CN103298785B - 盐酸哌醋甲酯的低温合成 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用于制备盐酸哌醋甲酯的方法。该方法涉及哌醋甲酸与甲醇在低温下在酸催化剂的存在下的酯化作用。该方法可任选地涉及添加原酸酯。
Description
背景技术
技术领域
本发明描述了用于制备盐酸哌醋甲酯(methylphenidatehydrochloride)的方法。该方法涉及哌醋甲酸(ritalinicacid)与甲醇在低温下在酸催化剂的存在下的酯化作用。该方法可任选地涉及添加原酸酯。
相关技术
哌醋甲酯(methylphenidate，MPD)和盐酸哌醋甲酯是广泛用于治疗患有注意缺陷多动障碍(attention-deficithyperactivitydisorder)之儿童的治疗剂。哌醋甲酯包含两个手性碳原子，并且因此，哌醋甲酯的四种异构体可能如方案1所示。早期的制剂包含全部四种异构体：d-苏式哌醋甲酯、l-苏式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯和l-赤式哌醋甲酯。Markowitz，J.S.等，Pharmacotherapy23：1281-1299(2003)。随后从制剂中除去赤式异构体，因为它们与不良作用相关。
方案1
直至在2002年引入d-苏式盐酸哌醋甲酯(盐酸右哌甲酯，)，所有市售形式的哌醋甲酯才包含盐酸盐形式的d-苏式哌醋甲酯与l-苏式哌醋甲酯的50∶50外消旋混合物(和)。在2007年，FDA批准了包含外消旋dl-苏式哌醋甲酯的透皮贴剂
注意缺陷多动障碍心理治疗作用以及不期望的升压(pressor)和厌食作用主要在于d-对映体。Eckerman，D.A.等，Pharmacol.Biochem.Behav.40：875-880(1991)。但是，鉴于近来对开发l-苏式-哌醋甲酯作为抗抑郁剂的努力，外消旋制剂的l-苏式-哌醋甲酯异构体可能不一定代表无作用组分。Rouhi，A.M.，Chem.Eng.News81：56-61(2003)。
哌醋甲酯主要通过脱酯作用代谢为失活代谢物哌醋甲酸(RA)。约60％至81％的dl-苏式哌醋甲酯的经口剂量作为脱酯化代谢物dl-苏式哌醋甲酸排泄到尿中。Patrick，K.S.，J.Med.Chem.24：1237-1240(1981)。
用于制备苏式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺与赤式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺的外消旋混合物(其作为制备苏式哌醋甲酯的原料)的合成方法描述于美国专利No.2,507,631、2,838,519、2,957,880和5,936,091中；以及PCT国际专利专利申请公开No.WO01/27070中。这些方法包括在使用苯乙腈于2-氯吡啶中进行氯的亲核取代时，使用氨基钠作为碱，接着水解所形成的腈并且通过经PtO2催化剂氢化来将吡啶环还原为哌啶环，以获得赤式富集的α-苯基-2-哌啶乙酰胺，然后使其受到差向异构作用、水解作用和苏式哌醋甲酸的酯化作用。或者，可以使用2-溴吡啶来代替2-氯吡啶。Deutsch，H.M.等，J.Med.Chem.39：1201-1209(1996)。
在文献中描述了若干用于制备哌醋甲酯的d-苏式对映体的方法。酶拆分描述于美国专利No.5,733,756中。重结晶/结晶方法以及酶拆分公开于PCT国际专利专利申请公开No.WO98/25902中。
美国专利No.2,957,880描述了包括以下的顺序步骤：拆分相应赤式异构体的酰胺衍生物，转化为苏式异构体，接着将酰胺水解为相应的酸，并用甲醇酯化所得酸。在美国专利No.6,242,464中，通过使用二芳酰基酒石酸(优选为二甲苯酰基酒石酸)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。在美国专利No.6,121,453中，通过使用(-)-孟氧基乙酸(menthoxyaceticacid)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。
Prashad，M.等，Tetrahedron：Asymmetry9：2133-2136(1998)描述了在45℃至50℃下，用氯化氢气体使甲醇中的哌醋甲酸酯化16小时。用氯化氢气体处理游离碱，接着结晶，以16％的产率得到d-苏式盐酸哌醋甲酯。
Prashad，M.等，J.Org.Chem.64：1750-1753(1999)描述了在50℃下，通过添加氯化氢气体来使甲醇中的经叔丁氧羰基保护的d-苏式哌醋甲酸酯化15小时。在该反应中，以70％的产率获得d-苏式盐酸哌醋甲酯。
美国专利申请公开No.2005/0171155描述了在回流下，在约20摩尔当量的用氯化氢气体饱和的甲醇中酯化dl-哌醋甲酸。在该反应中，以37％的产率获得dl-苏式盐酸哌醋甲酯。
美国专利申请公开No.2006/0135777描述了在两步放热过程中，通过甲苯和二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯作为催化剂，用甲醇来酯化d-苏式盐酸哌醋甲酸。纯化粗产物从而以73％的产率得到期望的d-苏式盐酸哌醋甲酯。
美国专利申请公开No.2010/0179327描述了氨基酸酯(例如哌醋甲酯)的制备。该参考文献描述了在回流下通过加热(温度高于60℃)使苏式-α-苯基-α-(2-哌啶基)乙酸、氯化氢的甲醇溶液和原乙酸三甲酯反应形成哌醋甲酯。报道了91.7％至98.5％的转化率和42.2％至95.0％的产率。
存在对于将哌醋甲酸酯化为盐酸哌醋甲酯的更实用并且更经济之方法的需要。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备哌醋甲酯或其盐的方法，其包括：
在低于45℃的反应温度下，在反应混合物中，使：
(a)哌醋甲酸或其盐；和
(b)甲醇；
(c)在酸催化剂的存在下；
进行反应，以获得包含哌醋甲酯或其盐的产物混合物。
在一个实施方案中，所述哌醋甲酸的盐是苏式盐酸哌醋甲酸。
在一个实施方案中，所述哌醋甲酯的盐是苏式盐酸哌醋甲酯。
在一个实施方案中，所述酸催化剂是氯化氢。
在一个实施方案中，反应温度低于45℃，优选地低于43℃，更优选地低于42℃，并且最优选地低于40℃。在另一个实施方案中，反应温度在以下范围内：约10℃至约45℃、或约10℃至约43℃、或约10℃至约42℃、或约10℃至约40℃、或约20℃至约45℃、或约20℃至约43℃、或约20℃至约42℃、或约20℃至约40℃、或约20℃至约30℃、或约30℃至约45℃、或约30℃至约43℃、或约30℃至约42℃、或约30℃至约40℃、或约35℃至约45℃、或约35℃至约43℃、或约35℃至约42℃、或约35℃至约40℃。
在一个实施方案中，哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶10至约1∶100摩尔当量。在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶9至约1∶86摩尔当量。
在一个实施方案中，哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶1.1至约1∶9摩尔当量。在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶0.1至约1∶8摩尔当量。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于根据上述反应制备哌醋甲酯或其盐的方法，其还包括：
