CN103338768A - 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103338768A
CN103338768A CN2011800664026A CN201180066402A CN103338768A CN 103338768 A CN103338768 A CN 103338768A CN 2011800664026 A CN2011800664026 A CN 2011800664026A CN 201180066402 A CN201180066402 A CN 201180066402A CN 103338768 A CN103338768 A CN 103338768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
preparaton
preparation
capsule
container
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800664026A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103338768B (zh
Inventor
托马斯·朱利叶斯·波洛迪
桑佳伊·莱姆拉克哈
约翰·撒克逊
安东尼·外特斯坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Salix Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201910226481.0A priority Critical patent/CN110200954A/zh
Publication of CN103338768A publication Critical patent/CN103338768A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103338768B publication Critical patent/CN103338768B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

在可选择的实施方案中，本发明提供了诸如配制剂的组合物及其制备方法和使用方法，所述组合物用于胃、胃肠和/或结肠的治疗或灌洗，例如立位灌洗，例如用于诱导包括结肠在内的胃肠(GI)道的通便(例如，清洁)。在可选择的实施方案中，本发明的组合物和方法用于改善、治疗和/或预防便秘，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻。在可选择的实施方案中，本发明提供了用于将这些组合物和配制剂递送至个体如人或动物的药物和制品(产品)。

