CN102939524A - 生物体试样前处理方法以及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明实现在不对反应处理后的过滤液进行一次回收的情况下能提供给固相提取处理的试样处理装置。向固相提取器材(303)中添加必要量的固相提取剂(308)而进行状态调节。向固相提取剂(308)中添加水系溶液并废弃上清。在固相提取器材(303)的开口部安装过滤器材(302)，向过滤储器(304)内添加试样。添加溶血溶液并充分搅拌，破坏血细胞。添加蛋白质变性溶液，充分搅拌，使试样中的蛋白质变性而形成凝集物。进行离心分离而使凝集物残留于过滤器材(302)侧，在不回收滤液的情况下经由过滤部(305)将滤液提供给固相提取剂以供于试验。向固相提取器材(303)内添加必要量的清洗液，搅拌后离心分离，废弃上清。向固相提取器材(303)内添加必要量的洗脱液，充分搅拌后进行离心分离，废弃上清。

Description

生物体试样前处理方法以及装置
技术领域
本发明涉及进行用于实施检测体的溶血处理、除蛋白质处理、固相提取处理的前处理的生物体试样前处理方法以及装置。
背景技术
例如，在从含有多成分的血液试样的目标成分提取中，存在以目标成分的尺寸、重量、形状之类的物理性质、溶解性、亲和性之类的生化性质为指标的各种技术。特别关于血液之类的生物体试样中的微量成分的提取，利用色谱法的分离技术正在发达，进行适于目标成分的填充剂的开发、方法的最佳化。即便在使用这样的高度分离技术的情况下，为了从由各种细胞、示出不同的诸性质的多成分构成的血液高效提取出目标微量成分，用于得到可以提取的状态的试样制备、粗精制成为必须。
作为对血液中的微量成分进行测定的临床检查事例，可以举出血中治疗药物监控(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)。TDM是通过用于示出药效的治疗范围窄的药剂等，经时地确认用药后的患者血液中的药剂浓度，对每个患者实践合适的用药计划所必要的检查。
作为TDM的对象药剂，可以举出抗癫痫药、抗生素、免疫抑制剂、心律不齐治疗药、精神科药物等。大多数药剂分布于血清中，但对例如脏器移植患者等使用的免疫抑制剂具有高脂溶性，具有血细胞移行性，因此在对其血中浓度进行测定的情况下，需要对使其溶血而取出血细胞内容物后吸附于蛋白质等的药剂进行提取的前处理。
作为溶血方法，可以应用化学的、物理的、生物学的原理而加以实施。
例如，作为化学的溶血方法，可以举出利用各种溶剂、表面活性剂溶解构成细胞膜的脂质或使其受损而引起溶血。
另外，作为物理学的方法，可以举出压力、离心力、搅拌、冻结溶解、低渗化等。作为生物学的方法，可以举出对血细胞的抗体、补体结合导致的膜贯通蛋白质复合体形成、病原性细菌所产生的溶血素(hemolysin)引起的在血细胞细胞膜的孔形成等。
另一方面，作为对在血液中的蛋白质吸附的目标成分进行回收的方法，可以举出除蛋白质处理或者液/液提取。通过向溶血处理后的样品中添加有机溶剂，将目标成分提取到有机溶剂侧，使蛋白质变性，通常进行离心分离，由此将凝集蛋白质和上清分离，然后，对上清成分进行回收。除蛋白质处理是通过使血中大量含有的各种各样的蛋白质凝集而由此除去的工序，通过实施这样的处理，开始成为将源自全血的试样与血清或者血浆检测体同样处理的状态。
有机溶剂如前所述也具有溶血效果，因此也有直接添加到血液中进行溶血、液/液提取、除蛋白质的方法。另外，此时为了补充除蛋白质效果，也有添加前述的硫酸锌的方法。
通过对全血检测体实施如上所述的处理，由此能以溶液状态回收血细胞移行性的药剂，因此，例如可以提供给固相提取处理、液相色谱分离等之类的精制操作以供于试验。通常，在液/液提取后的回收上清干涸之后，用合适容量的溶解液进行再溶解，由此进行液量的减少和目标成分的浓缩。然后，例如，通过将再溶解物提供给液相色谱质谱分析计(LiquidChromatograph Mass Spectrometer，LCMS)等以供于试验，进行浓缩后的目标成分的分离精制和检测，实施目标成分的鉴定、定量解析。
作为固相提取的公知技术，有专利文献1中记载的技术。该专利文献1中记载的技术，例如是向注射器状的容器中填充固相提取剂且为了保持该填充剂而用过滤器(过滤芯)夹持填充剂的上游和下游的结构的固相提取柱。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1：日本专利第4062637号公报
血液等生物体试样中所含的目标成分是微量的，在前处理中，需要极力避免其消耗。但是，在以往的技术中，关于生物体试样，暂时回收反应产物的过滤处理后的试样，收纳于容器等中，使用其他容器等进行固相提取处理。
为此，在上述一次回收时，有可能发生试样的损耗、与其他试样等的污染。
另外，需要一次回收用的容器、尖头等，用于此的成本、清洗等成为必要。
进而，试样的反应如上所述需要复杂的处理，需要工夫、时间。
发明内容
本发明的目的在于，实现可以在不对反应处理后的过滤液进行一次回收的情况下能将其提供给固相提取处理的生物体试样前处理方法以及装置。
【用于解决课题的手段】
为了实现上述目的，本发明以如下所示而构成。
本发明的生物体试样前处理方法以及装置，向在过滤器材中收纳的过滤构件供给生物体试样和除蛋白质试剂，将上述过滤构件的过滤液提供给收纳固相提取剂的固相提取器材的上述固相提取剂，从上述固相提取剂所含的上述过滤液提取生物体试样的固相。
【发明的效果】
实现可以在不对反应处理后的过滤液进行一次回收的情况下将其提供给固相提取处理的试样处理方法以及装置。
附图说明
图1是对本发明的实施例1中的试样前处理方法的前处理流程进行说明的图。
图2是表示免疫抑制剂的甲醇溶解性的曲线图。
图3是作为本发明的实施例2的悬浮方式的试样前处理装置的说明图。
图4是表示作为本发明的实施例3的注射器方式的试样前处理装置的图。
图5是有关使用作为本发明的实施例3的试样前处理器材进行试样制备时的操作法的说明图。
图6是作为本发明的实施例4的试样前处理装置的说明图。
图7是有关使用作为本发明的实施例4的试样前处理器材进行试样制备时的操作法的说明图。
图8是作为本发明的实施例5的试样前处理装置的说明图。
图9是作为本发明的实施例6的试样前处理装置的说明图。
图10A是作为本发明的实施例7的试样前处理装置的说明图。
