CN102946905B - Cgrp抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了人的工程降钙素基因相关肽(CGRP)抗体或其抗原结合片段。此外，本发明提供了人的工程降钙素基因相关肽(CGRP)的抗体或其抗原结合片段用于治疗骨关节炎疼痛的用途。
Description
本发明在医学领域内，特别是在降钙素基因相关肽(CGRP)的抗体的领域内。更具体而言，本发明涉及CGRP抗体和CGRP抗体用于骨关节炎疼痛或偏头痛疗法中的用途。
降钙素基因相关肽(CGRP)是由中枢和外周神经系统的神经分泌的37个氨基酸的神经肽。CGRP广泛分布于外周和中枢神经系统中的感觉神经中，并表现出多种不同的生物学活性。据报道CGRP具有功能。当从三叉神经和其他神经纤维释放时，认为CGRP通过结合特定的细胞表面受体来介导其生物学应答。
据报道CGRP在偏头痛中发挥作用，因为CGRP是当感觉神经受刺激时释放的，并具有强效的血管舒张活性。当这些纤维受到刺激时，CGRP的释放增加了血管渗透性及随后的在受三叉神经纤维神经支配的组织中的血浆蛋白渗漏(血浆蛋白外渗)。此外，研究还报道了在患偏头痛的患者中灌注CGRP导致偏头痛样症状。
还报道了CGRP在骨关节炎(OA)中发挥作用。OA是在世界范围影响高百分比人群的慢性病况。关节炎疼痛由痛觉过敏(对正常的无害刺激过度敏感)和自发性疼痛(休息时疼痛)表征。关节的炎症导致外周和中枢致敏。在外周致敏中，通常高阈值的含CGRP的伤害性感受器开始应答于与正常关节活动相关的轻微压力。CGRP作为炎症过程的局部促进剂发挥作用。这一持续的过程最终导致脊髓的中枢致敏，使神经元变得应答发炎的和非发炎的组织的刺激。在大鼠的OA疼痛的临床前模型中，观察到CGRP阳性神经纤维数量的增加，与疼痛量正相关。
OA疼痛的现有护理标准由非类固醇抗炎药物(NSAID)和选择性Cox-2抑制剂组成。随时间推移，许多患者将变得对这些治疗不敏感，或者不能耐受有效缓解疼痛所需的高剂量。后续治疗由关节内注射(乙酰透明质酸)或阿片剂组成。最后的治疗是手术全关节替换。许多这类治疗具有负面的副作用，范围从胃肠道(NSAID)至心血管(Cox-2抑制剂)，是棘手和/或不太有效的(关节内注射)、具有滥用的风险(阿片剂)，或仅限于1个关节(关节内注射、手术)。
虽然已经公开了用于治疗偏头痛和用于治疗炎症疼痛的CGRP抗体(偏头痛-WO 2007/076336和WO 2007/054809；OA-参见WO2009/109908A1的抗体G1)，但仍然需要备选物。优选的，治疗备选物是安全有效的。更优选地，OA的备选的治疗可提供对多个关节的长期持续的疼痛缓解，这对于患者是可耐受的，没有依赖性和/或滥用的风险。
本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1。LCDR2和LCDR3氨基酸序列，并且HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，所述氨基酸序列选自：
a)LCDR1是RASQDIDNYLN(SEQ ID NO：3)，LCDR2是YTSEYHS(SEQ ID NO：4)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGDTRYIQKFAG(SEQ ID NO：13)，并且HCDR3是LSDYVSGFSY(SEQ ID NO：14)；
b)LCDR1是RASQDIDNYLN(SEQ ID NO：3)，LCDR2是YTSEYHS(SEQ ID NO：4)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGKTVYIQKFAG(SEQ ID NO：15)，并且HCDR3是LSDYVSGFSY(SEQ ID NO：14)；
c)LCDR1是RASKDISKYLN(SEQ ID NO：6)，LCDR2是YTSGYHS(SEQ ID NO：7)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGKTVYIQKFAD(SEQ ID NO：16)，并且HCDR3是LSDYVSGFGY(SEQ ID NO：39)；
d)LCDR1是RASRPIDKYLN(SEQ ID NO：8)，LCDR2是YTSEYHS(SEQ ID NO：4)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGKTVYIQKFAG(SEQ ID NO：15)，并且HCDR3是LSDYVSGFGY(SEQ ID NO：39)；和
e)LCDR1是RASQDIDKYLN(SEQ ID NO：9)，LCDR2是YTSGYHS(SEQ ID NO：7)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGKTVYIQKFAG(SEQ ID NO：15)，并且HCDR3是LSDYVSGFGY(SEQ ID NO：39)，
其中，人的工程CGRP抗体结合人CGRP。
