献５、並びにｅ）非特許文献６が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

たとえば、本発明に係るプロドラッグは、以下の化合物の１つでありうる。

以上の例に示されるとおり、投与（ａｄｍｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後にプロドラッグが活性代謝物の形に変換されるように、ホスホネート基またはアセチル基をヒドロキシル基に結合しうる。他の実施形態では、アミノ酸を結合しうるか、または、炭酸イオンの形に調製する方法を使用しうる。そのようなプロドラッグは、主に、溶解性が比較的低い場合または吸収性が低い場合に使用される。プロドラッグの使用は、溶解性および吸収性の増大に加えて、吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）並びにＰＫのプロフィールの改善をもたらしうる。

本発明に係る化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。本発明に係るオキサゾリジノン誘導体の好ましいジアステレオ異性体は、以上の式１により表され、以下の式１ｂにより表されるエピマーと比較して、本ジアステレオ異性体は、優れた有効性を呈する。

オキサゾリジノンキラル中心形のエピマーの混合物を使用する場合、使用される混合物の量は、鏡像異性体が単独で使用されるときと同一の薬学的効果を達成すべくジアステレオ異性体の割合を考慮して調整されうる。

式１で示される化合物またはその塩は、互変異性化されうるので、本明細書で用いられる化学式または反応スキームがただ１つの可能な互変異性体を表していても、本発明は、化学式または反応スキームにより表される１つの互変異性体に限定されず、抗細菌活性を有する任意の互変異性形が本発明の範囲内である。

それに加えて、本発明に係る化合物は、多形を呈しうるので、抗細菌活性を有するすべての多形化合物もまた、本発明の範囲内である。

本発明に係る新規なオキサゾリジノン誘導体は、その置換基に依存して種々の公知の方法を用いて調製されうる。たとえば、本オキサゾリジノン誘導体は、以下の反応スキームに例示される方法の１つを用いて調製されうる。以下の反応スキームに提示される調製方法は、単に例示を目的として提供されたものにすぎず、当業者であれば特定の置換基により調製方法を容易に変更しうることは、明らかである。従って、本発明に係るオキサゾリジノン化合物の調製方法は、以下の反応スキームに例示される調製方法に制限されない。それに加えて、とくに明記されていないかぎり、以下の反応スキームの置換基の定義は、以上の式１で定義したものと同一である。

式１で示されるオキサゾリジノン誘導体の反応は、以下の反応スキーム１により表される。
＜反応スキーム１＞

以上の反応スキーム１に例示されるとおり、式１で示される化合物は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有するブロモピリジン部即ちＡ部と、オキサゾリジノン基を有するＢ部と、のカップリング反応を介して合成される。カップリング反応後、種々の誘導体をＲ’部位に付加してＲ’基をＲ基に変換し、かつＹ部位と種々の誘導体との反応を介してＹ基をＱ基に変換することにより、式１で示される化合物の合成を終了する。それに加えて、以上の式１で定義したＱと同一の基をＹ部位に導入しうる。また、Ｙは、Ｑを含む種々の反応中間基から選択されうる。同様に、Ｒ’もまた、以上の式１で定義したＲを含む種々の反応中間基から選択されうる。

最初に、以下の反応スキーム２に従って、反応スキーム１のＡ部の環状アミドラゾン基をそれぞれ有するブロモピリジン化合物を合成しうる。
＜反応スキーム２＞

反応スキーム２に記載したとおり、２−アミノ−５−ブロモピリジンと（Ｂｏｃ）_２Ｏとを反応させることにより化合物Ｉを合成し、そして化合物Ｉとアリルブロミドとを反応させることにより化合物ＩＩを合成する。ＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４を用いて化合物ＩＩをアルデヒド化合物ＩＩＩにし、次いで、ＢｏｃＮＨＮＨ_２との反応に付して化合物ＩＶを合成する。合成された化合物ＩＶを酸で処理して化合物Ｖを取得し、次いで、オルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−Ｉを得る。

しかしながら、反応スキーム２による方法は、比較的高価であるかつ強い毒性を有するＯｓＯ_４の使用を含むので、ＯｓＯ_４を使用しない他の方法を考案して、以下の反応スキーム３に従って実施しうる。
＜反応スキーム３＞

反応スキーム３に記載したとおり、エタノールアミンをＣｂｚ−Ｃｌとの反応に付し、次いで、ＳＯ_３−Ｐｙで酸化してアルデヒドを形成し、そしてアルデヒドをＢｏｃＮＨＮＨ_２との反応に付して化合物ＶＩＩを合成する。続いて、化合物ＶＩＩをｐｍｂ−Ｃｌとの反応に付して化合物ＶＩＩＩを合成し、水素の存在下でＰｄ／Ｃを用いてＣｂｚ基をそれから除去し、そしてジブロモピリジンとの反応に付して化合物ＩＸを得る。その後、化合物ＩＸを塩酸で処理して化合物Ｘを取得し、そしてオルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−ＩＩを合成する。

以下の反応スキーム４に従って、アミン位置が環状アミドラゾンのものと異なる化合物を合成する。
＜反応スキーム４＞

ジブロモピリジンとエチレンジアミンとを反応させることにより得られた化合物ＩＸにＢｏｃ基を結合させて化合物ＸＩＩを形成する。化合物ＸＩＩをＮａＮＯ_２およびＺｎによるアミノ化に付し、酸で処理し、次いで、オルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−ＩＩＩを合成する。他の方法と同様に、化合物ＸＩＩをアルキル化に付して、導入されたアルキル基を有する化合物ＸＶを取得し、次いで、アミノ化およびオルトエステルによる環化に付して、導入されたアルキル基を有する化合物Ａ−ＩＶが合成されるように、導入されたアルキル基を有する誘導体の合成を行う。

環状アミドキシム基をそれぞれ有するブロモピリジン化合物の合成方法は、以下の反応スキーム５により表される。
＜反応スキーム５＞

最初に、ジブロモピリジンとエタノールアミンとを反応させることにより化合物ＸＶＩＩを合成し、次いで、ヒドロキシフタルイミドとの光延反応を行って化合物ＸＶＩＩＩを取得し、ヒドラジンを用いてフタルイミド基をそれから除去し、次いで、得られた化合物をオルトエステルによる環化に付して化合物Ａ−Ｖを合成する。