图10B是作为本发明的实施例7的试样前处理装置的说明图。
图10C是作为本发明的实施例7的试样前处理装置的说明图。
图11A是本发明的实施例7的变形例的说明图。
图11B是本发明的实施例7的变形例的说明图。
图12是作为本发明的实施例7的试样前处理装置的动作说明图。
图13是作为本发明的实施例8的板式的试样前处理装置的说明图。
图14是作为本发明的实施例9的试样前处理装置的说明图。
具体实施方式
参照附图对本发明的实施例进行说明。
【实施例1】
图1是对本发明的实施例1中的试样前处理方法的前处理流程进行说明的图。图1的前处理流程103是本发明的实施例1中的前处理流程，将全血处理和固相提取处理一并加以处理。
图1示出为了与本发明的前处理进行比较而分开进行全血处理(处理流程101)和固相提取处理(处理流程102)的流程。
(样品制备工序以及免疫抑制剂的溶解性)
在处理流程101中，向过滤器材分注全血检测体，进而对溶血处理液(硫酸锌水溶液等)进行了分注后，进行搅拌。然后，对除蛋白质液(甲醇等)进行分注，进行了搅拌之后，过滤(或者离心分离)。
此时，例如，在像免疫抑制剂那样疏水性高、具有血细胞移行性的药剂的情况下，为了从患者检测体提取目标成分，需要在一开始使其溶血。溶血例如通过对全血试样添加H2O而使其低渗化，通过使血细胞爆裂而进行。
另外，为了除去全血中作为夹杂成分的蛋白质，利用有机溶剂引起蛋白质变性，使其凝集，通过离心分离或者过滤对上清进行回收。关于该除蛋白质处理，即便检测体不是全血(例如，血清、血浆、尿、体液等)，也可以期待净化效果。
接着，在处理流程102中，向固相提取剂中添加有机溶剂，施加压力，添加水，施加压力，由此对固相提取剂进行状态调节，向该固相提取剂添加前述的临时回收后的滤液(上清)，添加了内部标准物质后，进行搅拌。此外，进行压力施加→清洗液添加→压力施加→洗脱液(甲醇等)添加→压力施加，使得目标成分被吸附，利用清洗除去非特异性吸附的成分之后，对目标成分进行洗脱回收，由此试样制备结束。
在本发明的实施例1中，其特征在于，不对溶血以及除蛋白质处理后的滤液进行临时的回收，直接将其提供给固相提取剂供于试验，由此进行目标成分向固相提取剂的吸附处理(处理流程103)。
在本发明的实施例1的试样前处理方法中使用的前处理装置，过滤器材和作为固相提取器的柱成为一体。为此，首先，前处理装置(固相提取药筒)进行与处理流程102中的状态调节相同的状态调节，然后，从与处理流程101相同的全血检测体分注进行过滤(其中，通过施加压力的过滤)，在不进行滤液的临时回收的情况下，从与处理流程102相同的内部标准物质添加进行洗脱液添加、施加压力，对固相进行提取。
此时，滤液的组成需要与目标成分向固相提取剂的吸附条件相适应。
为了对其进行详细说明，作为一例，对免疫抑制剂的甲醇溶解性进行说明。
例如，他克莫司、西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司、环孢霉素之类的免疫抑制剂，具有疏水性高、难以溶于水系的溶液的性质。在对这些药剂的甲醇溶解性进行了研究，结果认为如果不是存在50％以上的甲醇的情况下就不能稳定地溶解的倾向。
作为事例，图2示出依维莫司(201)以及环孢霉素(202)的数据。这表示在以这些药剂为提取对象的情况下，有必要注意除蛋白质处理时以及向固相提取剂供给试样以供于试验时的有机溶剂的最终浓度，至少使用甲醇的情况下优选50％以上。
在像这样的免疫抑制剂那样疏水性高的药剂的情况下，通过将除蛋白质时的甲醇最终浓度设定成50％，不仅仅是由蛋白质变性造成的凝集物形成，还因为溶血处理而能使取出到血细胞外的免疫抑制剂溶于上清侧，且也可以直接向固相提取剂进行吸附处理。由此，可以将由除蛋白质处理得到的滤液直接提供给固相提取剂以供于试验。
另一方面，在亲水性高的药剂的情况下，如果除蛋白质时的甲醇最终浓度达到50％，即便将其滤液直接提供给固相提取剂以供于试验，也不能使目标成分吸附。此时，向蛋白质变性后的凝集物悬浮液中添加必要量的H2O等，使甲醇浓度下降之后进行过滤处理，将其滤液直接提供给固相提取剂以供于试验，由此也可以使目标成分吸附于固相提取剂。
关于后述的各实施例，不进行前述的除蛋白质时的滤液的临时回收而直接提供给固相提取剂以供于试验由此使目标成分吸附的方法，任何的器材构成都可以使用。
在作为评价用的试样没有患者全血检测体的情况下，可以制备模拟的患者全血检测体加以使用。关于模拟患者全血检测体，可以对从健康人采的全血检测体将例如用50％甲醇溶解的免疫抑制剂标本以最终浓度成为各免疫抑制剂的治疗范围浓度左右的方式添加而制备。进而，边将所制备的模拟患者全血检测体在37℃缓慢颠倒混合，边孵育30min，由此也可以再现各免疫抑制剂的血细胞移行。
如上所示，根据本发明的实施例1，构成为在不对反应处理后的过滤液进行一次回收的情况下将全血处理和固相提取处理一并进行，所以可以抑制在一次回收时发生的生物体试样的损耗、及与其他生物体试样等的污染。
另外，不需要一次回收用的容器、尖头等，可以省略为此的成本、清洗等。
【实施例2】
接着，对作为本发明的实施例2的生物体试样前处理装置进行说明。该实施例2成为悬浮方式的器材构成。
图3是作为本发明的实施例2的悬浮方式的试样前处理装置的说明图。
如图3的(C)所示，试样前处理器材301其特征在于，通过将过滤器材302插入固相提取器材303而一体化。
本试样前处理器材301的特征在于，在上游侧配置过滤器材302，在下游侧配置固相提取器材303，在不对来自过滤器材302的滤液进行临时回收的情况下直接将其提供给固相提取器材303以供于试验。
过滤器材302由过滤储器304和过滤部305构成。另外，固相提取器材303是杯状，添加固相提取剂308而使用。
过滤器材302中的过滤储器304的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有供于试验的样品量的8倍以上的容许容量。
这是因为，例如在为了提取免疫抑制剂而使用全血50μl作为样品的情况下，溶血处理中使用的硫酸锌溶液的容量为150μl，除蛋白质处理中使用的甲醇的容量为200μl，所以此时的反应溶液的总量为400μl，相当于样品量的8倍量。
