MX2013007020A - Síntesis de clorhidrato de metilfenidato a baja temperatura. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato. El proceso implica la esterificación del ácido ritalínico y metanol en presencia de un catalizador ácido a una baja temperatura. El proceso puede involucrar opcionalmente la adición de un ortoéster.

Description

Síntesis de clorhidrato de metilfenidato a baja temperatura.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención describe un proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato. El proceso implica la esterificación del ácido ritalínico y metanol en presencia de un catalizador ácido a una baja temperatura. El proceso puede involucrar opcionalmente la adición de un ortoéster.

Arte Relacionado El metilfenidato (MPD) y el clorhidrato de metilfenidato son agentes terapéuticos que se usan ampliamente para el tratamiento de niños con trastorno de déficit atencional con hiperactividad. El metilfenidato contiene dos átomos de carbono quiral y así, son posibles cuatro isómeros de metilfenidato según se muestra en el Esquema 1 . Las primeras formulaciones contenían la totalidad de los cuatro isómeros, d-treo- metilfenidato, l-treo-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato y I-eritro-metílfenidato. Markowitz, J.S., et al. , Pharmacotherapy 23.1281 -1299 (2003). Posteriormente, los isómeros eritro se removieron de las formulaciones debido a su asociación con efectos adversos.

Esquema 1 Hasta la introducción del clorhidrato de d-treo-metilfenidato, (clorhidrato de dexmetilfenidato, Focalin®) en 2002, todas las formas comercializadas de metilfenidato contenían una mezcla racémica 50:50 de d-treo-metilfenidato y I-treo-metilfenidato en la forma de la sal clorhidrato (Ritalin®, Concerta®, Metadate®, y Methylin®). En 2007, un parche transdérmico que contiene dl-treo metilfenidato racemico (Daytrana®) fue aprobado por la FDA.

Los efectos psicoterapéuticos del trastorno de déficit atencional con hiperactividad así como las acciones anoréxicas y presión no deseadas, residen principalmente en el enantiómero "d". Eckerman, DA, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 40:875-880 (1991 ). Sin embargo, en vista de los recientes esfuerzos para desarrollar l-treo-metilfenidato como un antidepresivo, el isómero l-treo-metilfenidato de formulaciones racémicas puede no necesariamente representar un componente pasivo. Rouhi, A.M., Chem. Eng. News 8 :56-61 (2003).

El metilfenidato es metabolizado principalmente por desesterificación al metabolito inactivo ácido ritalínico (RA). Alrededor de 60-81 % de la dosis oral de dl-treo-metilfenidato es excretado en la orina como el metabolito desesterificado, ácido dl-treo-ritalínico. Patrick, K.S., J. Med. Chem. 24:1237-1240 (1981 ).

Los métodos1' sintéticos para preparar mezclas racémicas de treo- y eritro-a-fenil-2-piperidinacetamidas como materias primas para la preparación de treo-metilfenidato según se describen en las patentes estadounidenses Nos. 2.507.631 ; 2.838.519; 2.957.880; y 5.936.091 ; y en la Publicación de Patente Internacional PCT No. WO 01/27070. Estos métodos incluyen usar amida de sodio como base en la sustitución nucleofílica de cloro en 2-cloropiridina con fenilacetonitrilo, seguido por la hidrólisis del nitrilo formado y la reducción del anillo piridina a un anillo piperidina por hidrogenación en catalizador PtÜ2 para obtener o fenil-2-piperidinacetamida enriquecida con eritro, el cual se sometió luego a epimerización, hidrólisis y esterificación del ácido treo-ritalínico. De manera alternativa, se puede usar 2-bromopiridina en lugar de 2-cloropiridina. Deutsch, H.M., etal. , J. Med. Chem. 39:1201 -1209 (1996).

Se han descrito diversos métodos en la literatura para preparar el enantiómero d-treo de metilfenidato. En la patente estadounidense No. 5.733.756 se describe una resolución enzimática. Un método de recristalización/cristalización, así como una resolución enzimática, se describen en la publicación de patente internacional PCT No. WO 98/25902.

La patente estadounidense No. 2.957.880 describe una secuencia que involucra la resolución del derivado amida del correspondiente isómero eritro, conversión al isómero treo, seguido de la hidrólisis de la amida al correspondiente ácido y esterificación"' del ácido resultante con metanol. En la patente estadounidense 6.242.464, el enantiómero d-treo se prepara al resolver el treo-metilfenidato racémico empleando un ácido di-aroiltartárico, preferentemente un ácido ditoluoiltartárico. En la patente estadounidense 6.121 .453, el enantiómero d-treo se prepara al resolver el treo-metilfenidato racémico empleando ácido (-)-mentoxiacético.

Prashad, M., et al. , Tetrahedron: Asymmetry 9:2133-2136 (1998) describe la esterificación del ácido ritalínico en metanol con cloruro de hidrógeno gaseoso a 45-50 °C por 16 horas. El tratamiento de la base libre con cloruro de hidrógeno gaseoso següixJo de cristalización proporcionó clorhidrato de d-treo metilfenidato con un rendimiento de 16%.

Prashad, M., et al., J. Org. Chem. 64:1750-1753 (1999) describe la esterificación del ácido d-treo ritalínico protegido por tert-butiloxicarbonilo en metanol con la adición de cloruro de hidrógeno gaseoso a 50 °C por 15 horas. A partir de esta reacción, se obtuvo clorhidrato de d-treo metilfenidato con un 70% de rendimiento. , L.

La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2005/0171 155 describe la esterificacion del ácido dl-ritalínico en alrededor de 20 equivalentes molares de metanol saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso bajo reflujo. A partir de la reacción, se obtuvo clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con un 37% de rendimiento.

La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2006/0135777 describe la esterificacion del clorhidrato del ácido d-treo ritalínico con metanol por medio de cloruro de tionilo en tolueno y dimetilformamida como catalizador en un proceso exotérmico de dos pasos. El producto crudo fue purificado para obtener el clorhidrato de d-treo- metilfenidato con un 73% de rendimiento. ' ' La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2010/0179327 describe la preparación de ésteres de aminoácidos como metilfenidato. La referencia describe la reacción de ácido treo-a-fenil-a-(2-piperidinil)acético, HCI metanólico, y ortoacetato de trimetilo con calor bajo reflujo (temperaturas sobre 60 °C) para formar metilfenidato. Se informan tasas de conversión de 91 ,7 a 98,5% y rendimientos de 42,2 a 95,0%.

Existe una necesidad de un proceso más práctico y económico para la esterificacion del ácido ritalínico a clorhidrato de metilfenidato.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar metilfenidato o una sal del mismo, el cual comprende: hacer reaccionar: (a) ácido ritalínico o una sal del mismo; y (b) metanol; (c) en presencia de un catalizador ácido; en una mezcla de reacción a una temperatura de reacción menor a 45°C para obtener una mezcla de producto que comprende metilfenidato o una sal del mismo.

En una modalidad, la sal del ácido ritalínico es clorhidrato del ácido treo ritalínico.

En una modalidad, la sal del metilfenidato es clorhidrato de treo- metil enidato.

En una modalidad, el catalizador ácido en cloruro de hidrógeno.

En una modalidad, la temperatura de reacción es menor que 45 °C, preferentemente, menor que 43 °C, con mayor preferencia menor que 42 °C, y con la mayor preferencia menor que 40 °C. En otra modalidad, la temperatura de reacción está en el rango desde alrededor 10 °C hasta alrededor 45 °C, o desde alrededor 10 °C hasta alrededor 43 °C, o desde alrededor 10 °C hasta alrededor 42 °C, o desde alrededor^ 0 °C hasta alrededor 40 °C; o desde alrededor 20 °C hasta alrededor 45 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor 43 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor 42 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor 40 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor 30 °C; o desde alrededor 30 °C hasta alrededor 45 °C, o desde alrededor 30 °C hasta alrededor 43 °C, o desde alrededor 30 °C hasta alrededor 42 °C, o desde alrededor 30 °C hasta alrededor 40 °C; o desde alrededor 35 °C hasta alrededor 45 °C, o desde alrededor 35 °C hasta alrededor 43 °C, o desde alrededor 35 °C hasta alrededor 42 °C, o desde alrededor 35 °C hasta alrededor 40 °C.