(d)在开始反应之后，添加式R2C(OR3)3的原酸酯，
其中
R2是氢或烷基；并且
R3选自：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和芳烷基。
在一个实施方案中，R3是烷基，优选为甲基。
在一个实施方案中，所述原酸酯是原甲酸三甲酯。在另一个实施方案中，所述原酸酯是原乙酸三甲酯。
在一个实施方案中，该方法还包括：包括在化学上不干扰反应混合物中之反应的共溶剂。在某些实施方案中，所述共溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如C4-20直链或支链烷烃，优选为C5-10直链或支链烷烃。在某些实施方案中，所述共溶剂选自：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、庚烷及其混合物。
在一个实施方案中，在哌醋甲酸或其盐的约95％、或约98％、或约99％转化为哌醋甲酯或其盐之后添加原酸酯。
在一个实施方案中，哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶1.1至约1∶10摩尔当量，并且优选为约1∶1.1至约1∶6摩尔当量。
在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶0.1至约1∶9摩尔当量，并且优选为约1∶0.9至约1∶5摩尔当量。
在另一个实施方案中，在添加原酸酯之后对该批次进行精过滤(polishfiltration)。
在另一个实施方案中，如上所述用于制备哌醋甲酯或其盐的方法还包括从产物混合物中分离所述哌醋甲酯或其盐。可以使用标准技术来分离所述哌醋甲酯或其盐以使哌醋甲酯或其盐从溶液中沉淀出来，例如：(i)通过冷却产物混合物；(ii)通过向产物混合物中添加溶剂，其中哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度；(iii)通过从产物混合物中除去至少一部分甲醇或甲醇共溶剂混合物；(iv)通过向产物混合物中添加晶种；或者(v)通过(i)至(iv)的任意组合。
在一个实施方案中，通过向反应混合物中添加溶剂(即，反溶剂(anti-solvent))来实施所述分离步骤，在所述溶剂中哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度，所述溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如C4-20直链或支链烷烃，优选为C5-10直链或支链烷烃。这样的溶剂的非限制性实例可选自：乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔戊醇、环戊醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。
在另一个实施方案中，通过除去存在于产物混合物中的至少一部分反应溶剂(例如，含或不含共溶剂的甲醇)同时添加前述溶剂来实施所述分离步骤。
在另一个实施方案中，通过在添加前述溶剂之前除去至少一部分反应溶剂(例如，含或不含共溶剂的甲醇)来实施所述分离步骤。
附图说明
图1提供了在25℃、40℃和60℃下72小时后，1.57M和3.13M氯化氢之甲醇溶液中的水的重量百分比。
图2是在40℃哌醋甲酸的酯化作用与在60℃哌醋甲酸的酯化作用相比较的图示分析。
图3是(a)在40℃下和(b)在60℃下当在反应开始时添加原甲酸三甲酯时哌醋甲酸(RA)酯化为哌醋甲酯(MPD)的图示分析。
发明详述
本发明提供了用于在酸催化剂的存在下将哌醋甲酸与甲醇酯化的方法。发现在酯化反应中低温的使用在稳定的反应混合物中提供出乎意料的高转化率和产率。在较长的一段时间中(即，50小时或更久)，稳定的反应混合物未显示出变回哌醋甲酸的显著的水解。
术语“低温”指低于45℃、优选地低于43℃、更优选地低于42℃、并且最优选地低于40℃的温度。术语“低温”还可以指在以下范围内的温度：约10℃至约45℃，优选地约10℃至约43℃，更优选地约10℃至约42℃，甚至更优选地约10℃至约40℃；或者约20℃至约45℃，优选地约20℃至约43℃，甚至更优选地约20℃至约42℃，甚至更优选地约20℃至约40℃，并且最优选地约20℃至约30℃；或者约30℃至约45℃，优选地约30℃至约43℃，更优选地约30℃至约42℃，甚至更优选地约30℃至约40℃；或者约35℃至约45℃，优选地约35℃至约43℃，更优选地约35℃至约42℃，甚至更优选地约35℃至约40℃。本发明方法在该温度范围内实施，与通常在回流(温度大于60℃)或在接近回流的温度(约50℃至约60℃)下进行的已知酯化过程相比，该温度是“低”的。
本文所使用的术语“约”意为给定数字加或减1％至10％。
本文所使用的术语“盐”意为涵盖所公开化合物的所有盐。盐的实例包括无机盐和有机盐。例如，盐包括但不限于酸盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋氧乙基(axetil)盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸(camsylic)盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸(edisylic)盐、丙酸酯月桂硫酸(estolic)盐、乙磺酸(esylic)盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸(gluceptic)盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸(glycolylarsanilic)盐、环己磺酸(hexamic)盐、己基间苯二酸(hexylresorcinoic)盐、海巴明(hydrabamic)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸(muconic)盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在一个优选实施方案中，盐是盐酸盐。
本文所使用的术语“可药用盐”指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐，每一种这样的盐均保留母体化合物的活性，对其所施用的对象以及在其施用的情况下不赋予任何有害的或非期望的作用，或者在药学中所述盐被认作在作为药物剂型的一部分施用于人时是安全且有效的盐。可药用盐包括但不限于酸的盐例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋氧乙基盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸盐、环己磺酸盐、己基间苯二酸盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在一个优选实施方案中，可药用盐是盐酸盐。
本文所使用的术语“烷基”指直链和支链二者的C1-C10烷基，优选为C1-C4烷基。典型的C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-乙基己基、1，4-二甲基戊基、辛基、壬基和癸基。在一个优选实施方案中，烷基是甲基。