另外，过滤器材302中的过滤部305的原材料，只要具有过滤功能就没有限制，可以应用通常在生物体试样的前处理等中使用的材料。因在过滤器材302内的反应而生成的凝集物量，在很大程度上依赖于检测体的种类、来源、量等，但为了避免过滤部305的堵塞，优选过滤部上游侧底面积311大。另外，关于过滤部305的孔尺寸，为了捕捉生物体试样中的夹杂微细成分，优选为以下。
固相提取器材303的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有与供于试验的除蛋白质处理完的样品量相等或其以上的容许容量。
另外，在固相提取器材303中填充的固相提取剂308，应用具有适于对象成分的提取的性能的提取剂。例如，可以应用硅胶、聚合物、树脂制的珠等。
以下示出使用上述的试样前处理器材301进行试样制备时的操作法。
针对固相提取剂308的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂308的特性选择合适的试剂。为了方便起见，在本实施例示出使用了反相模式的固相提取剂308时的事例。
在图3的(A)、(B)中，向杯状的固相提取器材303中添加必要量的固相提取剂308，最开始进行其状态调节。首先，为了使固相提取剂308的官能团活化，例如添加甲醇等有机溶剂，充分搅拌后，进行离心分离，废弃上清(图3的(A))。
接着，为了平衡化固相提取剂308，例如添加缓冲液等水系溶液，充分搅拌后，离心分离，废弃上清(图3的(B))。
综上，固相提取剂308的状态调节完成。
接着，如图3的(C)所示，在固相提取器材303的开口部安装过滤器材302，向过滤储器304内添加试样。此时，例如在以质谱分析等对提取成分进行测定的情况下，也添加内部标准物质，充分搅拌。
接着，如图3的(D)所示，在试样为全血且有必要取出血细胞内成分的情况下，添加必要量的溶血溶液，充分搅拌，由此破坏血细胞。
接着，如图3的(E)所示，添加必要量的蛋白质变性溶液，充分搅拌。由此，试样中的蛋白质发生变性，形成凝集物。
接着，如图3的(F)所示，对试样前处理器材303施以离心分离，由此使凝集物残留于过滤器材302侧，在不进行滤液回收的情况下，经由玻璃过滤器、树脂制过滤器等过滤部305直接将滤液提供给固相提取剂以供于试验。通过该操作，在固相提取剂308上吸附目标成分。
接着，废弃过滤器材302，充分搅拌固相提取器材303内的固相提取剂308，离心分离后，废弃上清。通过该操作，除去未在固相提取剂308上吸附的夹杂成分。
接着，如图3的(G)所示，向固相提取器材303内添加必要量的清洗液，充分搅拌后离心分离，废弃上清。通过该操作，除去在固相提取剂308上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，如图3的(H)所示，在固相提取器材303内添加必要量的洗脱液，充分搅拌后离心分离，废弃上清。通过该操作，对在固相提取剂308上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
例如，在固相提取剂308为磁性体的情况下，可以不利用如前所述的离心分离，而是通过使磁铁等接近固相提取器材303表面，由此将固相提取剂308和上清分离。
如上所述，根据本发明的实施例2，构成为在不将反应处理后的过滤液一次回收的情况下将全血处理和固相提取处理一并进行，所以可以利用简单的构成进行反应处理，并且可以抑制一次回收时发生的试样的损耗、与其他试样等的污染。
另外，不需要一次回收用的容器、尖头等，可以省略为此的成本、清洗等。
【实施例3】
接着对作为本发明的实施例3的试样前处理装置进行说明。该实施例2成为注射器方式(不能装卸)的器材构成。
图4是表示作为本发明的实施例3的注射器方式(不能装卸)的试样前处理装置(试样前处理器材)401的结构的图。
在图4中，试样前处理器材401成为不能装卸以便过滤器材402和固相提取器材403彼此不能分离的结构。
关于试样前处理器材401，在上游侧配置过滤器材402，在下游侧配置固相提取器材403，在不将来自过滤器材402的滤液临时回收的情况下而将其直接提供给固相提取器材403以供于试验。
过滤器材402由过滤储器404和过滤部405构成。另外，固相提取器材403由固相提取储器406、固相提取剂408以及将固相提取剂408保持在固相提取器材403内的上游侧过滤芯407和下游侧过滤芯409构成。
过滤器材402中的过滤储器404的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有供于试验的样品量的8倍以上的容许容量。
这是因为，在例如为了进行免疫抑制剂提取而使用全血50μl作为样品的情况下，溶血处理中使用的硫酸锌溶液的容量为150μl，除蛋白质处理中使用的甲醇的容量为200μl，所以此时的反应溶液的总量为400μl，相当于样品量的8倍量。
另外，过滤器材402中的过滤部405的原材料，只要具有过滤功能就没有限制，可以应用通常在生物体试样的前处理等中使用的材料。因在过滤器材402内的反应而生成的凝集物量，在很大程度上依赖于检测体的种类、来源、量等，但为了避免过滤部405的堵塞，优选与固相提取器材403中的上游侧过滤芯底面积413相比，优选过滤部上游侧底面积411更大。
另外，关于过滤部405的孔尺寸，为了捕捉生物体试样中的夹杂微细成分，优选为
Figure BDA00002579188900101
以下。
固相提取器材403中的固相提取储器406的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有与供于试验的除蛋白质处理完的样品量相等或其以上的容许容量。
另外，固相提取器材403中的固相提取剂408的填充部的结构，在很大程度上依赖于所填充的固相提取剂408的性能、规格，但为了确保微容量试样中的微量成分的提取效率，优选与上游侧过滤芯底面413的直径相等或其以上的填充高度414。其中，上游侧过滤芯底面积413和下游侧过滤芯底面积415的大小并非必须相同，固相提取剂408的填充形状可以是例如细管状(圆柱状)，也可以是圆锥状。另外，填充的固相提取剂408应用具有与对象成分的提取相对应的性能的提取剂。
图5是有关使用试样前处理器材401进行试样制备时的操作法的说明图。
针对固相提取剂508的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂508的特性选择合适的试剂。为了方便起见，本实施例3中示出使用了反相模式的固相提取剂508时的事例。