異なるタイプの環状アミドキシム基を有するブロモピリジン化合物の合成方法は、反応スキーム６により表される。
＜反応スキーム６＞

Ｎ−アルキルエタノールアミンとＢｏｃ_２Ｏとを反応させてからヒドロキシフタルイミドとの光延反応を行うことにより化合物ＸＸを形成し、得られた化合物を塩酸で処理してＢｏｃ基を除去し、そしてヒドラジンを用いてフタルイミドをそれから除去してアルキル基Ｒ１が導入された化合物ＸＸＩを合成する。それに加えて、アルキル基Ｒ１を後から導入する方法として、最初に、光延反応を介してエタノールアミンから化合物ＸＸＩＩを形成し、次いで、塩酸で処理して化合物ＸＸＩＩＩを取得してもよく、化合物ＸＸＩＩＩをアルデヒドとの反応に付して、アルキル基Ｒ１が導入された化合物ＸＸＩＶを形成してもよく、次いで、ヒドラジンを用いてフタル基を化合物ＸＸＩＶから除去して化合物ＸＸＩを合成してもよい。

それに加えて、Ｒ１位が以上に記載の化合物のものと異なる他の化合物の合成方法として、最初に、ヒドラジンを用いてフタル基を化合物ＸＸＩＩから除去し、次いで、アルキルアルデヒドとの反応に付して、アルキル基が導入された化合物ＸＸＶＩを形成し、そして得られた化合物を塩酸で処理して、Ｂｏｃ基が除去された化合物ＸＸＶＩＩを合成する。得られた化合物ＸＸＩおよびＸＸＶＩＩをシアノブロモピリジンＸＸＶＩＩＩとの反応に付して、化合物Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、およびＡ−ＶＩＩＩを合成する。一方、Ｒ１が水素である式１で示される化合物は、それぞれ得られた化合物を得るためにアルキルアルデヒドとの反応に付さないでよい。

以上の反応スキーム１では、オキサゾリジノン基を有するＢ部の化合物の合成方法は、以下の反応スキーム７により表される。
＜反応スキーム７＞

３−フルオロ−４−ブロモアニリンとＣｂｚ−Ｃｌとを反応させることにより化合物ＸＸＩＸを取得し、次いで、（Ｒ）−グリシジルブチレートとの反応によりキラル化合物Ｂ−Ｉを合成する。化合物Ｂ−Ｉのアルコールをさまざまな種類の誘導体化合物Ｙに変換して、化合物Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、およびＢ−ＶＩを合成し、続いて、Ａ部とカップリングさせることにより、または化合物Ｂ−Ｉの臭素をピナコールボランに変換して化合物Ｂ−ＶＩＩを取得し、次いで、カップリングに付すことにより、式１で示される化合物の合成を終了する。

本発明はまた、（ａ）治療上有効量の式１で示される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、を含む抗生物質の医薬組成物を提供する。

本明細書で用いられる「医薬組成物」という用語は、本発明に係る化合物と希釈剤や担体などの他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。化合物の投与は、種々の方法を用いて行われうる。種々の投与方法の例としては、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸との反応を介して得られうる。

本明細書で用いられる場合、「治療上有効量」という用語は、組成物により治療される障害の１つ以上の症状を緩和若しくは低減するまたは予防が必要とされる疾患の臨床マーカー若しくは症状の惹起を遅延する医薬組成物の活性成分の有効量を意味する。従って、治療上有効量とは、（１）疾患の進行速度を逆転する効果、（２）疾患の更なる進行をある程度阻害する効果、および／または（３）疾患に関連する１つ以上の症状をある程度緩和（好ましくは排除）する効果を有する量を意味する。治療上有効量は、治療が必要とされる疾患の既知のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏモデル系での化合物の実験により経験的に決定されうる。

「担体」という用語は、細胞内または組織内への化合物の送達を促進する化合物として定義される。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞内または組織内への多くの有機化合物の導入を促進する一般に使用される担体である。

「希釈剤」という用語は、目標化合物の生物学的活性形を安定化させるかつ化合物の溶解に使用される水中に希釈される化合物として定義される。緩衝溶液中に溶解される塩は、当技術分野では希釈剤として使用される。一般に使用される緩衝溶液は、人体と類似の塩分を有することからリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御可能であるので、緩衝希釈剤は、化合物の生物学的活性をほとんど改変しない。

使用される化合物は、単独で患者に投与されうるか、或いは併用療法の場合のように化合物と他の活性成分または適切な担体若しくは賦形剤とを混合することにより調製された医薬組成物として患者に投与されうる。本出願に係る化合物の製剤化および投与の技術は、非特許文献７に見いだしうる。

本発明に係る医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、トラッピング、または凍結乾燥などの方法により慣例に従って調製されうる。

従って、本発明に係る使用に供される医薬組成物は、活性化合物を医薬用途の製剤に加工するのを容易にする賦形剤または助剤を含む１種以上の薬学的に許容可能な担体を用いて従来方式で調製されうる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。当技術分野で、たとえば、以上に記載の非特許文献７で理解されるように、任意の好適な周知の技術、担体、および賦形剤が使用されうる。本発明に係る式１で示される化合物は、意図される用途に従って、注射、経口投与などに供すべく製剤化されうる。

注射に供する場合、本発明に係る組成物は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液として製剤化されうる。経粘膜投与に供する場合、組成物が通過する障壁に好適な非侵襲性物質が製剤で使用される。そのような非侵襲性物質は、当技術分野で広く知られている。

経口投与に供する場合、化合物は、活性化合物と当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることにより製剤化されうる。そのような担体は、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、サスペンジョン剤などとして、本発明に係る化合物を製剤化することを可能にする。カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が好ましく、特に、カプセル剤および錠剤が使用されうる。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製されうる。経口使用に供される医薬製剤は、１種以上の固体賦形剤と１種以上の本発明に係る化合物とを混合し、オプションとして、得られた混合物を粉砕し、そして、所望により好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、取得されうる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、たとえば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース系材料、たとえば、メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、崩壊剤、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはその塩たとえばナトリウムアルギネート、滑剤たとえばマグネシウムステアレート、および担体たとえば結合剤を添加しうる。

経口投与可能な医薬製剤としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、更にはゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製されたソフトシールカプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやマグネシウムステアレートなどの滑剤との混合状態で活性成分を含有しうる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されうる。それに加えて、安定化剤を添加しうる。経口投与に供される製剤はすべて、そのような投与に好適な投与量でなければならない。

化合物は、注射によるたとえばボーラス注射による非経口投与または持続注入に供すべく製剤化されうる。注射用製剤は、ユニット製剤の形態で、たとえば、保存剤が添加されたアンプル中または複数回用量容器中に入れて、提供されうる。組成物は、油性若しくは水性の媒体中のサスペンジョン剤、溶液剤、またはエマルジョン剤などの形態をとりうる。また、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有しうる。

それに加えて、化合物は、発熱原を含まない無菌水中に溶解させた後で使用される乾燥粉末形態でありうる。

化合物は、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤材料を含む坐剤として、または停留浣腸などの直腸投与に供される組成物として、製剤化されうる。

本発明で使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療上有効量とは、治療対象の被験者の生存を延長するのにまたは疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解するのに有効な化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、とくに本明細書に提供される詳細な説明に関して、当業者の能力の範囲内でありうる。