本文所使用的术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基取代基，其中一个或更多个氢原子被卤素取代。典型的卤代烷基包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和1，1，1-三氟乙基等。
本文所使用的术语“环烷基”指饱和的环烷基，其包含3至10、优选为3至8、并且最优选为3至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所使用的术语“芳基”指单环、双环或三环芳基，其在环部分中包含6至14个碳。典型的芳基包括苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、3-氨基-萘基、2-甲基-3-氨基-萘基、6氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。
本文所使用的术语“芳烷基”指直链和支链二者的具有取代氢原子之芳基取代基的C1-C8烷基，例如苄基、苯基乙基或2-萘基甲基。
除非特别指明，否则提及“哌醋甲酸”和“哌醋甲酯”分别包括每种化合物的全部四种光学异构体。当考虑特定异构体时，异构体被具体指明，例如，d-苏式哌醋甲酯或l-苏式哌醋甲酯。可以将组合的苏式异构体简单地表示为“苏式”或“dl-苏式”哌醋甲酸或“dl-苏式”哌醋甲酯。
在多个实施方案中，本发明的方法包括使哌醋甲酸或其盐与甲醇(含或不含共溶剂)在酸催化剂的存在下反应。在一个优选实施方案中，甲醇是干燥甲醇或无水甲醇，优选地水含量按重量计低于5％，优选地按重量计低于1％，优选地按重量计低于0.5％，更优选地按重量计低于0.2％，并且甚至更优选地按重量计低于0.1％。
方案2
方案3
在方案2和方案3中分别举例说明了dl-苏式哌醋甲酸和d-苏式哌醋甲酸的酯化作用。第一步，质子传递在酸性反应条件下非常迅速地发生，不可逆。第二步，用甲醇的酯化发生在每当量形成的酯形成1当量的水的情况下。酯化反应是可逆的，并且在限定条件下，反应将达到平衡。例如通过提高甲醇浓度和/或从反应混合物中除去水，平衡将朝向产物移动。但是，在反应期间提高水浓度将导致平衡朝向原料移动回去并且引起部分酯水解。由于水将使平衡朝向原料移动，所以优选使用无水的甲醇中氯化氢进行反应。但是，无水氯化氢与甲醇反应并形成氯甲烷和水。该氯化氢分解的速率主要取决于反应温度并且在较小程度上取决于氯化氢浓度；在较高温度下，分解速率升高并且水更快地形成。因此，在较高温度下进行的酯化反应将导致平衡朝向原料移动(由于由氯化氢分解而形成的另外的水)，并且因此将最终随时间导致与在较低温度下进行的反应相比哌醋甲酸向哌醋甲酯的较低转化率。
在反应中通常使用过量的甲醇。在一个实施方案中，可以以在以下范围内的哌醋甲酸∶甲醇之比一起添加哌醋甲酸和甲醇：约1∶10至约1∶100摩尔当量，优选地约1∶10至约1∶55摩尔当量，并且更优选地约1∶10至约1∶38摩尔当量。另一些优选实施方案使用在以下范围内的哌醋甲酸∶甲醇之比：约1∶20至约1∶100摩尔当量，优选地约1∶20至约1∶55摩尔当量，并且更优选地约1∶20至约1∶38摩尔当量。在另一个实施方案中，哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶15、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35或1∶45摩尔当量。
在另一个实施方案中，可以以在以下范围内的盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比一起添加盐酸哌醋甲酸和甲醇：约1∶9至约1∶86摩尔当量，优选地约1∶9至约1∶47摩尔当量，并且更优选地约1∶17至约1∶33摩尔当量。在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶13、1∶17、1∶21、1∶30、1∶39或1∶44摩尔当量。
使用足以催化反应的量的酸催化剂。酸催化剂还可以作为脱水剂或干燥剂用于作为反应的副产物而产生的水。酸催化剂可以是有机酸或无机酸。这样的酸包括但不限于硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)、氯化氢(HCl)和溴化氢(HBr)。酸催化剂的优选实施方案是氯化氢或溴化氢，其中氯化氢是最优选的酸催化剂。可以通过将气体(例如HCl)鼓泡进入反应混合物中来引入酸催化剂。还可以通过在添加哌醋甲酸或盐酸哌醋甲酸之前将酰基氯(acidchloride)(例如亚硫酰氯或乙酰氯)添加到包含醇的混合物中在原位产生酸催化剂。鉴于本公开内容，本领域技术人员将熟知能够催化酯化反应但在化学上不干扰反应的这些和另一些类似的酸。
在一个实施方案中，以在以下范围内的哌醋甲酸∶酸催化剂之比一起添加哌醋甲酸和酸催化剂：约1∶1.1至约1∶9摩尔当量，优选地约1∶2至约1∶6摩尔当量。在另一个实施方案中，哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶1.1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5或1∶6摩尔当量。
在另一个实施方案中，以在以下范围内的盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比一起添加盐酸哌醋甲酸和酸催化剂：约1∶0.1至约1∶8摩尔当量，优选地约1∶1.7至约1∶5.2摩尔当量。在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶0.1、1∶1.7、1∶2.6、1∶3.4、1∶3.9、1∶4.3、1∶4.7或1∶5.2摩尔当量。
在一些实施方案中，反应混合物可包括在化学上不干扰反应的另外的非反应性共溶剂。在某些实施方案中，共溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如C4-20直链或支链烷烃，优选为C5-10直链或支链烷烃。非反应性共溶剂的非限制性实例包括：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、庚烷及其混合物。非反应性共溶剂的优选实例包括醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丁醚、苯甲醚、甲苯、庚烷及其混合物。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括向反应混合物中添加原酸酯。原酸酯用于从反应混合物中除去水和氯化氢从而形成稳定的混合物，在该混合物中，不再从HCl与甲醇的反应中形成另外的水。在一些实施方案中，原酸酯表征为式R2C(OR3)3，其中：R2可以是氢或烷基，优选为氢或甲基；并且R3可以是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和芳烷基，并且优选为C1-C4烷基。在一个实施方案中，原酸酯是原甲酸三甲酯。在另一个实施方案中，原酸酯是原乙酸三甲酯。