Description

胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法
技术领域
本发明总体上涉及医学、药理学和生物化学。在可选择的实施方案中，本发明提供了诸如配制剂或制剂的组合物及其制备和使用方法，所述组合物用于胃、胃肠和/或结肠的治疗或灌洗，例如立位灌洗，例如用于诱导包括结肠在内的胃肠(GI)道的通便(例如，清洁)。在可选择的实施方案中，本发明的组合物和方法用于改善、治疗和/或预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻。在可选择的实施方案中，本发明提供用于将这些组合物和配制剂递送至个体如人或动物的药物和制品(产品)。
背景技术
电解质补充液对于进行结肠镜检查准备的患者而言是有利因素。这产生一个问题，因为大部分口服补液溶液利用GLUT1运输机制依靠葡萄糖将电解质共同运输穿过小肠的刷状缘。然而，已知糖导致发酵并产生可燃气体，这在结肠镜检查中是不可接受的，当在息肉切除术中使用电烙术时可导致结肠内爆炸。
由于这些问题，所以已经越来越重视维持患者的流体和电解质体内平衡并避免糖。因此，开发安全有效的肠道制剂的挑战已变为提供一种产品，该产品由于可接受的味道和制剂体积低而为可容许的；通过维持电解质平衡和流体的体内平衡而为安全的；以及能将副作用最小化并在吃该泻药时产生更好的患者接受性和依从性以更好地清洁肠。
随着在一些现有泻药中使用常规的糖，一些问题变得明显。尤其是，由结肠细菌导致的糖的发酵继发的结肠内燃烧/爆炸的记录案例是一个潜在的问题，尽管使用所述的制剂实际上没有发生这类并发症的实例。在结肠镜检查期间存在能促成潜在爆炸的三个因素。这些因素包括残留的结肠细菌负荷、糖产生发酵产物如甲烷和氢气的倾向以及在结肠镜检查期间使用电烙术。该并发症仍然是令人害怕的，但最多是个理论问题，因为在过去仅有非常少量的糖被加入到泻药组合物中。然而，存在的持久观点为一些不可吸收的糖如甘露醇或乳果糖仍可能潜在导致爆炸的可能性。尽管添加电解质并添加这类糖，副作用情况(side-effect profile)虽然比以前更加有利，但仍包括了经历过头痛的偶见患者，这意味着需要改进的电解质递送系统。
在一些产品中，最低限度可降解的碳水化合物(糖)被添加到灌洗组合物以促进小肠内钠和葡萄糖的1:1偶联运输的生理平衡，以便减少电解质损失及伴随的流体转移。这些碳水化合物还能提供额外的通便效果。
定义
以下是可能有助于理解本发明说明书的一些定义。这些定义旨在作为一般定义，而绝不应将本发明的范围仅限于那些术语，但提出这些术语是为了更好地理解以下的说明书。
除非上下文另有所指或明确表示与此相反，本文中以单数的整数、步骤或元素形式记载的本发明的整数、步骤或元素明确包括所记载的整数、步骤或元素的单数形式和复数形式。
在整篇说明书中，除非上下文另有所指，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变型，应当理解为表明涵括所述步骤或元素或整数或者步骤或元素或整数的组，但是不排除任何其它的步骤或元素或整数或者元素或整数的组。因此，在本说明书的背景下，术语“包含(comprising)”表示“主要包含，但并不必然唯一包含”。
在一些实施方案中，等效物是生物等效化合物或组合物或者具有基本相同的特性(例如基本相同的药代动力学特性和药效学特性)的化合物或组合物。
提供本文中所提供的信息以及所引用的文献仅为了有助于读者的理解，而不构成任何文献或信息是本发明的现有技术的承认。
概述
根据本发明的第一方面，提供一种组合物，其包含：
(i)(A)比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，和/或
(B)匹可硫酸钠或等效物；
(ii)赤藓糖醇，或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇，或等效异构体，或糖或多元醇替代异构体，或其混合物；以及
(iii)药学上可接受的盐，或者口服或肠内给药可接受的盐。
根据本发明的第二方面，提供包含第一方面的组合物的制品(产品)。
根据本发明的第三方面，提供包含第一方面的组合物的药物组合物、制剂，或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂。
根据本发明的第四方面，提供的方法用于进行结肠镜检查；肠镜检查或内窥镜检查；胶囊内窥镜检查；肠内或结肠粘膜观察；涉及肠或结肠的手术或调查、治疗或改善、预防或放射学的程序；该方法包括：
(a)将第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体。
根据本发明的第五方面，提供用于改善、治疗和/预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻的方法，该方法包括将第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体。
根据本发明的第六方面，提供用于改善或治疗肠道疾病的方法，该方法包括将第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予有需要的个体。
根据本发明的第七方面，提供用于改善或治疗具有肠功能紊乱构成(component)的肠道疾病或疾病状态、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全的方法，该方法包括将治疗有效量的第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体。
根据本发明的第八方面，提供包含至少两种配制剂的组合的包装或试剂盒，其中一个(第一)配制剂包含在第一容器内且第二配制剂包含在第二容器内，并且配制剂被设计为作为治疗或结肠镜准备方案的一部分而依次服用，其中给予或指导患者先服用第一容器内的内容物，然后服用第二容器内的内容物，其中第一配制剂或第二配制剂是第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂。
根据本发明的第十方面，提供给予设计为作为治疗或结肠镜准备方案的一部分而服用的(至少两种)不同配制剂的组合的方法，该方法包括给予第一容器的内容物，接着数小时后或次日给予第二容器的内容物，其中第一和第二容器在第八方面的包装或试剂盒中。
根据本发明的第十一方面，提供包含第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂的药物组合物、制剂或配制剂，其中制造、标记或配制所述药物组合物、制剂或配制剂以用于改善或治疗肠道疾病，其中任选地具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括：炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
根据本发明的第十二方面，提供第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂用于制备药物的用途。
根据本发明的第十三方面，提供第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂在制备用于改善、治疗和/或预防便秘或胃气胀、用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻的药物中的用途。
根据本发明的第十四方面，提供第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂在制备用于改善或治疗肠疾病的药物中的用途，其中任选地，具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括：炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
根据本发明的第十五方面，提供用于改善、治疗和/或预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如毒素介导的旅行者腹泻的第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂。
根据本发明第十六方面，提供用于改善或治疗肠道疾病的第一方面的组合物或第二方面的制品(产品)，或第三方面的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂，其中任选地，具有肠功能紊乱构成的肠疾病或疾病状态包括：炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
在可选择的实施方案中，本发明提供组合物(包括配制剂、药物组合物、食物、饲料、补充剂、制品等，以及其制备和使用方法)，包含：
(a)(i)(A)比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，
其中任选地，所述组合物包含约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45至50毫克(mg)至约100、150、200、240、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000毫克或更多毫克(mg)，或约5毫克(mg)至约15毫克(mg)，或者所述组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500毫克或更多毫克的：比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或者双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，或者
其中任选地，所述组合物包含约5、10、20、30、40或50mg至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10克(g)或更多克的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物；或者约75、80、85、90或100mg至约150或200mg(任选地，用于常规患者)的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物；或者约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，从而用于便秘患者，
组合物包含比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物,
其中任选地，所述组合物包含约10、20、30、40、50、75、80、85、90、100或150mg至约100、150、200、250、300、350、400、450或500mg或更多毫克，或者约50、75、80、85、90、100或150mg至约150至200mg(例如，用于常规患者)，或约100mg至250mg，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的用于便秘患者的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，或者
(A1)每剂量等于或小于约25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg或更少的，或约1mg至25mg的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷；
并且任选地，比沙可啶为DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM；并且任选地，双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM、TASISTM、WYLAXINETM，和/或
(B)匹可硫酸钠或等效物，
其中任选地，所述组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)，或者约5毫克(mg)至约15毫克(mg)的，或者所述组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg或更多毫克的匹可硫酸钠或等效物；
(ii)赤藓糖醇，或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇，或等效异构体或者糖或多元醇替代异构体，
其中任选地，所述组合物包含约1克至约40克的赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)；或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多克的赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)；以及
(iii)药学上可接受的盐，或者口服或肠内给药可接受的盐；
其中任选地，所述组合物包含约1克至约40克，或者约8克至15克，或者约15克至28克的一种或多种盐每天；或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多克的一种或多种盐，
其中所述组合物配制为用作泻药、结肠清洁剂，或用于直立灌洗；或者
(b)(a)的所述组合物，其中：
(1)(i)所述盐是水溶性盐；(ii)任选地，赤藓糖醇、等效异构体或者糖或多元醇替代异构体的量以重量计为(每单位剂量的)所述组合物中盐离子重量的约1倍至约3倍；(iii)任选地，所述盐包括水溶性钾盐，其量以重量计为所述组合物中钠盐重量的约0.05倍至约1倍；或者(iv)任选地，所述盐包括水溶性镁盐，其中所述组合物中镁离子的重量为所述组合物中钠离子重量的约0.1倍至约10倍；或者
(2)所述盐包含下述中的至少一种：钙盐、碳酸钙、醋酸钙、柠檬酸盐、柠檬酸钙、镁盐、硫酸镁、柠檬酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、和/或磷酸三钠、磷酸镁、钠盐、硫酸钠、氯化钠、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、天门冬氨酸钠、钾盐、葡萄糖酸钾、酒石酸钾、氯化钾、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate salt)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐，或任何等效盐，或“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”,Weinheim,N.Y.:VHCA;Wiley-VCH,2002中描述的任何盐，或其任何混合物；
(c)(a)或(b)的所述组合物，其中所述组合物被制备、标记或配制为液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂、锭剂、药囊或胶囊；
(d)(a)至(c)中任一项的所述组合物，其中所述组合物被制备、标记或配制为用于人或动物用途的制剂、药物或配制剂；
(e)(d)的所述组合物，其中动物用途是用于兽医用途；或者
(f)(a)至(e)中任一项的所述组合物，其中制备、标记或配制所述组合物以用作泻药，或者用于直立灌洗。
在可选择的实施方案中，本发明的组合物还包含：
(a)消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素和/或造影剂；
(b)(a)的所述组合物，其中标记物包括六氨基乙酰丙酸酯、靛蓝胭脂红或亚甲基蓝或等效细胞标记物；
(c)(a)的所述组合物，其中标记物包括对正常或异常细胞表型或基因型，或癌细胞或息肉为特异性的抗体；
(d)(a)的所述组合物，其中表面活性剂包括二甲基硅油，或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物，或等效物；
(e)(a)的所述组合物，其中润滑剂包括硬脂酸镁、透明质酸、甘油和/或硅氧烷，和/或润滑剂包括封装材料，其中封装材料用作用于制备所述组合物的胶囊或遮蔽物；
(f)(a)的所述组合物，其中消泡剂包括硅氧烷和/或甘油；
(g)(f)的所述组合物，其中酸中和剂包括水溶性酸中和剂，其任选地包括氨丁三醇、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠，或其任何组合，或者酸中和剂包括水不溶性酸中和剂，其任选地包括氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠、碳酸钙，及其任何组合；
(h)(a)的所述组合物，其中抗生素为下述的一种或多种：利福霉素、氨基糖苷、胺酰醇、安沙霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单菌霉素、氧头孢烯、林可酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或迪卡皮宁(decaplanin))、多肽抗菌素（例如，放线菌素如放线菌素D；杆菌肽）、四环素，或2,4-二氨基嘧啶类抗生素;