本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：3，LCDR2是SEQ ID NO：4，LCDR3是SEQ IDNO：5，HCDR1是SEQ ID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：13，并且HCIR3是SEQ ID NO：14，其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP。本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段，其中LCDR1是SEQ ID NO：3，LCDR2是SEQ ID NO：4，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQ ID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：15，并且HCDR3是SEQ ID NO：14，其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP。本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：6，LCDR2是SEQ ID NO：7，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQ ID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：16，并且HCDR3是SEQ ID NO：39，其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP。本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：8，LCDR2是SEQ ID NO：4，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：15，并且HCDR3是SEQ ID NO：39，其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP。本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：9，LCDR2是SEQ ID NO：7，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQ ID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：15，并且HCDR3是SEQ ID NO：39，其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP。
本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是RASX1X2IX3X4YLN(SEQ ID NO：10)，LCDR2是YTSX5YHS(SEQ ID NO：11)，LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO：5)，并且HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO：12)，HCDR2是AIYEGTGX6TX7YIQKFAX8(SEQ ID NO：37)，并且HCDR3是LSDYVSGFX9Y(SEQ ID NO：38)，其中X1是Q、R或K；X2是D或P，X3是D或S，X4是N或K，X5是G或E，X6是K或D，X7是V或R，X8是D或G，并且X9是G或S，其中抗体结合人CGRP。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)的人的工程CGRP抗体，其中LCVR包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASX1X2IX3X4YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSX5
YHSGVPSRFSGSGSGTDFTX6TISSLQPEDX7ATYYCQQGDALPPTFGX8GTKX9EIK
其中，X1是Q、K或R；X2是D或P；X3是D或S；X4是K或N；X5是E或G；X6是F或L；X7是I或F；X8是Q或G；并且X9是L或V。(SEQ ID NO：42)
并且HCVR包含
QVQLVQSGAEVKKPGX1SVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAI
YEGTGX2TX3YIQKFAX4RVTX5TX6DX7STSTX8YMELSSLRSEDTAVYYCARLSDY
VSGFX9YWGQGTX10VTVSS，其中X1＝A或S；X2＝K或D；X3＝V或R；X4＝G或D；
X5＝M或I；X6＝R或A；X7＝T或K；X8＝V或A；X9＝G或S；并且X10＝L或T.(SEQ ID NO：43)，
其中抗体结合人CGRP。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)的人的工程CGRP抗体，其中LCVR和HCVR是选自以下的氨基酸序列：
a.LCVR是SEQ ID NO：17并且HCVR是SEQ ID NO：22；
b.LCVR是SEQ ID NO：18并且HCVR是SEQ ID NO：23；
c.LCVR是SEQ ID NO：19并且HCVR是SEQ ID NO：24；
d.LCVR是SEQ ID NO：20并且HCVR是SEQ ID NO：25；和
e.LCVR是SEQ ID NO：21并且HCVR是SEQ ID NO：26。