在一个实施方案中，可以以在以下范围内的哌醋甲酸∶原酸酯之比向反应混合物中添加原酸酯：约1∶1.1至约1∶10摩尔当量，优选地约1∶1.1至约1∶6摩尔当量，更优选地约1∶1.1至约1∶4摩尔当量，并且甚至更优选地约1∶1.1至约1∶2.5摩尔当量。在另一个实施方案中，哌醋甲酸∶原酸酯之比在以下范围内：约1∶1.8至约1∶10摩尔当量，优选地约1∶1.8至约1∶6摩尔当量，更优选地约1∶1.8至约1∶4摩尔当量，并且甚至更优选地约1∶1.8至约1∶2.5摩尔当量。在另一个实施方案中，哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶1.1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5或1∶6摩尔当量。
在另一个实施方案中，可以以在以下范围内的盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比向反应混合物中添加原酸酯：约1∶0.1至约1∶9摩尔当量，优选地约1∶0.9至约1∶5摩尔当量。在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶0.1、1∶1.3、1∶1.7、1∶2.6、1∶3.4、1∶3.9、1∶4.3、1∶4.7或1∶5摩尔当量。
在反应开始时，原酸酯的量与游离酸催化剂(优选为HCl)的量成正比。在一个实施方案中，可以以在以下范围内的酸催化剂∶原酸酯之比向反应混合物中添加原酸酯：约1∶0.8至约1∶10摩尔当量，优选地约1∶0.8至约2摩尔当量，更优选地约1∶0.8至约1∶2摩尔当量。在另一个实施方案中，酸催化剂∶原酸酯之比为约1∶0.8、1.1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1.6摩尔当量。在一个实施方案中，可以以在以下范围内的HCl∶原酸酯之比向反应混合物中添加原酸酯：约1∶0.8至约1∶10摩尔当量，优选地约1∶0.8至约1∶2摩尔当量。在另一个实施方案中，HCl∶原酸酯之比为约1∶0.8、1.1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1.6摩尔当量。
在哌醋甲酯反应中，向氯甲烷和水的氯化氢的分解可影响转化率。为了进一步理解分解过程，将新鲜制备的氯化氢的甲醇溶液监测24小时的时间，并且通过卡尔·费歇尔滴定法(KarlFischertitration)确定水含量(参见图1)。如图1所示，在60℃下72小时后，在3.13M的氯化氢的甲醇溶液中水的量为10.7重量％，并且在1.57M的氯化氢的甲醇溶液中水的量为7.7重量％。期望该水含量的增加引起平衡显著地朝向哌醋甲酸移动回去。该作用在较高温度下更显著。相反，在40℃下72小时后，在3.13M的氯化氢的甲醇溶液中形成了4.9重量％的水，且在1.57M的氯化氢的甲醇溶液中形成了1.92重量％的水。此外，在25℃下72小时后，水含量为1.5重量％(3.13M)和0.6％(1.57M)。因此，如图1所证实的，所形成的水的量取决于温度和氯化氢浓度；在较低温度下，可耐受较高的氯化氢浓度，且在较低的氯化氢浓度下，可耐受较高的温度。
因为期望水含量影响酯化作用的平衡，所以猜测在40℃下反应可能较慢，但与60℃下的反应相比应以更高的转化率进行。为了测试该假设，在40℃和60℃下进行两种反应，其他条件均相同。
如图2所示，在60℃进行的反应在约5小时之后达到最大转化率。在60℃约5小时之后，平衡反应的转化率逆转，因为与其形成相比，哌醋甲酯以更快的速度被水解。相反，在40℃进行的反应导致99％的转化率，其在至少50小时内是稳定的。如上所讨论的，在60℃实施的反应由于甲醇中氯化氢的分解(形成水和氯甲烷)而形成更多的水，导致反应平衡远离期望产物。
因为以商业规模生产可能负担较长时间的保存和长达数天的加工时间，所以非常期望使用这样的方法：其导致反应混合物实现并且保持高转化率(当反应进行时，所述高转化率保持稳定)或者经较长时间保存产物。此外，高转化率(例如＞98％)降低了对纯化产物之另外步骤的需要。添加纯化步骤不仅降低产率，还增加加工步骤和时间，当大规模进行时，添加纯化步骤可显著提高成本。
酯化反应的速率取决于反应温度和氯化氢浓度；在较高温度和较高氯化氢浓度下，反应速率提高。相反，酯化反应在较低温度下进行将导致较低的反应速率。
在较高温度(＞50℃)下，反应速率高，但所形成的混合物在一段时间(例如，约48小时至约144小时)内不稳定，而在较低温度(＜10℃)下，反应混合物在较长的时间内是稳定的，但以非常慢的反应速率进行。
在优选的过程条件下，反应速率足够快从而使过程时间最小化，同时将酯水解保持在足够低的速率以补偿潜在过程延迟。
一般而言，反应条件包括在低于45℃、或低于43℃、或低于42℃、或低于40℃的温度下进行反应。反应条件还可包括以下温度：约0℃至低于45℃、或约5℃至低于45℃、或约5℃至约40℃、或约10℃至低于45℃、或约10℃至约43℃、或约10℃至约40℃、或约20℃至低于45℃、或约20℃至约43℃、或约20℃至约40℃、或约10℃至约30℃、或约20℃至约30℃、或约30℃至低于45℃、或约30℃至约43℃、或约30℃至约40℃。
如在图1中所见，反应温度与HCl浓度相关。在一个实施方案中，反应温度为约5℃至约15℃，HCl浓度为约4M至约10M，或者约5℃至约40℃，HCl浓度为约1.3M至约10M。
在另一个实施方案中，反应温度为约15℃至约25℃，HCl浓度为约3M至约8M，或者约20℃至约40℃，HCl浓度为约2M至约6M。
在另一个实施方案中，反应温度为约25℃至约35℃，HCl浓度为约2M至约6M，或者约10℃至约30℃，HCl浓度为约3M至约10M。
在另一个实施方案中，反应温度为约35℃至约45℃，HCl浓度为约1.3M至约5M，或者约20℃至约30℃，HCl浓度为约3M至约6M。
在另一个实施方案中，反应温度为约30℃至约40℃，HCl浓度为约1.3M至约6M，并且优选为约2M至约6M。
该反应可进行实现哌醋甲酸或其盐转化为哌醋甲酯或其盐所必须的任何时长。在一个实施方案中，反应进行约0.5小时至约100小时。在另一个实施方案中，反应进行约4小时至约72小时。在另一个实施方案中，反应进行约6小时至约48小时。在另一个实施方案中，反应进行约15小时至约30小时。
在本发明的另一方面中，已出乎意料地确定在酯化反应开始时原酸酯的添加抑制向哌醋甲酯的转化。原酸酯将不仅与所形成的水反应，还与酸催化剂反应。因此，在反应开始时添加原酸酯从反应混合物中除去酸催化剂。图3示出当反应在(a)40℃相对于(b)60℃运行时，在反应开始时添加原甲酸三甲酯的结果。如所证实的，在反应开始时添加原甲酸三甲酯的反应在各温度均示出非常低的转化率，并且在60℃产生了另外的副产物。
方案4
在方案4中举例说明了在使用原甲酸三甲酯(TMOF)或原乙酸三甲酯(TMOA)进行的哌醋甲酸的酯化作用中产生的副产物。使用相对于哌醋甲酸的量过量的原酸酯将使过量的原酸酯与所形成的哌醋甲酯(如果在反应结束时添加)或者与哌醋甲酸(如果在反应开始时添加)反应。所形成的副产物将降低产率并且还可导致需要另外的纯化步骤。
为了克服该问题，优选在反应开始之后添加原酸酯。在一个实施方案中，在反应进行约0.2小时至约50小时后向反应混合物中添加原酸酯。在另一个实施方案中，在反应进行约0.5小时至约25小时后向反应混合物中添加原酸酯。在另一个实施方案中，在反应进行约3小时至约20小时后并且优选在反应进行约20小时后向反应混合物中添加原酸酯。
在某些实施方案中，在添加原酸酯之后，使反应进行约0.2小时至约120小时、或约0.5小时至约25小时、或约1.0小时至约20小时、或约3小时至约10小时、或约2小时至约24小时。