ユニット製剤の形態で製剤化する場合、医薬組成物は、活性成分として式１で示される化合物を約０．１〜１，５００ｍｇの単位投与量で含みうる。式１で示される化合物の好適な用量は、患者の体重および年齢並びに疾患の特定の性質および重症度などの因子に依存して、医者の処方箋に従って与えられる。しかしながら、製剤化された化合物は、投与の頻度および強度に従って成人の治療のために１日１回〜３回投与されうる。また、その用量は、一般的には約１〜約１，５００ｍｇの範囲内である。成人に筋肉投与または静脈内投与する場合、医薬組成物は、１日１回〜３回投与されうる。また、その用量は、一般的には約１〜約１，５００ｍｇでありうる。しかしながら、一部の患者では、より高用量を使用しうる。

本発明に係る医薬組成物は、臨床上有用な抗細菌剤（たとえば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、およびアミノグリコシド）および抗炎症剤（たとえば、抗菌類性トリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される少なくとも１種の既知の薬剤と一緒に製剤化されうるか、または１種以上の既知の薬剤と共投与されうる。本発明に係る化合物は、グラム陰性細菌および抗生物質耐性細菌に対する活性を増大させるために、殺細菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）または排出ポンプ阻害剤と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。

本発明に係る化合物は、ビタミン、たとえば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２、および葉酸と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。本発明に係る化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。

本発明はまた、以上の式１により表される有効量の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて行われる抗生物質治療法を提供する。

次に、以下の実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明の例示のために提供されたものにすぎず、本発明の範囲および趣旨を限定するものとみなしてはならない。

式１で示される化合物を合成するために、最初に、以下の調製例に従って、Ａ部およびＢ部の合成を行った。

＜調製例１＞化合物Ｉの調製

１０ｇ（５７．８０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジン、１７．４ｍＬ（１２４．４７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１６．３ｇ（７４．７５ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔブチルジカーボネート、および０．５ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを、０℃で２７０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。

反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、２００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体として９．８ｇ（３６．２１ｍｍｏｌ）の化合物Ｉを得た（収率：６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）

＜調製例２＞化合物ＩＩの調製

９．８９ｇ（３６．２１ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ、２０ｇ（４３．４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、および３．７６ｍＬ（４３．４５ｍｍｏｌ）のアリルブロミドを、室温で２００ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を７０℃で２．５時間撹拌した。

反応混合物を０℃に冷却し、２００ｍＬの蒸溜水をそれに徐々に添加し、得られた溶液を６００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、次いで、５００ｍＬの蒸溜水、２５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、および２００ｍＬの水性飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄した。その後、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色油として１１ｇ（３５．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩを得た（収率：９７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ） １．５０（ｓ，９Ｈ）

＜調製例３＞化合物ＩＶの調製

１１ｇ（３５．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ、１１ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のＯｓＯ_４、および３０ｇ（１４０．４８ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ_４を０℃で逐次添加し、得られた溶液を０℃で５時間撹拌し、７ｇ（３２．７３ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ_４を更にそれに添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過して３００ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。有機層を３００ｍＬの蒸溜水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水和し、次いで、減圧下で濃縮して褐色油として１４．１９ｇの化合物ＩＩＩを得た。

１４．１９ｇの得られた化合物ＩＩＩ、１２．８７ｇ（９７．５０ｍｍｏｌ）のＢｏｃＮＨＮＨ_２、３．３４ｇ（５３．１６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および２．１ｍＬ（３５．４４ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で逐次添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。逐次的に、１５０ｍＬの蒸溜水を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、５００ｍＬのエチルアセテートおよび３００ｍＬの水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。その後、水層を３００ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーに付して油として１０．９２ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶを得た（収率：７２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ） １．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）

＜調製例４＞化合物Ａ−Ｉの調製

１０．９２ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩを７０ｍＬのメタノールに添加し、１２０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌをそれに添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、それて撹拌された溶液を減圧下で濃縮した。７．５ｇの得られた化合物Ｖ、４０ｍＬのトリメチルオルトホルメート、および３．９１ｇ（４７．６８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを４０ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を４時間撹拌することにより還流した。化合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタンをそれに添加し、得られた溶液を３００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮して黄色固体として５．９ｇ（２２．０３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｉを得た（収率：８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例５＞化合物ＶＩの調製

３２ｇ（５２７．５ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールを２５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、３００ｍＬの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液をそれに添加し、得られた溶液を撹拌しながら６０ｇ（３５１．７ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）を徐々に滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、有機層をそれから分離して水で２回洗浄し、洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、そして減圧下で濃縮して白色固体として６２ｇ（３１７．６ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩを得た（収率：９０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）

＜調製例６＞化合物ＶＩＩの調製

３０ｇ（１５３．７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ、４９ｇ（３０７．４ｍｍｏｌ）のスルホントリオキシド、８６ｍＬ（６１４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、および１２０ｍＬのＤＭＳＯを、０℃で２５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その後、１０００ｍＬのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、得られた溶液を５００ｍＬの蒸溜水、８００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、および５００ｍＬの蒸溜水で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。

得られたアルデヒド化合物を３００ｍＬのメタノール中に溶解させ、２２ｇ（１６９．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔブチルカバジト（ｔｅｒｔｂｕｔｙｌｃｈａｂａｚｉｔｅ）、１１．６ｇ（１８４．４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および１１ｍＬ（１８４．４ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で逐次添加し、次いで、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、１１ｍＬ（１８４．４ｍｍｏｌ）の酢酸を反応混合物に添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、８００ｍＬのエチルアセテートおよび５００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液により抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して褐色油として２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩを得た（収率：５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）

＜調製例７＞化合物ＶＩＩＩの調製

２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ、３２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のパラメトキシベンジルクロリド、および４３ｍＬ（２４３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、５０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。続いて、５００ｍＬのエチルアセテートを反応混合物に添加し、得られた溶液を５００ｍＬの蒸溜水および５００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で逐次洗浄し、洗浄された溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して褐色油として１９ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）

＜調製例８＞化合物ＩＸの調製

１２ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩおよび１．２ｇのＰｄ／Ｃを２００ｍＬのエタノールに添加し、得られた溶液を水素ガスバルーン中で１時間撹拌し、撹拌された溶液をセライトに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、１３．３ｇ（５５．８７ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンをそれに添加し、得られた溶液を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。その後、洗浄された溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮し、そして濃縮物をカラムクロマトグラフィーに付して褐色油として４．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の化合物ＩＸを得た（収率：３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）

＜調製例９＞化合物Ａ−ＩＩの調製

３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の化合物ＩＸおよび１５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを１５ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、撹拌された溶液を減圧下で濃縮してＢｏｃ基が除去された化合物ＸをＨＣｌ塩として得た。