En una modalidad, la relación de ácido ritalínico:metanol es desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :100 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación dé' clorhidrato de ácido ritalínico:metanol es desde alrededor de 1 :9 hasta alrededor de . 1 :86 equivalentes molares.

En una modalidad, la relación de ácido ritalínico:catalizador ácido es desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:catalizador ácido es desde alrededor de 1 :0,1 hasta alrededor de 1 :8 equivalentes molares.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar metilfenidato o una sal del mismo, de acuerdo con la reacción descrita anteriormente, la cual comprende además: (d) agregar, luego del comienzo de la reacción, un ortoéster de la fórmula R2C(OR3)3, donde R2 es hidrógeno o alquilo: y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo.

En una modalidad, R3 es alquilo, preferentemente, metilo.

En una modalidad, el ortoéster es ortoformato de trimetilo. En otra modalidad, el ortoéster es ortoacetato de trimetilo.

En una modalidad, el método comprende además incluir un co-solvente que no interfiere químicamente con la reacción en la mezcla de reacción. En ciertas modalidades, el co-solvente se selecciona del grupo que consiste en acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos, y alcanos superiores, como aléanos lineales o ramificados C4.2o, preferentemente, alcanos lineales o ramificados C5-i 0. En ciertas modalidades, el co-solvente se selecciona del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, metil t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, heptanos y mezclas de los mismos.

En una modalidad, el ortoéster se agrega luego de alrededor de 95% de la conversión, o luego de alrededor de 98% de la conversión, o luego de alrededor de 99% de la conversión del ácido ritalínico o sal del mismo a metilfenidato o sal del mismo.

En una modalidad, la relación de ácido ritalínico:ortoéster es desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares y preferentemente, desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares.

En otra modalidad, la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:ortoéster es desde alrededor de :0,1 hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares y preferentemente, desde alrededor de 1 :0,9 hasta alrededor de 1 :5 equivalentes molares.

En otra modalidad, se realiza una filtración de pulido del lote luego de la adición del ortoéster.

En otra modalidad, el método para preparar metilfenidato o una sal del mismo, según se describe anteriormente, comprende además aislar dicho metilfenidato o sal del mismo de la mezcla del producto. El metilfenidato o sal del mismo puede aislarse usando técnicas estándares para hacer que el metilfenidato o sal del mismo se precipite de la solución, como: (i) enfriar la mezcla de producto, (ii) agregar un solvente en el que el metilfenidato o sal de metilfenidato tenga una solubilidad reducida para la*' mezcla de producto, (iii) remover al menos una parte del metanol o mezcla co-solvente de metanol de la mezcla de producto, (iv) agregar una semilla de cristalización a la mezcla de producto, o (v) mediante una combinación de cualquiera de (i) a (iv).

En una modalidad, dicho paso de aislación se lleva a cabo al agregar a la mezcla de producto un solvente en el que el metilfenidato o sal de metilfenidato tiene una menor solubilidad (es decir; un anti-solvente), cuyo solvente se selecciona del grupo que consiste en acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos, alcanos superiores como alcanos lineales o ramificados C4-2o, preferentemente, alcanos lineales o ramificados C5-10. Ejemplos no limitantes de dichos solventes pueden seleccionarse del grupo que consiste en etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol, t-amil alcohol, ciclopentanol, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, n-propil acetato, n-butil acetato, isobutil acetato, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dietil éter, metil- t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos, y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, dicho paso de aislación se lleva a cabo removiendo al menos una parte del solvente de reacción presente (por ejemplo, metano! con o sin un co-solvente) en la mezcla de producto simultáneamente con la adición del solvente mencionado anteriormente.

En otra modalidad, dicho paso de aislación se lleva a cabo removiendo al menos una parte del solvente de reacción (por ejemplo, metanol con o sin un co-solvente) antes de agregar el solvente mencionado anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1 proporciona el porcentaje en peso de agua de una solución de 1 ,57 M y 3,13 M de cloruro de hidrógeno en metanol a 25 °C, 40 °C, y 60 °C luego de 72 horas.

FIGURA 2 es un análisis gráfico de la esterificación del ácido ritalínico a 40 °C comparado con la esterificación del ácido ritalínico a 60 °C.

FIGURA 3 es un análisis gráfico de la esterificación del ácido ritalínico (RA) a metilfenidato (MPD} cuando se agrega ortoformato de trimetilo al comienzo de la reacción (a) a 40 °C y (b) a 60 °C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para la esterificación del ácido ritalínico y metanol en presencia de un catalizador ácido. Se ha descubierto que el uso de baja temperatura en la reacción de esterificación proporciona conversiones y rendimientos inesperadamente altos en una mezcla de reacción que es estable. Una mezcla de reacción estable no muestra una hidrólisis significativa de vuelta al ácido ritalínico durante un periodo prolongado de tiempo (es decir, 50 horas o mayor).

El término "baja temperatura" denota una temperatura menor de 45 °C, preferentemente, menor de 43 °C, con mayor preferencia, menor de 42 °C, y con la mayor preferencia, menor de 40 °C. El término "baja temperatura" puede denotar además una temperatura en el .rango desde alrededor de 10 °C hasta alrededor de 45 °C, preferentemente, desde alrededor de 10 °C hasta alrededor de 43 °C, con mayor preferencia, desde alrededor de 10 °C hasta alrededor de 42 °C, incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 1 0 °C hasta alrededor de 40 °C; o desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 45 °C, preferentemente, desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 43 °C, incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 42 °C, incluso, con mayor preferencia, desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 40 °C, y con la mayor preferencia, desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 30 °C; o desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 45 °C, preferentemente, 'desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 43 °C, con mayor preferencia, desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 42 °C, incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 40 °C¡ o desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 45 °C, preferentemente, desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 43 °C, con mayor preferencia, desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 42 °C, incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 40 °C. El proceso de invención se lleva a cabo en este rango de temperatura, el cual es "bajo" comparado con los procesos de esterificación conocidos que habitualmente se desarrollan bajo reflujo (temperaturas sobre 60°C) o a temperaturas cercanas a reflujo (alrededor de 50 °C hasta alrededor de 60 °C).

El término "alrededor" se usa en la presente para significar el número dado más o menos 1 a 10"?l. ' El término "sal" según se usa en la presente significa que abarca todas las sales de los compuestos divulgados. Ejemplos de sales incluyen sales inorgánicas y orgánicas. Por ejemplo, las sales incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos como acético, aspártico, alquilsulfónico, arilsulfónico, axetilo, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, calcio edetato, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, hidrobrómico, clorhídrico, hidriódico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluen¾ulfónico. En una modalidad preferida, la sale sal clorhidrato.

El término"' "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente se refiere a las sales por adición de ácido o sales por adición de base de los compuestos de la presente invención, donde cada sal retiene la actividad del compuesto original sin impartir ningún efecto nocivo o indeseable en un individuo a que se le administra y en el contexto en el que se administra, o el cual es reconocido en las ciencias farmacéuticas como una sal que es segura y efectiva cuando se administra a un humano como parte de una forma de dosificación farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos como acético, aspártico, alquilsulfónico, arilsulfónico, axetilo, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, b s¾ífúrico, bitartárico, butírico, calcio edetato, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico,- hidrabámico, hidrobrómico, clorhídrico, hidriódico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluensulfónico. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable es sal clorhidrato.

El término "alquilo" según se emplea en la presente se refiere a grupos alquilo Ci-C10 tanto de cadena lineal como ramificada, preferentemente, grupos alquilo Ci-C4. Los grupos alquilo C C10 incluyen típicamente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, se í-butil, tert-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, heptil, 1 -metilhexil, 2-etilhexil, 1 ,4-dimetilpentil, octil, nonil y decil. En una modalidad preferida, el alquilo es metilo.