本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：17的LCVR和SEQ ID NO：22的HCVR。在优选的实施方案中，本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：18的LCVR和SEQ ID NO：23的HCVR。本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：19的LCVR和SEQ ID NO：24的HCVR。本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：20的LCVR和SEQ ID NO：25的HCVR。本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：21的LCVR和SEQ ID NO：26的HCVR。
本发明还提供了包含轻链(LC)和重链(HC)的人的工程CGRP抗体，其中LC和HC氨基酸序列选自：
a)LC是SEQ ID NO：27并且HC是SEQ ID NO：32；
b)LC是SEQ ID NO：28并且HC是SEQ ID NO：33；
c)LC是SEQ ID NO：29并且HC是SEQ ID NO：34；
d)LC是SEQ ID NO：30并且HC是SEQ ID NO：35；和
e)LC是SEQ OD NO：31并且HC是SEQ ID NO：36。
在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含SEQ ID NO：27的LC和SEQ ID NO：32的HC。在另一个实施方案中，人的工程CGRP抗体包含SEQ ID NO：28的LC和SEQ ID NO：33的HC。在另一个实施方案中，人的工程CGRP抗体包含SEQ ID NO：29的LC和SEQ ID NO：34的HC。在另一个实施方案中，人的工程CGRP抗体包含SEQ ID NO：30的LC和SEQ ID NO：35的HC。在另一个实施方案中，人的工程CGRP抗体包含SEQ ID NO：31的LC和SEQ ID NO：36的HC。在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC氨基酸序列是SEQID NO：27并且每条HC氨基酸序列是SEQ ID NO：32。在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC氨基酸序列是SEQ ID NO：28并且每条HC氨基酸序列是SEQ ID NO：33。在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC氨基酸序列是SEQ ID NO：29并且每条HC氨基酸序列是SEQ ID NO：34。在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC氨基酸序列是SEQ ID NO：30并且每条HC氨基酸序列是SEQ ID NO：35。在实施方案中，人的工程CGRP抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC氨基酸序列是SEQ ID NO：31并且每条HC氨基酸序列是SEQ IDNO：36。本发明还提供了本文所述的抗体的抗原结合片段。
本发明还提供了这样的人的工程CGRP抗体，所述抗体在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜1.0nM。在实施方案中，本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：6，LCDR2是SEQ ID NO：7，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQ IDNO：12，HCDR2是SEQ ID NO：16并且HCDR3是SEQ ID NO：39，并且其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP，并在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜1.0nM。在实施方案中，本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：19的LCVR氨基酸序列和SEQ ID NO：24的HCVR氨基酸序列，其中人的工程CGRP抗体在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜1.0nM。在实施方案中，本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：29的LC氨基酸序列和SEQ ID NO：34的HC氨基酸序列，其中人的工程CGRP抗体在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜1.0nM。
本发明还提供了人的工程CGRP抗体，其在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜0.5nM。在实施方案中，本发明提供了包含LCVR和HCVR的人的工程CGRP抗体，其中LCDR1是SEQ ID NO：6，LCDR2是SEQIDNO：7，LCDR3是SEQ ID NO：5，HCDR1是SEQ ID NO：12，HCDR2是SEQ ID NO：16并且HCDR3是SEQ ID NO：39，且其中人的工程CGRP抗体结合人CGRP，并在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜0.5nM。在实施方案中，本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：19的LCVR氨基酸序列和SEQ ID NO：24的HCVR氨基酸序列，其中人的工程CGRP抗体在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜0.5nM。在实施方案中，本发明提供了人的工程CGRP抗体，其包含SEQ ID NO：29的LC氨基酸序列和SEQ ID NO：34的HC氨基酸序列，其中人的工程CGRP抗体在基本如实施例4所述的测定中的IC50＜0.5nM。