在另一个实施方案中，在反应达到约90％转化率、或约95％转化率、或约98％转化率、或约99％转化率或约99.1％转化率之后，向反应混合物中添加原酸酯以形成哌醋甲酯或哌醋甲酯盐。用于确定转化为哌醋甲酯或哌醋甲酯盐的百分比的方法在本领域中是已知的并且包括例如，使用高效液相色谱(HPLC)。
在添加原酸酯之后，可以对混合物进行精过滤以除去任何不溶性颗粒。
鉴于本公开内容，在酯化过程之后，可以通过本领域中已知的常规方法从反应混合物中分离哌醋甲酯或哌醋甲酯盐。在一些实施方案中，哌醋甲酯的分离可涉及粗产物的沉淀和结晶。这可通过本领域中已知的任何方法来实现：例如通过充分冷却产物混合物以沉淀哌醋甲酯或哌醋甲酯盐，或者通过添加溶剂(即，“反溶剂”，在所述溶剂中哌醋甲酯或其盐具有降低的溶解度)，或者通过产物混合物中的甲醇与溶剂(在所述溶剂中哌醋甲酯或其盐具有降低的溶解度)的部分或完全交换，或者这些方法的组合。也可进行另外的纯化步骤，例如，重结晶。
在一个实施方案中，在添加原酸酯之后，采用部分溶剂交换来从产物混合物中分离哌醋甲酯或其盐。在某些实施方案中，溶剂(反溶剂)选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如C4-20直链或支链烷烃，优选为C5-10直链或支链烷烃。用于溶剂交换的合适的溶剂(反溶剂)的非限制性实例包括：乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔戊醇、环戊醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。优选的溶剂包括：乙醇、异丙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丁醚、苯甲醚、甲苯、庚烷及其混合物。在添加合适的溶剂之后，可以从反应混合物中除去全部或部分剩余的甲醇。可以通过在大气压或减压下蒸馏来除去甲醇。在一个实施方案中，在约70℃于大气压下除去甲醇。在另一个实施方案中，在约40℃于减压下除去甲醇。可以在蒸馏期间或者在已除去一部分甲醇之后同时添加反溶剂。蒸馏过程可以实施一次，或者重复若干次，或者可以在添加反溶剂之后直接分离产物。
可以使用本领域中已知的常规方法将存在于产物混合物中的哌醋甲酯盐转化为哌醋甲酯游离碱。进而可以使用本领域中已知的常规方法将哌醋甲酯游离碱转化为哌醋甲酯的可药用盐。
通过本发明制备的哌醋甲酯或其可药用盐可以通过任何标准途径(包括经口途径、口腔黏膜途径、口腔途径、透皮途径、鼻内途径、舌下途径、阴道途径、直肠途径、肠胃外途径或局部途径)施用于有此治疗需要的对象。可以将根据本发明的方法产生的哌醋甲酯及其可药用盐施用于对象以治疗本领域中已知的可通过施用哌醋甲酯或其可药用盐而治疗的病症，包括注意缺陷多动障碍(ADHD)和发作性睡病(narcolepsy)。哌醋甲酯及其可药用盐可以以一定的剂量施用并且可以根据本领域中已知的给药方案来施用。剂量可以为约0.01mg至约75mg/天。在一个实施方案中，哌醋甲酯或其可药用盐可以以5、10或20mg/天的单次剂量或分开剂量的剂量施用。在另一个实施方案中，采用了约0.001mg至约10mg/kg体重/天的剂量水平。但是，剂量可根据以下发生变化：被治疗对象的年龄、体重和病症、其对药物的个体应答、药物制剂的类型和所选择的施用途径以及在这样的施用的实施期间的时间段和间隔。在一些示例中，低于前述范围之下限的剂量水平可大于适当量，而在其他情况下，可以采用甚至更大的剂量而不引起任何有害副作用，前提是首先将这样的较大剂量分为若干小剂量而用于在全天中施用。
通过本发明制备的哌醋甲酯及其可药用盐可以通过之前所示的任意若干途径单独施用或者与一种或更多种可药用载体或稀释剂联合施用。更特别地，哌醋甲酯及其可药用盐可以以任何的广泛多种不同剂型来施用，并且这些剂型可包括任何的以下形式的多种可药用惰性载体：片剂、胶囊剂、透皮贴剂、锭剂(lozenge)、含片、硬糖、散剂、喷雾剂、乳膏剂、药膏剂(salve)、栓剂、胶冻剂(jelly)、凝胶剂(gel)、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。这样的载体可包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒的有机溶剂。可以将经口药物组合物合适地增甜和/或增香。一般而言，哌醋甲酯及其可药用盐在这样的剂型中以按重量计约5％至约70％的浓度水平存在。
通过本发明制备的哌醋甲酯及其可药用盐还可以与另一种活性剂联合施用。
实施例
现在已一般地描述了本发明，将参照下述实施例来理解本发明，在本文中提供的所述实施例仅出于举例说明的目的，并且除另有指明外，不旨在限制。
实施例1
在41℃至42℃，用氯化氢、原甲酸三甲酯和作为反溶剂的异丙醇来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯：
向60.88gdl-苏式哌醋甲酸中添加甲醇(200mL)和作为HCl来源的HCl气体(30.4g，3.0当量)。在41℃至42℃下20小时之后，通过HPLC确定的转化率为99.1％。一次性添加原甲酸三甲酯(2.0当量)。在41℃至42℃下3.5小时以及在室温下19小时之后，通过卡尔·费歇尔滴定法测量的反应混合物上清液中水为0.34％。通过HPLC确定的转化率为99.8％。在19.9至21.3kPa(150至160托(torr))下蒸馏产物混合物，同时添加异丙醇(200mL)。沸点为37℃至39℃，同时容器(pot)温度为40℃至43℃。经3.5小时收集190mL的馏出物。将反应混合物冷却至2℃，保持30分钟，过滤并用异丙醇(3×75mL)洗涤。在60℃干燥来自过滤的固体以得到作为白色固体的dl-苏式盐酸哌醋甲酯(68.99g，产率为92.0％)。HPLC分析示出纯度＞99.9％。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)久于50个小时。
实施例2
以20℃代替41℃至42℃，使用实施例1的方法合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)大于6天。
实施例3
以20℃代替41℃至42℃，使用实施例1方法，用5当量的氯化氢代替3当量来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)久于6天。
实施例4
以20℃代替41℃至42℃，使用实施例1方法，用6当量的氯化氢代替3当量来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)久于6天。
实施例5
以30℃代替41℃至42℃，使用实施例1方法，用2当量的氯化氢代替3当量来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)久于6天。
实施例6
以30℃代替41℃至42℃，使用实施例1方法，用6当量的氯化氢代替3当量的氢来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯。所得反应混合物稳定(转化率大于99％)久于6天。
实施例7
在19℃至20℃，用氯化氢、原甲酸三甲酯和作为反溶剂的异丙醇来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯：