続いて、１０ｍＬのトリメトキシオルトホルメートおよび２０ｍＬの酢酸を得られた化合物Ｘに添加し、得られた溶液を２時間撹拌することにより還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１５０ｍＬのエチルアセテートおよび５０ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液により抽出した。その後、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して象牙色固体として１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩを得た（収率：４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例１０＞化合物ＸＩの調製

１ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンを１０ｍＬのエチレンジアミンに添加し、得られた溶液を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮してエチレンジアミンを除去した。その後、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して濃縮物を希釈し、希釈された溶液を３０ｍＬの蒸溜水で洗浄し、次いで、捕集した蒸溜水に５０ｍＬのジクロロメタンを添加して有機層をそれから抽出し、これらのプロセスを更に２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下で濃縮して薄黄色液体として０．８９ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩを得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例１１＞化合物ＸＩＩの調製

０．８９ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩを１０ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、２０ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．４４ｇ（４．１２ｍＬ）の炭酸ナトリウムをそれに添加し、そして５ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解された０．９９ｍＬ（４．３２ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔブチルジカーボネートを得られた溶液に徐々に滴下した。続いて、反応混合物の温度を室温に上昇させ、反応混合物を１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、２Ｎ塩酸を０℃でそれに徐々に添加してそのｐＨを４に低下させ、得られた溶液を２５０ｍＬのエチルアセテートにより抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を３０ｍＬのｎ−ヘキサンで洗浄して薄黄色固体として１，２８ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８ Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）

＜調製例１２＞化合物ＸＩＩＩの調製

０．５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを６ｍＬの酢酸中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして２ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．１１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムをそれに徐々に滴下した。反応温度を０℃から室温に上昇させ、得られた溶液を３０分間撹拌し、その温度を再度０℃に低下させ、０．２１ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の亜鉛を得られた溶液に添加し、次いで、更に１時間撹拌した。撹拌された溶液を５０ｍＬの蒸溜水および飽和重炭酸ナトリウムにより０℃で中和し、１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を５０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して赤褐色固体として０．４１ｇ（１，２３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩＩを得た（収率：７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）

＜調製例１３＞化合物ＸＩＶの調製

０．４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩＩを３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸を窒素雰囲気下でそれに滴下した。続いて、得られた溶液を１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して薄黄色固体として０．２８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＶを得た（収率：８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例１４＞化合物Ａ−ＩＩＩの調製

７１０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＶおよび２ｍＬのトリメチルオルトホルメートを８ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を５時間撹拌することにより還流した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、１０ｍＬの蒸溜水をそれに添加し、得られた濃縮物を２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出した。その後、２０ｍＬのジクロロメタンを抽出された蒸溜水に添加し、再抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して薄黄色固体として２９０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩＩを得た（収率：４４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例１５＞化合物ＸＶの調製

１ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、得られた溶液に０．２１ｇ（７４ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリウムを０℃で添加し、得られた溶液を５分間攪拌し、そして撹拌された溶液に０．３ｍＬ（３．７９ｍｍｏｌ）のヨードエタンを徐々に滴下した。続いて、得られた溶液の温度を室温に徐々に上昇させ、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物の温度を再度０℃に低下させ、１０ｍＬの蒸溜水をそれに徐々に添加し、得られた溶液を５分間撹拌し、３０ｍＬのエチルアセテートおよび２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムをそれに添加して有機層を抽出した。有機層を３０ｍＬの水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムにより脱水した。脱水された有機層を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して薄黄色液体として０．４８ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶを得た（収率：４４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、， ３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例１６＞化合物ＸＶＩの調製

０．４８ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶを６ｍＬの酢酸中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして２ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．１１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムをそれに徐々に滴下した。反応温度を０℃から室温に上昇させ、得られた溶液を３０分間撹拌し、その温度を再度０℃に低下させ、得られた溶液に０．２７ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の亜鉛を添加し、次いで、更に１時間撹拌した。撹拌された溶液を５０ｍＬの蒸溜水および飽和重炭酸ナトリウムにより０℃で中和し、１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を５０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して薄黄色固体として０．５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩを得た（収率：９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、１，３９〜１．３０（ｍ，９Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例１７＞化合物Ａ−ＩＶの調製

０．５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩを２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして１，４−ジオキサン中に溶解された２０ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに滴下した。続いて、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、Ｂｏｃ基が除去された０．４２ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の薄黄色固体化合物を得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）

続いて、０．４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の得られた化合物および３ｍＬのトリメチルオルトホルメートを６ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を３時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、１０ｍＬの蒸溜水をそれに添加し、得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して明褐色固体として１７１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＶを得た（収率：５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ_１＝９Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例１８＞化合物ＸＶＩＩの調製

１０ｇ（４２．２０ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンを１３ｍＬの２−アミノエタノールに添加し、得られた溶液を３時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却してエチルアセテート中に溶解させ、得られた溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、続いて、減圧下で濃縮して白色固体として９．０５ｇ（４１．４６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩを得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）

＜調製例１９＞化合物ＸＶＩＩＩの調製

９ｇ（４１．４６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩ、７．４４ｇ（４５．６１ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミド、および１４．１４ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、１５０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下で撹拌した。続いて、撹拌された溶液に１０．６１ｍＬ（５３．９０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを−５℃で徐々に滴下した。その後、１時間後に生じた固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して白色固体として８．１ｇの化合物ＸＶＩＩＩを得た（収率：５４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）

＜調製例２０＞化合物ＸＩＸの調製

８．１ｇ（２２．３６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩＩを１００ｍＬのエタノールに添加し、２．２４ｍＬ（４４．７３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をそれに滴下し、得られた溶液を７０℃に加熱し、次いで、２時間撹拌した。生じた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して褐色固体として４．５１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＸを得た（収率：８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄｄ，Ｊ_１＝２．８Ｈｚ，Ｊ_２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）

＜調製例２１＞化合物Ａ−Ｖの調製

２．５ｇ（１０．７７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＸを４０ｍＬの酢酸および２０ｍＬのトリメチルオルトホルメートに添加し、得られた溶液を１．５時間撹拌することにより還流した。得られた化合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、１００ｍＬのエチルアセテートをそれに添加し、得られた溶液を８０ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として２．０３ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｖを得た（収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

＜調製例２２＞化合物ＸＸの調製

９０．１ｇ（１．２ｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）エタノールを１．２Ｌのメチレンクロリド中に溶解させ、得られた溶液を０℃で撹拌しながら２１８ｇ（１ｍｏｌ）のＢｏｃ_２Ｏを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を７００ｍＬの水性飽和塩化アンモニウム溶液および３００ｍＬの水で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮してＢｏｃ基により保護された１７５ｇ（１ｍｏｌ）の無色油化合物を得た（収率：１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９Ｈ）