本发明还提供了包含本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了包含本发明的CGRP抗体，连同可药用的载体和任选地其他治疗成分的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了治疗骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段。在另一个方面，本发明提供了治疗偏头痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段，其用于疗法。在另一个方面，本发明提供了用于治疗骨关节炎疼痛的本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段。在另一方面，本发明提供了用于治疗偏头痛的本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段在用于治疗骨关节炎疼痛中的用途。在另一个方面，本发明还提供了本发明的人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段在用于治疗偏头痛中的用途。本发明还提供了人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段在生产用于治疗骨关节炎的药物中的用途。本发明还提供了人的工程CGRP抗体或其抗原结合片段在生产用于治疗偏头痛的药物中的用途。
天然存在的全长抗体是包含由二硫键互相连接的2条重链(H)链和2条轻(L)链的免疫球蛋白分子。每条链的氨基末端部分包括约100-110个氨基酸的可变区，所述可变区通过其中包含的互补决定区(CDR)主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分定义了主要负责效应子功能的恒定区。
CDR中间散布着更保守的区域，被称为框架区(FR)。每个轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)由3个CDR和4个FR组成，按下列顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。轻链的3个CDR被称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”，重链的3个CDR被称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”。CDR含有与抗原形成特异性相互作用的大部分残基。LCVR和HCVR区域内的CDR氨基酸残基的编号和定位依照普遍已知的Kabat编号规则。
轻链被分为K或λ，其特征是本领域已知的特别的恒定区。重链被分为γ、μ、α、δ或ε，分别定义抗体的同种型IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。IgG抗体可以进一步被分为亚类，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。每条重链类型由具有本领域已知的序列的特别的恒定区表征。
如本文中使用的，术语“单克隆抗体”(Mab)指源自单拷贝或克隆，包括例如任何真核、原核或噬菌体克隆，而不限于生产它的方法的抗体。本发明的Mab优选地以均质的或基本均质的群体存在。完整的Mab含有2条重链和2条轻链。此类单克隆抗体的“抗原结合片段”包括例如，Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段和单链Fv片段。可以通过例如重组技术、噬菌体展示技术、合成技术(例如CDR-移植)或此类技术的组合，或本领域已知的其他技术，来生产本发明的单克隆抗体及其抗原结合片段。例如，可以用人CGRP或其片段免疫小鼠，可以回收和纯化所获得的抗体，并通过下列实施例中公开的方法来评估，确定它们是否与本文公开的抗体化合物具有相似或相同的结合和功能性质。还可以通过常规方法制备抗原结合片段。用于生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法是本领域普遍已知的，可见于例如Harlow和Lane(1988)Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，New York，第5-8和15章，ISBN 0-87969-314-2中。
词组“人的工程CGRP抗体”指这样的单克隆抗体，所述抗体经过创造和/或操作而具有根据本发明的结合和功能性质，结合人CGRP，并且具有源自非人抗体的CDR周围的基本是人的或完全是人的框架区。此类人的工程抗体的“抗原结合片段”包括例如，Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段和单链Fv片段。“框架区”或“框架序列”指框架区1至4的任一个。本发明涵盖的人的工程抗体及其抗原结合片段包括这样的分子，其中，框架区1至4的任一个或多个基本上或完全是人的，即，其中存在单个基本上或完全是人的框架区1至4的任意可能组合。例如，这包括其中框架区1和框架区2、框架区1和框架区3、框架区1、2和3等基本上或完全是人的分子。基本上是人的框架是与已知的人种系框架序列具有至少约80％序列同一性的那些框架。优选地，基本上是人的框架与已知的人种系框架序列具有至少约85％、约90％、约95％或约99％序列同一性。