(i)(a)至(h)中任一项的所述组合物，还包含至少一种非渗透性泻药，其任选地包括矿物油、芦荟、双酚沙丁、比沙可啶、匹可硫酸钠或等效物、美鼠李皮蒽酚(casanthranol)、药鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、乌拉胆碱(bethanachol)、秋水仙素、米索前列醇、西沙必利、诺西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗或等效物；和/或还包含至少一种形成容积性(bulk-forming)泻药，其任选地包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麦麸、车前草、苹婆属(sterculia)和/或种皮卵叶车前子(teata ispaghula)或等效物；
(j)(a)至(i)中任一项的所述组合物，还包含至少一种卤代碳水化合物，其任选地包括卤代单糖、卤代多糖、卤代寡糖、卤代二糖，和/或卤代三糖，其中卤素任选地包括氟、氯、溴、碘，和/或砹；
(k)(a)至(j)中任一项的所述组合物，还包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂；或者
(l)(a)至(i)中任一项的所述组合物，还包含至少一种崩解剂，其任选地包括天然淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉；直接可压缩的淀粉；改性的或预糊化的淀粉、羧甲基淀粉、羟基乙酸淀粉钠；天然或化学改性的纤维素、交联羧甲基纤维素钠、内交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素；微晶纤维素；树胶、琼脂胶、瓜尔胶；藻酸或其盐；醋酸盐或柠檬酸盐；氧化铝；合成聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联聚维酮；或者
(m)(a)至(l)中任一项的所述组合物、还包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂，其中任选地，维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱，和/或α、β和/或γ-胡萝卜素。
在可选择的实施方案中，本发明提供包含本发明组合物的制品(产品)。
在可选择的实施方案中，本发明提供包含本发明组合物的药物组合物、制剂，或配制剂，或饲料、食物或补充剂。在可选择的实施方案中，所述药物组合物、制剂、配制剂、饲料、食物或补充剂包含：
(a)本发明的组合物；
(b)(a)的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述组合物被制备、标记或配制为液体、混悬剂、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊，或为肠配制剂；
(c)(a)或(b)的药物组合物、制剂或配制剂，其中用封装材料制备所述药物组合物或配制剂，并且任选地，所述封装材料包含润滑剂；
(d)(a)至(c)中任一项的药物组合物、制剂或配制剂，其中制备、标记或配制所述药物组合物、制剂或配制剂以用于人或动物用途；
(e)(d)的所述药物组合物、制剂或配制剂，其中所述动物用途是用于兽医用途；
(f)(a)至(e)中任一项的药物组合物、制剂或配制剂，其中制备、标记或配制所述药物组合物、制剂或配制剂以用作泻药，或用于直立灌洗；或用于结肠镜检查；肠镜检查或内窥镜检查；胶囊内窥镜检查；肠内或结肠粘膜观察；涉及肠或结肠的手术或调查、治疗或改善、预防或放射学的程序(例如，为其作准备)；
(g)(a)至(e)中任一项的药物组合物、制剂或配制剂，其中制备、标记或配制所述药物组合物、制剂或配制剂以用于改善、治疗和/预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻；或者
(h)(a)至(e)中任一项的药物组合物、制剂或配制剂，其中制备、标记或配制所述药物组合物、制剂或配制剂以用于改善或治疗肠道疾病，其中任选地，具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
本发明提供进行结肠镜检查；肠镜检查或内窥镜检查；胶囊内窥镜检查；肠内或结肠粘膜观察；涉及肠或结肠的手术或调查、治疗或改善、预防或放射学的程序的方法，其包括：
(a)将本发明的组合物，或本发明的制品(产品)，或本发明的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料或补充剂给予需要其的个体；或者
(b)(a)的所述方法，其中所述个体是人或动物。
本发明提供用于改善、治疗和/预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻的方法，包括将本发明的组合物，或本发明的制品(产品)，或本发明的药物组合物、制剂或配制剂给予需要其的个体。
在可选择的实施方案中，便秘或胃气胀归因于下述中的至少一种：旅行；日常生活的改变；缺乏锻炼；由于损伤、疾病或衰老导致的不动；脱水；肠道易激综合症；妊娠；糖尿病；甲状腺功能减退；高钙血症；结肠癌或直肠癌；子宫脱垂；阴道穹窿脱垂；直肠脱垂；手术疤痕；结肠或直肠的损伤；帕金森氏病；多发性硬化；中风；痔疮或肛裂；延缓肠运动；焦虑；抑郁症；饮食失调；和/或强迫性精神障碍、乳糜泻、肌肉萎缩症、肌强直性营养不良、非特异性腹痛、或神经状态、或便秘的任何诱因。
本发明提供用于改善或治疗肠道疾病的方法，包括使用本发明的组合物，其中任选地，具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
本发明提供包含至少两种配制剂的组合的包装或试剂盒(或等效物)，其中一个(第一)配制剂包含在第一容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)内且第二配制剂包含在第二容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)内，并且配制剂被设计为作为治疗或结肠镜准备方案的一部分而依次服用，其中给予或指导患者先服用第一容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)的内容物，然后服用第二容器的内容物。
在包装或试剂盒的可选择的实施方案中，第一容器的内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：比沙可啶或双酚沙丁、硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，任选地以下述示例性用量：
第一容器
Figure BDA00003592441200131
并且任选地，这些胶囊具有与(包含在第二容器中的)第二配制剂中的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)不同的颜色和/或形状，
并且任选地，第一容器(例如，瓶)包含约10个至40个或更多个胶囊，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
在包装或试剂盒的可选择的实施方案中，第二容器的内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，任选地以下述示例性用量：
第二容器
Figure BDA00003592441200141
并且任选地，第二容器包含约2个至30个或更多个胶囊，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
在包装或试剂盒的可选择的实施方案中，所述试剂盒包含单个容器，其包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：双酚沙丁、硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，任选地以下述示例性用量：
Figure BDA00003592441200142
并且任选地，所述容器(例如，瓶)包含约10个至40个或更多个胶囊，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
在包装或试剂盒的可选择的实施方案中，第二容器的内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，任选地以下述示例性用量：
第二容器
Figure BDA00003592441200151
并且任选地，第二容器具有约2个至30个或更多个胶囊，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
本发明提供给予(至少两种)不同配制剂的组合的方法，所述不同的配制剂被设计为作为治疗或结肠镜检查准备方案的一部分而依次服用(所谓的“拆分方案(split protocol)”)，所述方法包括给予(或指导患者自我给药)第一容器的内容物，接着数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)给予第二容器的内容物，其中第一容器和第二容器在本发明的包装或试剂盒内，
并且任选地，所述第一容器(例如，瓶)包含具有示例性配制剂11的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且所述第二容器(例如，瓶)包含具有示例性配制剂12的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且所述第一容器具有约16个将首先被服用或给予的胶囊，并且所述第二容器具有约22个随后服用的胶囊，例如，数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)，
并且任选地，所述第一容器包含具有示例性配方11的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且所述第二容器包含具有示例性配方12的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且所述第一容器具有约32个将首先被服用或给予的胶囊，并且所述第二容器(例如，瓶)具有约6个随后服用的胶囊，例如，数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)。
以下详细描述本发明的一个或多个实施方案。通过说明书和权利要求本发明的其它特征、目的以及优点将是显而易见的。
本文中所引用的所有出版物、专利、专利申请通过引用明确并入，以用于所有目的。
详述
在可选择的实施方案中，本发明提供诸如配制剂和药物制剂的组合物及其制备和使用方法，所述组合物用于胃、胃肠和/或结肠的治疗或灌洗，例如立位灌洗，例如用于诱导包括结肠在内的胃肠(GI)道的通便(例如，清洁)。在可选择的实施方案中，本发明的组合物和方法用于改善、治疗和/或预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻。在可选择的实施方案中，本发明提供用于将这些组合物和配制剂递送至个体(例如，人或动物)的药物和制品(产品)。
在可选择的实施方案中，本发明提供组合物，其包含被称为赤藓糖醇的四碳(4-碳)链多元醇，或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇，或等效异构体或者糖或多元醇替代异构体，以及低剂量的比沙可啶或双酚沙丁。
在一个实施方案中，通过使用酵母如丛梗孢酵母(Moniliellapollinis)的发酵由葡萄糖生产赤藓糖醇。赤藓糖醇表现出没有或最小限度的由结肠细菌产生的发酵，并且仅产生少量的非可燃性短链脂肪酸和CO2，参见例如Noda(1992)J.Nutri122:1266-1272。高达1000mg/kg体重/天的赤藓糖醇剂量没有记录到产生显著的人胃肠病学副作用。吸收的赤藓糖醇不会全身代谢而是以未改变的形式在尿中排泻出，由于其不会导致相互作用或导致代谢紊乱而进一步改善其安全特性。与磷酸盐灌洗制剂直接对比，赤藓糖醇对24小时的肌酸酐、尿素或电解质(例如，钠、钾、氯化物、磷酸盐)的尿排出量没有影响。
在可选择的实施方案中，“低”剂量的比沙可啶是每剂量等于或小于约25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg或更少，或者约1mg至25mg。当赤藓糖醇添加到通过改变肠液和电解质吸收以及平滑肌收缩性而促进结肠的排泄的泻药作用剂如比沙可啶时，我们已发现意想不到的增强的通便作用。20mg剂量的比沙可啶很少与缺血性结肠炎相关，并且更少通过10mg片剂形式与HALFLYTELYTM(BraintreeLabs,Braintree,Massachusetts)组合。尽管长期以来，经常每天以较低剂量范围广泛且长期的使用比沙可啶治疗便秘或胃气胀，但始终没有观察到或报道使用比沙可啶的缺血性结肠炎。
在可选择的实施方案中，本发明的组合物包含额外的成分、试剂、作用剂和/或生物制剂。举例来说，设计或制备组合物(例如，用于结肠灌洗的本发明的泻药)作为用于递送一种或多种标记物(例如，能突出正常或异常细胞类型如结肠息肉的存在的标记物)的载体。该实施方案允许在结肠镜检查期间更高的息肉检出率。
在一个实施方案中，六氨基乙酰丙酸添加到本发明的组合物中以用荧光标记息肉，例如在结肠镜检查之前，以便于增强息肉检测。可使用375-440nm的合适的蓝色激发光。本发明的该制剂能通过还改善息肉检出率而增加肠道制剂的价值，如在使用该标记物的膀胱癌的情况中所得到的。在可选择的实施方案中，其它标记物如靛蓝胭脂红或亚甲基蓝类似地加入本发明的配制剂中，例如以进一步改善结肠息肉检出率而不需要“蓝光”结肠镜检查。
在一个实施方案中，通过向本发明的配制剂或制剂添加二甲基硅油或类似的表面活性剂而进一步增强结肠的肠内腔的充分可视化。这能减少常在结肠镜检查中看到的气泡，其遮挡可视化。
在一个实施方案中，向本发明的配制剂或制剂添加润滑剂以例如通过减少粘膜阻力而促进结肠镜通过。在可选择的实施方案中，本发明的配制剂或制剂中使用的润滑剂包括透明质酸、甘油和/或硅氧烷。在一个实施方案中，封装物质溶解在消化道(gut)内形成润滑剂；如在一个可选择的方面，能给予约20个至40个胶囊(或其它单位剂型，例如，凝胶片、片剂等)。在一个实施方案中，专用封装材料用作润滑剂。
能用于制备本发明的配制剂或制剂的硅氧烷是包含硅和碳、氢、氧以及有时包含其它化学元素的聚合物；并能具有热稳定性，例如在约-100℃至250℃的宽操作范围内恒定的特性；并且，尽管不是疏水性的，但硅能排斥水并且不会粘住。由于低化学反应性以及低毒性，硅不会供养微生物生长。在聚合期间，该反应能产生有害的氯化氢气体。为了医药用途，本发明能使用其中用醋酸酯基团代替硅烷前体中的氯原子的方法。在一方面，由于水可溶性低和伸展特定良好，所以硅氧烷用作消泡剂。在一方面，使用添加甘油的明胶胶囊，它们能进一步辅助作为润滑剂和消泡剂。
通过系统的临床研究，我们现已发现粉末灌洗组合物不仅能当使用少量胶囊时有效地清洁肠，而且具有其它主要的改进特征，所述组合物包含刺激剂如比沙可啶或匹可硫酸钠或双酚沙丁，诸如硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾的各种盐中的至少一种，以及多元醇赤藓糖醇(或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇)或等效物。当它溶解于胃中且接着是所需量的水时，它维持它的高渗性。它的肠清洁作用完全优于目前市场上的肠清洁产品，甚至在便秘或胃气胀患者中。在可选择的实施方案中，在本发明的组合物，例如液体(例如，配制为饮料、汤或汤状组合物)、混悬剂、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、或药囊、锭剂或胶囊内，以1mg至30g或更多的剂量(例如，单位剂量)，或以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30克或更多的剂量来使用这些组分。在可选择的实施方案中，以约10克至40克，或者约20克至约36克，或者以15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多克的剂量(例如，单元剂量)来使用这些组分。
本发明的示例性胶囊在以下实施例1所述的配制剂中。在可选择的实施方案中，这些胶囊(或其它单位剂量的配制剂，例如，片剂、药囊、凝胶片、锭剂等)可以以下述剂量(例如，单位剂量)方案而给药，即每位患者约10个胶囊至70个胶囊(或其它单位剂量配制剂)，或约24个至36个胶囊，或约30个胶囊(或其它单位剂量配制剂)，或者约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个或更多个胶囊(或其它单位剂量配制剂)，或根据个体(例如，患者)需要而调节的数或单位的剂量或总剂量。