９０ｇ（０．５１４ｍｏｌ）の得られた化合物を１．５Ｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、８８．０ｇ（５３９ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび１４１ｇ（０．５３９ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをそれに添加し、得られた溶液を０℃で撹拌しながら１０６ｍＬ（０．５３９ｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを徐々にそれに添加し、そしてその温度を室温に上昇させながら、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、６００ｍＬのイソプロピルエーテルをそれに添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、そして白色固体タイプのトリフェニルホスフィンオキシドを濾過した。０℃に冷却された２００ｍＬのイソプロピルエーテルで固体を洗浄して最初の濾液で捕集し、得られた濾液を減圧下で濃縮して１０〜１５％の混合比の化合物ＸＸとジイソプロピルヒドラゾジカルボキシレートとの１９８ｇの混合物を得た（収率：１２０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９Ｈ）

＜調製例２３＞化合物ＸＸＩの調製

１９８ｇ（５１４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸを２６０ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、得られた溶液を０℃で撹拌しながら、１，４−ジオキサン中に溶解された３８５ｍＬ（１．５４ｍｏｌ）の４Ｍ塩酸を徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌し、更に０℃で１時間撹拌した。それらの間の反応後に生じた白色固体を濾過し、次いで、０℃に冷却された２００ｍＬの１，４−ジオキサンで洗浄して、ｂｏｃ基が除去された１１６ｇ（５１４ｍｍｏｌ）の白色固体化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）

５３ｇ（２１０ｍｍｏｌ）の得られた化合物を１．５Ｌのエタノール中に溶解させ、得られた溶液を機械撹拌機により室温で撹拌しながら、２５．１ｍＬ（０．５１８ｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をそれに添加し、そして得られた溶液を４時間撹拌することにより還流した。反応混合物を０℃に冷却して１時間攪拌した。生じた固体（即ちフタルヒドラジド）を濾過し、０℃に冷却された１００ｍＬのエタノールで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。２５０ｍＬのジクロロメタンおよび５００ｍＬのトルエンをそれに添加した後、濃縮物を減圧下で更に濃縮し、２５０ｍＬのトルエンをそれに添加し、そして減圧下での濃縮を２回繰り返して過剰のヒドラジンを除去することにより、白色固体として２５．１ｇ（２０２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩを得た（収率：９６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、

＜調製例２４＞化合物ＸＸＶＩＩＩの調製

３０ｇ（１２６．６３ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、９．８７ｇ（１０８．９０ｍｍｏｌ）のシアン化銅、および５．３ｇ（１０８．９０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、３００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を１５０℃に加熱して５時間撹拌した。化合物を室温に冷却し、４００ｍＬのエチルアセテートをそれに添加し、得られた化合物を３００ｍＬの水で３回洗浄した。得られた有機層を２００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として１２．１７ｇの化合物ＸＸＶＩＩＩを得た（収率：５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例２５＞化合物Ａ−ＶＩの調製

２ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩＩを１．９１ｍＬのエタノールに添加し、ジオキサン中に溶解された１３．７ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、そして濃縮物を３０ｍＬのメタノール中に溶解させた。続いて、調製例２２および２３で使用したのと同一の方法によりエタノールアミンから合成された２．４６ｇ（２１．８６ｍｍｏｌ）のジアミン化合物を１００ｍＬのメタノールに添加し、得られた溶液を撹拌しながら３．０２ｇ（２１．８６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをそれに添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、あらかじめ形成したメタノール溶液をそれに添加し、そして得られた濾液を室温で１２時間撹拌した。化合物を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの酢酸をそれに添加し、得られた化合物を４時間撹拌することにより還流した。得られた化合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍＬのジクロロメタンをそれに添加し、得られた溶液を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより１．１４ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＶＩを得た（収率：４３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）

＜調製例２６＞化合物Ａ−ＶＩＩの調製

実施例２５と同様に調製例２３に従って調製されたジアミン化合物ＸＸＩとの反応により、２ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩＩから白色固体として１．１５ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＶＩＩを得た（収率：４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）

＜調製例２７＞化合物ＸＸＩＸの調製

１００ｇ（５２８ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−ブロモアニリンを５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、８００ｍＬの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液をそれに添加し、得られた溶液を撹拌しながら８２ｍＬ（５８０ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）を徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌して有機層をそれから分離した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して白色固体として１７３ｇ（５２８ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩＸを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）

＜調製例２８＞化合物Ｂ−Ｉの調製

１１９ｇ（３６７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩＸを３００ｍＬのテトラヒドロフラン／１５０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させ、３８．１９ｇ（４７７ｍｍｏｌ）のリチウムｔブトキシドを０℃で徐々にそれに滴下し、得られた溶液を１０分間撹拌し、６３ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−グリシジルブチレートおよび２１ｍＬ（５５０ｍｍｏｌ）のメタノールをそれに添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。続いて、反応混合物のｐＨを水性塩化アンモニウム溶液により約６に調整し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を１０００ｍＬの８０％エチルアセテート／ヘキサン中に溶解させ、水および水性飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）で逐次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として９３ｇ（３２０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉを得た（収率：８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例２９＞化合物Ｂ−ＩＩの調製

５８ｇ（１．４５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを５８０ｍＬの水に添加し、得られた溶液を撹拌しながら３５ｇ（０．５ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩をそれに添加し、６００ｍＬのメタノール中に３８ｍＬ（０．４３ｍｏｌ）のメチルプロピオレートを希釈することにより調製された溶液をそれに添加した。得られた溶液を室温で６日間撹拌し、そのｐＨを強塩酸により２に調整し、溶液を塩化ナトリウムで飽和し、次いで、５００ｍＬのジクロロメタンで８回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を２００ｍＬの熱ヘキサンで３回洗浄して、象牙色固体として１１．５３ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のヒドロキシイソオキサゾール化合物を得た（収率：３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

５ｇ（１７．２４ｍｍｏｌ）の得られたヒドロキシイソオキサゾール化合物、１．８ｇ（２０．６８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉ、および５．９ｇ（２２．４１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、４．４ｍＬ（２２．４１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃で徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として４．５８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩを得た（収率：７４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ_２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ_２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例３０＞化合物ＸＸＸの調製

３０ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉおよび２３ｍＬ（１３４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、９．６ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を０℃で徐々にそれに滴下し、得られた溶液を２０分間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、２００ｍＬの水性０．５Ｎ塩酸溶液、１００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、および１００ｍＬの水性飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮により褐色固体として３８ｇ（１０３ｍｏｌ）の化合物ＸＸＸを得た（収率：９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）

＜調製例３１＞化合物Ｂ−ＩＩＩの調製

２．５ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸおよび１．２６ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−アミノイソオキサゾールを７ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させた、０．３３ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）のＮａＨを０℃でそれに添加し、得られた溶液を７５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートおよび蒸溜水により抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として２．６１ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩＩを得た（収率：８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ， １Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）