完全是人的框架是与已知的人种系框架序列相同的那些框架。人框架种系序列可以通过网址http：//imgt.cines.fr获得自ImMunoGeneTics(IMGT)，或获得自Marie-Paule Lefranc and Gerard Lefranc，AcademicPress，2001，ISBN 012441351的The Immunoglobulin FactsBook。例如，种系轻链框架可以选自：A11、A17、A18、A19、A20、A27、A30、L1、L11、I12、L2、L5、L15、L6、L8、O12、O2和O8，并且种系重链框架可以选自：VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-20、VH3-72、VHI-46、VH3-9、VH3-66、VH3-74、VH4-31、VHI-18、VHI-69，VI-13-7、VH3-11、VH3-15、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-48、VH4-39、VH4-59和VH5-51。
可以使用若干种不同的方法生成除本文公开的以外的、表现出类似根据本发明的功能性质的人的工程抗体。本文公开的特定的抗体化合物可用作模板或亲代抗体化合物来制备其他的抗体化合物。在一种方法中，将亲代抗体化合物CDR移植到与亲代抗体化合物框架具有高度序列同一性的人框架上。一般地，新框架的序列同一性与亲代抗体化合物的相应框架的序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％相同。该移植可导致相比亲代抗体的结合亲和力降低。如果是此情况，可以基于Queen等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：2869公开的具体准则，在某些位置将框架回复突变为亲代框架。描述了在人源化小鼠抗体中有用的其他参考文献包括美国专利号4,816,397；5,225,539和5,693,761；如Levitt(1983)J.Mol.Biol.168：595-620中描述的计算机程序ABMOD和ENCAD；以及Winter和同事的方法(Jones等人(1986)Nature321：522-525；Riechmann等人(1988)Nature 332：323-327；和Verhoeyen等人(1988)Science 239：1534-1536。
可以如下进行鉴定考虑用于回复突变的残基：
当氨基酸落入下列类别时，用来自亲代抗体化合物的框架(“供体框架”)的框架氨基酸取代所使用的人种系序列(“受体框架”)的框架氨基酸：
(a)受体框架的人框架区中的氨基酸在所述位置对于人框架是不常见的，而供体免疫球蛋白中的相应氨基酸在所述位置对于人框架是典型的；
(b)氨基酸的位置紧邻CDR中的一个；或
(c)在三维免疫球蛋白模型中，框架氨基酸的任何侧链原子都在CDR氨基酸的任何原子的约5-6埃(angstrom)内(中心至中心)。
当受体框架的人框架区的每个氨基酸和供体框架中的相应氨基酸在所述位置对于人框架都一般是不常见之时，可以用在所述位置对于人框架典型的氨基酸替代此类氨基酸。该回复突变规则使得能够恢复亲代抗体化合物的活性。
生成展示出与本文公开的抗体化合物相似的功能特性的人的工程抗体的另一种方法涉及在不改变框架的条件下，随机突变移植的CDR中的氨基酸，并针对与亲代抗体化合物同样好或更好的结合亲和力和其他功能性质，筛选所获得的分子。还可以在每个CDR中的每个氨基酸位置导入单个突变，再评估此类突变对于结合亲和力和其他功能性质的作用。可以组合产生改善性质的单个突变，来评估彼此组合时的作用。
此外，上述两种方法的组合也是可能的。在CDR移植后，除了在CDR中导入氨基酸改变外，可以回复突变特定的框架区。该方法学描述在Wu等人(1999)J.Mol.Biol.294：151-162中。
应用本发明的教导，本领域技术人员可以使用常规技术，例如定点诱变，来取代本文公开的CDR和框架序列中的氨基酸，从而生成源自本发明序列的其他可变区氨基酸序列。可以在特定的取代位点导入所有的备选的天然存在的氨基酸。然后可以使用本文公开的方法来筛选这些其他的可变区氨基酸序列，来鉴定具有指明的体内功能的序列。通过该方法，可以鉴定适合制备根据本发明的人的工程抗体及其抗原结合部分的其他序列。优选地，框架内的氨基酸取代限于本文公开的4条轻链和/或重链框架区的任何一个或多个中的1、2或3个位置。优选地，CDR中的氨基酸取代限于3条轻链和/或重链CDR中的任何一个或多个中的1、2或3个位置。上述这些框架区和CDR中的多种改变的组合也是可能的。
术语“治疗”指涉及减慢、中断、阻遏、控制、中止、降低或逆转症状、病症、病况或疾病的进展或严重程度的过程，但不必涉及完全排除与CGRP活性相关的所有的疾病相关症状、病况或病症。