例如，在便秘或胃气胀患者中，胶囊(或其它单位剂量配制剂)数目可以增加——在一个实施方案中，患者在实际准备期间这样做，所以并入“分级剂量”概念。在进行温和频繁运动的那些患者中，他们可以减少该数目。与胶囊一起由患者摄入的流体类型可以由患者自行决定(例如，茶、健怡可乐、水、无糖果汁或饮料)，只要没有糖或可能的挥发性试剂存在。这大大改善了肠准备过程的适口性以及由此的依从性。理想地，患者需要服用不超过约2升(升(liter))的流体，并且所述组合物通过水样便获得非常满意的清洁以及实现清洁的盲肠。
在一个实施方案中，本发明提供被封装(或在可比的单位剂量配制剂(例如，凝胶片)中以其它方式制备的)于10个至70个胶囊(或其它单位剂量配制剂)中并由个体(例如，患者)以各种时间格式摄入的干燥组合物。其可以与患者选择的口服流体一起以每小时约2个至10个或约6个至8个胶囊(或其它单位剂量配制剂)，或每小时约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个胶囊(或其它单位剂量配制剂)或更多个胶囊而摄入，并且可用于结肠镜检查的准备或者手术或其它程序的准备。
在可选择的实施方案中，本发明提供用于患有作为要长期治疗的疾病的便秘或胃气胀的患者的结肠清洁方案。个体(例如，患者)可每天摄入5个至15个胶囊(或其它单位剂量配制剂)，以帮助进行有规律地发生肠运动。该治疗可在安全的情况下长期进行。
赤藓糖醇
在可选择的实施方案中，本发明提供包含赤藓糖醇，或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇，或等效异构体或糖替代异构体的组合物。在该制剂中，所述赤藓糖醇组分能在多个水平下产生贡献。例如，虽然本发明不限于任何特定的作用机理，但在患者中，赤藓糖醇可促进小肠内的电解质吸收，而其它肠道灌洗通常使小肠虚弱。这是利用非饱和的动力学通过附近的小肠被动扩散而实现的，因此提供在更好地再吸收多元醇赤藓糖醇以及共同输送电解质、尤其是钠和钾方面的显著优点；参见例如Ross(1972)J.of Clin.Invest.51:2414；Bernt(1996)Reg.Toxicol.and Pharmacol.24:S191-S197。在可选择的实施方案中，当所述组合物包含额外的钾、钠和镁时，这些电解质优选通过赤藓糖醇的作用在小肠内被再吸收。因此，肠准备的主要问题之一可被最小化，这是因为患者具有较少的涉及脱水的发作，包括头痛和头晕目眩。还可以减少恶心和呕吐，否则进行许多现有肠准备的患者将经历这些，因而该制剂为患者更加接收的。
第二，虽然本发明不限于任何特定的作用机理，但赤藓糖醇能通过主要在肾脏内被排泄而不促进渗透性利尿来维持肾脏的体内平衡，因而不会导致患者脱水。实际上，赤藓糖醇与较高的尿渗透压相关，并且不会影响肌酸酐、柠檬酸盐、尿素或电解质，包括钠、钾、氯化物和磷酸盐；参见例如Tetzloff(1996)Reg.Toxicol.&Pharmacol.24:S286-S295；Bornet(1996)Reg.Toxicol.&Pharmacol.24:S296-S302；Noda(1992)J.Nutri122:1266-1272。这种通过正常血清渗透压保持电解质和体内水分，能减少低血压、低钠血症、恶心和呕吐的风险，这是通过目前市场上的其它制剂所常见的；参见例如Bornet(1996)如上。低钠血症的减少还能降低其它制剂的更严重的副作用的风险，该副作用包括抽搐以及与磷酸盐中毒相关的急性肾功能衰竭。
第三，虽然本发明不限于任何特定的作用机理，但赤藓糖醇可在个体或患者中为代谢惰性的，具有低的热量值并且不会影响血糖。赤藓糖醇的所有安全性研究显示没有毒物学作用，并且赤藓糖醇不具有任何致癌、致突变或致畸的可能性；参见例如Munro(1998)Food Chem.Toxicol.36:1139-1174。
第四，虽然本发明不限于任何特定的作用机理，但赤藓糖醇(不同的可降解的以及最低限度可降解的糖如甘露醇)抗肠细菌导致的新陈代谢，最近的研究显示没有粪便(粪便(fecal))菌丛导致的新陈代谢；参见例如Hiele(1993)Br.J.Nutr.69:169-176；Arrigoni(2005)Br.J Nutr.94:643-646。因此，在一个可选择的实施方案(或使用)中，在使用电烙术的结肠镜检查和息肉切除术期间，患者中不存在爆炸的可能性。与更易于发酵的物质不同，赤藓糖醇能完全耐细菌的侵袭。此外，虽然本发明不限于任何特定的作用机理，但在该示例性制剂中，实际上仅约10%的摄入赤藓糖醇进入结肠；参见例如Arrigoni(2005)Br.J.Nutr.94:643-646。在可选择的实施方案中，每天给予个体(例如，患者)约1克至约40克，或约8克至约15克赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)，或者每天给予约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多克赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)。
赤藓糖醇可例如通过本领域已知的任何方法(例如如美国专利No.6,074,857、No.6,001,616、No.5,962,287、No.5,981,241、No.5,902,739中所述的方法)生产。
在一些实施方案中，所述组合物包含糖或多元醇替代异构体。合适的糖包括最低限度可降解的糖(例如，具有碳水化合物部分的糖，其基本耐胃肠道中的内源性消化)和可降解的糖。合适的糖和多元醇替代的异构体包括木糖、木三塘、低聚糖如低聚木糖、低聚果糖、聚果糖、低聚半乳糖、甘露醇、葡萄糖、L-葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、乳糖或乳果糖。合适的多元醇替代异构体包括甘醇、丙三醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇(lactilol)和聚糖醇(polygfycitol)。
比沙可啶
在可选择的实施方案中，本发明提供包含比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷的组合物。在可选择的实施方案中，以每剂量等于或小于约25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg或更少，或约1mg至25mg配制比沙可啶或生物等效二苯基甲烷。
在可选择的实施方案中，本发明配制剂或组合物包含约10mg至约1、2、3、4或5或更多克(g)的比沙可啶，或者约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，用于常规患者)的比沙可啶，或者约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的比沙可啶，从而用于便秘患者。
在一个实施方案中，比沙可啶或生物等效二苯基甲烷在整个摄入过程以约10mg的最终剂量用于本发明的制剂中，这能降低发生副作用的任何峰剂量水平并将消化道暴露于比用于结肠镜检查准备或用于便秘或胃气胀治疗的目前患者可获得的比沙可啶浓度低得多的浓度。因此，该配制剂将抽搐或不良作用的可能性最小化。
在可选择的实施方案中，比沙可啶为DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM或CORRECTOLTM。
双酚沙丁
在可选择的实施方案中，本发明提供包含双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物的组合物。在可选择的实施方案中，本发明的配制剂或组合物包含约10mg至约1、2、3、4或5克或更多克(g)的双酚沙丁，或者约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，用于常规患者)的双酚沙丁，或者约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的双酚沙丁，从而用于便秘患者。
在可选择的实施方案中，双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM、TASISTM。
额外的任选成分
在可选择的实施方案中，六氨基乙酰丙酸，或CYSVIEWTM，或盐酸六氨基乙酰丙酸被添加到本发明的组合物，例如胶囊或片剂，其可在准备或剂量方案中的后期摄入。所需量可为约5mg至500mg，或约100g。由于大量的六氨基乙酰丙酸进入结肠，因此，可包含较大体积以增加对息肉的附着。在一些实施方案中，仅需要小体积的六氨基乙酰丙酸，并且它将占不大于900mg胶囊的约2倍(例如1.8gm)的体积。
在可选择的实施方案中，二甲基硅油(或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物)或类似的表面活性剂被添加到本发明的组合物中，任选地可添加约5mg至450mg。在具体的实施方案中，100mg二甲基硅油被添加到所述组合物中。向配制剂添加润滑剂如甘油或硅氧烷还能在结肠镜检查实施过程内有助于结肠镜的插入以及简易化。
单位剂量形式和配制剂和递送载体
在可选择的实施方案中，组合物被制备、标记或配制为液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、或药囊、胶囊、锭剂、可咀嚼或可吸允的单位剂量形式，或任何药学上可接受的配制剂或制剂。在可选择的实施方案中，本发明的组合物加入到食物、饲料、饮料、营养品或食物或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等。
例如，本发明的组合物可被制备、标记或配制为口服崩解片剂，如例如在美国专利申请公开No.20100297031中所描述的。本发明的组合物可以是如美国专利No.6,979,674、No.6,245,740(USPN)中所描述的多元醇/稠化油混悬剂。本发明的组合物可以被封装，例如封装在玻璃基质中，如美国专利申请公开No.20100289164以及USPN7,799,341中所描述的。本发明的组合物可被制备、标记或配制为赋形剂颗粒，例如，包含与二氧化硅、崩解剂以及多元醇、糖或多元醇/糖混合物紧密结合的纤维素材料如微晶纤维素，如例如美国专利申请公开No.20100285164中所描述的。本发明的组合物可被制备、标记或配制为口服崩解片剂，如例如美国专利申请公开No.20100278930中所描述的。本发明的组合物可被制备、标记或配制为球形颗粒，如例如美国专利申请公开No.20100247665中所描述的，例如包含晶体纤维素和/或粉末状纤维素。本发明的组合物可被制备、标记或配制为快速崩解固体制剂，可用作如例如美国专利申请公开No.20100233278中所描述的口服崩解固体制剂。本发明的组合物可被制备、标记或配制为包含黄蓍胶和多磷酸或其盐的用于口服应用的固体制剂，如例如美国专利申请公开No.20100226866中所描述的。可使用水溶性多羟基化合物、羟基羧酸和/或多羟基羧酸制备、标记或配制本发明的组合物，如例如美国专利申请公开No.20100222311中所描述的。本发明的组合物可被制备、标记或配制为锭剂，或可咀嚼和可吸允的片剂或其它单位剂形，如例如美国专利申请公开No.20100184785中所描述的。可以以聚结物的形式制备、标记或配制本发明的组合物，如例如美国专利申请公开No.20100178349中所描述的。可以以凝胶或糊剂的形式制备、标记或配制本发明的组合物，如例如美国专利申请公开No.20060275223中所描述的。可以以软胶囊的形式制备、标记或配制本发明的组合物，如例如USPN7,846,475或USPN7,763,276中所描述的。
在一个实施方案中，本发明的组合物被加入到食物、饲料、饮料、营养品或食物或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等，如例如美国专利申请公开No.20100178413中所描述的。在一个实施方案中，本发明的组合物被加入到(制备为)饮料，如例如USPN7,815,956中所描述的。例如，本发明的组合物被加入到酸奶、冰淇淋、牛奶或奶昔、“酸奶冰激凌(frosty)”、“刨冰(snow-cone)”或其它基于冰的混合物等。
本发明组合物中所用的多元醇可以是微粒化多元醇，如例如美国专利申请公开No.20100255307所描述的微粒化多元醇，例如具有20μm至60μm的粒径分布(d50)以及低于或等于5s/100g或低于5s/100g的流动性。
将参照以下实施例进一步描述本发明，但应理解的是，本发明不限于这样的实施例。
实施例
实施例1：本发明的示例性配制剂
示例性配制剂1包含：
比沙可啶或双酚沙丁  10mg，
硫酸镁              10.24gm，
硫酸钠              5.76gm，
葡糖酸钾            4.4gm，
赤藓糖醇            10.24gm。
在可选择的实施方案中，对于配制剂1以及本发明的其它配制剂，胶囊或其它单位剂形和配制剂如下文所述进行配制。
例如，在一个实施方案中，对于腹泻，以每20分钟4个胶囊的剂量方案给予(例如，由患者自行给药)胶囊(或片剂等)；在一个实施方案中，给予(例如，由患者自行给药)总计约25个至约35个胶囊(或片剂等)。
在一个实施方案中，对于用于结肠镜检查的准备，每小时以间隔为约5个至15个片剂胶囊(或片剂等)通过近似流体(例如两玻璃杯水或等效物)服用二十四(24)个胶囊。
在一个实施方案中，对于用于胶囊内窥镜检查(例如，用于贫血(贫血(anemia))调查)的准备，给予(例如，自行给药)约15个至约35个胶囊(或片剂等)；在一个实施方案中，服用约5个胶囊(或片剂等)，或服用约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多的胶囊(或片剂等)，约每半小时，或以约每15至45分钟服用直至患者出现腹泻。
在一个实施方案中，对于用于仿真结肠镜检查的准备，约每小时将约8个胶囊(或片剂等)(或约每小时服用约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个或更多的胶囊(或片剂等))通过约2公升水或其它流体(或其混合物)而给予(例如，自行给药)患者。预期在约第二个小时开始腹泻；然后将变成完全水样的；在次日可进行仿真结肠镜检查。
示例性配制剂2包含：
Figure BDA00003592441200251
七(7)位患者已使用示例性配制剂2进行肠准备；评估结果：2名获得优良分数，2名获得良好分数，以及3名得到中等分数，其中一名患有梗阻性直肠癌而其他人有严重便秘的历史。
从副作用来看，反馈是可靠的，即少数副作用或没有严重的副作用被报告。所有的患者，尤其是已使用过以前的肠准备产品的患者，承认该胶囊更加令人舒适地服用(即使它们尺寸大)：他们没有经受不良作用，除了预期的轻微腹痛，7位中的2位经受了轻微至严重的头痛，其归因为缺乏食物而不是胶囊本身的效果。大部分患者还承认该方法易于遵循并值得做。
总的来说，该胶囊已成功地消除不必要且不令人愉快的副作用，副作用通常导致患者尽可能长地推迟他们的程序。这已显著影响患者的健康，因为息肉和其它潜在威胁可在它们变得威胁生命之前被定位并去除。
它们还已成功地减少“埋怨”(抱怨)因素。(在一个实施方案中)制剂变成了胶囊形式的事实使患者关注于以前使用药囊形式的配制剂的患病经历。由于所有人都承认他们更喜欢胶囊并会再次使用它们，因而胶囊在该事件上也取得成功。
目前，本发明的这些赤藓糖醇肠准备配制剂(例如，作为胶囊)已显示充分的肠清洁，而副作用很小甚至没有，并且患者表示愿意再次服用这种形式的这种示例性制剂。
其它示例性配制剂包括(本发明的所有配制剂任选地能配制为食物或饮料补充剂、饮食补充剂、液体、乳剂、溶液、丸剂、片剂、胶囊、散剂或等效物)：
示例性配制剂3包含：
Figure BDA00003592441200261
示例性配制剂4包含：
Figure BDA00003592441200262
示例性配制剂5包含：
Figure BDA00003592441200263
示例性配制剂6包含：
Figure BDA00003592441200272
示例性配制剂7包含：
Figure BDA00003592441200273
示例性配制剂8包含：
Figure BDA00003592441200274
示例性配制剂9包含：
Figure BDA00003592441200281
示例性配制剂10包含：
Figure BDA00003592441200282
在可选择的实施方案中，本发明提供设计为作为治疗或结肠镜检查方案的一部分而依次服用的示例性配制剂的组合。例如，一个实施方案将让患者服用第一容器(例如，瓶、罩板包装等)的内容物，随后服用第二容器的内容物。在一个实施方案中，第一容器的内容物将包含或由含以下示例性配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：比沙可啶、硫酸镁、硫酸钠、葡糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，例如以下述示例性用量：
示例性配制剂11包含：
第一瓶(例如，含有约16个胶囊)
Figure BDA00003592441200283