＜調製例３２＞化合物ＸＸＸＩの調製

３８ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸおよび１６．８ｇ（２５８ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを９０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬのエチルアセテート中に溶解させ、次いで、蒸溜水で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮により薄褐色固体として３３ｇ（１０３ｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩを得た（収率：９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例３３＞化合物Ｂ−ＩＶの調製

４．２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩ、２．２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の鉄粉末、７．１ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、および１０ｍＬの蒸溜水を４０ｍＬのエタノールに添加し、得られた溶液を１２時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、濾過し、１．４ｍＬ（１４．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸をそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、濾過し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより薄褐色固体として３．５ｇ（１０．６ｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＶを得た（収率：７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）

＜調製例３４＞化合物Ｂ−Ｖの調製

調製例３３と同様にメチルクロロホルメートを用いて白色固体として１９．７ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｖを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）

＜調製例３５＞化合物Ｂ−ＶＩの調製

２．９２ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩおよび９．４ｍＬ（９２．７ｍｍｏｌ）の２．５−ノルボルナジエン（ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエン）を５０ｍＬの１，４−ジオキサンに添加し、得られた溶液を２．５時間撹拌することにより還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１５０ｍＬのジクロロメタンおよび１００ｍＬの蒸溜水により抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩを得た（収率：６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ_１＝４．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）

＜調製例３６＞化合物Ｂ−ＶＩＩの調製

２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、２ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩ、２．１ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）のビスピナコラトジボラン、２７４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、および１．６５ｇ（１６．８０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを逐次添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、８０ｍＬの蒸溜水および１００ｍＬのエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより１．１１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩＩを得た（収率：４９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、）、７．４１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、）、７．２８（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）

＜調製例３７＞化合物Ｂ−ＶＩＩＩの調製

５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、０．３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＶ、０．３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のビスピナコラトジボラン、２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．２７ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを逐次添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、４０ｍＬの蒸溜水および５０ｍＬのエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮により混合物の形態で３５０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩを得た。得られた化合物を精製することなく後続のプロセスで使用した。

＜調製例３８＞化合物Ｂ−ＩＸの調製

調製例３６と同様に１．２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩから０．７５ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＸを得た（収率：５５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）

＜調製例３９＞化合物Ｂ−Ｘの調製

調製例３６と同様に０．７４ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩＩから０．８ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｘを得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）

＜調製例４０＞化合物Ｂ−ＸＩの調製

調製例３６と同様に１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｖから０．８８ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＸＩを得た（収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），）、７．３９（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）

＜調製例４１＞化合物Ｂ−ＸＩＩの調製

調製例３６と同様に１ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉから１．０３ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＸＩＩを得た（収率：８８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）

＜実施例１＞化合物１の調製

以上の調製例で合成された０．８ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｉ、１．３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、および２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を２０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した反応混合物を室温に冷却し、次いで、１５０ｍＬのジクロロメタンおよび３００ｍＬの蒸溜水で抽出し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。

濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製して灰色固体として１．０４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の化合物１を得た（収率：７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_４に対して４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２＞化合物２の調製

実施例１に従って合成された０．６ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物１を４．５ｍＬのメタノールおよび４．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、１ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを０℃でそれに添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色泡状物として０．８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_３に対して４１３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３＞化合物３の調製

実施例２に従って合成された０．２３ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物２、０．０６ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド、０．０９ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、４７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および０．０３ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で２ｍＬのメタノールに逐次添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、３ｍＬのメタノールで洗浄して７８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３を得た（収率：３４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_３に対して４２７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４＞化合物４の調製

実施例３と同様にアセトアルデヒドを用いて２３０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物４を得た（収率：６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３に対して４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５＞化合物５の調製

実施例２に従って合成された０．２０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物２および０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを５ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０５ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートを徐々にそれに添加し、得られた溶液を８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、５０ｍＬのエチルアセテートおよび６０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として１１０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_５に対して４９９（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６＞化合物６の調製

実施例５に従って合成された０．１１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、テトラヒドロフラン中に溶解された０．２ｍＬの２Ｍ水素化ホウ素リチウムを徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン中に溶解された０．２ｍＬの２Ｍ水素化ホウ素リチウムを再度それに滴下した。その後、得られた溶液に０．５ｍＬの水性飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、得られた溶液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物６を得た（収率：２４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_４に対して４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例７＞化合物７の調製

０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０２ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のアリルブロミドを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物７を得た（収率：２９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３に対して４５３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例８＞化合物８の調製

０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミド（トルエン中の８０％）を徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物８を得た（収率：４７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_３に対して４５１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例９＞化合物９の調製

０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび５０ｍＬの蒸溜水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体（収率：３７％）として４７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物９を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏ_５に対して５２７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１０＞化合物１０の調製

実施例９に従って合成された４７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物９を２ｍＬのジクロロメタンに添加し、ジオキサン中に溶解された５ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して黄色固体として２６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物１０を得た（収率：６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１１＞化合物１１の調製

０．５ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２、０．１ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のグリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ｄｃｉｄ）、０．３９ｍＬ（２．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および０．７ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏＰは、０℃で３ｍＬのジメチルホルムアミドであり、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのジクロロメタン中に希釈し、３０ｍＬの蒸溜水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して白色固体として７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１１を得た（収率：１４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝ １２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１２＞化合物１２の調製

１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２ｍＬのジクロロメタンに逐次添加し、０．０２ｍＬ（０．１９ｍｍｏｌ）のアセトキシアセチルクロリドを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として３８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物１２を得た（収率：３９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_６に対して５１３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１３＞化合物１３の調製

実施例１１に従って合成された３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物１１、７０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の無水コハク酸、および７．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを２ｍＬのテトラヒドロフランに逐次添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して象牙色固体として３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１３を得た（収率：８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_８に対して５７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１４＞化合物１４の調製

３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の実施例１１の化合物１１、２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２３μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤ、および３１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジベンジルホスフェートを、室温で１ｍＬのトリヒドロフランに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して白色固体として４０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１４を得た（収率：７１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_８Ｐに対して７４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１５＞化合物１５の調製

実施例１４に従って合成された４０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１４、２０ｍｇのＰｄ／Ｃ、および８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／蒸溜水（２ｍＬ）に添加し、得られた溶液を水素バルーン中で３時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、１ｍＬの蒸溜水中に溶解させた。その後、得られた溶液に３ｍＬのエタノールを添加し、得られた溶液を凝固させて濾過することにより薄灰色固体として１５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１５を得た（収率：５０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ_１＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_６Ｏ_８Ｐに対して５５１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１６＞化合物１６の調製

０．２５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２、０．１８ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール、および０．１９ｍＬ（１．０９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で約５ｍＬに濃縮し、０．５ｍＬの３３％メチルアミンをそれに添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、得られた沈殿物を濾過して白色固体として０．１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物１６を得た（収率：６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_４に対して４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１７＞化合物１７の調製