根据国际头痛协会的头痛分类委员会(Headache ClassificationCommittee of the International Headache Society(InternationalHeadache Society，2004))，术语“偏头痛”如本文所用指“无先兆的偏头痛”(之前的“普通偏头痛”)和“有前兆的偏头痛”(之前的“经典偏头痛”)。例如，“无先兆的偏头痛”通常的特征是具有脉冲性质、中等或严重的强度，受常规物理活动加剧，单侧分布并与恶心、畏光和声音恐惧相关。“有前兆的偏头痛”可包括对视觉的干扰、对其他感觉的干扰、单侧无力和在一些情况下语言困难。
本发明的人的工程抗体可用作人类医药中的药物，通过多种途径施用。最优选地，此类组合物用于肠胃外施用。可以通过本领域普遍已知的方法制备此类药物组合物(参见例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版(1995)，A.Gennaro等人，Mack Publishing Co.)，并且所述组合物包含如本文公开的人的工程抗体和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
下列测定的结果证实，本发明的所示例的单克隆抗体及其抗原结合片段可用于治疗骨关节炎疼痛。
实施例1-生产抗体
可以如下制备和纯化抗体I-V。使用最佳的预先确定的HC∶LC载体比例或编码LC(例如SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30或SEQ ID NO：31)和HC(例如SEQ ID NO：32、SEQ IDNO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36)的单个载体系统，使用用于分泌抗体的表达系统瞬时或稳定转染恰当的宿主细胞(例如HEK 293EBNA或CHO)。使用多种常用技术的任一种纯化其中分泌了抗体的澄清的培养基。例如，可以方便地将培养基施用于已经用相容的缓冲液(例如磷酸缓冲盐溶液(pH 7.4))平衡过的蛋白A或G琼脂糖凝胶FF柱。洗涤柱子以移除非特异性结合组分。例如，通过pH梯度(例如0.1M磷酸钠缓冲液pH 6.8至0.1M柠檬酸钠缓冲液pH 3.0)洗脱结合的抗体。例如通过SDS-PAGE检测抗体级分，之后混合。根据预期的用途，额外的纯化是任选的。可以使用常规技术浓缩和/或无菌过滤抗体。可以通过常规技术(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、离子交换或羟基磷灰石层析)有效地移除可溶性聚合物和多聚体。在这些层析步骤后的抗体纯度大于99％。产物可以在-70℃立即冷冻或可以冻干。这些示例性抗体的氨基酸序列提供如下。
表1-抗体SEQ ID NO
| 抗体 | 重链 | 轻链 | LCVR | HCVR |
| I | 32 | 27 | 17 | 22 |
| II | 33 | 28 | 18 | 23 |
| III | 34 | 29 | 19 | 24 |
| IV | 35 | 30 | 20 | 25 |
| V | 36 | 31 | 21 | 26 |
实施例2：人的工程CGRP抗体的亲和力(Kd)测量
在预装了HBS-EP+(GE Healthcare，10mM Hepes pH7.4+150mMNaCI+3mM EDTA+0.05％表面活性剂P20)运行缓冲液的Biacore T100仪器上，使用表面等离子体共振测定来确定示例的抗体与CGRP的结合亲和力，并且分析温度设为37℃。使用所有4个流动池(Fc)上的含有固定化蛋白A的CM5芯片(使用标准的NHS-EDC氨基偶联生成)以采用捕获方法学。通过运行缓冲液稀释，将抗体样品制备为2μg/mL。通过运行缓冲液稀释，制备终浓度5.0、2.5、1.3、0.63、0.31和0(空白)nM的人CGRP样品。每个重复实验使用新鲜的、单次使用的等份CGRP，以避免多次冻融循环。每个分析循环包括(1)在单独的流动池(Fc2、Fc3和Fc4)中捕获抗体样品，(2)以100μL/min，在所有Fc上注射350μL(210-sec)CGRP，(3)恢复缓冲液流动10min，以监控解离相，(4)通过注射5μL(15-sec)甘氨酸，pH1.5，再生芯片表面，(5)通过注射5μL(15-sec)HBS-EP+，平衡芯片表面。每个CGRP浓度重复注射两次。使用标准的双对照处理数据，并使用Biacore T100评估软件2.0.1版拟合为1∶1结合模型，来确定缔合速率(kon，M-1s-1单位)、解离速率(koff，s-1单位)和Rmax(RU单位)。根据关系式KD＝koff/kon，计算平衡解离常数(KD)，并且为摩尔单位。表2中提供的值是n次实验的平均值。表2证实本发明示例的抗体以<200pM的亲和力结合CGRP。
表2-抗体结合亲和力
实施例3-降低MIA模型中的疼痛
向大鼠的膝关节注射单碘代乙酸（MIA）产生了急性的炎性损害，之后在被注射的关节发展为关节组织的慢性降解。可以使用双足平衡测痛仪（incapacitance tester），通过后肢差分负重测量由关节损伤导致的疼痛。MIA模型是在文献中详细描述过的，并已用于证明多种机制和化合物的效力对（vs.）疼痛。常规上通过化合物部分地正态化重量分布的能力，来测量效力。
为了确定本发明所示例的抗体降低疼痛的能力，使用在MIA注射时约8周龄的雄性Lewis大鼠（Harlan,Indianapolis,IN）。大鼠按2或3只/笼饲养，并维持恒定的温度和12小时光照/12小时黑暗的循环。除收集数据过程以外，动物随时可以自由获取食物和水。根据伊莱利利公司动物护理和使用委员会（Eli Lilly Institutional Animal Care and Use Committee）批准的规程进行所有实验。