在一个实施方案中，这些胶囊可具有与(包含在第二容器中的)第二配制剂中的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)不同的颜色和/或形状。在一个实施方案中，第一容器(例如，瓶)将含有约10个至40个或更多个胶囊，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。在一个实施方案中，第二容器将含有约2个至30个或更多个胶囊，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
在一个实施方案中，第二容器(例如，瓶子)将包含或由含以下示例性配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：硫酸镁、硫酸钠、葡糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇，例如以下述示例性用量：
示例性配制剂12包含：
第二瓶(例如，含有约22个胶囊)
Figure BDA00003592441200293
在一个实施方案中，本发明提供给予示例性配制剂的组合的方法，所述配制剂被设计为作为治疗或结肠镜检查准备方案的一部分而依次服用(所谓的“拆分方案”)，所述方法包括给予(或指导患者自我给药)第一容器的内容物，接着数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)给予第二容器的内容物。
在可选择的实施方案中，第一容器(例如，瓶)包含具有示例性配制剂11的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且第二容器(例如，瓶)包含具有示例性配制剂12的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且第一容器具有约16个将首先被服用或给予的胶囊，并且第二容器具有约22个随后服用的胶囊，例如，数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)。
在另一个实施方案中，第一容器包含具有示例性配制剂11的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且第二容器包含具有示例性配制剂12的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)，并且第一容器具有约32个将首先被服用或给予的胶囊，并且第二容器(例如，瓶)具有约6个随后服用的胶囊，例如，数小时后(例如，约6至24小时后)或次日(例如，程序如结肠镜检查的早晨)。
在另一个实施方案中，试剂盒包括容器(例如，瓶)，所述容器包含或由含以下示例性配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：双酚沙丁、硫酸镁、硫酸钠、葡糖酸钾、氯化钠、赤藓糖醇和二甲基硅油，例如以下述示例性用量：
示例性配制剂13包含(每24个胶囊)
在一个实施方案中，对于用于胶囊内窥镜检查(例如，用于贫血(贫血)调查)的准备，给予(例如，自行给药)约15个至约35个胶囊(或片剂等)；在一个实施方案中，服用约5个胶囊(或片剂等)，或服用约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多的胶囊(或片剂等)，约每半小时，或以约每15至45分钟服用，直至患者出现腹泻。
实施例2：本发明示例性配制剂的临床研究
以下实施例表明本发明的组合物用于结肠镜检查准备是有效的并被很好地耐受。
在男性志愿者中进行包含上述组合物(实施例1的示例性配制剂)的临床研究。在接受肠道灌洗之前根据结肠镜检查准备吃清淡的早餐。以约每小时八(8)个胶囊以及两玻璃杯水的间隔服用二十四(24)个上述配制剂的胶囊。在第二个八(8)个胶囊的剂量后约30分钟观察到第一次肠运动，并且在摄入最后的剂量之后约两个小时观察到期望的粪便稠度，定义为清澈的水样便而没有可辨别的形式。在进行肠灌洗准备时，该配制剂很好耐受，并且没有观察到头痛、恶心或其它不良作用。
实施例3：本发明的示例性配制剂治疗非特异性腹痛“综合征”的用途
以下实施例表明本发明的组合物对于治疗或改善非特异性腹痛综合征是有效的。
一位32岁的女性患者被确认患有复发性腹痛，但在急诊部时严重性更为剧烈。疼痛描述为全身性的，并且更关注左边骼骨窝，但也能穿过背部，并且有时由于进食而加重。各种调查，包括CT扫描MRI、β-HCG和血液检测，均没能显示出器质性病因。她被诊断为非特异性腹痛(综合征)。
没有进行其它的诊断，给予该患者治疗以排出肠道菌群，试图减少疼痛。给予她8个包含赤藓糖醇和比沙可啶的本发明示例性配制剂(实施例1配制剂)的胶囊，并在一个半小时内开始排出水样便。约2-3小时疼痛减少，到这时她已排便11次并且疼痛几乎消失。该诊断性治疗能将她引荐给胃肠病学家，从而进一步调查。
实施例4：在严重便秘案例中本发明的示例性配制剂的用途
以下实施例表明本发明的组合物对于治疗或改善急性便秘或胃气胀病例是有效的。
一位最近出现背痛被给予了与可待因相关的药物且其它方面健康的73岁男性患者出现了严重的便秘病例。他看了他的医生并被给予了通便药物，但该药物对他不起作用。经检查他腹部柔软，直肠检查正常，并且腹部x-射线显示粪便负荷在升结肠内而没有肠梗阻。
用实施例1所列的肠准备组合物每8小时使用8个胶囊治疗患者。他的第一次粪便延迟了四个半小时，但随后每15-20分钟，他开始排便，粪便最终变成水样的。过夜后，他的症状几乎消失，并且他在接下来的四个星期每天两次地继续服用相同产品的8个胶囊，并能轻松排便。
实施例5：本发明的示例性配制剂在治疗旅行者腹泻中的用途
给予34岁男性32个胶囊并在整个32个胶囊期间服用总剂量为1gm的利福昔明(例如XIFAXANTM)。这是为前往越南的海外旅行做准备。当从越南返回，他叙述了他如何出现持续几天的伴随严重疼痛的抽搐和腹泻。最初对服用该胶囊持保留态度，最终他开始以每20分钟四个胶囊的剂量方案服用该胶囊直至他完成。随着服用胶囊继发的腹泻流动的开始，他冲洗了他的肠道，在4-6小时内疼痛完全解除，并且继续他的穿过亚洲的旅行而没有再发生。
实施例6：本发明的示例性配制剂在用于胶囊内窥镜检查的准备中的 用途
72岁患者进行胶囊内窥镜检查以用于贫血调查。他以前做过常规的内窥镜检查和结肠镜检查，并且在小肠内找到了出血位点。给予该患者25个实施例1所列的组合物的胶囊。他每半小时服用5个胶囊直至他出现腹泻。
胶囊内窥镜检查成功地让胶囊穿过整个小肠，而在过去，胶囊在小肠中部就用尽了电池寿命。该患者已有缓慢的小肠运输，但当肠准备好时，胶囊能更迅速地穿过肠道并记录整个小肠的照片。因此，这成为了在原本有缓慢小肠运输的患者中实现整个小肠检查的有效的肠道准备的实例。
实施例7：本发明的示例性配制剂用于仿真结肠镜检查的用途
54岁患者直肠便血。他不想做结肠镜检查而是选择进行仿真结肠镜检查。给予他实施例1中所包括的制剂，每小时服用8个胶囊以及2升水或其它流体。在约第二个小时他开始腹泻，然后变得完全水样的，则他为仿真结肠镜检查完全做好准备，次日在放射线科成功地进行了仿真结肠镜检查。在仿真结肠镜检查期间没有出现颗粒状粪便物质。
实施例8：本发明的示例性配制剂用于结肠镜检查之前的结肠准备的 用途
以下实施例表明本发明的组合物用于结肠镜检查之前的结肠准备是有效的。该实施例描述了匹可硫酸盐胶囊用于结肠镜检查之前的结肠准备的有效用途。
Figure BDA00003592441200321
Figure BDA00003592441200331
Figure BDA00003592441200332
本实施例所述的研究评估了匹可硫酸盐胶囊作为肠准备的有效性和安全性；并评价了匹可硫酸盐胶囊作为肠准备的副作用和耐受性。
患者来自门诊，已安排他们进行结肠镜检查。样本数量：正确完成所有准备程序的55位患者。治疗与剂量：给予23位患者“24个胶囊”方案(以上标示的)匹可硫酸盐胶囊；而给予32位患者“32个胶囊”方案(以上标示的)匹可硫酸盐胶囊。
有效性数据：患者评估表使用分数等级评价依从性和耐受性。医生评估表和麻醉师评估表用于评价结肠镜检查期间结肠清洁的有效性。
安全性数据：患者使用患者评估表注明不良事件(AE)。
本研究中使用结肠镜检查监测：它被认为是评价结肠粘膜的优质标准。肠癌的早期检测和预防完全依赖于结肠镜检查以及充分准备的肠。没有充分准备的肠增加了未检到病灶、更长的程序持续时间以及更需要重复进行结肠镜检查的风险1。
在可选择的实施方案中，本发明的配制剂将高有效性与改善的耐受性和适口性结合在一起，同时防止了电解质紊乱；并且这些特性能解决肠道制剂的问题：差的适口性、差的患者耐受性和/或导致多种电解质紊乱。
在可选择的实施方案中，本发明的配制剂通过确实排空结肠的所有的(或基本所有的)粪便物质而且结肠粘膜没有肉眼可见的或组织学的改变而为结肠镜检查准备结肠。在可选择的实施方案中，患者很好地耐受了本发明的配制剂，本发明的配制剂是适口的并且不会导致任何电解质转移。
在可选择的实施方案中，本发明的组合物，例如，本发明的匹可硫酸盐胶囊实施方案，使用(包含)封装的匹可硫酸钠以及最低限度可降解的糖甘露醇以净化肠。尽管本发明不限于任何特定的作用机理，但匹可硫酸钠能通过刺激肠壁内的神经末端而起作用，因而促进结肠能动性并抑制电解质和水的再吸收；并且，甘露醇能用于渗透地净化肠。尽管本发明不限于任何特定的作用机理，但通过甘露醇的吸引穿过结肠壁的细胞外流体流出物并维持内腔的口服流体的能力，增加了结肠内的水含量5。
在可选择的实施方案中，本发明的配制剂被封装，并且这些示例性配制剂的封装能显著增加制剂的适口性。在可选择的实施方案中，本发明的配制剂解决了适口性复发(recurring)的问题(当肠道制剂不是太咸就是需要喝光大量的液体时)。在可选择的实施方案中，本发明的配制剂通过将成分封装而克服这一问题；是可增加患者依从性的非常适口的递送系统。
在可选择的实施方案中，示例性配制剂的封装还有助于保持肠准备的有效性，因为匹可硫酸钠不会开始起作用直至它到达肠道。它主要在小肠内被吸收，在小肠内最需要其的有效清洁。
在可选择的实施方案中，示例性制剂中包含电解质以减少肠清洁期间的电解质损失并产生等渗环境，从而降低电解质紊乱的风险。在可选择的实施方案中，各种盐用于减少脱水和其它副作用症状，从而改善肠准备的耐受性。
方法
参与者：正确完成所有准备程序的55位患者。全部55位患者年龄均在18岁至70岁之间，并已在门诊被安排进行结肠镜检查。
调查程序：通知年龄为18岁至70岁已在门诊被安排进行结肠镜检查的患者采用目前市售肠准备的新的调查替代物。获得了完全的知情同意，并且给予患者“24”配制剂或“32”配制剂(以上所述)匹可硫酸盐胶囊。还将给药方案以及评价患者依从性和耐受性的患者评估表发给患者。
然后患者返回门诊进行已排程的结肠镜检查。收集已完成的患者评估表并进行结肠镜检查。医生和麻醉师使用医生评估表和麻醉师评估表评估匹可硫酸盐胶囊的有效性；两份表均基于渥太华肠准备量表(Ottawa Bowel Preparation Scale)。医生和麻醉师评价肠道的五个部分的清洁度——直肠、乙状结肠/降结肠、横结肠、升结肠/肝曲以及盲肠。还评价了结肠内流体的体积。
评估计分：所使用的肠准备评估计分方法是基于渥太华肠准备量表并使用五分评级体系。独立地由医生和麻醉师将肠道的五个部分(直肠、乙状结肠/降结肠、横结肠、升结肠/肝曲以及盲肠)的清洁度评估为0-4(0=优良，1=良好，2=中等，3=差，4=不充分)。
还使用三分评级体系评价了整个结肠内的流体体积。独立地由医生和麻醉师将流体体积评估为0-2(0=小体积，1=中等体积，2=大体积)。
然而，将每一位患者的评估结肠每一部分的清洁度以及存在的流体体积的分数结合以产生总分数。然后由医生和麻醉师的总分数获得平均值，并且指定综合评估等级基于以下分级体系：
平均总分数 综合评估等级
0-5 优良
6-9 良好
10-13 中等
14-19 差
20-22 不充分
结果
患者评估：
所有55位患者中分别有43/55(78.2%)的患者能完成匹可硫酸盐胶囊制剂而没有困难，并且12/55(21.8%)的患者发现制剂“容易”和“有些容易”完成。
54/55(98.2%)的患者报告他们在将来的程序中愿意再次服用匹可硫酸盐胶囊。在这些表示他们将再次使用匹可硫酸盐胶囊的患者中，42位(77.8%)以前进行用过其它肠准备。
患者依从性也高，所有55位患者正确遵循了匹可硫酸盐胶囊给药方案。
医生和麻醉师的评估：
47/55(85.5%)的试验匹可硫酸盐胶囊的患者获得了整个肠道清洁度的优良/良好的综合评估等级(平均总分数为0-9)。在结肠镜检查期间用于分级直肠、乙状结肠/降结肠、横结肠、升结肠/肝曲以及盲肠的清洁度的平均医生和麻醉师分数分别为0.69、0.71、0.70、0.91和1.17(0=优良，1=良好)。用于分级在整个结肠内存在的流体体积的平均医生和麻醉师分数为0.57，表明小至中等的体积。
不良事件：
没有报告严重的不良事件，患者很好地耐受了胶囊。遭受的不良事件中，影响本质上是轻微而短暂的。22位患者报告轻微头痛，19位患者报告恶心，并且2位患者报告头晕和呕吐。8位患者根本没有经历任何副作用。
讨论和结论
在结肠镜检查之前的整个结肠清洁中，匹可硫酸盐胶囊是有效的，大部分患者(85.5%)获得优良/良好的总评估等级。评级直肠、乙状结肠/降结肠、横结肠、升结肠/肝曲以及盲肠的医生和麻醉师的分数没有反映出匹可硫酸盐在有效清洁结肠的不同位置的能力方面有任何显著区别。结肠的所有部分得到平均为0.69至1.17的分数，表明优良至良好的评估分数。在整个结肠内存在的流体体积分数平均为0.57，表明存在小至中等流体体积。
五位患者得到“中等”评估等级，尽管使用不同的制剂，其中4位仍总是呈现准备差的肠。3位患者得到“差”评估等级，其中2位有严重便秘的持续史。
所有不良事件均为本质上轻微而短暂的。所有报告的不良事件也均是预期的，并且是完成目前市售肠准备后频繁报告的2。8/55(14.5%)的患者报告在完成匹可硫酸盐胶囊后根本没有副作用。
尽管有不良事件，匹可硫酸盐胶囊的耐受性和适口性仍是显著高的，所有患者中有100%(55/55)的患者发现该胶囊容易或有些容易服用，并且98.2%(54/55)的患者报告在可选择的肠制备中优选匹可硫酸盐胶囊。这也反映出高的患者依从性，所有55位患者正确而熟练地遵循了匹可硫酸盐准备方案。
总之，这些临床观察表明匹可硫酸盐胶囊对于患者是有效的、安全的且可耐受的新的肠准备替代物。
实施例9：示例性配制剂——临床观察：
本实施例提供表明本发明示例性配制剂13的有效性的信息和临床结果：
Figure BDA00003592441200371
在被告知提供新型的肠准备(本发明的示例性配制剂13)作为目前市售肠道泻药的替代物后，年龄在18岁至70岁之间的被安排进行结肠镜检查的32位患者接受了胶囊制剂。获得了书面的知情同意，并给予患者23个含有240mg双酚沙丁的胶囊配制剂。还将给药方案、待完成的患者调查问卷和饮用记录发给患者。患者在下午2点开始肠清洁，并允许人为加糖的碳酸饮料作为他们唯一的流体饮食。
患者返回门诊进行结肠镜检查并收集已完成的患者问卷调查。医生和麻醉师独立地评估肠的清洁度，再次使用五分评级体系的改进的渥太华肠道量表，评估肠道的5个部分：直肠、乙状结肠/降结肠、横结肠、升结肠/肝曲以及盲肠。
30/32的患者得到“优良/良好”等级，并且31/32的患者报告他们将愿意再次服用该胶囊，其中14/31的患者报告以前服用过其它肠道泻药。
没有报告严重的不良事件，最常见的为恶心和头痛，但这些不良作用被认为是本质上短暂的。
参考文献
1.Lai EJ,Calderwood AH,Doros G,Fix OK,Jacobson BC.The Bostonbowel preparation scale:a valid and reliable instrument forcolonoscopy-oriented research.Gastrointestinal Endoscopy2009;69(3):620-5.2.Parente F,Marino B,Crosta C.Bowel preparation before colonoscopyin the era of mass screening for colon-rectal cancer:A practical approach.Digestive and Liver Disease2009;41:87-95.
3.Norgine Pty Ltd.Deaths and kidney failures call bowel preparationsafety into question.2008.United Kingdom.
4.Song SH,Vieille C.Recent advances in the biological production ofmannitol.Applied Microbiology and Biotechnology2009;84(1):55-62
5.Winawer S等人，Colorectal cancer screening and surveillance:clinicalguidelines and rationale–updated based on new evidence.Gastroenterology2003;12:544-60.
已描述了本发明的许多实施方案。然而，将理解可以做出各种变型而不背离本发明的精神和范围。因此，其它实施方案在以下权利要求书的范围内。