在20℃至25℃，向无水甲醇(250ml)充入氯化氢气体(33.85g)。用甲醇(50ml)稀释溶液并添加dl-苏式哌醋甲酸(50.88g，4当量)。在19℃至20℃搅拌5天之后，通过HPLC确定的转化率为99.86％。添加原甲酸三甲酯(76mL，3当量)，将反应在40℃加热2小时。在19.9至26.7kPa(150至200托)下实施真空蒸馏，容器温度为38℃至42℃。将馏出物收集为3个级分，在各级分之间添加100mL的干燥异丙醇。将反应混合物冷却至20℃，过滤并用异丙醇(2×100mL)洗涤。在室温下将所得白色固体在真空干燥烘箱中干燥过夜以得到作为白色晶体固体的dl-苏式盐酸哌醋甲酯(58.77g，产率为93.9％，HPLC纯度为99.98％)。
实施例8
在41℃至42℃，用氯化氢、原甲酸三甲酯和作为反溶剂的甲苯来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯：
向50.47g的dl-苏式哌醋甲酸中添加甲醇(200mL)和作为HCl来源的HCl气体(25.2g，3当量)。在41℃至42℃下20小时之后，通过HPLC确定的转化率为99.1％。一次性添加原甲酸三甲酯(2当量)。在41℃至42℃下1小时之后，通过卡尔·费歇尔滴定法测量的上清液中水为0.09％。通过HPLC确定的转化率为99.5％。在41℃至42℃，将反应再搅拌1小时。在29.3至30.6kPa(220至230托)蒸馏反应混合物，同时添加甲苯(200mL)。沸点为37℃至39℃，而容器温度为39℃至41℃。经2.5小时收集210mL的馏出物。通过1HNMR分析，馏出物为4.56∶1mol∶mol(61∶39重量％)甲醇∶甲苯。将反应混合物冷却至2℃，保持1小时，过滤并用甲苯(3×50mL)洗涤。滤液(总计344mL)是两相的，有约10mL的橙色底层。通过1HNMR，顶层为含微量甲醇的甲苯。底层为5∶1mol∶mol甲醇∶甲苯，含微量产物。在60℃干燥固体以得到白色固体(51.09g，产率为91.5％)。HPLC分析示出99.8％的纯度。滤液(底层)示出99.5∶0.5哌醋甲酯∶哌醋甲酸，含甲苯和另一些微量杂质。
实施例9
在42℃至44℃，用乙酰氯/甲醇来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯：
向甲醇(35mL)中添加乙酰氯(137mmol)。添加dl-苏式哌醋甲酸(10.0g，45.6mmol)，将反应在42℃至44℃加热20小时。HPLC示出转化率＞99％。用甲醇稀释，蒸馏并冷却产生10.86g(88％)dl-苏式盐酸哌醋甲酯，纯度为99.8％。
实施例10
在40℃和55℃进行的酯化过程的比较：
在加热2小时之后，移出实施例1的两等份10mL的反应混合物。在密封瓶中于反应区加热该等分。第一等份控制在40℃。第二等份在55℃加热。2小时之后，加热至40℃的小瓶的转化率为87.6％；加热至55℃的小瓶的转化率为94.6％。20小时之后，加热至40℃的小瓶的转化率为99.5％；加热至55℃的小瓶的转化率为97.8％。加热至55℃的小瓶在20小时后打开时形成了显著的压力(MeCl形成)。表1比较了对于在40℃和55℃进行之反应的向哌醋甲酯的转化。如表1所示，在55℃进行的反应(尽管在初始时较快)在20小时之后导致与在40℃进行的反应相比较低的最大转化率。
表1.在40℃和55℃向哌醋甲酯的转化率
实施例11
在40℃和60℃进行的酯化过程的比较：
向甲醇中添加HCl气体来制备4.6M的HCl的甲醇溶液，通过卡尔·费歇尔滴定法测量，得到含17.55重量％的HCl和0.06重量％的水的储存溶液。将12mL的该储存溶液装入四个20mL的小瓶。将4.04g(0.184m0l)的哌醋甲酸装入两个小瓶，并将两个小瓶用作空白。将含哌醋甲酸的一个小瓶和一个空白加热至40℃，将另两个小瓶加热至60℃。如图2所示，在60℃进行的反应(虽然较快)与在40℃进行的反应相比导致较低的最大转化率。通过HPLC，在60℃进行的反应在约9小时之后达到约98.5％的最大转化率。然后，在48小时之后，由于酯水解增加，转化率降至约94％。在40℃进行的反应在约24小时之后达到约99.6％的最大转化率并且在接下来的24小时中仅示出最少的酯水解，以99.5％的转化率结束。
实施例12
在反应开始时添加原甲酸三甲酯的作用：
向甲醇中添加HCl气体来制备4.6M的HCl的甲醇溶液，通过卡尔·费歇尔滴定法测量，得到含17.55重量％的HCl和0.06重量％的水的储存溶液。将8mL的该储存溶液装入四个20mL的小瓶。将2.69g(0.123mol)的哌醋甲酸装入两个小瓶，并将两个小瓶用作空白。将含哌醋甲酸的一个小瓶和一个空白加热至40℃，将另两个小瓶加热至60℃。如图3所示，在反应开始时添加原甲酸三甲酯的反应在各温度均示出非常低的转化率。可能在添加原甲酸三甲酯之前的短时间内已发生了少量转化。观察到了非期望的副反应：哌醋甲酸和哌醋甲酯与原甲酸三甲酯反应形成甲酰胺，尤其是在60℃进行的反应中。
实施例13
在反应开始时添加原甲酸三甲酯的作用：
用基于哌醋甲酸的量的1.25、2.5和5.0当量的TMOF来评价在反应开始时原甲酸三甲酯(TMOF)的添加。在40℃的温度下，向包含2.1当量的HCl(浓度为3mL/g)的反应混合物中添加原甲酸三甲酯。如在表2中所见，在24小时之后，使用1.25当量的TMOF的转化率为64％，并且对于2.5当量和5.0当量的TMOF二者而言，转化率均为8％。该结果示出在反应开始时添加TMOF引起酯化反应的显著抑制。这表明HCl与TMOF反应导致在反应中作为试剂的HCl的损失。随着更少的HCl存在，酯化反应相当程度地变慢。
表2.在反应开始时添加原甲酸三甲酯的向哌醋甲酯的转化率
| TMOF当量 | 24小时后的转化率 |
| 0 | ＞95％ |
| 1.25 | 64％ |
| 2.5 | 8％ |
| 5.0 | 8％ |
实施例14
用氯化氢、原乙酸三甲酯和作为反溶剂的异丙醇通过精过滤来合成dl-苏式盐酸哌醋甲酯：
向无水甲醇(234.6mL)中充入氯化氢(26.74g)。用甲醇(85.5mL)稀释溶液并添加53.61g的dl-苏式哌醋甲酸(3当量于HCl在6体积的甲醇中)。在40℃搅拌21.5小时之后，通过HPLC确定的转化率＞99.00％。经10分钟添加原乙酸三甲酯(61.5mL，2当量)并在5分钟内达到完全溶解。在40℃搅拌2小时之后，精过滤混合物，用30mL甲醇冲洗，并装回到洁净的反应容器中。HPLC示出99.35％的转化率。在19.9kPa(150托)经3.5小时实施真空蒸馏，容器温度为38℃至42℃。将馏出物收集为3个级分，在各级分之间添加107mL异丙醇。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应混合物冷却至2℃至5℃，保持60分钟，过滤并用异丙醇(2×100mL)洗涤。在60℃于真空烘箱中将材料干燥2.5小时以得到白色晶体固体dl-苏式盐酸哌醋甲酯(61.09g，92.6％，HPLC纯度为99.90％)。
实施例15
用氯化氢、原甲酸三甲酯和作为反溶剂的异丙醇来合成d-苏式盐酸哌醋甲酯：