在图5的(A)中，首先，向过滤器材502中添加例如甲醇等有机溶剂，施加压力，通过向试样前处理器材501的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部505向固相提取剂508通液体，废弃从固相提取器材503的下端排出的液体。通过该操作，使固相提取剂508的官能团活化。
接着，在图5的(B)中，向过滤器材502中添加例如缓冲液等水系溶液，施加压力，利用向试样前处理器材501的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部505向固相提取剂508通液体，废弃从固相提取器材503的下端排出的液体。通过该操作，使活化的固相提取剂508平衡化，由此固相提取剂508的状态调节完成。
接着，如图5的(C)所示，向过滤器材502中添加试样。此时，例如，在用质谱分析等对提取成分进行测定的情况下，也添加内部标准物质，充分搅拌。
接着，如图5的(D)所示，在试样为全血而需要取出血细胞内成分的情况下，添加必要量的溶血溶液，充分搅拌。通过该操作破坏血细胞。
接着，如图5的(E)所示，向过滤器材502中添加必要量的蛋白质变性溶液，充分搅拌。通过该操作，试样中的蛋白质发生变性，形成凝集物。
接着，如图5的(F)所示，向试样前处理器材501施加压力，利用向试样前处理器材501的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，将凝集物残留于过滤器材502侧，在不回收滤液的情况下经由过滤部505直接将滤液提供给固相提取剂508以供于试验。废弃从固相提取器材503的下端排出的液体。通过该操作，在固相提取剂508有目标成分吸附，同时除去未吸附于固相提取剂508的夹杂成分。
接着，如图5的(G)所示，向过滤器材502内添加必要量的清洗液，向试样前处理器材501施加压力，利用向试样前处理器材501的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部505向固相提取剂508通液体，废弃从固相提取器材503的下端排出的液体。通过该操作，除去在固相提取剂508上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，如图5的(H)所示，向过滤器材502内添加必要量的洗脱液，向试样前处理器材501施加压力，利用向试样前处理器材501的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部505向固相提取剂508通液体，回收从固相提取器材503的下端排出的液体。通过该操作，对在固相提取剂508上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
在本发明的实施例3中，也可以得到与实施例2相同的效果。
【实施例4】
接着，对作为本发明的实施例4的试样前处理装置进行说明。该实施例4成为注射器方式(可以装卸)的器材构成。
图6是作为本发明的实施例4的试样前处理装置(器材)601的说明图。图6的(A)示出简要构成，图6的(B)示出试样前处理器材601的简要截面。
对过滤器材602和固相提取器材603具有可通过鲁尔接口(Luer-Lok)方式等的连结机构616装卸的结构且被连结的试样前处理器材601的结构进行说明。
在图6中，关于本发明的试样前处理器材601，在上游侧配置过滤器材602，在下游侧配置固相提取器材603，在不将过滤器材602的滤液临时回收的情况下直接将其提供给固相提取器材603以供于试验。
过滤器材602具备过滤储器604和过滤部605。另外，固相提取器材603具备：固相提取储器606、固相提取剂608以及将固相提取剂608保持在固相提取器材603内的上游侧过滤芯607和下游侧过滤芯609。
过滤器材602中的过滤储器604的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有供于试验的样品量的8倍以上的容许容量。
这是因为，例如在为了进行免疫抑制剂提取而使用全血50μl作为样品的情况下，溶血处理中使用的硫酸锌溶液的容量为150μl，除蛋白质处理中使用的甲醇的容量为200μl，因此此时的反应溶液的总量为400μl，相当于样品量的8倍量。
另外，过滤器材602中的过滤部605的原材料，只要具有过滤功能就没有限制，可以应用通常在生物体试样的前处理等中使用的材料。因在过滤器材602内的反应而生成的凝集物量，在很大程度上依赖于检测体的种类、来源、量等，但为了避免过滤部605的堵塞，与固相提取器材603中的上游侧过滤芯底面积613相比，优选过滤部上游侧底面积611更大。另外，关于过滤部605的孔尺寸，为了捕捉生物体试样中的夹杂微细成分，优选为
Figure BDA00002579188900121
以下。
固相提取器材603中的固相提取储器606的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有与供于试验的除蛋白质处理完样品量相等或其以上的容许容量。
另外，固相提取器材603中的固相提取剂608的填充部的结构，在很大程度上依赖于所填充的固相提取剂608的性能、规格，但为了确保微容量试样中的微量成分的提取效率，优选为与上游侧过滤芯底面613的直径相等或其以上的填充高度614。其中，上游侧过滤芯底面积613和下游侧过滤芯底面积615的大小并非必须相同，固相提取剂608的填充形状，例如可以为细管状(圆柱状)，也可以为圆锥状。另外，填充的固相提取剂608应用具有与对象成分的提取相对应的性能的提取剂。
在过滤器材602的下端区域和固相提取器材603的上端区域，为了两器材彼此的装卸，例如具有鲁尔接口等螺纹状的结构616。或者，也可以形成为通过可以向固相提取储器606上部插入过滤器材602或者向过滤器材602下部插入固相提取器材603的结构加以连结的结构。
关于使用试样前处理器材601进行试样制备时的操作法，参照图7加以说明。
针对固相提取剂708的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂708的特性选择合适的试剂。为了方便起见，本实施例中示出使用了反相模式的固相提取剂708时的事例。
如图7的(A)所示，首先，向过滤器材702中添加例如甲醇等有机溶剂，施加压力，利用向试样前处理器材701的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部705向固相提取剂708通液体，废弃从固相提取器材703的下端排出的液体。通过该操作，使固相提取剂708的官能团活化。
接着，如图7的(B)所示，向过滤器材702中添加例如缓冲液等水系溶液，施加压力，利用向试样前处理器材701的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，经由过滤部705向固相提取剂708通液体，废弃从固相提取器材703的下端排出的液体。通过该操作，使活化的固相提取剂708平衡化，由此固相提取剂708的状态调节完成。
接着，如图7的(C)所示，向过滤器材702中添加试样。此时，例如，在用质谱分析等对提取成分进行测定的情况下，也添加内部标准物质，充分搅拌。
接着，如图7的(D)所示，在试样为全血而需要取出血细胞内成分的情况下，添加必要量的溶血溶液，充分搅拌。通过该操作破坏血细胞。
接着，如图7的(E)所示，向过滤器材702中添加必要量的蛋白质变性溶液，充分搅拌。通过该操作，试样中的蛋白质发生变性，形成凝集物。
接着，如图7的(F)所示，通过向试样前处理器材701的压力施加，利用向试样前处理器材701的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，将凝集物残留于过滤器材702侧，在不回收滤液的情况下经由过滤部705直接将滤液提供给固相提取剂708以供于试验。废弃从固相提取器材703的下端排出的液体。通过该操作，在固相提取剂708有目标成分吸附，同时除去未吸附于固相提取剂708的夹杂成分。
接着，从固相提取器材(703)卸下过滤器材(702)，废弃过滤器材(702)。
接着，如图7的(G)所示，向固相提取器材703内添加必要量的清洗液，通过向试样前处理器材701的压力施加，利用向试样前处理器材701的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，向固相提取剂708通液体，废弃从固相提取器材703的下端排出的液体。通过该操作，除去在固相提取剂708上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，如图7的(H)所示，向固相提取器材703内添加必要量的洗脱液，通过向试样前处理器材701的压力施加，利用向试样前处理器材701的上端开口部的加压或者从下端开口部的吸引，向固相提取剂708通液体，回收从固相提取器材703的下端排出的液体。通过该操作，对在固相提取剂708上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
本发明的实施例4中，也可以得到与实施例2相同的效果。
【实施例5】
接着，对作为本发明的实施例5的试样前处理装置进行说明。该实施例4成为注射器方式(兼用过滤芯)的器材构成。
图8是作为本发明的实施例5的试样前处理装置(器材)801的说明图。
对具有过滤器材802和固相提取器材803被连结且过滤部805兼用作保持固相提取剂808的上游侧过滤芯的结构的试样前处理器材801进行说明。在本发明的实施例5的情况下，过滤器材802和固相提取器材803采用以不彼此分离的方式接合的结构，因此不具有装卸两器材的功能。
在图8中，关于试样前处理器材801，在上游侧配置过滤器材802，在下游侧配置固相提取器材803，可以在不将过滤器材802的滤液临时回收的情况下直接将其提供给固相提取器材803以供于试验。
详细而言，过滤器材802具备过滤储器804和过滤部805。另外，固相提取器材803不具有固相提取储器，由固相提取剂808以及将固相提取剂808保持在固相提取器材803内的下游侧过滤芯809构成，上游侧过滤芯如前所述成为由过滤部805代用的结构。
过滤器材802中的过滤储器804的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有供于试验的样品量的8倍以上的容许容量。
这是因为，例如在为了进行免疫抑制剂提取而使用全血50μl作为样品的情况下，溶血处理中使用的硫酸锌溶液的容量为150μl，除蛋白质处理中使用的甲醇的容量为200μl，所以此时的反应溶液的总量为400μl，相当于样品量的8倍量。
另外，过滤器材802中的过滤部805的原材料，只要具有过滤功能就没有限制，可以应用通常在生物体试样的前处理等中使用的材料。因在过滤器材802内的反应而生成的凝集物量，在很大程度上依赖于检测体的种类、来源、量等，但为了避免过滤部805的堵塞，与在固相提取器材803中填充的固相提取剂808的上游侧底面813相比，优选过滤部上游侧底面积811更大。因此，优选过滤部805的过滤部上游侧底面811和过滤部下游侧底面812的大小不同，并且过滤部下游侧底面812覆盖固相提取剂808的上游侧底面813。另外，关于过滤部805的孔尺寸，为了捕捉生物体试样中的夹杂微细成分，优选为以下。
另外，固相提取器材803的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。
另外，固相提取器材803中的固相提取剂808填充部的结构，在很大程度上依赖于所填充的固相提取剂808的性能、规格，但为了确保微容量试样中的微量成分的提取效率，优选为与固相提取剂808的上游侧底面813的直径相等或其以上的填充高度814。其中，固相提取剂808的上游侧底面积813和下游侧过滤芯底面积815的大小并非必须相同，固相提取剂808的填充形状，例如可以为细管状(圆柱状)，也可以为圆锥状。另外，填充的固相提取剂808应用具有与对象成分的提取相对应的性能的提取剂。
关于使用上述试样前处理器材801进行试样制备时的操作法，与实施例3相同。
在本发明的实施例5中，也可以得到与实施例2相同的效果。
【实施例6】
接着，对作为本发明的实施例6的试样前处理装置进行说明。该实施例6成为注射器方式(预填充)的器材构成。
图9是作为本发明的实施例6的试样前处理装置(器材)901的说明图。
是过滤器材902和固相提取器材903被连结的试样前处理器材901，是固相提取剂908被预先状态调节完的状态。另外，是在填充于试样前处理器材901的状态调节完的固相提取剂908中添加了用于测定目标成分的内部标准物质的、目标成分测定专用的试样前处理器材901。
试样前处理器材901的结构以及特征，与前述的实施例1～3示出的结构以及特征相同，但固相提取剂908已被状态调节完，因此，该固相提取剂908的周围被平衡化中使用的溶液充满，并且试样前处理器材901的上端和下端的开口部通过帽911、912被盖严。
另外，在目标成分测定专用的试样前处理器材901的情况下，向填充于试样前处理器材901的状态调节完固相提取剂908的浆液中，添加必要量的用于测定目标成分的内部标准物质，充分悬浮后，填充到试样前处理器材901中，其周围被平衡化用的溶液充满，并且试样前处理器材901的上端和下端的开口部通过帽911、912被盖严。
或者，可以成为相对于填充于试样前处理器材901中的状态调节完固相提取剂908、或者填充后充满其周围的平衡化用的溶液，添加必要量的用于测定目标成分的内部标准物质的构成。此外，试样前处理器材901的上端和下端的开口部通过帽911、912被盖严。
关于使用上述试样前处理器材901进行试样制备时的操作法，示于以下。
针对固相提取剂908的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂908的特性选择合适的试剂。为了方便起见，本实施例中示出使用了反相模式的固相提取剂908时的事例。
最初，卸下将试样前处理器材901的上端和下端盖严的帽911、912。
接着，对于试样前处理器材901，利用压力施加等使浸润固相提取剂908的平衡化溶液通液，成为必要量的内部标准物质吸附于固相提取剂908的状态。接着，向过滤器材902中添加试样。
在试样为全血的情况下，接着，向过滤器材902中添加必要量的溶血溶液，与试样充分搅拌。
接着，向过滤器材902中添加必要量的蛋白质变性溶液，与样品充分搅拌。
接着，对于试样前处理器材901，通过压力施加等，用过滤部905对过滤器材902内的样品进行过滤，并且在不对得到的滤液进行回收的情况下，经由过滤部905将滤液直接提供给固相提取剂908以供于试验，通过通液，由此使目标成分吸附于固相提取剂908。
接着，对试样前处理器材901添加必要量的清洗液。
接着，对试样前处理器材901，通过压力施加等使清洗液向固相提取剂908通液，由此除去在固相提取剂908上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，对试样前处理器材901添加必要量的洗脱液。
接着，对试样前处理器材901，通过压力施加等使洗脱液向固相提取剂908通液，由此对在固相提取剂908上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
在如前所述的浆液的情况下，可以添加必要量的叠氮化钠等防腐剂而提供。
在本发明的实施例6中，也可以得到与实施例2相同的效果。
【实施例7】
接着，对作为本发明的实施例7的试样前处理装置进行说明。该实施例7成为尖头方式的器材构成。
图10A、图10B、图10C是本发明的实施例7的试样前处理装置(器材)1001的说明图。图10A示出试样前处置器材1001的构成，图10B示出试样、试剂的分注、搅拌的说明，图10C示出基于吸引吐出的状态调节、吸附、清洗、洗脱。
是过滤器材1002和固相提取器材1003通过不能装卸以便彼此不能分离的样式连结的试样前处理器材1001，在过滤器材1002上端的开口部可以安装分注器(移液管)。
关于试样前处理器材1001，在上游侧配置过滤器材1002，在下游侧配置固相提取器材1003，在不将来自过滤器材1002的滤液临时回收的情况下直接将其提供给固相提取器材1003以供于试验。
过滤器材1002具备过滤储器1004和过滤部1005。另外，固相提取器材1003具备：固相提取储器1006、固相提取剂1008以及将固相提取剂1008保持在固相提取器材1003内的上游侧过滤芯1007和下游侧过滤芯1009。
过滤器材1002中的过滤储器1004的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有供于试验的样品量的8倍以上的容许容量。
这是因为，例如在为了进行免疫抑制剂提取而使用全血50μl作为样品的情况下，溶血处理中使用的硫酸锌溶液的容量为150μl，除蛋白质处理中使用的甲醇的容量为200μl，所以此时的反应溶液的总量为400μl，相当于样品量的8倍量。
另外，过滤器材1002中的过滤部1005的原材料，只要具有过滤功能就没有限制，可以应用通常在生物体试样的前处理等中使用的材料。因在过滤器材1002内的反应而生成的凝集物量，在很大程度上依赖于检测体的种类、来源、量等，但为了避免过滤部1005的堵塞，与固相提取器材1003中的上游侧过滤芯底面积1013相比，优选过滤部上游侧底面积1011更大。另外，关于过滤部1005的孔尺寸，为了捕捉生物体试样中的夹杂微细成分，优选为
Figure BDA00002579188900191
以下。
固相提取器材1003中的固相提取储器1006的原材料不具体限制，可以使用通常在生物体试样的前处理等中使用的树脂、金属等。其中，为了满足添加的试剂部分的容量，优选至少具有与供于试验的除蛋白质处理完样品量相等或其以上的容许容量。
另外，固相提取器材1003中的固相提取剂1008的填充部的结构，在很大程度上依赖于所填充的固相提取剂1008的性能、规格，但为了确保微容量试样中的微量成分的提取效率，优选与上游侧过滤芯底面1013的直径相等或其以上的填充高度1014。其中，上游侧过滤芯底面积1013和下游侧过滤芯底面积1015的大小并非必须相同，固相提取剂1008的填充形状，例如可以为细管状(圆柱状)，也可以为圆锥状。另外，填充的固相提取剂100g应用具有与对象成分的提取相对应的性能的提取剂。
关于过滤器材1002的结构，例如，如图11A、图11B所示，使其为过滤储器1104膨胀后的形状，由此可以具有使试样和各种试剂的混合容易进行振荡搅拌的构造。
本发明的实施例7的试样前处理器材1001，其特征在于，可以在过滤器材1002上端的开口部安装分注器(移液管)，可以在利用吐出操作进行经由过滤部1005的过滤的同时，在不进行滤液的临时回收的情况下，使固相提取剂1008直接吸附目标成分。
另外，关于随后的固相提取处理中的清洗工序，其特征在于，在贮留于容器的清洗液中浸渍固相提取器材1003的下端开口部，通过在过滤器材1002的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，针对填充到固相提取器材1003的下端的固相提取剂1008进行清洗液的吸引吐出，将在固相提取剂1008上非特异性吸附的夹杂成分清洗除去。
进而，关于洗脱工序，可以将前述的清洗液变更为必要量的洗脱液，通过同样的吸引吐出操作，对在固相提取剂1008上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。或者，可以通过吸引必要量的洗脱液后向另外设置的回收容器吐出，由此对在固相提取剂1008上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
关于使用上述试样前处理器材1001进行试样制备时的操作法，参照图12进行说明。
针对固相提取剂1208的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂1208的特性选择合适的试剂。为了方便起见，本实施例中示出使用了反相模式的固相提取剂1208时的事例。
如图12的(A)所示，首先，在贮留于容器的例如甲醇等的有机溶剂中浸渍固相提取器材1203的下端开口部，通过在过滤器材1202的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，相对于在固相提取器材1203下端填充的固相提取剂1208进行有机溶剂的吸引吐出。通过该操作，使固相提取剂1208的官能团活化。
接着，如图12的(B)所示，与图12的(A)相同，在贮留于容器的水系溶液中浸渍固相提取器材1203的下端开口部，通过在过滤器材1202的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，相对于在固相提取器材1203下端填充的固相提取剂1208进行水系溶液的吸引吐出。通过该操作，使活化的固相提取剂1208平衡化，由此固相提取剂1208的状态调节完成。
接着，如图12的(C)所示，向过滤器材1202中添加试样。此时，例如在用质谱分析等对提取成分进行测定的情况下，也添加内部标准物质，充分搅拌。
接着，如图12的(D)所示，在试样为全血而需要取出血细胞内成分的情况下，添加必要量的溶血溶液，充分搅拌。通过该操作破坏血细胞。
接着，如图12的(E)所示，向过滤器材1202中添加必要量的蛋白质变性溶液，充分搅拌。通过该操作，试样中的蛋白质发生变性，形成凝集物。
接着，如图12的(F)所示，在过滤器材1202上端的开口部安装分注器(移液管)，通过吐出操作，将凝集物残留于过滤器材1202侧，在不回收滤液的情况下，经由过滤部1205直接将滤液提供给固相提取剂1208以供于试验。废弃从固相提取器材1203的下端排出的液体。通过该操作，固相提取剂1208有目标成分吸附，同时除去未吸附于固相提取剂1208的夹杂成分。
接着，如图12的(G)所示，在贮留于容器的清洗液中浸渍固相提取器材1203的下端开口部，通过在过滤器材1202的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，相对于在固相提取器材1203的下端填充的固相提取剂1208进行清洗液的吸引吐出。通过该操作，除去在固相提取剂1208上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，如图12的(H)所示，相对于贮留于容器的必要量的洗脱液浸渍固相提取器材1203的下端开口部，通过在过滤器材1202的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，相对于在固相提取器材1203的下端填充的固相提取剂1208进行洗脱液的吸引吐出。通过该操作，对在固相提取剂1208上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
或者，可以对贮留于容器的洗脱液浸渍固相提取器材1203的下端开口部，通过在过滤器材1202的上端开口部安装的分注器(移液管)的移液操作，相对于在固相提取器材1203的下端填充的固相提取剂1208吸引必要量的洗脱液，向另外设置的回收容器吐出，由此对在固相提取剂1208上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
在本发明的实施例7中，也可以得到与实施例2相同的效果。
【实施例8】
接着，对作为本发明的实施例8的试样前处理装置进行说明。该实施例8成为排列有多个试样前处理装置(器材)的板式的构成。
图13是作为本发明的实施例8的板式的试样前处理装置(器材)1301的说明图。
板式的试样前处理器材1301，具有对于实施例1～5中示出的各种试样前处理器材各自配置成多个阵列状的结构。
也就是说，过滤器材1302成为板状，多个具有过滤储器1304的过滤部1305排列固定于过滤器材1302。此外，固相提取器材1303也成为板状，多个由下游侧过滤芯1309和固相提取填充剂1308和固相提取储器1306形成为一体的构件排列固定于固相提取器材1303。
过滤器材1302和固相提取器材1303相互连结，过滤储器1304、过滤部1305、下游侧过滤芯1309、固相提取填充剂1308、和固相提取储器1306成为一体，形成试样前处理器材1301。
此时的试样前处理器材1301的操作法，以实施例1～5中各自描述的处理工序为基准进行，但相当于凹孔的多个器材被并行处理。
有关使用试样前处理器材1301进行试样制备时的操作法，与实施例3～7相同，将多个试样前处理器材1301一并处理。
在本发明的实施例8中，也可以得到与实施例2相同的效果，除此之外，关于多个前处理器材可以一并处理。
【实施例9】
接着，对作为本发明的实施例9的试样前处理装置进行说明。该实施例9成为阀门开关方式的器材构成。
图14是作为本发明的实施例9的试样前处理装置(器材)1401的说明图。
本发明的实施例9的试样前处理器材1401，成为通过使用了阀门开关机构的流路切换对试样以及试剂向固相提取剂1408的添加和压力施加工序进行控制的构成。