Claims (67)

1.组合物，其包含：
(i)比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物，
(ii)赤藓糖醇，或(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇，或等效异构体，或糖或多元醇替代异构体；以及
(iii)药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45至50毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000毫克或更多毫克(mg)，或约5毫克(mg)至约15毫克(mg)的，或者所述组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500毫克或更多毫克的：比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45至50毫克(mg)至约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000毫克或更多毫克(mg)的，或约5毫克(mg)至约15毫克(mg)的，或者所述组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500毫克或更多毫克的：双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约10mg至约1、2、3、4或5克或更多克(g)的吡沙可啶或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或双酚沙丁醋酸酯或等效物，或者约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，用于常规患者)的比沙可啶或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或双酚沙丁醋酸酯或等效物，或者约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的比沙可啶或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或双酚沙丁醋酸酯或等效物，从而用于便秘患者，所述组合物包含比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约10、20、30、40、50、75、80、85、90、100或150mg至约100、150、200、250、300、350、400、450或500mg或更多毫克的，或者约50、75、80、85、90、100或150mg至约150至200mg(例如，用于常规患者)的，或约100mg至250mg的，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4或4.5g或更多的用于便秘患者的比沙可啶，或(吡啶-2-基甲二基)二苯-4,1-二基二醋酸酯，或4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二醋酸酯，或生物等效二苯基甲烷或等效物，或双酚沙丁(或2,2-双(4-羟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或双酚沙丁醋酸酯，或等效物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物配制为用作泻药、结肠清洁剂，或用于直立灌洗。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1克至约40克，或约8克至约15克的赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)；或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多克的赤藓糖醇(或等效异构体或者糖替代或合成的异构体)。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述赤藓糖醇、等效异构体或者糖或多元醇替代异构体的量以重量计为(每单位剂量的)所述组合物中盐离子重量的约1倍至约3倍。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1克至约40克，或者约8克至15克，或者约15克至28克的一种或多种盐每天；或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40克或更多的一种或多种盐。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述盐是水溶性盐。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述盐包括水溶性钾盐，其的量以重量计为所述组合物中钠盐重量的约0.05倍至约1倍。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述盐包括水溶性镁盐。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述组合物中所述镁盐中的镁离子的重量为所述组合物中钠离子重量的约0.1倍至约10倍。
14.如权利要求10所述的组合物，其中所述盐包括由下述构成的盐：钙盐、碳酸钙、醋酸钙、柠檬酸盐、柠檬酸钙、镁盐、硫酸镁、柠檬酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、和/或磷酸三钠、磷酸镁、钠盐、硫酸钠、氯化钠、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、天门冬氨酸钠、钾盐、葡萄糖酸钾、酒石酸钾、氯化钾、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐或任何等效盐，或“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”,Weinheim,N.Y.:VHCA;Wiley-VCH,2002中描述的任何盐，或其任何混合物。
15.如权利要求1所述的组合物，其还包含匹可硫酸钠或等效物。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物包含约1毫克(mg)至约100毫克(mg)，或者约5毫克(mg)至约15毫克(mg)的匹可硫酸钠或等效物，或者所述组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg或更多毫克的匹可硫酸钠或等效物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被制备、标记或配制为用于人或动物用途的制剂、药物或配制剂。
18.如权利要求1所述的组合物，其中所述动物用途是用于兽医用途。
19.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被制备、标记或配制以用作泻药，或者用于直立灌洗。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被制备、标记或配制为液体、混悬剂、喷雾剂、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、锭剂、药囊或胶囊。
21.如权利要求1所述的组合物，其中所述比沙可啶为DULCOLAXTM、DUROLAXTM、FLEETTM、ALOPHENTM、CORRECTOLTM，并且任选地，所述双酚沙丁为LAXONALINTM、MARATANTM、TALSISTM、TASISTM。
22.如权利要求1所述的组合物，其还包含消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素和/或造影剂。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述标记物包括六氨基乙酰丙酸、靛蓝胭脂红或亚甲基蓝或等效细胞标记物。
24.如权利要求22所述的组合物，其中所述标记物包括对正常或异常的细胞表型或基因型或癌细胞或息肉为特异性的抗体。
25.如权利要求22所述的组合物，其中所述表面活性剂包括二甲基硅油，或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物，或等效物。
26.如权利要求26所述的组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁、透明质酸、甘油和/或硅氧烷，和/或所述润滑剂包括封装材料，其中所述封装材料用作制备所述组合物的胶囊或遮蔽物；
(a)的所述组合物，其中所述消泡剂包括硅氧烷和/或甘油。
27.如权利要求22所述的组合物，其中所述酸中和剂包括水溶性酸中和剂，其任选地包括氨丁三醇、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠，或其任何组合，或者酸中和剂包括水不溶性酸中和剂，其任选地包括氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠、碳酸钙，及其任何组合。
28.如权利要求22所述的组合物，其中所述抗生素为利福霉素、氨基糖苷、胺酰醇、安沙霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单菌霉素、氧头孢烯、林可酰胺(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或迪卡皮宁)、多肽抗菌素（例如，放线菌素如放线菌素D；杆菌肽）、四环素，或2,4-二氨基嘧啶类抗生素中的一种或多种。
29.如权利要求1所述的组合物，其还包含至少一种非渗透性泻药。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述非渗透性泻药包括矿物油、芦荟、比沙可啶、匹可硫酸钠、美鼠李皮蒽酚、药鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、脱氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、乌拉胆碱、秋水仙素、米索前列醇、西沙必利、诺西沙必利、石蜡、大黄酸和/或替加色罗中的一种或多种；和/或还包含至少一种形成容积性泻药，其任选地包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麦麸、车前草、苹婆属和/或种皮卵叶车前子。
31.如权利要求1所述的组合物，还包含至少一种卤代碳水化合物。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述卤代碳水化合物包括卤代单糖、卤代多糖、卤代寡糖、卤代二糖和/或卤代三糖中的一种或多种，其中所述卤素任选地包括氟、氯、溴、碘和/或砹。
33.如权利要求1所述的组合物，其还包含至少一种分散剂、缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂。
34.如权利要求1所述的组合物，其还包含一种崩解剂。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所述崩解剂包括天然淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉；直接可压缩的淀粉；改性的或预糊化的淀粉、羧甲基淀粉、羟基乙酸淀粉钠；天然或化学改性的纤维素、交联羧甲基纤维素钠、内交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素；微晶纤维素；树胶、琼脂胶、瓜尔胶；藻酸或其盐；醋酸盐或柠檬酸盐；氧化铝；合成聚合物；交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联聚维酮。
36.如权利要求1所述的组合物，其还包含至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述维生素包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆碱、肉毒碱，和/或α、β和/或γ-胡萝卜素。
38.包含权利要求1所述组合物的制品。
39.包含权利要求1所述组合物的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述组合物被制备、标记或配制为液体、混悬剂、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊，或作为肠配制剂。
41.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中用封装材料制备所述药物组合物或配制剂。
42.如权利要求41所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述封装材料包含润滑剂。
43.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述药物组合物、制剂或配制剂被制备、标记或配制为用于人或动物用途。
44.如权利要求43所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述动物用途是用于兽医用途。
45.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述药物组合物、制剂或配制剂被制备、标记或配制以作为泻药，或用于直立灌洗；或者用于结肠镜检查；肠镜检查或内窥镜检查；胶囊内窥镜检查；肠内或结肠粘膜观察；涉及肠或结肠的手术或调查、治疗或改善、预防或放射学的程序(例如，为其作准备)。
46.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述药物组合物、制剂或配制剂被制备、标记或配制以用于改善、治疗和/预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如，毒素介导的旅行者腹泻。
47.如权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，其中所述药物组合物、制剂或配制剂被制备、标记或配制以用于改善或治疗肠道疾病，其中任选地，具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
48.用于进行结肠镜检查；肠镜检查或内窥镜检查；胶囊内窥镜检查；肠内或结肠粘膜观察；涉及肠或结肠的手术或调查、治疗或改善、预防或放射学的程序的方法，其包括：将权利要求1所述的组合物或权利要求38所述的制品或权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体；或者
(a)的所述方法，其中所述个体是人或动物。
49.用于改善、治疗和/预防便秘或胃气胀，用于治疗腹痛、尤其是非特异性腹痛，以及腹泻，包括由药物副作用、心理疾病状态、疾病或疾病状态如克罗恩病、毒药、毒素或感染导致的腹泻，例如毒素介导的旅行者腹泻的方法，其包括将权利要求1所述的组合物或权利要求38所述的制品或权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述便秘或胃气胀是由下述中的至少一个导致的：旅行；日常生活的改变；缺乏锻炼；由于损伤、疾病或衰老导致的不动；脱水；肠道易激综合症；妊娠；糖尿病；甲状腺功能减退；高钙血症；结肠癌或直肠癌；子宫脱垂；阴道穹窿脱垂；直肠脱垂；手术疤痕；结肠或直肠的损伤；帕金森氏病；多发性硬化；中风；痔疮或肛裂；延缓肠道运动；焦虑；抑郁症；饮食失调，和/或强迫性精神障碍、乳糜泻、肌肉萎缩症、肌强直性营养不良、非特异性腹痛或神经疾病状态，或便秘的任何诱因。
51.用于改善或治疗肠道疾病的方法，包括将权利要求1所述的组合物或权利要求38的制品或权利要求39所述的药物组合物、制剂或配制剂，或食物、饲料、补充剂或添加剂给予需要其的个体，
其中具有肠功能紊乱构成的肠道疾病或疾病状态包括炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠道易激综合症(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰功能不全。
52.包含至少两种配制剂的组合的包装或试剂盒，其中一个(第一)配制剂包含在第一容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)内且第二配制剂包含在第二容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)内，并且所述配制剂被设计为作为治疗或结肠镜准备方案的一部分而依次服用，其中给予或指导患者先服用所述第一容器(例如，瓶、罩板包装或等效物)的内容物，然后服用所述第二容器的内容物。
53.如权利要求52所述的包装或试剂盒，其中所述第一容器的内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：比沙可啶或双酚沙丁、硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇。
54.如权利要求53所述的包装或试剂盒，其包含以下量：
第一容器
Figure FDA00003592441100101
Figure FDA00003592441100111
55.如权利要求54所述的包装或试剂盒，其中所述胶囊具有与(包含在所述第二容器中的)所述第二配制剂中的所述胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)不同的颜色和/或形状。
56.如权利要求55所述的包装或试剂盒，其中所述第一容器包含约10个至40个或更多个胶囊。
57.如权利要求56所述的包装或试剂盒，其中所述第一容器包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
58.如权利要求52所述的包装或试剂盒，其中所述第二容器的所述内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇。
59.如权利要求58所述的包装或试剂盒，其包含以下量：
第二容器
Figure FDA00003592441100112
60.如权利要求58所述的包装或试剂盒，其中所述第一容器包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
61.包含在容器(例如，瓶或罩板包装或等效物)内包含的配制剂的包装或试剂盒，其中给予或指导患者服用所述容器的内容物。
62.如权利要求61所述的包装或试剂盒，其中所述容器的内容物包含或由含以下配制剂的胶囊(或丸剂、片剂、凝胶片等)组成：双酚沙丁、硫酸镁、硫酸钠、葡萄糖酸钾、氯化钠和赤藓糖醇。
63.如权利要求62所述的包装或试剂盒，其包含以下量：
Figure FDA00003592441100121
64.如权利要求63所述的包装或试剂盒，其中所述容器包含约10个至40个或更多个胶囊。
65.如权利要求64所述的包装或试剂盒，其中所述第一容器包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个或更多个胶囊。
66.用于给予(至少两种)不同配制剂的组合的方法，所述不同的配制剂被设计为作为治疗或结肠镜检查准备方案的一部分而依次服用，所述方法包括给予第一容器的内容物，接着数小时后或次日给予第二容器的内容物，其中所述第一容器和所述第二容器在权利要求52至60中的任一项所述的包装或试剂盒内。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述第一容器包含胶囊、丸剂、片剂、凝胶片等，并且所述第二容器包含胶囊、丸剂、片剂、凝胶片等，并且所述第一容器包含约16个要首先被服用或给予的胶囊，并且所述第二容器包含约22个随后或次日被服用的胶囊。
63．如权利要求62所述的方法，其中所述第一容器包含胶囊、丸剂、片剂、凝胶片等，并且所述第二容器包含胶囊、丸剂、片剂、凝胶片等，并且所述第一容器包含约32个要首先被服用或给予的胶囊，并且所述第二容器包含约6个随后或次日被服用的胶囊。
CN201180066402.6A 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法 Active CN103338768B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910226481.0A CN110200954A (zh) 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42256710P 2010-12-13 2010-12-13
US61/422,567 2010-12-13
PCT/AU2011/001609 WO2012079118A1 (en) 2010-12-13 2011-12-13 Gastric and colonic formulations and methods for making and using them