El término "haloalquilo" según se emplea en la presente se refiere a un sustituyente alquilo según se usa en la presente, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno. Típicos grupos haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo, entre otros.

El término "cicloalquilo" según se emplea en la presente, se refiere a un alquilo cíclico saturado que contiene de 3 a 10, preferentemente, de 3 a 8, y con mayor preferencia, de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "arilo" según se emplea en la presente se refiere a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la parte de anillo. Típicos grupos arilo incluyen fenilo, p-tolil, 4-metoxifenil, 4-(tert-butoxi)fenil, 3-metil-4-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 3-nitrofenil, 3-aminofenil, 3-acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 2-metil-3-acetamidofenil, 2-metil-3-aminofenil, 3-metil-4-aminofenil, 2-amino-3-metilfenil, 2,4-dimetil-3-aminofen¡l, 4-hidroxifenil, 3-metil-4-hidroxifenil, 1 -naftil, 3-amino-naftil, 2-metil-3-amino-naftil, 6-amino-2-naftil, 4,6-dimetoxi-2-naft¡l, indanil, bifenil, fenantril, antril, y acenaftil.

El término "aralquilo" según se emplea en la presente se refiere a grupos alquilo Ci-C8 tanto de cadena lineal como ramificada que tienen un sustituyente arilo, como bencilo, feniletil o 2-naftilmetil, reemplazando un átomo de hidrógeno.

A menos que se indique específicamente, las referencias al "ácido ritalínico" y "metilfenidato" incluyen la totalidad de los cuatro isómeros ópticos de cada compuesto, respectivamente. Cuando se contempla un isómero particular, dicho isómero se indica específicamente como, por ejemplo, d-treo metilfenidato o I-treo metilfenidato. Los isómeros treo combinados pueden ser indicados simplemente como ácido "treo" o como ácido "dl-treo" ritalínico o "dl-treo" metilfenidato.

El proceso de la presente invención incluye, en diversas modalidades, hacer reaccionar el ácido ritalínico o una sal del mismo con metanol, con o sin un co-solvente, en presencia de un catalizador ácido. En una modalidad preferida, el metanol es metanol seco, o metanol anhidro, que tiene preferentemente un contenido de agua menor que 5% en peso, preferentemente, menor que 1 % en peso, preferentemente, menor que 0,5% en peso, con mayor preferencia, menor que preferentemente menor que 0,2 % en peso e incluso con mayor preferencia menor preferentemente m nor que 0,1 % en peso.

Esquema 2 .irido di- neo íír.iliiiiro clorhidrato de árido clorhidrato de dl-treo taliiúco dl-treo metilfemdnto .irido d -t eo rit.ilüdro ilorliiiü.it de árido rlorlddrnto de el -treo rit d iko d treo ínet lfeitidnro La esterificación del ácido dl-treo y d-treo ritalínico se ilustra en los Esquemas 2 y 3, respectivamente. El primer paso, transferencia de protones, ocurre muy rápidamente y es, bajo las condiciones de reacción ácida, irreversible. El segundo paso, esterificación con metanol, ocurre bajo la formación de un equivalente de agua por equivalente de éster formado. La reacción de esterificación es reversible y, bajo las condiciones definidas, la reacción llegará a un equilibrio. El equilibrio será cambiado hacia el producto por ejemplo, al aumentar la concentración de metanol y/o remover el agua de la mezcla de reacción. Sin embargo, aumentar la concentración de agua durante la reacción resultará en el cambio del equilibrio de vuelta hacia el material de partida y resultará en hidrólisis de éster parcial. Debido a que el agua cambiará el equilibrio hacia el material de partida, la reacción se realiza preferentemente con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol. Sin embargo, el cloruro de hidrógeno anhidro reacciona con metanol y forma cloruro de metilo y agua. La tasa de esta descomposición de cloruro de hidrógeno depende principalmente de la temperatura de reacción y en mayor grado, a ta concentración de cloruro de hidrógeno; a temperaturas más altas, la tasa de descomposición aumenta y el agua se forma más rápido. Por lo tanto, las reacciones de esterificación llevadas a cabo a mayores temperaturas resultarán en un cambio en el equilibrio - debido al agua adicional formada por descomposición del cloruro de hidrógeno - hacia el material de partida y así, resultará finalmente con el tiempo en una menor conversión dé' ácido ritalínico a metilfenidato comparado con la reacción conducida a temperaturas más bajas.

Típicamente én la reacción se usa una cantidad en exceso de metanol. En una modalidad, el ácido ritalínico y metanol pueden agregarse en una relación de ácido ritalínico:metanol en un rango de desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :100 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :55 equivalentes molares, y con mayor preferencia desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :38 equivalentes molares. Otras modalidades preferidas usan una relación de ácido ritalínico: metanol en un rango desde alrededor de 1 :20 hasta alrededor de 1 :100 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :20 hasta alrededor de 1 :55 equivalentes molares, y con mayor preferencia desde alrededor de 1 :20 hasta alrededor de 1 :38 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de ácido ritalínico:metanol es alrededor de 1 : 15, 1 :20, 1 :25, 1 :30, 1 :35, o 1 :45 equivalentes molares.

En otra modalidad, el clorhidrato de ácido ritalínico y metanol pueden agregarse en una relación de clorhidrato de ácido ritalínico:metanol en un rango de desde alrededor de ' 1 :9 hasta alrededor de 1 :86 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :9 hasta alrededor de 1 :47 equivalentes molares, y con mayor preferencia desde alrededor de 1 :17 hasta alrededor de 1 :33 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de clorhidrato de ácido htalínico:metanol es alrededor de 1 :13, 1 :17, 1 :21 , 1 :30, 1 :39 o 1 :44 equivalentes molares.

El catalizador ácido se emplea en una cantidad suficiente para catalizar la reacción. El catalizador ácido puede servir además como un agente deshidratante o desecante para el agua producida como un subproducto de la reacción. El catalizador ácido puede éé un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Dichos ácidos incluyen, pero no se limitan a_ ácido sulfúrico (H2S04), ácido fosfórico (H3P04), cloruro de hidrógeno (HCI), y bromuro de hidrógeno (HBr). Modalidades preferidas del catalizador ácido son el cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, donde el cloruro de hidrógeno es el catalizador ácido de mayor preferencia. El catalizador ácido puede introducirse mediante el burbujeo de un gas como HCI en la mezcla de reacción. El catalizador ácido puede generarse además in situ mediante la adición de un cloruro ácido como cloruro de tionilo o cloruro de acetilo a una mezcla que contiene alcohol antes de la adición del ácido ritalínico o clorhidrato de ácido ritalínico. En vista de la presente divulgación, aquellos con habilidad en el arte estarán familiarizados con testos y otros ácidos análogos capaces de catalizar la reacción de esterificación, pero que no interfieren químicamente con la reacción.

En una modalidad, el ácido ritalínico y catalizador ácido se agregan juntos en una relación de ácido ritalínico:catalizador ácido en un rango desde alrededor de 1 :1 ,1 "hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :2 3 hasta, alrededor de 1 :6 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de ácido ritalínico:catalizador ácido es alrededor de 1 :1 ,1 ; 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :4,5; 1 :5, 1 :5,5 o 1 :6 equivalentes molares.

En otra modalidad, el clorhidrato de ácido ritalínico y catalizador ácido se agregan juntos en una relación de clorhidrato de ácido ritalínico:catalizador ácido en un rango desde alrededor de 1 :0,1 hasta alrededor de 1 :8 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :1 ,7 hasta alrededor de 1 :5,2 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:catalizador ácido es alrededor de 1 :0,1 ; 1 :1 ,7; 1 :2,6; 1 :3,4; 1 :3,9; 1 :4,3; 1 :4,7 o 1 :5,2 equivalentes molares. ·: .