在20℃至25℃经15分钟向干燥甲醇(200mL)中充入氯化氢(13.6g，373mmol，2.2当量)。向该溶液中一次性添加d-苏式盐酸哌醋甲酸(43.2g，169mmol，1.0当量)，接着添加另外的甲醇(23mL，6体积总甲醇基于游离碱)。将反应在35℃加热27小时，此时通过HPLC，转化率为98.81％。在28小时之后，添加原甲酸三甲酯(40.7mL，372mmol，2.2当量)，将反应在40℃搅拌1小时。在真空中蒸馏反应混合物(收集119mL馏出物)并添加异丙醇(100mL)。进一步蒸馏反应混合物(收集65mL馏出物)，添加异丙醇(95mL)。再蒸馏反应混合物(收集25mL馏出物)并冷却至室温。在室温下搅拌3天之后，将浆液冷却至2℃，过滤，用冷(＜10℃)异丙醇(2×100mL)洗涤，并干燥以得到作为白色固体的对映体纯d-苏式哌醋甲酯HCl(43.19g，产率为94.7％，HPLC纯度为99.73％)。
现已完全描述了本发明，本领域普通技术人员将理解可以在条件、制剂和其他参数的广泛和等同的范围内实施本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。本文所引用的全部专利、专利申请和出版物全部通过引用以整体并入本文。
Claims (73)
1.用于制备哌醋甲酯或其盐的方法，其包括：
在低于45℃的反应温度下在反应混合物中，使
(a)哌醋甲酸或其盐；和
(b)甲醇；
(c)在酸催化剂的存在下；
(d)在开始反应之后，添加式R2C(OR3)3的原酸酯，
其中：
R2是氢或C1-C4烷基；并且
R3选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
进行反应，以得到包含哌醋甲酯或其盐的产物混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哌醋甲酸的盐是苏式盐酸哌醋甲酸。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述哌醋甲酯的盐是苏式盐酸哌醋甲酯。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是有机酸或无机酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂选自：硫酸、磷酸、氯化氢和溴化氢。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是氯化氢，包括由添加亚硫酰氯或乙酰氯原位产生的氯化氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度低于43℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述反应温度低于42℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述反应温度低于40℃。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为10℃至45℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应温度为10℃至43℃。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应温度为10℃至42℃。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应温度为10℃至40℃。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为20℃至45℃。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应温度为20℃至43℃。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应温度为20℃至42℃。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应温度为20℃至40℃。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应温度为20℃至30℃。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为30℃至45℃。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应温度为30℃至43℃。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应温度为30℃至42℃。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应温度为30℃至40℃。
23.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为35℃至45℃。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应温度为35℃至43℃。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应温度为35℃至42℃。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应温度为35℃至40℃。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶10至1∶100摩尔当量。
28.根据权利要求27所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶10至1∶55摩尔当量。
29.根据权利要求27所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶10至1∶38摩尔当量。
30.根据权利要求27所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶20至1∶100摩尔当量。
31.根据权利要求30所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶20至1∶55摩尔当量。
32.根据权利要求27所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶20至1∶38摩尔当量。
33.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶9至1∶86摩尔当量。
34.根据权利要求33所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶9至1∶47摩尔当量。
35.根据权利要求33所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为1∶17至1∶33摩尔当量。
36.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶酸催化剂之比为1∶1.1至1∶9摩尔当量。
37.根据权利要求36所述的方法，其中哌醋甲酸∶酸催化剂之比为1∶2至1∶6摩尔当量。
38.根据权利要求1至26和33至35中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为1∶0.1至1∶8摩尔当量。