メチルアミンの代わりに水性アンモニアを使用したこと以外は実施例１６と同様に０．１４ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１７を白色固体として得た（収率：５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_４に対して４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１８＞化合物１８の調製

実施例１１と同様にｂｏｃ−グリシンを用いて５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１８を得た（収率：４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ_１＝７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_６に対して５７０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例１９＞化合物１９の調製

実施例１８に従って合成された５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１８を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、１ｍＬの４Ｍ ＨＣｌをそれに添加し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固体として４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１９を得た（収率：９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_４に対して４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２０＞化合物２０の調製

実施例１１と同様にグリセリン酸アセトアセトを用いて白色固体として０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物２０を得た（収率：５０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_６に対して５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２１＞化合物２１の調製

実施例２０に従って調製された０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物２０を２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、２ｍＬのＴＦＡをそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、１５ｍＬのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過して白色固体として６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物２１を得た（収率：５９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_６に対して５０１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２２＞化合物２２の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、灰色固体として１．０４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の化合物２２を得た（収率：７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_５に対して４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２３＞化合物２３の調製

実施例２と同様に化合物２２を塩酸で処理することにより、１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の褐色固体タイプの化合物２３を定量的に得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_５に対して４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２４＞化合物２４の調製

実施例３と同様に化合物２３から１５３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の黄色固体タイプの化合物２４を得た（収率：８１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_４に対して４４３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２５＞化合物２５の調製

実施例１１と同様に化合物２３から白色固体として５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物２５を得た（収率：１８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_６に対して４８７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２６＞化合物２６の調製

実施例１７と同様に化合物２３から白色固体として３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物２６を得た（収率：３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_５に対して４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２７＞化合物２７の調製

実施例１６と同様に化合物２３から白色固体として５６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物２７を得た（収率：４６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_５に対して４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２８＞化合物２８の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物２８を得た（収率：３６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_４に対して４００（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例２９＞化合物２９の調製

実施例２および４と同様に化合物２８から白色固体として５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物２９を得た（収率：２８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３に対して４００（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３０＞化合物３０の調製

実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、褐色固体として９００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の化合物３０を得た（収率：６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９ＦＮ_８Ｏ_２に対して４２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３１＞化合物３１の調製

実施例３と同様に化合物３０から褐色固体として６８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物３１を得た（収率：６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２に対して４３７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３２＞化合物３２の調製

実施例１１と同様に化合物３０から黄色固体として８４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３２を得た（収率：３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_８Ｏ_４に対して４８１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３３＞化合物３３の調製

実施例１７と同様に化合物３０から褐色固体として２２５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物３３を得た（収率：７１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_９Ｏ_３に対して４６６（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３４＞化合物３４の調製

実施例１６と同様に化合物３０から白色固体として１８８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物３４を得た（収率：５７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_９Ｏ_３に対して４８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３５＞化合物３５の調製

実施例１４と同様に化合物３２から白色固体として９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物３５を得た（収率：６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｍ，３Ｈ） ４．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_３４ＦＮ_８Ｏ_７Ｐに対して７４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３６＞化合物３６の調製

実施例１５と同様に化合物３５から白色固体として５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物３６を得た（収率：７４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_８Ｏ_７Ｐに対して５６１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３７＞化合物３７の調製

実施例２０および２１と同様に化合物３０から黄色固体として１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の化合物３７を得た（収率：３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９，０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_５に対して５１１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３８＞化合物３８の調製

実施例１８および１９と同様に化合物３０から薄黄色固体として２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物３８を得た（収率７０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_９Ｏ_３に対して４８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例３９＞化合物３９の調製

実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、黄色固体として１．１ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の化合物３９を得た（収率：４５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−_６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ １Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_７Ｏ_３に対して４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４０＞化合物４０の調製

実施例３と同様に化合物３９から白色固体として４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物４０を得た（収率：２３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_３に対して４５２（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４１＞化合物４１の調製

実施例１１と同様に化合物３９から白色固体として２８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物４１を得た（収率：１５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_５に対して４９６（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４２＞化合物４２の調製

実施例１８および１９と同様に化合物３９から白色固体として２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物４２を得た（収率：４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_４に対して４９５（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４３＞化合物４３の調製

実施例２０および２１と同様に化合物３９から６２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の白色固体タイプの化合物４３を得た（収率：４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，５Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_６に対して５２６（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４４＞化合物４４の調製

実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＶＩＩとを反応させることにより、黄色固体として８８７ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の化合物４４を得た（収率：３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_６Ｏ_４に対して４４０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４５＞化合物４５の調製

実施例３と同様に化合物４４から白色固体として５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物４５を得た（収率：５７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_４に対して４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４６＞化合物４６の調製

実施例１１と同様に化合物４４から褐色固体として８８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物４６を得た（収率：４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４７＞化合物４７の調製

実施例１８と同様に化合物４４から黄色固体として１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物４７を得た（収率：８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４８＞化合物４８の調製

実施例１９と同様に化合物４７から黄色固体として７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物４８を得た（収率：８８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_７Ｏ_５に対して４９７（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例４９＞化合物４９の調製

実施例２０と同様に化合物４４から白色固体として２３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物４９を得た（収率：７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_６Ｏ_７に対して５６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５０＞化合物５０の調製

実施例２１と同様に化合物４９から白色固体として８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物５０を得た（収率：４７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_６Ｏ_７に対して５２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５１＞化合物５１の調製

実施例９および１０と同様に化合物４４から白色固体として４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物５１を得た（収率：３４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５２＞化合物５２の調製

調製例１４に従って合成された０．３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩＩを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、調製例３７に従って合成された３５０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．９ｍＬの水性２Ｍ炭酸ナトリウム溶液をそれに添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトに通して濾過して残渣を除去した。得られた混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび４０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体を２０ｍＬのエチルアセテートおよび２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで、乾燥させて灰色固体として７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物５２を得た（収率：１９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_４に対して４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５３＞化合物５３の調製

実施例５２に従って合成された４４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物５２を７ｍＬのメタノール中に溶解させ、１０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃおよび１，４−ジオキサン中に溶解された１ｍＬの４Ｍ塩酸を０℃でそれに逐次添加し、得られた溶液を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。３０ｍＬのメタノールを用いて反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して４４ｍｇ（０．１０ｍｎｏｌ）の化合物５３を得た（収率：９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_３に対して４１３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５４＞化合物５４の調製

実施例５３に従って合成された５８．１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物５３、８０．２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および３２．２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のグリコール酸を１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、５９μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃で徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのエチルアセテートおよび３０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を５ｍＬのエチルアセテートと５ｍＬのｎ−ヘキサンとの混合溶液で洗浄して赤褐色固体として２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物５４を得た（収率：３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５５＞化合物５５の調製