En algunas modalidades, la mezcla de reacción puede incluir un co-solvente no reactivo adicional que no interfiere clínicamente con la reacción. En ciertas modalidades, el co-solvente se selecciona del grupo que consiste en acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos, y aléanos superiores, como aléanos lineales o ramificados C4-2o, preferentemente, aléanos lineales o ramificados C5.10. Ejemplos no limitantes de co-solventes no reactivos incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, metil t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, heptanos y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos de co-solventes no reactivos incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dibutil éteí',' anisól, tolueno, heptanos y mezclas de los mismos.

En una modalidad, el proceso de la presente invención comprende además la adición de un ortoéster a la mezcla de reacción. El ortoéster sirve para remover agua y cloruro de hidrógeno de la mezcla de reacción formando así una mezcla estable en la que no se forma agua adicional a partir de la reacción entre HCI y metanol. En algunas modalidades, el ortoéster está caracterizado por la fórmula R2C(OR3)3 en la que R2 puede ser hidrógeno o alquilo, preferentemente, hidrógeno o metilo y R3 puede ser alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y preferentemente, alquilo d-C4. En una modalidad, el ortoéster es ortoformato de trimetilo. En otra modalidad, el ortoéster es ortoacetato de trimetilo.

En una modalidad, el ortoéster puede agregarse a la mezcla de reacción en una relación de ácido ritalínico:ortoéster en una rango desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor ¡d 1 :10 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares, con mayor i;.:-; preferencia desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :4 equivalentes molares e incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :2,5 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de ácido ritalínico:ortoéster está en un rango desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares, con mayor preferencia desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :4 equivalentes molares e incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :2,5 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de ácido ritalínico:ortoéster es alrededor de 1 :1 ,1 ; 1 :1 ,5; 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :4,5, 1 :5, 1 :5,5; o 1 :6 equivalentes molares.

En otra modalidad, el ortoéster puede agregarse a la mezcla de reacción en una relación de clorhidrato de ácido ritalínico:ortoéster en un rango desde alrededor de 1 :0,1 hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :0,9 hasta alrededor de 1 :5 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:ortoéster es alrededor de 1 :0,1 , 1 :1 ,3, 1 :1 ,7, 1 :2,6, 1 :3,4, 1 :3,9, 1 :4,3, 1 :4,7, o 1 :5 equivalentes molares.

La cantidad de ortoéster está en proporción directa a la cantidad de catalizador de ácido libre, preferentemente HCI, al comienzo de la reacción. En una modalidad, el ortoéster puede agregarse a la mezcla de reacción en una relación de catalizador ácido: ortoéster en un rango desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 2 equivalentes molares, con mayor preferencia desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :2 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de catalizador ácido:ortoéster es alrededor de 1 :0,8; 1 ,1 ; 1 :1 ,5, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5 o 1 :6 equivalentes molares. En una modalidad, el ortoéster puede agregarse a la mezcla de reacción en una relación de HCI:ortoéster en un rango desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :2 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de HChortoéster es alrededor de 1 :0,8; 1 ,1 ; 1 :1 ,5, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5 o 1 :6 equivalentes molares.

En la reacción de metilfenidato, la descomposición del cloruro de hidrógeno a cloruro de metilo y agua puede afectar la tasa de conversión. Para comprender mejor el proceso de descomposición, se monitoreó una solución de cloruro de hidrógeno metanólico recién preparada durante un periodo de 24 horas y el contenido de agua se determinó por titulación de Karl Fischer (ver FIGURA 1). Como se muestra en la FIGURA 1 , luego de 72 horas a 60 °C, la cantidad de agua en una solución de 3,13 M de cloruro de hidrógeno en metanol fue 10,7 p% y la cantidad de agua en una sfelúción de 1 ,57 M de cloruro de hidrógeno en metanol fue 7,7 p%. Se espera que este aumento en el contenido de agua provoque un drástico cambio en el equilibrio dé'vúelta hacia el ácido ritalínico. El efecto es más profundo a temperaturas más altas. En contraste, luego de 72 horas a 40°C, 4,9 p% de agua se formó en una solución de 3,13 M de cloruro de hidrógeno en metanol y 1 ,92 p% de agua se formó en una solución de 1 ,57 M de cloruro de hidrógeno en metanol. Además, luego de 72 horas a 25 °C, el contenido de agua fue 1 ,5 p% (3,13M) y 0,6% (1 ,57 M). Por lo tanto, según se demostró en la FIGURA 1 , la cantidad de agua formada depende de la temperatura y concentración de cloruro de hidrógeno; a una temperatura más baja, una concentración de cloruro de hidrógeno más alta puede ser tolerada y a una concentración de cloruro de hidrógeno más baja, una mayor temperatura puede ser tolerada.

Debido a que se espera que el contenido de agua afecte el equilibrio de esterificación, se asumió que a 40°C, la reacción podría ser más lenta, pero debería avanzar a una tasa de conversión más alta comparada a una reacción a 60°C. Para probar esta hipótesis, se realizaron dos reacciones a 40°C y 60°C bajo condiciones de otras formas idénticas.

Como se muestra en la FIGURA 2, la reacción que se llevó a cabo a 60°C alcanzó una tasa máxima de conversión luego de alrededor de cinco horas. Luego de alrededor de cinco horas a 60°C, la tasa de conversión de la reacción de equilibrio se revirtió debido a que el metilfenidato estaba siendo hidrolizado a una tasa más rápida que la que estaba siendo formada. En contraste, la reacción que se llevó a cabo a 40°C resultó en una 99% de conversión que se mantuvo estable por al menos 50 horas. Según se discutió anteriormente, la reacción llevada a cabo a 60°C resultó en la formación de más agua debido a la degradación del cloruro de hidrógeno en metanol (para formar agua y cloruro de metilo), resultando en un ·> r¦¦¦¦ - , cambio en el equilibrio dé la reacción mas alia del producto deseado.

Debido a que la producción a una escala comercial puede implicar tiempos de proceso y espera prologados de hasta varios días, es altamente deseable usar un proceso que resulte en una mezcla de reacción que logre y retenga una alta tasa de conversión que permanezca estable cuando se lleva a cabo la reacción o el producto se deja en espera por un periodo de tiempo prolongado. Además, una alta tasa de conversión (por ejemplo > 98%) reduce la necesidad de pasos adicionales para purificar el producto. La adición del paso de purificación no sólo reduce el rendimiento sino además agrega pasos de procesos y tiempos, que pueden aumentar significativamente los costos cuando se realiza a gran escala.

La tasa de^ la reacción de esterificación depende de la temperatura de reacción y de la concentración de cloruro de hidrógeno; a mayores temperaturas y concentración de cloruro de hidrógeno más alta, la tasa de reacción aumenta. A la inversa, las reacciones de esterificación llevadas a cabo a temperaturas más bajas resultarán en una tasa de reacción más lenta.

A temperaturas más altas (>50 °C), la tasa de reacción es alta, pero la mezcla formada no es estable por un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, alrededor de 48 horas hasta alrededor de 144 horas), mientras que a temperaturas más bajas (<10 °C), la mezcla de reacción es estable por un periodo de tiempo prolongado, sin embargo avanza a una tasa de reacción muy baja.

Bajo condiciones preferidas de proceso, la tasa de reacción es lo suficientemente rápida para minimizar el tiempo de proceso mientras se mantiene la ··,*. ¦ hidrólisis de ester a una tasa lo suficientemente baja para compensar potenciales retrasos del proceso.

En general, las condiciones de reacción incluyen hacer reaccionar a una temperatura menor que 45 °C, o menor que 43 °C, o menor que 42 °C, o menor que 40 °C. Las condiciones de reacción pueden incluir además una temperatura desde alrededor de 0 °C hasta menos que 45 °C, o desde alrededor 5 °C hasta menos que 45 °C, o desde alrededor 5 °C hasta alrededor de 40 °C, o desde alrededor 10 °C hasta menos que 45 °C, o desde alrededor 10 °C hasta alrededor de 43 °C, o desde alrededor 10 °C hasta alrededor de 40 °C, o desde alrededor 20 °C hasta menos que 45 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor de 43 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor de 40 °C, o desde alrededor 10 °C hasta alrededor de 30 °C, o desde alrededor 20 °C hasta alrededor de 30 °C, o desde alrededor 30 °C hasta menos que 45 °C, o desde alrededor 30 °C hasta alrededor de 43 °C, o desde alrededor 30 °C hasta alrededor de 40 °C.

Como se've en la FIGURA 1 , la temperatura de reacción y la concentración de HCI están interrelacionadas. En una modalidad, la temperatura de reacción es desde alrededor de 5 °C hasta alrededor de 15 °C y la concentración de HCI es desde alrededor de 4 M hasta alrededor de 10 M, o desde alrededor de 5 °C hasta alrededor de 40 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 1 ,3 hasta alrededor de 10 M.

En otra modalidad, la temperatura de reacción es desde alrededor de 15 °C hasta alrededor de 25 °p y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 8 M, o desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 40 °C, y la concentración de HCI es^desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 M.

En otra modalidad, la temperatura de reacción es desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 35 °C y la concentración de HCI es desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 Mti q. desd.e alrededor de 10 °C hasta alrededor de 30 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 10 M.

En otra modalidad, la temperatura de reacción es desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 45 °C y la concentración de HCI es desde alrededor de 1 ,3 M hasta alrededor de 5 M, o desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 30 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 6 M.

En otra modalidad, la temperatura de reacción es desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 40 °C y la concentración de HCI es desde alrededor de 1 ,3 M hasta alrededor de 6 M, y preferentemente desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 M. = ¦ .

La reacción puede avanzar por cualquier longitud de tiempo necesario para lograr la conversión. del ácido ritalínico o sal del mismo a metilfenidato o sal del mismo. En una modalidad, la reacción avanza por alrededor de 0,5 hasta alrededor de 100 horas. En otra modalidad, la reacción avanza por alrededor de 4 hasta alrededor de 72 horas. En otra modalidad, la reacción avanza por alrededor de 6 hasta alrededor de 48 horas. En otra modalidad, la reacción avanza por alrededor de 15 hasta alrededor de 30 horas.

En otro aspecto de la invención, se ha determinado inesperadamente que la adición de un ortoéster al comienzo de la reacción de esterificación inhibe la conversión a metilfenidato. El ortoéster reaccionará no sólo con el agua que se forma sino también con el Catalizador ácido. Por lo tanto, la adición de un ortoéster al comienzo de la reacción remueve el catalizador ácido de la reacción. La FIGURA 3 muestra los resultados dé la adición de ortoformato de trimetilo al comienzo de la reacción cuando la reacción se lleva a cabo a (a) 40 °C versus (b) 60 °C. Según se demuestra, las reacciones con ortoformato de trimetilo agregado al comienzo de la reacción mostraron una conversión muy pequeña en cada temperatura y se generaron productos secundarios adicionales a 60 °C.

Esquema 4 clorhidrato de acido ritaliidco ( = H) clorhidrato de merilfeiúdnto (R = CH3) clorhidrato de acido ritaliidco (R - H) clorhidrato de merilferridato (R = CH3) Los productos secundarios generados en la esterificación del ácido ritalínico con ortoformato de trimetilo (T OF) u ortoacetato de trimetilo (TMOA) se ilustran en el Esquema 4. El uso de una cantidad en exceso de ortoéster en relación a la cantidad de ácido ritalínico permitirá al ortoéster en exceso reaccionar ya sea con el metilfenidato formado (si se agrega el final de la reacción) o con el ácido ritalínico (si se agrega al comienzo de la reacción). Los productos secundarios formados reducirán el rendimiento y pueden además resultar en la necesidad de pasos de purificación adicionales.

Para solucionároste problema, el ortoéster se agrega preferentemente luego que ha comenzado la reacción. En una modalidad, el ortoéster es agregado a la mezcla de reacción luego que la reacción ha avanzado por alrededor de 0,2 hasta alrededor de 50 horas. En otra modalidad, el ortoéster es agregado a la mezcla de reacción luego que la reacción ha avanzado por alrededor de 0,5 hasta alrededor de 25 horas. En otra modalidad, el ortoéster es agregado a la mezcla de reacción luego que la reacción ha avanzado por alrededor de 3 hasta alrededor de 20 horas y preferentemente, luego que la reacción ha avanzado por alrededor de 20 horas.

En ciertas modalidades, luego de la adición del ortoéster, se deja que la reacción avance por alrededor de 0,2 hasta alrededor de120 horas o por alrededor de 0,5 horas hasta alrededor de 25 horas o por alrededor de 1 ,0 hasta alrededor de 20 horas o por alrededor de 3 horas hasta alrededor de 0 horas o por alrededor de 2 horas hasta alrededor de 24 horas.

En otra modalidad, el ortoéster se agrega a la mezcla de reacción luego que la reacción ha alcanzado alrededor de 90% de conversión o alrededor de 95% de conversión o alrededor de 98% de conversión o alrededor de 99% de conversión o alrededor de 99,1% de conversión para formar metilfenidato o la sal de metilfenidato. Los métodos para determinar la conversión porcentual de metilfenidato o la sal de metilfenidato son conocidos en el arte e incluyen por ejemplo, el uso de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).

Luego de la adición del ortoéster, la mezcla puede ser filtrada con pulido para remover cualquier particulado insoluble.

Luego del proceso de esterificación, el metilfenidato o sal de metilfenidato puede ser ' áislado de la mezcla de reacción mediante métodos convencionales conocidos en el arte en vista de esta divulgación. En algunas modalidades, la aislacíón del metilfenidato puede implicar la precipitación o cristalización del producto crudo. Esto puede lograrse mediante cualquier método conocido en el arte como, por ejemplo, al enfriar la mezcla de producto lo suficiente para precipitar el metilfenidato o sal de metilfenidato, o al agregar un solvente (es decir, un "anti-solvente") en el cual el metilfenidato o sal del mismo tiene menor solubilidad o mediante intercambio parcial o completo de metanol en la mezcla de producto con un solvente en el que el metilfenidato o sal tiene menor solubilidad o una combinación de dichos métodos. Además, se pueden llevar a cabo pasos adiciónale de purificación como por ejemplo, la recristalización.

En una modalidad, el metilfenidato o sal del mismo es aislado de la mezcla de producto luego de la adición del ortoéster usando un intercambio de solvente parcial. En ciertas modalidades, el solvente (anti-solvente) se selecciona del grupo que consiste en ' acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos, y aléanos superiores, como aléanos lineales o ramificados C4.2o, preferentemente, aléanos lineales o ramificados C5-10. Ejemplos no limitantes de solventes apropiados (antisolventes) para intercambio de solventes incluyen etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol, t-amil alcohol, ciclopentanol, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, n-propil acetato, n-butil acetato, isobutil acetato, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dietil éter, metil-t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos, y mezclas de los mismos. Solventes preferidos incluyen etanol, isopropanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dibutil éter, anisol, tolueno, heptanos y mezclas de los mismos. Luego de la adición de un solvente apropiado, todo o una parte del metanol restante puede ser removido de la mezcla de reacción. El metanol puede ser removido mediante destilación a presión atmosférica o bajo presión reducida. En una modalidad, el metanol es removido a presión atmosférica a alrededor de 70°C. En otra modalidad, el metanol es removido a presión reducida a alrededor de 40°C. El anti-solvente puede agregarse concurrentemente durante el proceso de destilación o luego que ya se ha removido una parte del metanol. El proceso de destilación puede llevarse a cabo una vez o repetidas veces o el producto puede ser aislado directamente luego de la adición del anti-solvente.

Una sal de metilfenidato presente en la mezcla de producto puede ser convertida a metilfenidato como base libre usando métodos convencionales conocidos en el arte. El metilfenidato como base libre puede por su parte convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable de metilfenidato usando métodos convencionales conocidos en el arte.

El metilfenidato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, elaborados mediante la presente invención, pueden administrarse a un individuo con necesidad de dicho tratamiento mediante cualquier vía estándar incluyendo las vías oral, oromucosal, bucal, transdérmica, ¡ntranasal, sublingual, vaginal, rectal, parenteral, o vías tópicas. El metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, producidas ' de acuerdo con los procesos de la invención, pueden administrarse a individuos para tratar condiciones conocidas en el arte por ser tratables mediante la administración de metilfenidato o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo trastorno por déficit atencional con hiperactividad (ADHD) y narcolepsia. El metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser administrados en dosis y de acuerdo con regímenes de dosificación conocidos en el arte. Las dosis pueden variar desde alrededor de 0,01 mg hasta alrededor de 75 mg por día. En una modalidad, el metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una dosis de 5, 10 o 20 mg por día en una sófá dosis o dosis divididas. En otra modalidad, se emplea un nivel de dosis que está en el rango de alrededor de 0,001 mg hasta alrededor de 10 mg por kg de peso co'rporal al día. Sin embargo, pueden ocurrir variaciones en las dosis dependiendo de la edad, peso y condición del individuo tratado, su respuesta individual al medicamento, el tipo de formulación farmacéutica y vía de administración elegida y el tiempo e intervalo durante el cual dicha administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosis bajo el límite inferior del rango mencionado anteriormente puede ser más que adecuado, mientras en otros casos, incluso dosis más grandes pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario, siempre que dichas dosis 'más grandes sean divididas primero en varias dosis pequeñas para su administración durante el día.

El metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preparados mediante la presente invención, pueden administrarse solas o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante una de las diversas vías de administración indicadas previamente. Con mayor particularidad, el metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden administrarse en cualquiera de una amplia variedad de formas de dosificación diferentes y estas pueden comprender cualquiera de los diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, troches, dulces duros, polvos, sprays, cremas, salves, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes, entre otras formas. Dichos vehículos pueden incluir diluyentes o agentes de relleno sólidos, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o saborizadas de manera adecuada. En general, el metilfenidato y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, están presente en dicha forma' de dosificación en un nivel de concentración que varía desde alrededor de 5% hasta alrededor de 70% en peso.

El metilfenidato y sales farmacéuticamente aceptables del mismo preparados mediante la presente invención pueden administrarse en combinación con otro agente activo.

EJEMPLOS Habiendo ahora descrito de manera general esta invención, la misma será comprendida mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan en la presente solamente para fines de ilustración y no están destinados a ser limitantes a menos que sé especifique lo contrario.

Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con cloruro de hidrógeno, ortoformato de trimetilo e isopropanol como anti-solvente a 41 -42 °C: A 60,88 g de ácido dl-treo ritalínico se agregó metanol (200 mL) y HCI gaseoso (30,4 g, 3,0 eq) como la fuente de HCI. Luego de 20 horas a 41 -42°C, la conversión determinada mediante HPLC fue 99,1 %. Se agregó ortoformato de trimetilo (2,0 eq) en una porción. Luego de 3,5 horas a 41 -42 °C y 19 horas a temperatura ambiente, el sobrenadante de la mezcla de reacción fue 0,34% agua medido por la titulación de Karl Fischer. La conversión determinada por HPLC fue 99,8%. La mezcla de producto fue destilada a 19,9-21 ,3 kPa (150-160 torr) mientras se agregaba simultáneamente isopropanol (200 mL). El punto de ebullición fue 37-39 °C mientras que la temperatura del recipiente fue 40-43 °C. Se obtuvo 190 mL de destilado durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 2°C por 30 minutos, se filtró y lavó con isopropanol (3 x 75 mL). El sólido a partir de la filtración fue secado a 60 °C para proporcionar clorhidrato de dl-treo-metilfenidato como un sólido blanco (rendimiento: 68,99 g, 92,0%). El análisis por HPLC mostró una pureza de >99,9%. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor que 99% de conversión) por más de 50 horas.

Ejemplo 2 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato usando el proceso del Ejemplo 1 a 20 °C en lugar de 41 -42 °C. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor de 99% de conversión) por más de 6 días.

Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato usando el proceso del Ejemplo 1 con 5 equivalentes de cloruro de hidrógeno en lugar de 3 equivalentes y a 20 °C en lugar de 41-42 °C. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor de 99% de conversión) por más de 6 días.

. Ejemplo 4 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato usando el proceso del Ejemplo 1 con 6 equivalentes de cloruro de hidrógeno en lugar de 3 equivalentes y a 20 °C en lugar de 41 -42 °C. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor de 99% de conversión) por más de 6 días.

Ejemplo 5 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato usando el proceso del Ejemplo 1 con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno en lugar de 3 equivalentes y a 30 °C en lugar de 41 -42 °C. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor de 99% de conversión) por más de 6 días.

; Ejemplo 6 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato usando el proceso del Ejemplo 1 con 6 equivalentes de cloruro de hidrógeno en lugar de 3 equivalentes de hidrógeno y a 30 °C en lugar de 41 -42 °C. La mezcla de reacción resultante fue estable (mayor de 99% de conversión) por más de 6 días.

Ejemplo 7 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con cloruro de hidrógeno, ortoformato de trimetilo e isopropanol como anti-solvente a 19-20 °C: Se cargó metanol seco (250 mL) con cloruro de hidrógeno gaseoso (33,85 g) a 20-25 °C. La solución fue. diluida con metanol (50 mL) y se cargó con ácido dl-treo ritalínico (50,88 g, 4 eq). Luego de una agitación por 5 días a 19-20°C, la conversión determinada mediante HPLC fue 99,86%. Se agregó ortoformato de trimetilo (76 mL, 3 eq) y la reacción se calentó 2 horas a 40 °C. La destilación al vacío fue llevada a cabo a 19,9-26,7 kPa (150-200 torr) , con una temperatura de recipiente de 38-42 °C. El destilado fue recolectado en tres fracciones, cargando 100 mL de isopropanol seco entre cada fracción. La mezcla de reacción se enfrío hasta 20 °C, se filtró y lavó con isopropanol (2 x 100 mL). El sólido blanco resultante se secó en un horno de secado al vacío a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar el clorhidrato de dl-treo-metilfenidato como un sólido cristalino blanco (rendimiento: 58,77 g, 93,9%; 99,98% de pureza mediante HPLC).

Ejemplo 8 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con cloruro de hidrógeno, ortoformato de trimetilo y tolueno como anti-solvente a 41 -42 °C: A 50,47 g de ácido dl-treo ritalínico se agregó metanol (200 mL) y HCI gaseoso (25,2 g, 3 eq) como la fuente de HCI. Luego de 20 horas a 41 -42°C, la conversión mediante HPLC fue 99,1 %. Se agregó ortoformato de trimetilo (2 eq) en una porción. Luego de i hora á 41 -42°C, el sobrenadante fue 0,09% agua medido mediante titulación de Karl Fischer. La conversión determinada por HPLC fue 99,5%. La reacción se dejó bajo agitación una hora adicional a 41 -42 °C. La mezcla de reacción se destiló a 29,3-30,6 kPa (220-230 torr) mientras se agregaba simultáneamente tolueno (200 mL). El punto de ebullición fue 37-39 °C mientras que la temperatura del recipiente fue 39-41 °C. Se obtuvo 210 mL de destilado durante 2,5 horas. El destilado fue 4,56:1 mokmol (61 :39 p%) metanol:tolueno mediante análisis 1H N R. La mezcla de reacción se enfrió hasta 2°C por 1 hora, se filtró y lavó con tolueno (3 x 50 mL). El filtrado (344 mL total) fue bifásico, con alrededor de 10 mL de una capa inferió? anaranjada. La capa superior fue tolueno con una traza de metanol mediante H NMR. La capa inferior fue 5:1 mol:mol metanohtolueno con trazas del producto. El sólido fue secado a 60° C para proporcionar un sólido blanco (51 ,09 g, 91 ,5 de rendimiento). El análisis por HPLC mostró una pureza de 99,8%. El filtrado (capa inferior) mostró 99,5:0,5 metilfenidato:ácido ritalínico con tolueno y otras trazas de impurezas.

Ejemplo 9 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con cloruro de acetilo/metanol a 42-44 °C: El cloruro de acetilo (137 mmol) se agregó en el metanol (35 mL). Se agregó ácido dl-treo ritalínico (10,0 g; 45,6 mmol) y la reacción se calentó a 42-44 °C por 20 horas. HPLC mostró >99% de conversión. La dilución con metanol, destilación y enfriamiento proporcionó 10,86 g (88%) de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con 99,8% de pureza.

Ejemplo 10 Comparación del proceso de esterificación a 40°C y 55°C: Dos alícuotas de 10 ml_ de la mezcla de reacción del Ejemplo 1 se removieron luego de dos horas bajo calor. Las alícuotas se calentaron en un bloque de reacción en viales sellados. El primero fue un control a 40°C. El segundo se calentó a 55°C. Luego de 2 horas, la conversión del vial calentado hasta 40°C fue 87,6%; la conversión del vial calentado hasta 55°C fue 94,6%. Luego de 20 horas, la conversión del vial calentado hasta 40°C fue 99,5%; la conversión del vial calentado hasta 55°C fue 97,8% El vial calentado hasta 55°C tuvo una acumulación de presión significativa (formación de MeCI) cuando se abrió luego de 20 horas. La Tabla 1 compara la conversión a metilfenidato para las reacciones llevadas a cabo a 40°C y 55°C. Según se muestra en la Tabla 1 , la reacción a 55°C, aunque inicialmente más rápida, resultó en una conversión máxima menor que la reacción llevada a cabo a 40°C luego de 20 horas.

Tabla 1. Conversión a metilfenidato a 40°C y 55°C Ejemplo 1 1 Comparación del proceso de esterificación a 40°C y 60 °C: Se preparó una solución de HCI metanólico 4,6 M mediante la adición de HCI gaseoso en metanol proporcionando una solución stock con 17,55 p% de HCI y 0,06 p% de agua medido por titulación de Karl Fischer. Se cargaron cuatro viales de 20 ml_ con 12 mL de esta solución stock. Se cargaron dos viales con 4,04 g (0,184 mol) de ácido ritalínico y se usaron dos viales como blancos. Un vial con ácido ritalínico y un blanco se calentaron hasta 40 °C y los otros dos viales se calentaron hasta 60 °C. Como se muestra en la FIGURA 2, la reacción a 60 °C, aunque más rápida, resultó en una conversión máxima más baja que la reacción a 40 °C. Mediante HPLC, la reacción a 60 °C alcanzó una máxima conversión de alrededor de 98,5% luego de alrededor de 9 horas. Luego, la conversión cayó debido a una mayor hidrólisis de éster, hasta alrededor de 94% luego de 48 horas. La reacción a 40°C alcanzó una conversión máxima de alrededor de 99,6% luego de 24 horas y mostró sólo hidrólisis de éster mínima durante las siguientes 24 horas, finalizando con 99,5% de conversión Ejemplo 12 Efecto de la adición de ortoformato de trimetilo al comienzo de la reacción: , Se preparó una solución de HCI metanólico 4,6 M mediante la adición de HCI gaseoso en metanol proporcionando una solución stock con 17,55 p% de HCI y 0,06 p% de agua medido por titulación de Karl Fischer. Se cargaron cuatro viales de 20 mL con 8 mL de esta solución stock. Se cargaron dos viales con 2,69 g (0,123 mol) de ácido ritalínico y se usaron dos viales como blancos. Un vial con ácido ritalínico y un blanco se calentaron a 40°C y los otros dos viales se calentaron hasta 60°C. Como se muestra en la FIGURA 3, las reacciones con ortoformato de trimetilo agregado al comienzo de la reacción mostraron muy poca conversión en cada temperatura. La pequeña cantidad de conversión puede haber ocurrido en el corto periodo de tiempo antes de la adición del ortoformato de trimetilo. Se observó una reacción secundaria no deseada, la reacción del ácido ritalínico y metilfenidato con ortoformato de trimetilo para formar formamidas, especialmente en la reacción a 60 °C.

Ejemplo 13 Efecto de la adición de ortoformato de trimetilo al comienzo de la reacción: La adición de ortoformato de trimetilo (TMOF) al comienzo de la reacción fue evaluada con 1 ,25, 2,5 y 5,0 equivalentes de TMOF en base a la cantidad de ácido ritalínico. Se agregó ortoformato de trimetilo a una mezcla de reacción que comprende 2,1 equivalentes de HCI (concentración a 3 mL/g) y una temperatura de 40 °C. Como se ve en la Tabla 2, luego de 24 horas, la conversión fue 64% usando 1 ,25 equivalentes de TMOF y 8% para ambos equivalentes de 2,5 y 5,0 de TMOF. Los resultados mostraron que la adición de TMOF al comienzo de la reacción condujo a una drástica inhibición de la reacción de esterificación. Lo anterior indicó que el HCI estaba reaccionando con el TMOF resultando en una pérdida de HCI como un reactivo en la reacción. Con menos HCI presente, la reacciónde esterificación se ralentizó considerablemente.

Tabla 2. Conversión a metilfenidato con ortoformato de trimetilo agregado al comienzo de la reacción Ejemplo 14 Síntesis de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato con cloruro de hidrógeno, ortoacetato de trimetilo e isopropanol como anti-solvente con filtración con pulido.

Se cargó metanol ^seco (234,6 mL) con cloruro de hidrógeno (26,74 g). La solución se diluyó con metanol (85,5 mL) y se cargó con 53,61 g de ácido dl-treo ritalínico (3 equivalentes de HCI en 6 volúmenes de metanol). Luego de una agitación por 21 ,5 horas a 40 °C, la conversión determinada mediante HPLC fue >99,00%. Se cargó ortoacetato de trimetilo (61 ,5 mL, 2 eq) durante diez minutos y se logró una disolución completa en 5 minutos. Luego de dos horas de agitación a 40°C, la mezcla fue filtrada con pulido, se lavó con 30 mL de metanol y se cargó de vuelta en un recipiente de reacción limpio. HPLC mostró 99,35% de conversión. La destilación al vacío se llevó a cabo durante 3,5 horas a 19,9 kPa (150 torr), con una temperatura de recipiente de 38-42°C. El destilado se recolectó en tres fracciones, cargando 07 mL de isopropanol entre cada fracción. Luego de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 2-5 °C por 60 minutos, se filtró y se lavó con isopropanol (2 x 100 mL). El material se secó a 60 °C en un horno al vacíó' pór 2,5 horas para proporcionar un sólido cristalino blanco de clorhidrato de dl-treo-metilfenidato (61 ,09 g, 92,6%, 99,90% de pureza mediante HPLC).

Ejemplo 15 Síntesis de clorhidrato de d-treo-metilfenidato con cloruro de hidrógeno, ortoformato de trimetilo e isopropanol como anti-solvente: Se cargó metanol seco (200 mL) con cloruro de hidrógeno (13,6 g, 373 mmol, 2,2 eq) a 20-25 .°C durante 15 minutos. A esta solución se agregó clorhidrato de ácido d-treo ritalínico (43,2 g, 169 mmol, 1 ,0 eq) en una parte, seguido de metanol adicional (23 mL, 6 volúmenes de metanol total en base a base libre). La reacción se calentó a 35°C por 27 horas, en cuyo tiempo la conversión por HPLC fue 98,81 %. Luego de 28 h, se agregó ortoformato de trimetilo (40,7 mL, 372 mmol, 2,2 eq) y la reacción se dejó bajo agitación 1 hora a 40 °C. La mezcla de reacción fue destilada in vacuo (se recolectaron 1 19 mL de destilado) y se agregó isopropanol (100 mL). La mezcla de reacción fue destilada adicionalmente (se recolectó 65 mL de destilado) y se agregó isopropanol (95 mL). La mezcla de reacción fue destilada adicionalmente (se recolectó 25 mL de destilado) y se enfrió a temperatura ambiente. Luego de la agitación a temperatura ambiente por 3 días, la pasta acuosa se enfrió hasta 2 °C, se filtró, lavó con isopropanol frío (<10 °C), (2 x 100 mL), y se secó para proporcionar d-treo-metilfenidato HCI enantiopuro como un sólido blanco (rendimiento: 43,19 g, 94,7%, pureza: 99,73% mediante HPLC).

Ahora, habiendo descrito totalmente esta invención, aquellos con habilidad en el arte comprenderán que la misma puede llevarse a cabo dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el ámbito de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente mediante referencia en la presente en su totalidad.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para la preparación de mtilfenidato o una sal del mismo, que comprende: hacer reaccionar: (a) ácido ritalínico o uná'sal del mismo; y (b) metanol; (c) en presencia de un catalizador ácido; en una mezcla de reacción a una temperatura de reacción menor a 45°C para obtener una mezcla de producto que comprende metilfenidato o una sal del mismo.

2. El método de la reivindicación 1 , donde la sal del ácido ritalínico es clorhidrato de ácido treo ritalínico.

3. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la sal de metilfenidato es clorhidrato de treo-metilfenidato.

4. El método de cualquiera de reivindicaciones anteriores, donde el catalizador ácido en un ácido orgánico o un ácido inorgánico.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el catalizador ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido sulfúrico (H2S04), ácido fosfórico (H3P04), cloruro de hidrógeno (HCI), y bromuro de hidrógeno (HBr).

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el catalizador ácido el cloruro de hidrógeno.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la temperatura de reacción es menor de 43°C, preferentemente menor de 42°C, y con mayor preferencia, menor de 40°C.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la temperatura de reacción es desde alrededor de 10°C hasta alrededor de 45°C, o desde alrededor de 10°C hasta alrededor de 43°C, o desde alrededor de 10°C hasta alrededor de 42°C, o desde alrededor .de 10°C alrededor de 40°C.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la temperatura de reacción es desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 45°C, o desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 43°C, o desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 42°C, o desde alrededor de 20 °C alrededor de 40°C, o desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 30°C.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la temperatura de reacción es desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 45°C, o desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 43°C, o desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 42°C, o desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 40°C.

1 1 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la temperatura de reacción es desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 45°C, o desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 43°C, o desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 42°C, o desdé alrededor de 35 °C hasta alrededor de 40°C.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la relación de ácido ritalínico:metanol es alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :100 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :55 de equivalentes molares, y con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :10 hasta alrededor de 1 :38 equivalentes molares.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la relación de ácido ritalínico:metanol es desde alrededor de 1 :20 hasta alrededor de 1 :100 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :20 hasta alrededor de 1 :55 equivalentes molares,'- y con mayor preferencia, desde alrededor de :20 hasta alrededor de 1 :38 equivalentes molares.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:metanol es alrededor de 1 :9 hasta alrededor de 1 :86 equivalentes molares, preferentemente, desde alrededor de 1 :9 hasta alrededor de 1 :47 equivalentes molares, y con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :17 hasta alrededor de 1 :33 equivalentes molares.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la relación de ácido ritalínico:catalizador ácido es alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :2 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14, donde la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:catalizador ácido es alrededor de 1 :0,1 hasta alrededor de 1 :8 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :1 ,7 hasta alrededor de 1 :5,2 equivalentes molares.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además: (d) agregar, luego del comienzo de dicha reacción, un ortoéster de la fórmula R2C(OR3)3, donde R2 es hidrógeno o alquilo: y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo.

18. El método de la reivindicación 17, donde R3 es metilo.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, donde el ortoéster es ortoformato de trimetilo. x" "

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, donde el ortoéster es ortoacetato de trimetilo.

21 . El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha reacción ocurre en presencia de un co-solvente.

22. El método de la reivindicación 21 , donde el co-solvente se selecciona del grupo que consiste en acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos y alcanos C4. 20 lineales o ramificados.

23. El método de las reivindicaciones 21 o 22, donde el co-solvente se selecciona del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil ¡sobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dietiléter, metil t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos y mezclas de los mismos.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el ortoéster se agrega luego de alrededor de 95% de conversión del ácido ritalínico o sal del mismo a metilfenidato o sal del mismo.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el ortoéster se agrega luego de 98% de conversión del ácido ritalínico o sal del mismo a metilfenidato o sal del mismo.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el ortoéster se agrega luego de 99% de conversión del ácido ritalínico o sal del mismo a metilfenidato o sal del mismo.

27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, donde la relación de ácido ritalínico:ortoéster es desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares, con mayor preferencia desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :4 equivalentes molares e incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :1 ,1 hasta alrededor de 1 :2,5 equivalentes molares.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, donde la relación de ácido ritalínico:ortoéster es desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :6 equivalentes molares, con mayor preferencia desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :4 equivalentes molares e incluso con mayor preferencia, desde alrededor de 1 :1 ,8 hasta alrededor de 1 :2,5 equivalentes molares.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, donde la relación de clorhidrato de ácido ritalínico.ortoéster es desde alrededor de 1 :0,1 hasta alrededor de 1 :9 equivalentes molares, preferentemente desde alrededor de 1 :0,9 hasta alrededor de 1 :5 equivalentes molares.

30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, donde el catalizador ácido es HCI y donde la relación de HChortoéster es desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :10 equivalentes molares.

31 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 7 a 26, donde el catalizador ácido es HCI y donde la relación de HC ortoéster es desde alrededor de 1 :0,8 hasta alrededor de 1 :2 equivalentes molares.

32. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde comprende además el paso de aislar dicho metilfenidato o sal del mismo a partir de la mezcla de producto.

33. El método de la reivindicación 32, donde dicho paso de aislación se lleva a cabo al (i) enfriar la mezcla de producto, (ii) agregar un solvente en el que el metilfenidato o sal de metilfenidato tiene una solubilidad reducida para la mezcla de producto, (iii) remover al menos una parte del metanol de la mezcla de producto, (iv) agregar una semilla de cristalización a la mezcla de producto, o (v) mediante una combinación de cualquiera de (i) a (iv).

34. El método de la reivindicación 33, donde dicho paso de aislación comprende agregar un solvente en el que el metilfenidato o sal del mismo tiene una menor solubilidad para la mezcla de producto de manera de hacer que el metilfenidato o sal del mismo se precipiten de la solución.

35. El método de la reivindicación 34, donde el solvente se selecciona del grupo que consiste en acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos y aléanos C4-20 lineales o ramificados. 1

36. El método de las reivindicaciones 34 o 35, donde dicho solvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, t-amil alcohol, ciclopentanol, metil acetato, etil acetato, n-propil acetato, isopropil acetato, n-butil acetato, isobutil acetato, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dietil éter, metil-t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos, y mezclas de los mismos.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, que comprende además: remover al menos una parte del metanol desde la mezcla de producto simultáneamente con la adición de dicho solvente.

38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, que comprende además: remover al menos una parte del metanol desde la mezcla de producto antes de la adición de dicho solvente.

39. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la temperatura de reacción es desde alrededor de 15 °C hasta alrededor de 25 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 8 M; o la temperatura de reacción es desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 40 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 M; o la temperatura de reacción es desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 35 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 M; o la temperatura de reacción es desde alrededor de 10 °C hasta alrededor de 30 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 10 M; o la ' .? ?' "· temperatura de reacción es desde alrededor de 35 °C hasta alrededor de 45 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 1 .3 M hasta alrededor de 5 M; o la temperatura de reacción es desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 30 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 3 M hasta alrededor de 6 M, o la temperatura de reacción es desde alrededor de 30 °C hasta alrededor de 40 °C, y la concentración de HCI es desde alrededor de 1 .3 M hasta alrededor de 6 M, y preferentemente desde alrededor de 2 M hasta alrededor de 6 M.