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910226481.0A Division CN110200954A (zh) 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103338768A true CN103338768A (zh) 2013-10-02
CN103338768B CN103338768B (zh) 2019-04-19

Family

ID=46243884

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910226481.0A Pending CN110200954A (zh) 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法
CN201180066402.6A Active CN103338768B (zh) 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910226481.0A Pending CN110200954A (zh) 2010-12-13 2011-12-13 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10092573B2 (zh)
EP (1) EP2651415B1 (zh)
JP (1) JP6121334B2 (zh)
KR (1) KR101947720B1 (zh)
CN (2) CN110200954A (zh)
AU (1) AU2011342368B2 (zh)
BR (1) BR112013014827A2 (zh)
CA (1) CA2821196C (zh)
DK (1) DK2651415T3 (zh)
IL (1) IL226831B (zh)
MX (1) MX355760B (zh)
NZ (1) NZ611868A (zh)
PL (1) PL2651415T3 (zh)
SG (1) SG191145A1 (zh)
WO (1) WO2012079118A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103550212A (zh) * 2013-11-03 2014-02-05 王显著 含匹可硫酸和抗坏血酸的药物组合物
CN107205928A (zh) * 2014-11-04 2017-09-26 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予
CN107847511A (zh) * 2015-07-14 2018-03-27 国立大学法人大阪大学 强直性肌营养不良治疗药

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPS088702A0 (en) * 2002-03-04 2002-03-28 Borody, Thomas Julius Electrolyte purgative
MX355760B (es) 2010-12-13 2018-04-27 Salix Pharmaceuticals Inc Formulaciones gástricas y colónicas y métodos para elaborar y usar las mismas.
KR20140090217A (ko) * 2011-10-27 2014-07-16 토마스 줄리어스 보로디 전해액 하제
DK2877163T3 (en) * 2012-07-27 2019-04-15 Redhill Biopharma Ltd FORMULATIONS AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF FORMS FOR USING GAS DRAINAGE
WO2014032108A1 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Borody Thomas J Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions
WO2014144407A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Braintree Laboratories, Inc. Dual use oral pharmaceutical composition tablets of sulfate saltes and methods of use thereof
JP6394142B2 (ja) * 2013-07-25 2018-09-26 大正製薬株式会社 固形製剤
WO2015056897A1 (ko) * 2013-10-17 2015-04-23 강윤식 장 세정용 조성물
KR101423005B1 (ko) * 2013-10-17 2014-07-28 강윤식 장 세정용 조성물
GB201511255D0 (en) * 2015-06-26 2015-08-12 Colltec Ltd Formulation
CN106910184B (zh) * 2017-01-12 2020-10-09 杭州电子科技大学 基于深度卷积神经网络的内窥镜图像肠道出血检测方法
US10143656B1 (en) * 2017-08-04 2018-12-04 Braintree Laboratories, Inc. Solid oral sulfate salt formulations for cleaning a colon and methods of using same
EA202091446A1 (ru) 2018-01-12 2021-01-29 Метимеди Фармасьютикалз Ко., Лтд. Способы лечения хронических воспалительных заболеваний
KR102111094B1 (ko) * 2018-06-18 2020-05-14 주식회사 한국팜비오 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘 및 시메티콘을 포함하는 장관하제 경구투여용 고형제제 조성물
CN108904808A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 西安力邦医药科技有限责任公司 一种治疗便秘的药物组合物及其应用
CN109289095B (zh) * 2018-11-23 2021-03-26 淮海工学院 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法
EP3923958A4 (en) * 2019-02-15 2022-12-07 Seaford Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR PREVENTING COMPLICATIONS ASSOCIATED WITH INTESTINAL CLEANING AND ASSAY KIT
EP4093259A4 (en) * 2020-01-20 2024-04-10 Advanced Health Solutions LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING VISIBILITY OF THE GASTROINTESTINAL TRACT DURING ENDOSCOPY PROCEDURES
CN111494313A (zh) * 2020-05-25 2020-08-07 李会芳 一种用于母猪便秘治疗的灌肠液及其制备方法
EP4232008A1 (en) * 2020-10-26 2023-08-30 Braintree Laboratories, Inc. Sulfate salt formulations for colon cleansing
CN112587498A (zh) * 2020-12-29 2021-04-02 哈尔滨瀚钧现代制药有限公司 多库酯钠丹蒽醌及其制备方法
US20240075060A1 (en) * 2020-12-31 2024-03-07 Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid formulation for colon cleansing