39.根据权利要求38所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为1∶1.7至1∶5.2摩尔当量。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3是甲基。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述原酸酯是原甲酸三甲酯。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述原酸酯是原乙酸三甲酯。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在共溶剂的存在下发生。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述共溶剂选自：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐95％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐98％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。
47.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐99％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.1至1∶10摩尔当量。
49.根据权利要求48所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.1至1∶6摩尔当量。
50.根据权利要求48所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.1至1∶4摩尔当量。
51.根据权利要求48所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.1至1∶2.5摩尔当量。
52.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.8至1∶10摩尔当量。
53.根据权利要求52所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.8至1∶6摩尔当量。
54.根据权利要求52所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.8至1∶4摩尔当量。
55.根据权利要求52所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶1.8至1∶2.5摩尔当量。
56.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶0.1至1∶9摩尔当量。
57.根据权利要求56所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为1∶0.9至1∶5摩尔当量。
58.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是HCl，并且其中HCl∶原酸酯之比为1∶0.8至1∶10摩尔当量。
59.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是HCl，并且其中HCl∶原酸酯之比为1∶0.8至1∶2摩尔当量。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括从所述产物混合物中分离所述哌醋甲酯或其盐的步骤。
61.根据权利要求60所述的方法，其中通过以下来实施所述分离步骤：(i)通过冷却所述产物混合物；(ii)通过向所述产物混合物中添加溶剂，在所述溶剂中所述哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度；(iii)通过从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇；(iv)通过向所述产物混合物中添加晶种；或者(v)通过(i)至(iv)的任意组合。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述分离步骤包括向所述产物混合物中添加溶剂以使所述哌醋甲酯或其盐从溶液中沉淀出来，在所述溶剂中所述哌醋甲酯或其盐具有降低的溶解度。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述溶剂选自：乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔戊醇、环戊醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。
64.根据权利要求62或63中任一项所述的方法，其还包括：从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇，同时添加所述溶剂。
65.根据权利要求62或63中任一项所述的方法，其还包括：在添加所述溶剂之前从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇。
66.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为15℃至25℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为3M至8M。
67.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为20℃至40℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为2M至6M。
68.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为25℃至35℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为2M至6M。
69.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为10℃至30℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为3M至10M。
70.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为35℃至45℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为1.3M至5M。
71.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为20℃至30℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为3M至6M。
72.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为30℃至40℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为1.3M至6M。
73.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为30℃至40℃，并且其中所述酸催化剂是HCl，且HCl浓度为2M至6M。
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