在第0天，向每只大鼠的右膝盖注射在50μL盐水中的0.3mg MIA，并向左膝盖注射50μL盐水。在MIA后的指定天，皮下施用在PBS中的人IgG4对照或测试CGRP抗体（n=6只/组）。在用CGRP抗体给药后3天，使用测量MIA处理的膝盖和盐水注射的膝盖之间的后爪负重差异的双足平衡测痛测试(incapacitance testing)来测量疼痛。每次测量是每次超过1秒的三次不同测量的平均值。
数据表示为疼痛的百分比抑制，所述疼痛的百分比抑制是通过CGRP抗体处理组的平均值除以对照抗体组的平均值，再用1减去所述值，并将结果值乘以100计算的。还通过使用JMP(5.1和6版)统计学分析程序(SAS Institute Inc.，Cary，NC)的平均值的单向分析和Dunnett测试，比较CGRP处理组和载体组。如果P值小于0.05，则认为差异是显著的。如表3所示，数据证实了本发明所示例的CGRP抗体显著降低疼痛。
表3-MIA诱导的疼痛的百分比抑制
实施例4-在SK-N-MC细胞中CGRP诱导的cAMP形成的抑制
为了比较本发明的抗体与抗体G1(LCVR-SEQ ID NO：40和HCVR-SEQ ID NO：41)的能力，确定SK-N-MC中CGRP诱导的cAMP形成的抑制。CGRP与其受体的结合导致刺激cAMP生产。CGRP受体是由与受体组分蛋白(RCP)胞质偶联的降钙素受体样受体(CLR，G蛋白偶联受体)和受体活性调节蛋白(RAMP)-1组成的异源三聚体复合物。人神经上皮瘤细胞系SK-N-MC天然地表达这3种分子，因此可用于评估CGRP对信号转导事件的作用。cAMP的生产是对G蛋白偶联的受体活化的标准测量。
在含有10％FBS、1X MEM非必需氨基酸、1X 100mM MEM丙酮酸钠、1X Pen/Strep和2mM L-谷氨酰胺的MEM中培养SK-N-MC细胞。收获后，洗涤细胞一次，将细胞重悬在测定缓冲液(用含终浓度为0.5mMIBMX的Dulbecco PBS 1∶2稀释的刺激缓冲液(具有Mg和Ca，5mMHEPES，0.1％BSA，100uM抗坏血酸的HBSS))中并按每孔15,000个细胞种植在96孔板中。向细胞加入测试抗体或对照的人IgG4抗体(在测定缓冲液中系列4倍稀释，10倍浓度)，随后加入固定量的人α-CGRP(2nM；Bachem H1470)。平板在室温下孵育1hr。通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定系统(Cisbio)测量cAMP的水平。
将存在不同浓度抗体的条件下由2nM人CGRP诱导的cAMP的量计算为相比仅CGRP时的百分比抑制。然后，从4参数曲线拟合模型计算产生对cAMP生产的50％抑制的抗体浓度(IC50)。按照本文描述的方法，抗体III(IC50为0.41nM)抑制CGRP诱导的cAMP的量至比抗体G1(IC50为5.36nM)大得多，可能是由于抗体III更快的kon速率(如通过Biacore所测量的kon速率)。
实施例5-大鼠硬脑脊膜血浆蛋白外渗(PPE)模型
大鼠PPE模型是良好建立的临床前模型，可用于评价抗CGRP抗体治疗偏头痛的效力。
在盐水溶液中制备抗CGRP抗体(Ab)的2mg/mL的溶液。用盐水进行所有的后续稀释。还在盐水中制备单克隆同种型对照抗体(IgG)的2mg/mL的溶液。
用耐波他(Nembutal)(60mg/kg，ip.)麻醉来自Harlan Laboratories的雄性Sprague-Dawley大鼠(250至350g)，并置于立体定位框(DavidKopf Instruments)中，切齿杆(incisor bar)设为-2.5mm。在中线矢状头皮切开后，在颅骨上钻通2对双侧孔(3.2mm后面，1.8和3.8mm侧面，所有坐标参照于前囟点)。将除顶端外绝缘的成对不锈钢刺激电极(RhodesMedical Systems Inc)穿过两个半球的孔中插入到硬脑脊膜下9.2mm的深度。通过股静脉静脉内施用测试抗体或盐水载体(1mL/kg)。8分钟后，将荧光素异硫氰酸(FITC)染料标记的牛血清白蛋白(BSA)(FITC-BSA，Sigma A9771)的溶液(20mg/kg，iv.)注射到股静脉中，作为蛋白质外渗的标志物。在用测试抗体或载体给药10分钟后，用Model S48GrassInstrument刺激器以1.0mA的电流强度(5Hz，5ms持续期)刺激左三叉神经节5分钟。在刺激5分钟后，通过用40mL盐水放血杀死大鼠。放血还将残余的FITC/BSA从血管中洗出。移除颅骨顶部以收集硬脑脊膜。从两个半球移取膜样品，用水漂洗并摊平在显微镜载玻片上。在载玻片烘干器上干燥载玻片15分钟，并用70％甘油/水溶液盖片。
装备了光栅单色仪和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)用于定量每个硬脑脊膜样品中的FITC-BSA染料的量。显微镜装备了与个人计算机接口的电动平台。这有利于计算机控制的平台移动，对每个硬脑脊膜样品进行25个点(500μm步骤)的荧光测量。电刺激三叉神经节诱导的外渗是同侧的效应(即，仅发生在其中三叉神经节受刺激的硬脑脊膜一侧)。这允许使用硬脑脊膜的另一半(未刺激的)作为对照。计算外渗物比例(即，来自受刺激侧的硬脑脊膜中外渗物的量相比未受刺激侧的比例)。
序列
ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF(SEQ ID NO：1)
ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF(SEQ ID NO：2)
X1是Q，R或K；
X2是D或P；
X3是D或S；
X4是N或K；和
X5是G或E.
X6是K或D；
X7是V或R；
X8是D或G；和
X9是G或S.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIK(SEQID NO：17)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIK(SEQID NO：18)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK(SEQID NO：19)
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DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK(SEQID NO：21)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGDTRYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：22)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：23)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO：24)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：25)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO：26)
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EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASKRVTTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYLGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCSQSYNYPYTFGQGTKLEIK(SEQID NO：40)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVAEIRSESDASATHYAEAVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCLAYFDYGLAIQNYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：41)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASX1X2IX3X4YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSX5YHSGVPSRFSGSGSGTDFTX6TISSLQPEDX7ATYYCQQGDALPPTFGX8GTKX9EIK
X1＝Q，K，或R；
X2＝D或P；
X3D或S；
X4＝K或N；
X5＝E或G；
X6＝F或L；
X7＝I或F；
X8＝Q或G；和
X9＝L或V.(SEQ ID NO：42)
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X1＝A或S；
X2＝K或D；
X3＝V或R；
X4＝G或D；
X5＝M或I；
X6＝R或A；
X7＝T，或K：
X8＝V或A：
X9＝G或S；和
X10＝L或T.(SEQ ID NO：43)
Claims (12)
1.人的工程CGRP抗体，所述抗体包含轻链可变区（LCVR）和重链可变区（HCVR），其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2、LCDR3氨基酸序列并且所述HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3氨基酸序列，并且其中LCDR1是RASKDISKYLN(SEQ ID NO:6),LCDR2是YTSGYHS(SEQ ID NO:7),LCDR3是QQGDALPPT(SEQ ID NO:5),HCDR1是GYTFGNYWMQ(SEQ ID NO:12),HCDR2是AIYEGTGKTVYIQKFAD(SEQ ID NO:16),并且HCDR3是LSDYVSGFGY(SEQ ID NO:39)。
2.权利要求1的人的工程CGRP抗体，其中LCVR氨基酸序列是SEQID NO:19并且HCVR氨基酸序列是SEQ ID NO:24。
3.权利要求2的人的工程CGRP抗体，其中所述抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC氨基酸序列是SEQ ID NO:29并且HC氨基酸序列是SEQ ID NO:34。
4.人的工程CGRP抗体，其包含LCVR和HCVR区，选自
(a)SEQ ID NO:17的LCVR和SEQ ID NO:22的HCVR;
(b)SEQ ID NO:18的LCVR以及SEQ ID NO:23的HCVR;
(c)SEQ ID NO:20的LCVR以及SEQ ID NO:25的HCVR;以及
(d)SEQ ID NO:21的LCVR以及SEQ ID NO:26的HCVR。
5.人的工程CGRP抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，选自
a)SEQ ID NO:27的LC和SEQ ID NO:32的HC；
b)SEQ ID NO:28的LC和SEQ ID NO:33的HC；
c)SEQ ID NO:30的LC和SEQ ID NO:35的HC；和
d)SEQ ID NO:31的LC和SEQ ID NO:36的HC。
6.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-5中任一项的人的工程抗体和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其还包含一种或多种治疗成分。
8.如权利要求1-5中任一项的人的工程抗体，其用于疗法。
9.如权利要求1-5中任一项的人的工程抗体，其用于制备用于治疗偏头痛的药物。
10.如权利要求1-5中任一项的人的工程抗体，其用于制备用于治疗骨关节炎疼痛的药物。
11.权利要求1-5中任一项的人的工程CGRP抗体在用于生产治疗偏头痛的药物中的用途。
12.权利要求1-5中任一项的人的工程CGRP抗体在用于生产治疗骨关节炎疼痛的药物中的用途。
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