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
WO2008021394A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Theraquest Biosciences, Llc Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA761927A (en) * 1967-06-27 Seeger Ernst Benzoxazine derivatives
US4186025A (en) 1975-09-25 1980-01-29 Merck & Co., Inc. Aqueous polysaccharide composition
US4452779A (en) 1982-02-03 1984-06-05 Cockerill Vernon Composition and method of treating lactating mammals
JPS58222020A (ja) * 1982-06-18 1983-12-23 Teijin Ltd 前処置用下剤
DK454683D0 (da) 1983-10-03 1983-10-03 Mogens Gjerloev Tarmreguleringsmiddel til behandling af diarre hos dyr samt anvendelse heraf
EP0222834A4 (en) 1985-04-18 1989-10-04 Borody Thomas J TREATMENT OF NON-ULCERATIVE DYSPEPSIA WITH BISMUTOUS SALTS.
US4766004A (en) 1986-12-19 1988-08-23 Warner-Lambert Company Crunchy, highly palatable, bulk-increasing, dietary fiber supplement composition
IL86859A (en) 1987-07-10 1991-12-15 E Z Em Inc Aqueous cathartic solution containing inorganic salts
JP2733849B2 (ja) 1987-10-12 1998-03-30 ボロディー，ソーマス・ユリウス 胃腸障害治療のための改良された方法
DE3889547T2 (de) 1987-12-24 1994-11-17 Borody Thomas J Orthostatische waschlösungen.
CA1333564C (en) 1988-08-02 1994-12-20 Thomas Julius Borody Treatment of gastro-intestinal disorders
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5213807A (en) 1990-05-03 1993-05-25 Chemburkar Pramod B Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin
US5232699A (en) 1990-07-26 1993-08-03 The Proctor & Gamble Company Laxative compositions
US5519014A (en) 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
ES2213139T5 (es) 1990-10-22 2011-03-18 Centre For Digestive Diseases Pty Ltd Tratamiento de trastornos intestinales no inflamatorios.
US5173296A (en) 1990-11-16 1992-12-22 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
JP3047143B2 (ja) 1992-04-24 2000-05-29 堀井薬品工業株式会社 腸管洗浄液用組成物及び腸管洗浄液
WO1995011024A1 (en) 1993-10-19 1995-04-27 The Procter & Gamble Company Picosulphate dosage form
JP3850891B2 (ja) 1994-03-01 2006-11-29 ゼリア新薬工業株式会社 緩下効果を有する組成物
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
JP3010007B2 (ja) 1995-05-22 2000-02-14 ビオフェルミン製薬株式会社 配合下剤
RU2098100C1 (ru) 1995-10-11 1997-12-10 Максимова Ирина Сергеевна Ирригационный раствор для офтальмологических операций
US6103268A (en) 1995-11-03 2000-08-15 Borody; Thomas Julius Administering osmotic colonic evacuant containing a picosulfate
AUPN634595A0 (en) 1995-11-03 1995-11-30 Borody, Thomas Julius Improved method for colonic evacuation
NZ333493A (en) 1995-11-03 2000-06-23 Nicolas Peter Shortis Method of evacuating a patient's colon by oral administration of an osmotic colonic evacuant in powder form
AU771576B2 (en) 1995-11-03 2004-03-25 Red Hill Biopharma Ltd. Improved preparation for colonic evacuation
JP3423842B2 (ja) 1996-01-19 2003-07-07 日研化学株式会社 変異株及び該変異株又は親株を用いるエリスリトールの製造方法
US6087386A (en) 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
DE69720379T2 (de) 1996-12-02 2004-02-12 Mitsubishi Chemical Corp. Verfahren zur Herstellung von Erythritol
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
KR19980075195A (ko) 1997-03-26 1998-11-16 손경식 트리코스포로노이데스 속 변이균주 및 이를 이용한 에리스리톨의 제조방법
US6162464A (en) 1997-03-31 2000-12-19 Inkine Pharmaceutical, Inc. Non-aqueous colonic purgative formulations
NZ500696A (en) 1997-04-01 2002-05-31 Borody Thomas J Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease comprising mycobacterial agents, including macrolides
US6551632B2 (en) 1997-04-01 2003-04-22 Thomas Julius Borody Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease
CA2287442A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Microemulsion
AUPO665397A0 (en) 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
JP4092748B2 (ja) 1997-09-05 2008-05-28 ニプロ株式会社 腸管洗浄液
KR100541578B1 (ko) 1997-12-04 2006-04-06 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 에리트리톨 생산방법
BR9813808A (pt) 1997-12-19 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp Processo para produção de comprimidos para dispersão na mordida
AUPP325398A0 (en) 1998-04-30 1998-05-21 Borody, Thomas J. Improved method for eradicating h. pylori
AUPP437698A0 (en) 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
US6001616A (en) 1998-09-16 1999-12-14 Dong Cheon Consulting Co., Ltd. Process for preparing erythritol using novel cell of pichia
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6245740B1 (en) 1998-12-23 2001-06-12 Amgen Inc. Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins
EP1163901B1 (en) 1999-02-26 2008-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Chewable soft capsules having improved administration properties and process for producing the same
US6858403B2 (en) 1999-05-11 2005-02-22 M-Biotech, Inc. Polymer matrix containing catalase co-immobilized with analytic enzyme that generates hydrogen peroxide
DE19930030B4 (de) 1999-06-30 2004-02-19 Meduna Arzneimittel Gmbh CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform
JP2001114668A (ja) 1999-10-13 2001-04-24 Meiji Seika Kaisha Ltd チョコレート剤
US6774111B1 (en) 2000-03-14 2004-08-10 Abbott Laboratories Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
BR0110208A (pt) 2000-04-19 2003-01-28 Borody Thomas J Composições e terapias para distúrbios associados com hiperlipidemia
JP2003535903A (ja) 2000-06-19 2003-12-02 ミューコプロテック・プロプライエタリー・リミテッド プロバイオティックを用いた、粘膜表面での細菌またはウイルス感染の免疫療法または治療、およびそのための組成物
AUPQ854100A0 (en) 2000-07-03 2000-07-27 Helirad Pty Ltd Methods for monitoring treatment of helicobacter infection
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
WO2002071872A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Kellogg Company Aerated food component
US6790453B2 (en) 2001-03-14 2004-09-14 Mccormick & Company, Inc. Encapsulation compositions and process for preparing the same
US7815956B2 (en) 2001-04-27 2010-10-19 Pepsico Use of erythritol and D-tagatose in diet or reduced-calorie beverages and food products
ATE474559T1 (de) 2001-06-01 2010-08-15 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
US7846475B2 (en) 2001-07-05 2010-12-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Soft capsules
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AUPS017702A0 (en) 2002-01-25 2002-02-14 Atopic Pty Ltd Methods and compositions for the treatment of asthma and related disorders
AUPS088702A0 (en) 2002-03-04 2002-03-28 Borody, Thomas Julius Electrolyte purgative
US6753009B2 (en) * 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP1492506B2 (en) 2002-04-05 2016-06-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US6946149B2 (en) 2002-04-30 2005-09-20 Braintree Laboratories, Inc. Salt solution for colon cleansing
AU2003900553A0 (en) 2003-02-10 2003-02-20 Borody, Thomas Julius Novel Improved Method for Detection of Dientamoeba fragilis and other Parasites
JP4458761B2 (ja) * 2003-03-27 2010-04-28 ロート製薬株式会社 瀉下用製剤
WO2004091665A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
JP4739217B2 (ja) * 2003-05-07 2011-08-03 サムヤン コーポレイション 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒
US7687075B2 (en) * 2003-11-19 2010-03-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Colonic purgative composition with soluble binding agent
JP2008503445A (ja) * 2004-04-13 2008-02-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 便秘患者におけるシメチコンの使用
SI1750702T1 (sl) 2004-06-04 2011-03-31 Braintree Lab Postopek za äśiĺ äśenje äśrevesja
KR100749229B1 (ko) * 2005-04-29 2007-08-13 (주)아모레퍼시픽 당 및 당알콜을 함유하는 변비개선용 조성물
US20060275223A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Burr James B Erythritol compositions for teeth and gums
WO2007057924A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Panacea Biotec Ltd Laxative composition on the basis of triphala
WO2007073702A2 (es) 2005-12-29 2007-07-05 Osmotica Corp. Comprimido multicapa con combinación de triple liberación
US20070185145A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
CN101033010A (zh) * 2006-03-09 2007-09-12 麦迪森企业股份有限公司 塑料容器的内容物封装方法及其容器的制造流程
JP5006567B2 (ja) 2006-04-14 2012-08-22 花王株式会社 口腔用固形製剤
WO2008027442A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
JP2008115085A (ja) * 2006-11-01 2008-05-22 Tendou Seiyaku Kk 緩下剤
WO2008141368A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 David Lubowski Combination laxative compositions comprising a colonic stimulant and a bulking laxative
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100184785A1 (en) 2007-06-06 2010-07-22 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
KR101903781B1 (ko) 2007-06-06 2018-11-13 바스프 에스이 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제
EP2264042B1 (en) 2007-07-27 2012-07-18 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
EP2196221A4 (en) 2007-09-27 2011-12-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp SOLID PREPARATION WITH QUICK DISINTEGRATION
BRPI0817927A2 (pt) 2007-10-01 2015-04-07 Lesvi Laboratorios Sl Comprimidos orodispersiveis
US20100222311A1 (en) 2007-10-19 2010-09-02 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
JP5258268B2 (ja) 2007-11-19 2013-08-07 フロイント産業株式会社 球形粒の製造方法
US20090155363A1 (en) 2007-12-14 2009-06-18 Todd Maibach Methods for oral administration of active drugs
EP2233129B1 (en) 2007-12-28 2014-05-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Oral cavity disintegrating tablet and method of producing the same
US20090258090A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Braintree Laboratories, Inc. Colon cleansing solution
US20100178413A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Mark Gorris Food-based Supplement Delivery System
US20100285164A1 (en) 2009-05-11 2010-11-11 Jrs Pharma Orally Disintegrating Excipient
US20120064133A1 (en) 2009-05-28 2012-03-15 Ishwar Chauhan Multiparticulate Controlled-Release Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Formulations
US20110218216A1 (en) 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical composition of donepezil
MX355760B (es) 2010-12-13 2018-04-27 Salix Pharmaceuticals Inc Formulaciones gástricas y colónicas y métodos para elaborar y usar las mismas.
KR20140090217A (ko) 2011-10-27 2014-07-16 토마스 줄리어스 보로디 전해액 하제
DK2877163T3 (en) 2012-07-27 2019-04-15 Redhill Biopharma Ltd FORMULATIONS AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF FORMS FOR USING GAS DRAINAGE
WO2014032108A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Borody Thomas J Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
WO2008021394A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Theraquest Biosciences, Llc Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TSUNEYUKI OKU等: "LAXATIVE THRESHOLD OF SUGAR ALCOHOL ERYTHRITOL IN HUMAN SUBJECTS", 《NUTRITION RESEARCH》, vol. 16, no. 4, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 577 - 589 *
倪根珊: "《药物分类及药物学概要》", 30 April 1988, 解放军出版社 *
无: "《辞海试行本 第15分册医药卫生》", 30 September 1961, 中华书局辞海编辑所 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103550212A (zh) * 2013-11-03 2014-02-05 王显著 含匹可硫酸和抗坏血酸的药物组合物
CN107205928A (zh) * 2014-11-04 2017-09-26 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予
CN107205928B (zh) * 2014-11-04 2021-05-11 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予
CN107847511A (zh) * 2015-07-14 2018-03-27 国立大学法人大阪大学 强直性肌营养不良治疗药

Also Published As

Publication number Publication date
CN110200954A (zh) 2019-09-06
MX2013006641A (es) 2013-11-04
US20190240229A1 (en) 2019-08-08
WO2012079118A1 (en) 2012-06-21
BR112013014827A2 (pt) 2016-10-04
CN103338768B (zh) 2019-04-19
KR20140018210A (ko) 2014-02-12
KR101947720B1 (ko) 2019-02-14
EP2651415B1 (en) 2020-10-07
CA2821196A1 (en) 2012-06-21
AU2011342368B2 (en) 2016-11-17
IL226831B (en) 2018-02-28
NZ611868A (en) 2015-11-27
AU2011342368A1 (en) 2013-05-09
CA2821196C (en) 2022-11-22
EP2651415A1 (en) 2013-10-23
US10092573B2 (en) 2018-10-09
PL2651415T3 (pl) 2021-04-19
JP2014502598A (ja) 2014-02-03
EP2651415A4 (en) 2014-04-23
US20130296314A1 (en) 2013-11-07
SG191145A1 (en) 2013-07-31
DK2651415T3 (da) 2020-11-30
MX355760B (es) 2018-04-27
JP6121334B2 (ja) 2017-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103338768A (zh) 胃和结肠的配制剂及其制备和使用方法
KR101423005B1 (ko) 장 세정용 조성물
US20080044493A1 (en) Agent For Ameliorating The Maximum Passage Time Through Digestive Tract, Agent For Ameliorating Passage Time Through Digestive Tract And Preventive For Colon Cancer
CN104010642A (zh) 电解质泻药
Tabbers et al. Constipation in children
Crowell et al. Activation of type-2 chloride channels: a novel therapeutic target for the treatment of chronic constipation
US20120107430A1 (en) Pre-procedure meal regimen
Lertpipopmetha et al. Effect of Psyllium Fiber Supplementation on Diarrhea Incidence in Enteral Tube‐Fed Patients: A Prospective, Randomized, and Controlled Trial
US8778907B2 (en) Lactulose for bowel evacuation
US20100278949A1 (en) Pre-procedure meal regimen
Pampati et al. Treatment options for primary constipation
JP2012522019A (ja) 腸管前処置のための組成物およびその使用方法
RU2462251C1 (ru) Способ лечения больных хроническими заболеваниями печени с латентной стадией и i степенью клинически выраженной стадии печеночной энцефалопатии
ES2907081T3 (es) Composición para el tratamiento del estreñimiento
JP2726165B2 (ja) しゃ下剤組成物
US11759493B2 (en) Composition for the treatment of constipation
US20220211771A1 (en) Microbiota transfer therapy for pitt hopkins syndrome
Teng et al. A fucoidan plant drink reduces Helicobacter pylori load in the stomach: a real-world study
CN111467356A (zh) 含有l-阿拉伯糖的治疗便秘的药物组合物及其应用方法
Cittadini et al. A simple, innocuous and effective method for cleansing the large bowel without enemas
WO2019063671A1 (en) COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CONSTIPATION
WO2017011430A1 (en) Bowel cleansing compositions and methods
AU7223900A (en) Improved preparation for colonic evacuation
Bertiger et al. Su1546 Serum Magnesium Levels Are Not Affected by Renal Function in Patients Receiving Split-Dose Low-Volume Sodium Picosulfate and Magnesium Citrate Bowel Preparation
Horne, JS and Swanson Treatment of diarrhoea

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SALIX PHARMACEUTICALS LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BORODY THOMAS JULIUS

Effective date: 20141218

Free format text: FORMER OWNER: RAMRAKHA SANJAY JOHN SAXON WETTSTEIN ANTONY

Effective date: 20141218

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20141218

Address after: California

Applicant after: Salix Pharmaceuticals, Inc.

Address before: New South Wales Australia

Applicant before: Borody Thomas J

Applicant before: Ramrakha Sanjay

Applicant before: Saxon John

Applicant before: Wettstein Antony

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant