KR20130115322A - 메틸페니데이트 염산염의 저온합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메틸페니데이트 염산염을 제조하는 과정을 개시한다. 이 과정은 저온에서 산 촉매의 존재하에 메탄올 및 리탈린산의 에스테르화를 수반한다. 이 과정은 임의로 오르토에스테르의 첨가를 포함할 수 있다.

Description

메틸페니데이트 염산염의 저온합성 {LOW-TEMPERATURE SYNTHESIS OF METHYLPHENIDATE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 메틸페니데이트 염산염의 제조 방법을 서술한다. 이 방법은 저온에서 산 촉매의 존재하에서 리탈린산 및 메탄올의 에스테르화를 수반한다. 이 방법은 임의로 오르토에스테르의 첨가를 수반할 수 있다.
메틸페니데이트 (MPD) 및 메틸페니데이트 염산염은 주의력-결핍 과다활동 장애를 가진 어린이의 치료에 널리 사용되는 치료제이다. 메틸페니데이트는 두 개의 키랄 탄소 원자를 포함하고, 따라서 반응식 1에서 보이듯이 메틸페니데이트의 네 개 이성질체가 가능하다. 초기 제제는 모든 네 개의 이성질체, d-트레오 메틸페니데이트, l-트레오 메틸페니데이트, d-에리트로 메틸페니데이트, 및 l-에리트로 메틸페니데이트를 포함한다. 문헌 [Markowitz, J.S., et al., Pharmacotherapy 23:1281-1299 (2003)]. 에리트로 이성질체는 그 후에 그의 부작용과의 연관으로 인하여 제제에서 제외되었다.
반응식 1
Figure pct00001
2002년에 d-트레오 메틸페니데이트 염산염 (덱스메틸페니데이트 염산염, 포칼린(Focalin)®)이 도입될 때까지, 모든 메틸페니데이트의 시판 제형은 d-트레오 메틸페니데이트 및 l-트레오 메틸페니데이트의 50:50 라세미 혼합물을 염산염의 형태로 포함하고 있었다 (리탈린(Ritalin)®, 콘서타(Concerta)®, 메타데이트(Metadate)®, 및 메틸린(Methylin)®). 2007년에, 라세미 d,l-트레오 메틸페니데이트 (데이트라나(Daytrana)®) 함유 경피 패치는 FDA에 허가되었다.
주의력-결핍 과다활동 장애 정신병 치료 효과뿐만 아니라, 바람직하지 않은 승압 및 식욕부진 작용은 주로 d-거울상 이성질체에 있다. 문헌 [Eckerman, D.A., et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 40:875-880 (1991)]. 그러나, 항우울증제로 l-트레오-메틸페니데이트를 개발하기 위한 최근의 노력의 관점에서, 라세미 제제의 l-트레오-메틸페니데이트 이성질체는 반드시 수동적 성분을 나타낼 필요는 없을 것이다. 문헌 [Rouhi, A.M., Chem. Eng. News 81:56-61 (2003)].
메틸페니데이트는 주로 불활성 대사물질 리탈린산 (RA)으로 탈-에스테르화되어 대사된다. dl-트레오 메틸페니데이트의 경구 투여의 약 60-81 %는 탈-에스테르화된 대사물질, dl-트레오 리탈린산으로 소변으로 배출된다. 문헌 [Patrick, K.S., J. Med. Chem. 24:1237-1240 (1981)].
트레오 메틸페니데이트의 제조를 위한 원료로서 트레오- 및 에리트로-α-페닐-2-피페리딘아세트아미드의 라세미 혼합물을 제조하는 합성 방법은 미국 특허 제2,507,631호; 제2,838,519호; 제2,957,880호; 및 제5,936,091호; 및 PCT 국제 특허 공보 제WO 01/27070호에 서술되었다. 이 방법들은 2-클로로피리딘 내 염소의 페닐아세토니트릴로의 친핵성 치환체에서 염기로 나트륨 아미드를 사용하는 것을 포함하며, 다음에 생성된 니트릴이 가수분해되고 PtO2 촉매상에서의 수소첨가에 의해 피리딘 고리가 피페리딘으로 환원되어 에리트로-풍부 α-페닐-2-피페리딘아세트아미드를 얻는데, 이는 그 다음에 트레오-리탈린산의 에피머화, 가수분해, 및 에스테르화를 겪는다. 다르게는, 2-브로모피리딘이 2-클로로피리딘 대신에 사용될 수 있다. 문헌 [Deutsch, H.M., et al., J. Med. Chem. 39:1201-1209 (1996)].
메틸페니데이트의 d-트레오 거울상 이성질체 제조를 위한 몇몇 방법이 문헌에 서술되었다. 효소 분할이 미국 특허 제5,733,756호에 서술되었다. 재결정화/결정화 방법뿐만 아니라, 효소 분할이 국제 특허 공보 제WO 98/25902호에 서술되었다.
미국 특허 제2,957,880호는 대응하는 에리트로 이성질체의 아미드 유도체 분할, 트레오 이성질체로의 전환, 그 다음에 아미드의 대응하는 산으로의 가수분해, 및 메탄올과 생성된 산의 에스테르화를 수반하는 시퀀스를 서술한다. 미국 특허 제6,242,464호에서, d-트레오 거울상 이성질체는 디-아로일타르타르산, 바람직하게는 디톨루오일타르타르산을 이용하여 라세미 트레오 메틸페니데이트를 분할함으로써 만들어진다. 미국 특허 제6,121,453호에서, d-트레오 거울상 이성질체는 (-)-멘톡시아세트산을 이용하여 라세미 트레오 메틸페니데이트를 분할함으로써 만들어진다.
문헌 [Prashad, M., et al., Tetrahedron: Asymmetry 9:2133-2136 (1998)]은 45-50 ℃에서 16 시간 동안 염화 수소 가스와 메탄올에서 리탈린산의 에스테르화를 서술한다. 유리 염기를 염화 수소로 처리하고 그 다음에 결정화하여 d-트레오 메틸페니데이트 염산염을 16 % 수율로 얻었다.
문헌 [Prashad, M., et al., J. Org. Chem. 64:1750-1753 (1999)]은 50 ℃에서 15 시간 동안 염화 수소 가스의 첨가와 메탄올에서 tert-부틸옥시카르보닐 보호된 d-트레오 리탈린산의 에스테르화를 서술한다. 이 반응으로부터, d-트레오 메틸페니데이트 염산염이 70 % 수율로 얻어졌다.
미국 특허 출원 공보 제2005/0171155호는 환류 하에 염화 수소 가스로 포화된 메탄올 약 20 몰당량 중의 dl-리탈린산의 에스테르화를 서술한다. 이 반응으로부터, dl-트레오 메틸페니데이트 염산염이 37 % 수율로 얻어졌다.
미국 특허 출원 공보 제2006/0135777호는 두-단계 발열 과정에서 촉매로서 디메틸포름아미드 및 톨루엔 중의 염화 티오닐을 써서 메탄올과 d-트레오 리탈린산 염산염의 에스테르화를 서술한다. 조 생성물은 정제되어 바람직한 d-트레오 메틸페니데이트 염산염을 73 % 수율로 얻었다.
미국 특허 출원 공보 제2010/0179327호는 메틸페니데이트와 같은 아미노산 에스테르의 제조를 서술한다. 참고문헌은 환류 하에 가열하면서 (60 ℃ 초과 온도) 트레오-α-페닐-α-(2-피페리디닐)아세트산, 메탄올성 HCl, 및 트리메틸 오르토아세테이트를 반응시켜 메틸페니데이트를 만든 것을 설명한다. 91.7 내지 98.5 %의 전환율 및 42.2 내지 95.0 %의 수율이 보고되었다.
리탈린산을 메틸페니데이트 염산염으로 에스테르화하는 더 실용적이고 경제적인 방법이 필요하다.
일 실시양태에서, 본 발명은:
45 ℃ 미만의 반응 온도에서 반응 혼합물 중의
(a) 리탈린산 또는 그의 염; 및
(b) 메탄올;을
(c) 산 촉매 존재하에서;
반응시켜, 메틸페니데이트 또는 그의 염을 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 것
을 포함하는, 메틸페니데이트 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 리탈린산의 염은 트레오 리탈린산 염산염이다.
일 실시양태에서, 메틸페니데이트의 염은 트레오 메틸페니데이트 염산염이다.
일 실시양태에서, 산 촉매는 염화 수소이다.
일 실시양태에서, 반응 온도는 45 ℃ 미만, 바람직하게는 43 ℃ 미만, 더 바람직하게는 42 ℃ 미만, 및 가장 바람직하게는 40 ℃ 미만이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃; 또는 약 20 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃; 또는 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃; 또는 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 40 ℃의 범위이다.
일 실시양태에서, 리탈린산:메탄올의 비는 약 1:10 내지 약 1:100 몰당량이다. 다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염:메탄올의 비는 약 1:9 내지 약 1:86 몰당량이다.
일 실시양태에서, 리탈린산:산 촉매의 비는 약 1:1.1 내지 약 1:9 몰당량이다. 다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염:산 촉매의 비는 약 1:0.1 내지 약 1:8 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은:
(d) 반응을 개시한 이후에, 화학식 R2C(OR3)3의 오르토에스테르를 첨가하는 것
을 추가적으로 포함하고, 상기 화학식에서
R2은 수소 또는 알킬이고; 및
R3은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택된 것인,
위에서 서술된 반응에 따라서 메틸페니데이트 또는 그의 염을 만드는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, R3는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
일 실시양태에서, 오르토에스테르는 트리메틸 오르토포르메이트이다. 다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 트리메틸 오르토아세테이트이다.
다른 실시양태에서, 방법은 반응 혼합물 내에서 반응을 화학적으로 방해하지 않는 조용매를 포함시키는 것을 추가적으로 포함한다. 어떤 실시양태에서, 조용매는 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 C4 -20 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 바람직하게는 C5 -10 직쇄 또는 분지쇄 알칸과 같은 고급 알칸으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 조용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸 t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시양태에서, 오르토에스테르는 리탈린산 또는 그의 염이 메틸페니데이트 또는 그의 염으로 약 95 % 전환 후에, 또는 약 98 % 전환 후에, 또는 약 99 % 전환 후에 첨가된다.
일 실시양태에서, 리탈린산:오르토에스테르의 비는 약 1:1.1 내지 약 1:10 몰당량, 및 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:6 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 리탈린산:오르토에스테르의 비는 약 1:0.1 내지 약 1:9 몰당량, 및 바람직하게는 약 1:0.9 내지 약 1:5 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 배치의 연마 여과는 오르토에스테르를 첨가한 후에 수행된다.
다른 실시양태에서, 메틸페니데이트 또는 그의 염을 만드는 방법은, 상기 메틸페니데이트 또는 그의 염을 생성물 혼합물에서 단리하는 것을 추가적으로 포함한다. 메틸페니데이트 또는 그의 염은 (ⅰ) 생성물 혼합물을 냉각하는 것, (ⅱ) 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염이 감소된 용해도를 가지는 용매를 생성물 혼합물에 첨가하는 것, (ⅲ) 메탄올 또는 메탄올 조용매 혼합물의 적어도 일부를 생성물 혼합물로부터 제거하는 것, (ⅳ) 결정화 씨드를 생성물 혼합물에 첨가하는 것, 또는 (ⅴ) (ⅰ) 내지 (ⅳ)의 임의 조합을 통해 수행되는 것과 같이 메틸페니데이트 또는 그의 염이 용액으로부터 침전되도록 하는 표준 기술을 사용하여 단리될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 단리 단계는 생성물 혼합물에 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염이 감소된 용해도를 가지는 용매 (즉, 반용매(anti-solvent))를 첨가하는 것을 통해 수행되고, 용매는 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 C4 -20 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 바람직하게는 C5 -10 직쇄 또는 분지쇄 알칸과 같은 고급 알칸으로 이루어진 군에서 선택된다. 이러한 용매의 비제한적인 예시는 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-아밀 알콜, 시클로펜탄올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 상기 단리 단계는 전술한 용매의 첨가와 동시에 일어나는 생성물 혼합물에 존재하는 반응 용매 (예를 들어, 조용매가 있거나 없는 메탄올)의 적어도 일부를 제거하는 것을 통해 수행된다.
다른 실시양태에서, 상기 단리 단계는 전술한 용매의 첨가 이전에 반응 용매 (예를 들어, 조용매가 있거나 없는 메탄올)의 적어도 일부를 제거하는 것을 통해 수행된다.
도 1은 25 ℃, 40 ℃, 및 60 ℃에서 72 시간 후에 메탄올 중의 염화 수소 1.57 M 및 3.13 M 용액에서 물의 중량 백분율을 제공한다.
도 2는 60 ℃에서의 리탈린산의 에스테르화와 비교한 40 ℃에서의 리탈린산의 에스테르화 도식 분석이다.
도 3은 (a) 40 ℃에서 및 (b) 60 ℃에서 반응 시작시 트리메틸 오르토포르메이트를 첨가하는 경우, 메틸페니데이트 (MPD)로의 리탈린산 (RA) 에스테르화 도식 분석이다.
본 발명은 산 촉매 존재하에서 리탈린산 및 메탄올을 에스테르화하는 방법을 제공한다. 에스테르화 반응에서 저온의 사용은 안정한 반응 혼합물에서 예상외로 높은 전환 및 수득률을 제공한다는 것을 발견하였다. 안정한 반응 혼합물은 연장된 시간 (즉, 50 시간 이상)이 지나감에 따라 리탈린산으로 도로 돌아가는 유의한 가수분해를 보이지 않는다.
용어 “저온”은 45 ℃ 미만, 바람직하게는 43 ℃ 미만, 더 바람직하게는 42 ℃ 미만, 가장 바람직하게는 40 ℃ 미만을 나타낸다. 용어 “저온”은 또한 약 10 ℃ 내지 약 45 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 43 ℃, 더 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 42 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃; 또는 약 20 ℃ 내지 약 45 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 43 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 42 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃; 또는 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 43 ℃, 더 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 42 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃; 또는 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃, 바람직하게는 약 35 ℃ 내지 약 43 ℃, 더 바람직하게는 약 35 ℃ 내지 약 42 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 35 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위의 온도를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이 온도 범위에서 수행되는데, 이것은 전형적으로 환류 (60 ℃ 이상의 온도) 또는 환류에 가까운 온도 (약 50 ℃ 내지 약 60 ℃)에서 진행되는 공지의 에스테르화 공정에 비해 "저온"이다.
용어 “약”은 제시된 수에서 1 내지 10 % 더하거나 빼는 것으로 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “염”은 개시된 화합물의 모든 염을 포괄하도록 의미한다. 염의 예시는 무기 및 유기 염을 포함한다. 예를 들어, 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틱, 아스파르틱, 알킬술포닉, 아릴술포닉, 악세틸, 벤젠술포닉, 벤조익, 비카르보닉, 비술포릭, 비타르타릭, 부티릭, 칼슘 에데테이트, 캄실릭, 카르보닉, 클로로벤조익, 시트릭, 에데틱, 에디실릭, 에스톨릭, 에실릭, 포르믹, 푸마릭, 글루셉틱, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 글리콜릴아르사닐릭, 헥사믹, 헥실레소르시노익, 히드라바믹, 히드로브로믹, 히드로클로릭, 히드로아이오딕, 히드록시나프토익, 이세티오닉, 락틱, 락토비오닉, 말레익, 말릭, 말로닉, 만델릭, 메탄술포닉, 메틸니트릭, 메틸술포릭, 무식, 무코닉, 나프실릭, 니트릭, 옥살릭, p-니트로메탄술포닉, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 모노히드로겐 포스포릭, 디히드로겐 포스포릭, 프탈릭, 폴리갈락토우로닉, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 숙시닉, 술파믹, 술파닐릭, 술포닉, 술포릭, 타닉, 타르타릭, 및 톨루엔술포닉과 같은 산 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염은 염산염이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “제약학상 허용되는 염”은 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미하며, 각 염은 복용되는 측면에서 복용되는 대상에 임의의 유해하거나 바람직하지 않은 영향을 주지 않고 모 화합물의 활성을 유지하거나, 또는 제약학 분야에서 사람에게 제약학상의 투여 형태의 일부로 복용되었을 때 안정하고 및 효율적인 염으로서 인식된 것이다. 제약학상 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틱, 아스파르틱, 알킬술포닉, 아릴술포닉, 악세틸, 벤젠술포닉, 벤조익, 비카르보닉, 비술포릭, 비타르타릭, 부티릭, 칼슘 에데테이트, 캄실릭, 카르보닉, 클로로벤조익, 시트릭, 에데틱, 에디실릭, 에스톨릭, 에실릭, 포르믹, 푸마릭, 글루셉틱, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 글리콜릴아르사닐릭, 헥사믹, 헥실레소르시노익, 히드라바믹, 히드로브로믹, 히드로클로릭, 히드로아이오딕, 히드록시나프토익, 이세티오닉, 락틱, 락토비오닉, 말레익, 말릭, 말로닉, 만델릭, 메탄술포닉, 메틸니트릭, 메틸술포릭, 무식, 무코닉, 나프실릭, 니트릭, 옥살릭, p-니트로메탄술포닉, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 모노히드로겐 포스포릭, 디히드로겐 포스포릭, 프탈릭, 폴리갈락토우로닉, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 숙시닉, 술파믹, 술파닐릭, 술포닉, 술포릭, 타닉, 타르타릭, 및 톨루엔술포닉과 같은 산 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제약학상 허용되는 염은 염산염이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “알킬”은 직쇄 및 분지쇄 모두인 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 의미한다. 보편적인 C1-C10 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-에틸헥실, 1,4-디메닐펜틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 알킬은 메틸이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “할로알킬”은 본 명세서에서 정의되었듯이 알킬기 치환체를 의미하고, 상기 하나 이상 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 보편적인 할로알킬기는 그중에서도 특히 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “시클로알킬”은 3개 내지 10개, 바람직하게는 3개 내지 8개, 및 가장 바람직하게는 3개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 포화된 시클릭 알킬을 의미한다. 시클로알킬기의 예시는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴”은 6개 내지 14개 탄소를 고리 부분에 포함하는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 방향족기를 의미한다. 보편적인 아릴기는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2,4-디메틸-3-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 1-나프틸, 3-아미노-나프틸, 2-메틸-3-아미노-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4,6-디메톡시-2-나프틸, 인다닐, 비페닐, 펜안트릴, 안트릴, 및 아세나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아랄킬”은 수소 원자를 대체하여 벤질, 페닐에틸, 또는 2-나프틸메틸과 같은 아릴 치환기를 가지는 직쇄 및 분지쇄 모두인 C1-C8 알킬기를 의미한다.
특별한 언급이 없는 한, “리탈린산” 및 “메틸페니데이트”에 대한 언급은 각각, 각 화합물의 모든 네 개의 광학 이성질체를 포함한다. 특정 이성질체가 고려될 때, 이성질체는 구체적으로, 예를 들어, d-트레오 메틸페니데이트 또는 l-트레오 메틸페니데이트와 같이 언급한다. 합쳐진 트레오 이성질체는 간단히 "트레오"로 또는 "dl-트레오" 리탈린산 또는 "dl-트레오" 메틸페니데이트로 언급될 수 있다.
본 발명의 과정은, 다양한 실시양태에서, 산 촉매의 존재하에서 조용매와 함께 또는 없이 리탈린산 또는 그의 염과 메탄올이 반응하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 메탄올은 건조 메탄올, 또는 5 중량% 미만의, 바람직하게는 1 중량% 미만의, 바람직하게는 0.5 중량% 미만의, 더 바람직하게는 미만의 바람직하게는 0.2 중량% 미만의, 보다 더 바람직하게는 미만의 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 수분 함량을 갖는 무수 메탄올이다.
반응식 2
Figure pct00002
반응식 3
Figure pct00003
dl-트레오 및 d-트레오 리탈린산의 에스테르화는 반응식 2 및 3에 각각 도시되었다. 첫번째 단계, 양성자 이동은 매우 빠르게 일어나며, 산성 반응 조건하에서, 비가역적이다. 두번째 단계, 메탄올과의 에스테르화는 생성된 에스테르 당량 당 물 1 당량의 생성 하에서 일어난다. 에스테르화 반응은 가역적이고, 정의된 조건 하에서 반응은 평형에 도달할 것이다. 평형은 예를 들어, 메탄올 농도를 증가시키고/시키거나 반응물 생성물로부터 물을 제거함으로써 생성물 방향으로 이동될 것이다. 그러나, 반응하는 동안 물 농도의 증가는 평형이 도로 출발 물질 쪽으로 돌아오게 이동을 야기하며 부분적으로 에스테르 가수분해를 야기할 것이다. 물이 출발 물질 방향으로 평형을 이동시킬 것이기 때문에, 반응은 바람직하게는 메탄올 중의 무수 염화 수소와 함께 수행된다. 그러나, 무수 염화 수소는 메탄올과 반응하며 염화 메틸 및 물을 만든다. 이런 염화 수소 분해의 속도는 대부분 반응 온도에 의존하며, 보다 적게는 염화 수소 농도에 의존한다; 더 높은 온도에서, 분해 속도는 증가하며 물은 더 빠르게 생성된다. 따라서, 더 높은 온도에서 수행되는 에스테르화 반응은 - 염화 수소의 분해로 인하여 생성된 추가적인 물 때문에 - 출발 물질 방향으로 평형 이동을 야기할 것이며, 따라서 결국 시간이 지남에 따라 저온에서 수행되는 반응에 비하여 리탈린산의 메틸페니데이트로의 낮은 전환을 야기할 것이다.
메탄올의 과량은 보편적으로 반응에서 사용된다. 일 실시양태에서, 리탈린산 및 메탄올은 약 1:10 내지 약 1:100 몰당량, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:55 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:38 몰당량 범위의 리탈린산:메탄올 비로 함께 첨가될 수 있다. 다른 바람직한 실시양태는 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:100 몰당량, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:55 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:38 몰당량 범위의 리탈린산:메탄올 비를 사용한다. 다른 실시양태에서, 리탈린산:메탄올 비는 약 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 또는 1:45 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염 및 메탄올은 바람직하게는 약 1:9 내지 약 1:86 몰당량, 바람직하게는 약 1:9 내지 약 1: 47 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:17 내지 약 1:33 몰당량 범위의 리탈린산 염산염:메탄올 비로 함께 첨가될 수 있다. 다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염:메탄올 비는 약 1:13, 1:17, 1:21, 1:30, 1:39, 또는 1:44 몰당량이다.
산 촉매는 반응을 촉매하기에 충분한 양으로 이용된다. 산 촉매는 또한 반응의 부산물로 생긴 물에 대한 건조제 또는 탈수제 역할을 할 수 있다. 산 촉매는 유기산 또는 무기산이 될 것이다. 이러한 산은, 이에 제한되지는 않으나 황산 (H2SO4), 인산 (H3PO4), 염화 수소 (HCl), 및 브로민화 수소(HBr)를 포함한다. 산 촉매의 바람직한 실시양태는 염화 수소 또는 브로민화 수소이고, 상기 염화 수소는 가장 바람직한 산 촉매이다. 산 촉매는 반응 생성물에 HCl과 같은 기체를 버블링하여 도입될 것이다. 산 촉매는 또한 리탈린산 또는 리탈린산 염산염의 첨가 전에 계내(in situ)에서 염화 티오닐 또는 염화 아세틸과 같은 산 염화물을 알콜 함유 혼합물에 첨가함으로써 생성될 것이다. 본 개시내용의 관점에서, 당업자는 이런 것들 및 에스테르화 반응을 촉매할 수 있지만, 다른 반응은 화학적으로 방해하지 않는 다른 유사한 산에 익숙할 것이다.
일 실시양태에서, 리탈린산 및 산 촉매는 약 1:1.1 내지 약 1:9 몰당량, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:6 몰당량 범위의 리탈린산:산 촉매 비로 함께 첨가된다. 다른 실시양태에서, 리탈린산:산 촉매 비는 약 1:1.1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 또는 1:6 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염 및 산 촉매는 약 1:0.1 내지 약 1:8 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.7 내지 약 1:5.2 몰당량 범위의 리탈린산 염산염: 산 촉매 비로 함께 첨가된다. 다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염:산 촉매 비는 약 1:0.1, 1:1.7, 1:2.6, 1:3.4, 1:3.9, 1:4.3, 1:4.7, 또는 1:5.2 몰당량이다.
일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 반응을 화학적으로 방해하지 않는 추가적인 비-반응성 조용매를 포함할 것이다. 어떤 실시양태에서, 조용매는 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 C4 -20 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 바람직하게는 C5 -10 직쇄 또는 분지쇄 알칸과 같은 고급 알칸으로 이루어진 군에서 선택된다. 비반응성 조용매의 비제한적인 예시는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸 t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 및 그의 혼합물을 포함한다. 비반응성 조용매의 바람직한 예시는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디부틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 헵탄, 및 그의 혼합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 반응 혼합물에 오르토에스테르의 첨가를 추가적으로 포함한다. 오르토에스테르는 반응 혼합물에서 물 및 염화 수소를 제거하는 역할을 하고, 그렇게 하여 HCl과 메탄올 사이의 반응으로부터 추가적인 물이 생기지 않는 안정한 혼합물을 생성한다. 일부 실시양태에서, 오르토에스테르는 R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸일 것이며, 및 R3는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 아랄킬, 및 바람직하게는 C1-C4 알킬일 것인 화학식 R2C(OR3)3을 특징으로 한다. 일 실시양태에서, 오르토에스테르는 트리메틸 오르토포르메이트이다. 다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 트리메틸 오르토아세테이트이다.
일 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응 혼합물에 약 1:1.1 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:6 몰당량, 더 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:4 몰당량, 및 보다 더 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:2.5 몰당량 범위의 리탈린산:오르토에스테르 비로 첨가될 수 있다. 다른 실시양태에서, 리탈린산:오르토에스테르 비는 약 1:1.8 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:6 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:4 몰당량, 및 보다 더 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:2.5 몰당량 범위이다. 다른 실시양태에서, 리탈린산:오르토에스테르 비는 약 1:1.1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 또는 1:6 몰당량이다.
다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응 혼합물에 약 1:0.1 내지 약 1:9 몰당량, 바람직하게는 약 1:0.9 내지 약 1:5 몰당량 범위의 리탈린산 염산염:오르토에스테르 비로 첨가될 수 있다. 다른 실시양태에서, 리탈린산 염산염:오르토에스테르 비는 약 1:0.1, 1:1.3, 1:1.7, 1:2.6, 1:3.4, 1:3.9, 1:4.3, 1:4.7, 또는 1:5 몰당량이다.
오르토에스테르의 양은 반응이 시작할 때 유리 산 촉매, 바람직하게는 HCl의 양에 정비례한다. 일 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응 혼합물에 약 1:0.8 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:0.8 내지 약 2 몰당량, 더 바람직하게는 약 1:0.8 내지 약 1:2 몰당량 범위의 산 촉매:오르토에스테르 비로 첨가될 수 있다. 다른 실시양태에서, 산 촉매:오르토에스테르 비는 약 1:0.8, 1.1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 1.6 몰당량이다. 일 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응 혼합물에 약 1:0.8 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:0.8 내지 약 1:2 몰당량 범위의 HCl:오르토에스테르 비로 첨가될 수 있다. 다른 실시양태에서, HCl:오르토에스테르 비는 약 1:0.8, 1.1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 1.6 몰당량이다.
메틸페니데이트 반응에서, 염화 수소의 염화 메틸 및 물로의 분해는 전환 속도에 영향을 미칠 것이다. 분해 과정을 더 이해하기 위해서, 갓 만들어진 메탄올성 염화 수소 용액을 24 시간 주기로 관찰하였고 물 함량을 칼 피셔 적정법(Karl Fischer titration)으로 측정하였다 (도 1 참조). 도 1에서 보이듯이, 60 ℃에서 72 시간 후에 메탄올 중의 염화 수소의 3.13 M 용액 내 물의 양은 10.7 wt%이고 메탄올 중의 염화 수소의 1.57 M 용액 내 물의 양은 7.7 wt%이다. 이러한 물 함량의 증가는 리탈린산으로 도로 돌아가는 평형의 극적인 이동을 유발할 것으로 예상된다. 이러한 효과는 더 고온에서 더 심하다. 반대로, 40 ℃에서 72 시간 후에 4.9 wt% 물이 메탄올 중의 염화 수소의 3.13 M 용액에서 만들어졌고 1.92 wt% 물이 메탄올 중의 염화 수소의 1.57 M 용액에서 만들어졌다. 또한, 25 ℃에서 72 시간 후에 물 함량은 1.5 wt% (3.13M) 및 0.6% (1.57 M)이다. 따라서, 도 1에서 입증되었듯이, 생성된 물의 양은 온도 및 염화 수소 농도에 따라 달라진다; 저온에서 높은 염화 수소 농도가 허용될 수 있고, 낮은 염화 수소 농도에서 고온이 허용될 수 있다.
물 함량은 에스테르화 평형에 영향을 미치는 것으로 예상되기 때문에, 40 ℃에서 반응이 더 느려질 수 있으나, 60 ℃에서의 반응과 비교하여 더 높은 전환 속도로 진행된다고 가정한다. 이 가설을 확인하기 위해, 두 반응을 40 ℃ 및 60 ℃ 에서 그 외에는 동일한 조건으로 수행하였다.
도 2에서 보이듯이, 60 ℃에서 한 반응은 약 다섯 시간 후에 최대 전환 속도에 도달하였다. 60 ℃에서 약 다섯 시간 후에, 메틸페니데이트가 형성되는 것보다 더 빠른 속도로 가수분해되기 때문에 평형 반응의 전환 속도는 역전된다. 반대로, 40 ℃에서 한 반응은 적어도 50 시간 동안 안정한 99 % 전환 결과를 보인다. 위에서 서술하였듯이, 60 ℃에서 수행한 반응은 메탄올 중의 염화 수소의 분해 (물 및 염화 메틸을 형성)로 인하여 더 많은 물을 형성하는 결과를 보이고, 바람직한 생성물로부터 멀어지도록 반응의 평형이 이동하는 결과를 보인다.
상업적 규모의 생성은 수 일까지로 확장된 보유 및 공정 시간을 수반할 것이기 때문에, 연장된 시간에 걸쳐 생성물이 유지되거나 반응이 시행되는 때 안정하게 지속되는 높은 전환 속도를 달성하고 유지하는 반응 혼합물을 야기하는 방법을 사용하는 것은 매우 바람직하다. 또한, 높은 전환 속도 (예를 들어 > 98 %)는 생성물을 정제하는 추가적인 단계의 필요성을 감소시킨다. 정제 단계의 첨가는 수득률을 낮출 뿐만 아니라, 공정 단계 및 시간을 추가하고, 이는 대량으로 수행될 때 비용을 현저하게 증가시킬 수 있다.
에스테르화 반응의 속도는 반응 온도 및 염화 수소 농도에 따라 달라진다; 고온 및 높은 염화 수소 농도에서, 반응 속도는 증가한다. 역으로, 저온에서 한 에스테르화 반응은 더 느린 반응 속도를 야기할 것이다.
고온 (>50 ℃)에서, 반응 속도는 높지만, 생성된 혼합물은 연장된 시간 (예를 들어, 약 48 내지 약 144 시간)이 지남에 따라 안정하지 않지만, 저온 (<10 ℃)에서, 반응 혼합물은 연장된 시간이 지남에 따라 안정하지만, 매우 낮은 반응 속도로 진행된다.
바람직한 공정 조건하에서, 반응 속도는 공정 시간을 최소화시키기에 충분히 빠른 반면, 잠재적인 공정 지연을 보상하기에 충분히 낮은 속도로 에스테르 가수분해를 유지한다.
일반적으로, 반응 조건은 45 ℃ 미만, 또는 43 ℃ 미만, 또는 42 ℃ 미만, 또는 40 ℃ 미만의 온도에서 반응하는 것을 포함한다. 반응 조건은 또한 약 0 ℃ 내지 45 ℃ 미만, 또는 약 5 ℃ 내지 45 ℃ 미만, 또는 약 5 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 45 ℃ 미만, 또는 약 10 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 45 ℃ 미만, 또는 약 20 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 45 ℃ 미만, 또는 약 30 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도를 포함할 수 있다.
도 1에서 보이듯이, 반응 온도 및 HCl의 농도는 밀접한 관련이 있다. 일 실시양태에서, 반응 온도는 약 5 ℃ 내지 약 15 ℃이고, HCl 농도는 약 4 M 내지 약 10 M, 또는 약 5 ℃ 내지 약 40 ℃이고, HCl 농도는 약 1.3 M 내지 약 10 M이다.
다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃이고, HCl 농도는 약 3 M 내지 약 8 M, 또는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃이고, HCl 농도는 약 2 M 내지 약 6 M이다.
다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃이고, HCl 농도는 약 2 M 내지 약 6 M, 또는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃이고, HCl 농도는 약 3 M 내지 약 10 M이다.
다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃이고, HCl 농도는 약 1.3 M 내지 약 5 M, 또는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃이고, HCl 농도는 약 3 M 내지 약 6 M이다.
다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃이고, HCl 농도는 약 1.3 M 내지 약 6 M, 바람직하게는 약 2 M 내지 약 6 M이다.
반응은 메틸페니데이트 또는 그의 염으로의 리탈린산 또는 그의 염의 전환을 달성하는데 필요한 임의의 시간 동안 진행될 것이다. 일 실시양태에서, 반응은 약 0.5 내지 약 100 시간 동안 진행된다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 4 내지 약 72 시간 동안 진행된다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 6 내지 약 48 시간 동안 진행된다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 15 내지 약 30 시간 동안 진행된다.
본 발명의 다른 측면에서, 에스테르화 반응이 시작할 때 오르토에스테르의 첨가는 메틸페니데이트로의 전환을 저해한다는 것이 예상하지 못하게 밝혀졌다. 오르토에스테르는 생성된 물과 반응할 뿐만 아니라, 산 촉매와도 반응할 것이다. 따라서, 반응이 시작할 때 오르토에스테르를 첨가하는 것은 산 촉매를 반응으로부터 제거한다. 도 3은 (a) 40 ℃ 대 (b) 60 ℃에서 반응하는 경우, 반응이 시작할 때 트리메틸 오르토포르메이트를 첨가한 결과를 보여준다. 밝혀졌듯이, 트리메틸 오르토포르메이트를 반응이 시작할 때 넣은 반응은 어떤 온도에서도 거의 전환을 보이지 않았고, 추가적인 부산물이 60 ℃에서 생겼다.
반응식 4
Figure pct00004
트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 또는 트리메틸 오르토아세테이트 (TMOA)와 리탈린산의 에스테르화에서 생긴 부산물이 반응식 4에 도시되었다. 리탈린산의 양과 관련하여 오르토에스테르 과량의 사용은 잉여의 오르토에스테르를 생성된 메틸페니데이트 (반응의 종료시에 첨가된 경우) 또는 리탈린산 (반응의 시작시에 첨가된 경우)과 반응하도록 한다. 생성된 부산물은 수득률을 감소시킬 것이고 또한 추가적인 정제 단계를 필요로 하는 결과를 야기할 것이다.
이러한 문제를 극복하기 위하여, 오르토에스테르는 바람직하게는 반응이 시작된 이후에 첨가된다. 일 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응이 약 0.2 내지 약 50 시간 동안 진행된 후에 반응 혼합물에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응이 약 0.5 내지 약 25 시간 동안 진행된 후에 반응 혼합물에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 반응이 약 3 내지 약 20 시간 동안 진행된 후에, 및 바람직하게는 반응이 약 20 시간 동안 진행된 후에 반응 혼합물에 첨가된다.
어떤 실시양태에서, 오르토에스테르를 첨가한 후에, 반응이 약 0.2 내지 약 120 시간, 또는 약 0.5 내지 약 25 시간 동안, 또는 약 1.0 내지 약 20 시간 동안, 또는 약 3 내지 약 10 시간 동안, 또는 약 2 내지 약 24 시간 동안 진행되도록 한다.
다른 실시양태에서, 오르토에스테르는 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염을 형성하도록 반응이 약 90 % 전환, 또는 약 95 % 전환, 또는 약 98 % 전환, 또는 약 99 % 전환, 또는 약 99.1 % 전환에 도달한 이후에 반응 혼합물에 첨가된다. 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염으로의 퍼센트 전환을 결정하는 방법은 당업계에 알려져있고, 예를 들어, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)의 사용을 포함한다.
오르토에스테르의 첨가 이후에, 혼합물은 임의의 불용성 입자를 제거하도록 연마 여과될 것이다.
에스테르화 공정 이후에, 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염은 개시내용의 관점에서 당업계에 알려진 종래의 방법으로 반응 혼합물로부터 단리될 것이다. 일부 실시양태에서, 메틸페니데이트의 단리는 조생성물의 침전 및 석출을 수반할 것이다. 이는 예를 들어, 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염을 침전하도록 충분하게 생성물 혼합물을 냉각시키거나, 메틸페니데이트 또는 그의 염이 감소된 용해도를 갖는 용매 (즉, 반용매)를 첨가하거나, 또는 메틸페니데이트 또는 그의 염이 감소된 용해도를 갖는 용매와 생성물 혼합물 중의 메탄올이 부분적으로 또는 완전히 교환하거나, 또는 이런 방법들을 조합하는 것과 같이 당업계에 알려진 임의의 방법으로 달성될 것이다. 정제의 추가적인 단계는 또한 예를 들어, 재결정화처럼 수행될 것이다.
일 실시양태에서, 메틸페니데이트 또는 그의 염은 부분 용매 교환을 사용한 오르토에스테르를 첨가한 이후에 생성물 혼합물로부터 단리된다. 어떤 실시양태에서, 용매 (반용매)는 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 C4 -20 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 바람직하게는 C5 -10 직쇄 또는 분지쇄 알칸과 같은 고급 알칸으로 이루어진 군에서 선택된다. 용매 교환을 위한 적합한 용매 (반용매)의 비제한적인 예시는 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-아밀 알콜, 시클로펜탄올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디부틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 헵탄, 및 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 용매를 첨가한 이후에, 전부 또는 일부의 남아있는 메탄올은 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다. 메탄올은 대기압에서 또는 감압 하에서 증류로 제거될 것이다. 일 실시양태에서, 메탄올은 대기압에서 약 70 ℃에서 제거된다. 다른 실시양태에서, 메탄올은 감압에서 약 40 ℃에서 제거된다. 반용매는 증류 과정 동안 동시에 또는 약간의 메탄올이 이미 제거된 후에 첨가될 수 있다. 증류 과정은 한번 또는 여러 번 반복하여 시행될 것이거나, 또는 반용매를 첨가한 후에 생성물이 직접적으로 단리될 수 있다.
생성물 혼합물에 존재하는 메틸페니데이트 염은 당업계에 알려진 종래의 방법을 사용하여 메틸페니데이트 유기 염기로 전환될 수 있다. 메틸페니데이트 유리 염기는 결국에는 당업계에 알려진 종래의 방법을 사용하여 메틸페니데이트의 제약학상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명으로 만들어진, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 경구, 입점막, 협측, 경피, 비측, 설하, 질, 직장, 비경구적, 또는 국소 경로를 포함하는 임의의 보통의 경로를 통하여 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 것이다. 본 발명의 방법에 따라 만들어진, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 주의력-결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 기면증을 포함하는, 메틸페니데이트 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 복용으로 치료 가능하다고 당업계에 알려진 상태를 치료하도록 환자에게 투여될 것이다. 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 당업계에 알려진 용량 및 투약법에 따라서 투여될 것이다. 용량은 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위일 것이다. 일 실시양태에서, 메틸페니데이트 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 하루에 5, 10, 또는 20 mg를 1회 또는 분할 용량으로 투여될 것이다. 다른 실시양태에서, 하루에 체중의 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위의 용량 레벨이 이용된다. 그러나 치료받는 환자의 나이, 체중, 및 상태, 그 또는 그녀의 약물에 대한 반응, 제약 제제 및 선택된 복용 경로, 및 이러한 복용이 수행되는 기간 및 간격에 따라서 다양한 용량이 나타날 수 있다. 일부 예시에서, 전술한 범위의 하한 미만의 용량 레벨은 충분하고도 남을 것이지만, 다른 경우에서 만약 더 많은 용량이 하루 전체에 걸친 복용을 위한 몇회의 소 용량으로 먼저 분할된다면 임의의 해로운 부작용을 유발하지 않고 보다 더 높은 용량이 이용될 것이다.
본 발명으로 만들어진, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 단독으로 또는 하나 이상의 제약학상 허용되는 운반체 또는 희석제와 함께 기존에 언급된 임의의 몇몇 경로로 복용될 것이다. 더 구체적으로, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 매우 다양한 임의의 상이한 투여 형태로 복용될 것이고, 이들은 무엇보다도 정제, 캡슐, 경피 패치, 로젠지(lozenge), 트로키, 딱딱한 캔디, 가루, 스프레이, 크림, 샐브(salve), 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭서, 시럽의 형태로 임의의 다양한 제약학상 허용되는 비활성 운반체를 포함할 것이다. 이러한 운반체는 고체 희석제 또는 충전제, 살균한 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함할 것이다. 경구 제약 조성물은 적합하게 감미되고/되거나 착향될 수 있다. 일반적으로, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위인 농도 레벨로 이러한 용량 형태에 제공된다.
본 발명으로 만들어진, 메틸페니데이트 및 그의 제약학상 허용되는 염은 또한 다른 활성 성분과 함께 투여될 것이다.
실시예
지금까지 일반적으로 본 발명을 서술하였는데, 본 명세서에서 단지 예시의 목적으로 제공되고 다른 명시가 없는 한 제한하려는 의도가 아닌 다음의 실시예를 참고로 하여 본 발명이 이해될 것이다.
실시예 1
41-42 ℃에서 염화 수소, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 반용매로서 이소프로판올을 이용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
60.88 g dl-트레오 리탈린산에 메탄올 (200 mL) 및 HCl 공급원으로서 HCl 기체 (30.4 g, 3.0 eq)를 첨가하였다. 41-42 ℃에서 20 시간 후에, HPLC로 측정된 전환은 99.1 %이었다. 트리메틸 오르토포르메이트 (2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 41-42 ℃에서 3.5 시간 후에 및 실온에서 19 시간 후에, 반응 혼합물 상등액은 칼 피셔 적정법에 의해 측정시 0.34 %이었다. HPLC로 측정시 전환은 99.8 %이었다. 이 생성물 혼합물을 19.9-21.3 kPa (150-160 torr)에서 증류하였고, 그 동안 이소프로판올 (200 mL)을 동시에 첨가하였다. 끓는점은 37-39 ℃인 반면에, 포트 온도는 40-43 ℃이었다. 190 mL의 증류물을 3.5 시간에 걸쳐 모았다. 반응 혼합물을 30 분 동안 2 ℃로 냉각하였고, 여과하고, 이소프로판올 (3 x 75 mL)로 세척하였다. 여과로부터 고체를 60 ℃에서 건조하였고 흰색 고체인 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염을 얻었다 (68.99 g, 92.0 % 수득률). HPLC 분석은 >99.9 % 순도를 보였다. 생성된 반응 혼합물은 50 시간 이상 동안 안정했다 (99 % 이상 전환).
실시예 2
41-42 ℃ 대신에 20 ℃에서 실시예 1의 과정을 사용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성. 생성된 반응 혼합물은 6 일 이상 동안 안정하였다 (99 % 이상 전환).
실시예 3
41-42 ℃ 대신에 20 ℃에서 및 3 당량 대신에 5 당량의 염화 수소와 실시예 1의 과정을 사용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성. 생성된 반응 혼합물은 6 일 이상 동안 안정하였다 (99 % 이상 전환).
실시예 4
41-42 ℃ 대신에 20 ℃에서 및 3 당량 대신에 6 당량의 염화 수소와 실시예 1의 과정을 사용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성. 생성된 반응 혼합물은 6 일 이상 동안 안정하였다 (99 % 이상 전환).
실시예 5
41-42 ℃ 대신에 30 ℃에서 및 3 당량 대신에 2 당량의 염화 수소와 실시예 1의 과정을 사용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성. 생성된 반응 혼합물은 6 일 이상 동안 안정하였다 (99 % 이상 전환).
실시예 6
41-42 ℃ 대신에 30 ℃에서 및 3 당량의 수소 대신에 6 당량의 염화 수소와 실시예 1의 과정을 사용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성. 생성된 반응 혼합물은 6 일 이상 동안 안정하였다 (99 % 이상 전환).
실시예 7
19-20 ℃에서 염화 수소, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 반용매로서 이소프로판올을 이용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
20-25 ℃에서 염화 수소 기체 (33.85 g)로 건조 메탄올 (250 mL)을 채웠다. 용액을 메탄올 (50 mL)로 희석하였고 dl-트레오 리탈린산 (50.88 g, 4 eq)으로 채웠다. 19-20 ℃에서 5 일 저은 후에, HPLC로 측정된 전환은 99.86 %이었다. 트리메틸 오르토포르메이트 (76 mL, 3 eq)를 첨가하였고 반응을 40 ℃에서 2 시간 가열하였다. 진공 증류를 38-42 ℃의 포트 온도로, 19.9-26.7 kPa (150-200 torr)에서 수행하였다. 증류물을 세 분획에서 모았고, 100 mL의 건조 이소프로판올을 각 분획 사이에 채웠다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하였고, 여과하고, 이소프로판올 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 생성된 흰색 고체를 실온에서 진공 건조 오븐 내에서 밤새 건조시켰고 흰색 결정성 고체인 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염을 얻었다 (58.77 g, 93.9 % 수득률, 99.98 % HPLC 순도).
실시예 8
41-42 ℃에서 염화 수소, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 반용매로서 톨루엔을 이용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
50.47 g dl-트레오 리탈린산에 메탄올 (200 mL) 및 HCl 공급원으로서 HCl 기체 (25.2 g, 3 eq)를 첨가하였다. 41-42 ℃에서 20 시간 후에, HPLC로 측정된 전환은 99.1 %이었다. 트리메틸 오르토포르메이트 (2 eq)를 한번에 첨가하였다. 1 시간 후에 41-42 ℃에서, 상등액은 칼 피셔 적정법에 의해 측정시 0.09 % 물이었다. HPLC로 측정시 전환은 99.5 %이었다. 반응을 41-42 ℃에서 추가적으로 한 시간 젓도록 하였다. 이 반응 혼합물을 29.3-30.6 kPa (220-230 torr)에서 증류하였고, 그 동안 톨루엔 (200 mL)을 동시에 첨가하였다. 끓는점은 37-39 ℃인 반면에, 포트 온도는 39-41 ℃이었다. 210 mL의 증류물을 2.5 시간에 걸쳐 모았다. 증류물은 1H NMR 분석에 따르면 4.56:1 mol:mol (61:39 wt%) 메탄올:톨루엔이었다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 2 ℃로 냉각하였고, 여과하고, 톨루엔 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 여과물은 (총 344 mL) 이상(biphasic)으로, 약 10 mL의 주황색 하부층이었다. 상부층은 1H NMR에 따르면 미량의 메탄올을 가지는 톨루엔이었다. 하부층은 미량의 생성물을 가지는 5:1 mol:mol 메탄올:톨루엔이었다. 고체를 60 ℃에서 건조하였고 흰색 고체를 얻었다 (51.09 g, 91.5 % 수득률). HPLC 분석은 99.8 % 순도를 보였다. 여과물 (하부층)은 톨루엔 및 다른 미량의 불순물을 갖는 99.5:0.5 메틸페니데이트:리탈린산이었다.
실시예 9
42-44 ℃에서 염화 아세틸/메탄올을 이용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
염화 아세틸 (137 mmol)을 메탄올 (35 mL)에 첨가하였다. Dl-트레오 리탈린산 (10.0 g, 45.6 mmol)을 첨가하였고 반응을 42-44 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. HPLC는 >99 % 전환을 보였다. 메탄올로 희석, 증류, 및 냉각하여 99.8 % 순도를 가지는 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염 10.86 g (88 %) 얻었다.
실시예 10
40 ℃ 및 55 ℃에서의 에스테르화 과정의 비교:
실시예 1의 반응 혼합물의 두 개의 10 mL 분취액을 2 시간 가열 후에 제거하였다. 분취액을 밀봉된 바이알 내 반응 블록상에서 가열하였다. 첫번째는 40 ℃에서 조절했다. 두번째는 55 ℃에서 가열했다. 2 시간 후에, 40 ℃로 가열된 바이알의 전환은 87.6 %이었다; 55 ℃로 가열된 바이알의 전환은 94.6 %이었다. 20 시간 후에, 40 ℃로 가열된 바이알의 전환은 99.5 %이었다; 55 ℃로 가열된 바이알의 전환은 97.8 %이었다. 55 ℃로 가열된 바이알은 20 시간 후 개봉했을 때 현저한 압력 빌드업 (MeCl 형성)을 가졌다. 표 1은 40 ℃ 및 55 ℃에서 한 반응에 대하여 메틸페니데이트로의 전환을 비교한다. 표 1에서 보이듯이, 비록 초반에는 더 빠르지만, 20 시간 후에 40 ℃에서 한 반응보다 55 ℃ 반응이 더 낮은 최대 전환을 야기하였다.
Figure pct00005
실시예 11
40 ℃ 및 60 ℃에서의 에스테르화 과정의 비교:
기체상 HCl을 메탄올에 넣어서 칼 피셔 적정법으로 측정시 17.55 wt%의 HCl 및 0.06 wt%의 물을 포함하는 저장 용액을 얻어서 4.6 M 메탄올성 HCl 용액을 제조했다. 네 개의 20 mL 바이알을 이 저장 용액 12 mL로 채웠다. 두 바이알을 4.04 g (0.184 mol)의 리탈린산으로 채웠고, 두 바이알을 대조군으로 사용하였다. 리탈린산이 담긴 한 바이알 및 한 대조군을 40 ℃로 가열하였고 다른 두 바이알을 60 ℃로 가열하였다. 도 2에서 보이듯이, 40 ℃에서 한 반응보다 60 ℃ 반응이 비록 더 빠르지만, 더 낮은 최대 전환을 야기하였다. HPLC에 의해, 60 ℃ 반응이 약 9 시간 후에 약 98.5 %의 최대 전환에 도달하였다. 그 다음 48 시간 후에 에스테르 가수분해가 증가하기 때문에 전환은 약 94 %로 감소하였다. 40 ℃ 반응은 약 24 시간 후에 약 99.6 %의 최대 전환에 도달하였고 그 다음 24 시간에 단지 최소의 에스테르 가수분해만을 보였으며 99.5 % 전환으로 종료했다.
실시예 12
반응 시작시 트리메틸 오르토포르메이트의 첨가 효과:
기체상 HCl을 메탄올에 넣어서 칼 피셔 적정법으로 측정시 17.55 wt%의 HCl 및 0.06 wt%의 물을 포함하는 저장 용액을 얻어서 4.6 M 메탄올성 HCl 용액을 제조했다. 네 개의 20 mL 바이알을 이 저장 용액 8 mL로 채웠다. 두 바이알을 2.69 g (0.123 mol)의 리탈린산으로 채웠고, 두 바이알을 대조군으로 사용하였다. 리탈린산이 담긴 한 바이알 및 한 대조군을 40 ℃로 가열하였고 다른 두 바이알을 60 ℃로 가열하였다. 도 3에서 보이듯이, 반응 시작시 첨가한 트리메틸 오르토포르메이트를 가지는 반응은 어느 온도에서도 전환이 거의 없음을 보였다. 트리메틸 오르토포르메이트를 첨가하기 전의 짧은 기간에 소량의 전환이 나타날 것이다. 리탈린산 및 메틸페니데이트가 트리메틸 오르토포르메이트와 반응하여 포름아미드를 형성하는 바람직하지 않은 부 반응이 특히 60 ℃ 반응에서 관찰되었다.
실시예 13
반응 시작시 트리메틸 오르토포르메이트의 첨가 효과:
반응이 시작할 때 트리메탈 오르토포르메이트 (TMOF)의 첨가를 리탈린산의 양을 기준으로 1.25, 2.5, 및 5.0 당량의 TMOF로 평가하였다. 트리메틸 오르토포르메이트를 2.1 당량의 HCl (농도 3 mL/g)을 포함하고 40 ℃ 온도인 반응 혼합물에 첨가하였다. 표 2에서 보이듯이, 24 시간 후에, 1.25 당량의 TMOF를 사용한 전환은 64 %이었고 2.5 및 5.0 당량의 TMOF를 모두 사용하면 8 %이었다. 이 결과는 반응 시작시 TMOF의 첨가는 에스테르화 반응의 격한 저해를 일으킨다는 것을 보여주었다. 이는 HCl이 TMOF와 반응하면서 반응에서 시약으로서 HCl의 손실을 야기한다는 것을 나타내었다. 더 적은 HCl이 존재하면, 에스테르화 반응은 상당히 느려졌다.
Figure pct00006
실시예 14
연마 여과와 염화 수소, 트리메틸 오르토아세테이트, 및 반용매로서 이소프로판올을 이용한 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
염화 수소 (26.74 g)로 건조 메탄올 (234.6 mL)을 채웠다. 용액을 메탄올 (85.5 mL)로 희석하였고 53.61 g의 dl-트레오 리탈린산 (메탄올 6 부피 중의 HCl 3 당량)으로 채웠다. 40 ℃에서 21.5 시간 저은 후에, HPLC로 측정된 전환은 >99.00 %이었다. 트리메틸 오르토포르메이트 (61.5 mL, 2 eq)를 10 분에 걸쳐 첨가하였고 완전한 용해는 5 분내에 이루어졌다. 40 ℃에서 2 시간 저은 후에, 혼합물을 연마 여과하였고, 30 mL 메탄올로 세척하였으며, 다시 깨끗한 반응 용기에 채웠다. HPLC은 99.35 % 전환을 보였다. 진공 증류를 38-42 ℃의 포트 온도로, 3.5 시간에 걸쳐 19.9 kPa (150 torr)에서 수행하였다. 증류물을 세 분획에서 모았고, 107 mL의 이소프로판올을 각 분획 사이에 채웠다. 상온에서 밤새 저은 후에, 반응 혼합물을 60 분 동안 2-5 ℃로 냉각하였고, 여과하고, 이소프로판올 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 물질을 60 ℃에서 진공 오븐 내에서 2.5 시간 동안 건조시켰고 흰색 결정성 고체인 dl-트레오 메틸페니데이트 염산염을 얻었다 (61.09 g, 92.6 %, 99.90 % HPLC 순도).