実施例５３に従って合成された１１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物５３を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０．２１ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンをそれに添加し、５４μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミド（トルエン中８０％）をそれに滴下し、得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの蒸溜水および３０ｍＬのエチルアセテートで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して灰色固体として１４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の化合物５５を得た（収率：１３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ_１＝１７．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ_１＝１７．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_３に対して４５１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５６＞化合物５６の調製

調製例１７に従って合成された１７１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＶを４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、調製例３７に従って合成された１８０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．９５ｍＬ（１．９１ｍｍｏｌ）の２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液をそれに添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトにより濾過して残渣を除去した。得られた混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび４０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として１９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物５６を得た（収率：７．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３に対して４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５７＞化合物５７の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物５７を得た（収率：４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５８＞化合物５８の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として１３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物５８を得た（収率：２０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_４に対して３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例５９＞化合物５９の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として１１５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物５９を得た（収率：１９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６０＞化合物６０の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、白色固体として３６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物６０を得た（収率：３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏ_３に対して４２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６１＞化合物６１の調製

実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、白色固体として８１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物６１を得た（収率：７５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_４に対して４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６２＞化合物６２の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物６２を得た（収率：６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対して４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６３＞化合物６３の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として３２６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の化合物６３を得た（収率：５１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_５に対して４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６４＞化合物６４の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１６８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物６４を得た（収率：５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６５＞化合物６５の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として３９１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の化合物６５を得た（収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６６＞化合物６６の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、淡桃色固体として７８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物６６を得た（収率：７５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏ_３に対して４２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６７＞化合物６７の調製

実施例１および２と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、淡黄色固体として８８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物６７を得た（収率：６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_４に対して４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６８＞化合物６８の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＶＩＩとを反応させることにより、白色固体として１１１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物６８を得た（収率：６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ_１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_５Ｏ_５に対して４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例６９＞化合物６９の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物６９を得た（収率：５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対して４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例７０＞化合物７０の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として４３７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の化合物７０を得た（収率：８４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_５に対して４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実施例７１＞化合物７１の調製

実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として７１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物７１を得た（収率：２０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−_６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ １Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４に対して４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

＜実験例１＞ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗細菌活性の測定
実施例１〜７１に従って合成されたオキサゾリジノン誘導体の抗細菌活性を評価するために、以下の方法を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験を行った。

未処理の対照での細菌増殖と比較して、細菌の増殖を９０％まで阻害する抗生物質の最小濃度である９０％最小発育阻止濃度（ＭＩＣ_９０、μｇ／ｍＬ）を測定することにより、実施例１〜７１のオキサゾリジノン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗細菌活性を評価した。これは、分光法により測定された。ＣＬＳＩ規格（非特許文献８）に準拠して微量液体希釈法によりＭＩＣ_９０を測定した。

１）試験株
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、リネゾリド耐性およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、リネゾリド耐性およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、およびモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を含む１２種の株の活性を測定した。また、結果を以下の表１に示す。

２）試験材料の調製方法
１０２４０μｇ／ｍＬの試験材料（即ち、実施例１〜７１のオキサゾリジノン誘導体）をそれぞれＤＭＳＯ中に溶解させ、それぞれの得られた溶液を二倍段階希釈に付し、次いで、無菌三重蒸留水で２０倍に希釈した。抗細菌試験での試験材料の最終濃度は、０．０６３μｇ／ｍＬ（最小）〜１２８μｇ／ｍＬ（最大）あり、賦形剤として使用したＤＭＳＯの最終濃度は、２．５％（Ｖ／Ｖ）であった。以下の式Ｂにより表されるリネゾリド（Ｐｆｉｚｅｒ製造）を対照として使用し、その細菌活性を試験材料のものと比較した。結果を以下の表１に示す。

表１に示されるように、本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、対照のリネゾリドと比較した場合、既存の抗生物質に耐性のグラム陽性細菌（たとえば、ＭＲＳＡ、ＶＲＥなど）に対してかなり低濃度でより有効であったことが確認でき、特に、オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性細菌に対して非常に有効であったことが確認できる。特に、化合物３、１１、および５４が、リネゾリドに耐性のエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）に対して非常に高い抗細菌活性を有することから、これらの化合物は、最近出現したかつ将来大きな問題を引き起こす可能性があるリネゾリド耐性細菌に対して効果的に使用しうることが示唆される。

従って、本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性細菌に対して広域スペクトルを有する抗生物質として、およびＭＲＳＡやＶＲＥなどの耐性株とくにリネゾリド耐性細菌の感染を治療する治療剤として、効果的に使用しうる。

例示を目的として本発明の好ましい実施形態を開示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、種々の変更、追加、および置換が可能であることはわかるであろう。

以上で説明したように、本発明に係る新規なオキサゾリジノン誘導体は、ＭＲＳＡやＶＲＥを含む耐性細菌に対して広い抗細菌スペクトルを有する。特に、オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性細菌に対して高い活性を有するので、第二世代オキサゾリジノン系抗生物質として効果的に使用しうる。それに加えて、本発明に係る化合物は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有するので、塩を形成することが可能である。従って、これらの化合物は、既存の化合物よりも高い水への溶解性を有するので、これらの化合物は、経口製剤または注射剤として容易に開発しうる。

Claims (7)

1. 下記式（１）：
   

   

   （式中、
   Ｒは、下記の基：
   

   

   （式中、
   Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_２１である（Ｒ_２１は、水素、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_２１１（Ｒ_２１１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである）（ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜３の整数である））
   よりなる群から選択されるヘテロ環式基であり、
   Ｑは、ＯＲ_３、ＮＨＲ_３または下記の基：
   

   

   （Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３１（Ｒ_３１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）または下記の基：
   

   

   よりなる群から選択されるヘテロ芳香環基である）である）
   により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 前記新規なオキサゾリジノン誘導体が、下記式（２）〜（４）：
   

   

   （式中、Ｒ_２およびＱは、請求項１に定義されたものと同一である）
   よりなる群から選択される１つにより表されることを特徴とする請求項１に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｑが、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、下記の基：
   

   

   または下記の基：
   

   

   であり、
   Ｒ_２が、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨであることを特徴とする請求項２に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
4. 前記新規なオキサゾリジノン誘導体が下記式（５）〜（７）：
   

   

   （式中、Ｑは、請求項１に定義されたものと同一であり、Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋などのアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである）
   よりなる群から選択される１つにより表されることを特徴とする請求項２に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
5. 前記新規なオキサゾリジノン誘導体が、以下の化合物：
   

   

   

   

   よりなる群から選択される１つであることを特徴とする請求項１に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
6. 抗生物質の医薬組成物であって、
   （ａ）治療上有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩、および
   （ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせ
   を含む医薬組成物。
7. 有効量の、請求項１に記載の式（１）により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を使用する抗生物質治療法。