실시예 15
염화 수소, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 반용매로서 이소프로판올을 이용한 d-트레오 메틸페니데이트 염산염의 합성:
20-25 ℃에서 15 분에 걸쳐 염화 수소 (13.6 g, 373 mmol, 2.2 eq)로 건조 메탄올 (200 mL)을 채웠다. 이 용액에 d-트레오 리탈린산 염산염 (43.2 g, 169 mmol, 1.0 eq)을 한번에 첨가하였고, 그 다음 메탄올 (23 mL, 유리 염기를 기준으로 6 부피 총 메탄올)을 추가하였다. 반응을 35 ℃에서 27 시간 동안 가열하였고, 이 시점에 전환은 HPLC 에 의해 98.81 %이었다. 28 h 후에, 트리메틸 오르토포르메이트 (40.7 mL, 372 mmol, 2.2 eq)를 첨가하였고 반응을 1 시간 40 ℃에서 저었다. 반응 혼합물을 진공 상태에서(in vacuo) 증류하였고 (모인 증류물 119 mL) 및 이소프로판올 (100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 증류하였고 (모인 증류물 65 mL), 이소프로판올 (95 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 증류하였고 (모인 증류물 25 mL), 실온으로 냉각하였다. 실온에서 3 일간 저은 후에, 슬러리를 2 ℃로 냉각하였고, 여과하고, 차가운 (<10 ℃), 이소프로판올 (2 x 100 mL)로 세척하였고, 건조시켜 흰색 고체인 거울상 이성질체가 섞이지 않은 d-트레오 메틸페니데이트 HCl을 얻었다 (43.19 g, 94.7 % 수율, 99.73 % HPLC 순도).
지금까지 전부 서술된 본 발명을 가지고, 본 발명의 범위 또는 임의의 그의 실시양태에 영향을 미치지 않고 조건, 제형 및 다른 파라미터의 넓고 동등한 범위 내에서 본 발명이 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는 본 명세서에 전체가 참고로 도입된다.

Claims (39)

  1. 45 ℃ 미만의 반응 온도에서 반응 혼합물 중의
    (a) 리탈린산 또는 그의 염 및
    (b) 메탄올을
    (c) 산 촉매 존재하에서
    반응시켜, 메틸페니데이트 또는 그의 염을 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 것
    을 포함하는, 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 리탈린산의 염이 트레오 리탈린산 염산염인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메틸페니데이트 염이 트레오 메틸페니데이트 염산염인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 유기산 또는 무기산인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 황산 (H2SO4), 인산 (H3PO4), 염화 수소 (HCl), 및 브로민화 수소(HBr)로 이루어진 군에서 선택된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 염화 수소인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 43 ℃ 미만, 바람직하게는 42 ℃ 미만, 및 더 바람직하게는 40 ℃ 미만인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 10 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 10 ℃ 약 40 ℃인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 20 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 43 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 42 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 40 ℃인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산:메탄올의 비가 약 1:10 내지 약 1:100 몰당량, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:55 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:38 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산:메탄올의 비가 약 1:20 내지 약 1:100 몰당량, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:55 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:38 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산 염산염:메탄올의 비가 약 1:9 내지 약 1:86 몰당량, 바람직하게는 약 1:9 내지 약 1:47 몰당량, 및 더 바람직하게는 약 1:17 내지 약 1:33 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산:산 촉매의 비가 약 1:1.1 내지 약 1:9 몰당량, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:6 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산 염산염:산 촉매의 비가 약 1:0.1 내지 약 1:8 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.7 내지 약 1:5.2 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서:
    (d) 상기 반응이 시작한 이후에, 화학식 R2C(OR3)3의 오르토에스테르를 첨가하는 것
    을 추가적으로 포함하고, 상기 식에서
    R2가 수소 또는 알킬이고; 및
    R3가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택된 것인,
    메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, R3가 메틸인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 오르토에스테르가 트리메틸 오르토포르메이트인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 오르토에스테르가 트리메틸 오르토아세테이트인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 조용매의 존재하에서 일어나는 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 조용매가 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 직쇄 또는 분지쇄 C4 -20 알칸으로 이루어진 군에서 선택된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 조용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오르토에스테르가 리탈린산 또는 그의 염이 메틸페니데이트 또는 그의 염으로 약 95 % 전환된 이후에 첨가된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  25. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오르토에스테르가 리탈린산 또는 그의 염이 메틸페니데이트 또는 그의 염으로 98 % 전환된 이후에 첨가된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  26. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오르토에스테르가 리탈린산 또는 그의 염이 메틸페니데이트 또는 그의 염으로 99 % 전환된 이후에 첨가된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산:오르토에스테르의 비가 약 1:1.1 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:6 몰당량, 더 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:4 몰당량, 및 보다 더 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:2.5 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  28. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산:오르토에스테르의 비가 약 1:1.8 내지 약 1:10 몰당량, 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:6 몰당량, 더 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:4 몰당량, 및 보다 더 바람직하게는 약 1:1.8 내지 약 1:2.5 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  29. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 리탈린산 염산염:오르토에스테르의 비가 약 1:0.1 내지 약 1:9 몰당량, 바람직하게는 약 1:0.9 내지 약 1:5 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  30. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 HCl이고 HCl:오르토에스테르의 비가 약 1:0.8 내지 약 1:10 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  31. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 HCl이고 HCl:오르토에스테르의 비가 약 1:0.8 내지 약 1:2 몰당량인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 그의 염을 생성물 혼합물로부터 단리하는 단계를 추가적으로 포함하는 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 단리 단계가
    (ⅰ) 생성물 혼합물을 냉각하는 것, (ⅱ) 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염이 감소된 용해도를 가지는 용매를 생성물 혼합물에 첨가하는 것, (ⅲ) 메탄올의 적어도 일부를 생성물 혼합물로부터 제거하는 것, (ⅳ) 결정화 씨드를 생성물 혼합물에 첨가하는 것, 또는 (ⅴ) 임의의 (ⅰ) 내지 (ⅳ)를 조합하는 것
    을 통해 수행되는, 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 단리 단계가 메틸페니데이트 또는 그의 염이 용액으로부터 침전되도록 생성물 혼합물에 메틸페니데이트 또는 메틸페니데이트 염이 감소된 용해도를 가지는 용매를 첨가하는 것을 포함하는 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 용매가 아세테이트, 케톤, 에테르, 방향족 용매, 및 직쇄 또는 분지쇄 C4 -20 알칸으로 이루어진 군에서 선택된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 용매가 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, t-아밀 알콜, 시클로펜탄올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서:
    상기 용매를 첨가하는 것과 동시에 메탄올의 적어도 일부를 생성물 혼합물로부터 제거하는 단계
    를 추가적으로 포함하는, 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서:
    상기 용매를 첨가하기 전에 메탄올의 적어도 일부를 생성물 혼합물로부터 제거하는 단계
    를 추가적으로 포함하는, 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃, 및 HCl 농도가 약 3 M 내지 약 8 M; 또는 반응 온도가 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 및 HCl 농도가 약 2 M 내지 약 6 M; 또는 반응 온도가 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃, 및 HCl 농도가 약 2 M 내지 약 6 M; 또는 반응 온도가 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃, 및 HCl 농도가 약 3 M 내지 약 10 M; 또는 반응 온도가 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃, 및 HCl 농도가 약 1.3 M 내지 약 5 M; 또는 반응 온도가 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃, 및 HCl 농도가 약 3 M 내지 약 6 M, 또는 반응 온도가 약 30 ℃ 내지 약 40 ℃, 및 HCl 농도가 약 1.3 M 내지 약 6 M, 및 바람직하게는 약 2 M 내지 약 6 M인 것인 메틸페니데이트 또는 그의 염의 제조 방법.
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