在图14中，作为试样前处理器材的构成，过滤器材1402、固相提取器材1403、试剂提供用泵1421、回收容器1424或者检测器1424，经由阀1422、1423分别通过配管被连结。即，是在固相提取器材1403的上游侧设置阀1422，在该阀1422连结了过滤器材1402和试剂提供用泵1421的结构。另一方面，固相提取器材1403的下游侧也具有可以进行废液废弃和洗脱液回收的切换的结构，为了方便起见，在附图上用阀1423示出。
关于使用试样前处理器材1401进行试样制备时的操作法，示于以下。
针对固相提取剂1408的状态调节、目标成分的吸附、夹杂成分的除去、目标成分的洗脱回收中使用的各试剂，按照固相提取剂1408的特性选择合适的试剂。为了方便起见，本实施例9中示出使用了反相模式的固相提取剂1408时的事例。
首先，通过泵1421，使例如甲醇等有机溶剂向固相提取器材1403的固相提取剂1408通液，废弃从固相提取器材1403的下游配管排出的液体。此时，上游侧阀1422开放从泵1421向固相提取器材1403的流路，下游侧阀1423开放从固相提取器材1403向废液的流路。通过该操作，使固相提取剂1408的官能团活化。
接着，通过泵1421，使例如缓冲液等水系溶液向固相提取器材1403的固相提取剂1408通液，废弃从固相提取器材1403的下游配管排出的液体。此时，上游侧阀1422开放从泵1421向固相提取器材1403的流路，下游侧阀1423开放从固相提取器材1403向废液的流路。通过该操作，使活化的固相提取剂1408平衡化，由此固相提取剂1408的状态调节完成。
接着，向过滤器材1402中添加试样。此时，例如在用质谱分析等对提取成分进行测定的情况下，也添加内部标准物质，充分搅拌。此时，上游侧阀1422以及下游侧阀1423不通液体。
接着，在试样为全血而需要取出血细胞内成分的情况下，添加必要量的溶血溶液，充分搅拌。通过该操作破坏血细胞。此时，上游侧阀1422以及下游侧阀1423不通液体。
接着，向过滤器材1402中添加必要量的蛋白质变性溶液，充分搅拌。通过该操作，试样中的蛋白质发生变性，形成凝集物。此时，上游侧阀1422以及下游侧阀1423不通液体。
接着，向过滤器材1402施加压力，利用向过滤器材1402的上端开口部的加压或者从下端侧的吸引，将凝集物残留于过滤器材1402侧，在不回收滤液的情况下经由过滤部1405直接将滤液提供给固相提取剂1408以供于试验。废弃从固相提取器材1403的下端排出的液体。此时，上游侧阀1422开放从过滤器材1402向固相提取器材1403的流路，下游侧阀1423开放从固相提取器材1403向废液的流路。通过该操作，在固相提取剂1408有目标成分吸附，同时除去未吸附于固相提取剂1408的夹杂成分。
接着，通过泵1421，使清洗液向固相提取器材1403的固相提取剂1408通液，废弃从固相提取器材1403的下游配管排出的液体。此时，上游侧阀1422开放从泵1421向固相提取器材1403的流路，下游侧阀1423开放从固相提取器材1403向废液的流路。通过该操作，除去在固相提取剂1408上非特异性吸附的夹杂成分。
接着，通过泵1421，使洗脱液向固相提取器材1403的固相提取剂1408通液，用回收容器1424回收从固相提取器材1403的下游配管排出的液体或将其提供给检测器1424以供于试验。此时，上游侧阀1422开放从泵1421向固相提取器材1403的流路，下游侧阀1423开放从固相提取器材1403向回收容器1424或者检测器1424的流路。通过该操作，对在固相提取剂1408上特异性吸附的目标成分进行洗脱回收。
需要说明的是，将图14的提取剂活化处理记为(a)，将提取剂平滑化处理记为(b)，将试样以及内部标准物质添加处理记为(c)，将溶血处理记为(d)，将蛋白质变性处理记为(e)，将过滤器分离以及向固相提取剂的样品装入处理记为(f)，将烦杂物清洗处理记为(g)，将目标成分洗脱处理记为(h)，关于各处理中使用的试样、溶液、物质、机构，附上相应的处理(a)～(h)。
另外，在图14中，关于阀1422、1423的动作，用圆形符号横向列举向箭头方向所示的部分通液的处理，用×形符号横向列举不向箭头方向所示的部分通液的处理。
【实施例10】
接着，对作为本发明的实施例10的试样前处理方法以及装置进行说明。该实施例10是使用内部标准物质添加完的固相提取剂的方法以及装置。
实施例10中的试样前处理器材，其特征在于，不像前述的各实施例所示的器材构成那样，将固相提取剂预先填充到固相提取器材中，而是分开提供。即，是在固相提取器材的下端开口部附近预先装填有下游侧过滤芯的状态，通过向其中填充固相提取剂而用于试样制备。上游侧过滤芯可以在向固相提取器材填充完固相提取剂之后，根据需要加以装填。
此时的固相提取剂，可以是干燥状态，也可以是浆液状。
在固相提取剂以浆液状提供的情况下，固相提取剂可以不被状态调节，也可以是状态调节完。
在固相提取剂以状态调节完的浆液状被提供的情况下，可以是该浆液中未添加内部标准物质的状态，也可以是预先添加的状态。
可以与如上所述的和固相提取器材分开提供的固相提取剂的状态相对应地省略状态调节工序。
另外，在向状态调节完的固相提取剂中预先添加必要量的目标成分测定用的内部标准物质的情况下，可以作为其目标成分测定专用的试剂盒加以提供。此时，在向固相提取器材中填充上述固相提取剂后，可以在没有状态调节工序的情况下从试样添加工序开始操作，在没有内部标准物质的添加工序的情况下将最终的洗脱物直接供于测定。
在如前所述的浆液的情况下，可以添加必要量的叠氮化钠等防腐剂而提供。
如上所示，根据本发明，提供向状态调节完的填充剂浆液中在可以吸附的条件下预先添加必要量的内部标准物质得到的制剂，作为特定的测定目的用的固相提取剂。此外，其特征在于，在1个试样前处理器材内，进行溶血以及除蛋白质处理，并且在对其反应产物进行过滤后，对滤液中的目标成分进行固相提取，上述处理可以在不临时回收中途生成的产物的情况下一并处理。或者，将添加内部标准物质完的固相提取剂填充到固相提取器材中，作为密闭成溶剂不蒸发的预填充器材加以提供。此时，可以在固相提取剂的上游侧配置用于除蛋白质目的的过滤器材。
另外，可以提供具有将具有对反应产物进行过滤处理的机构的反应容器(过滤器材)和固相提取器材连结且在不将滤液临时回收的情况下而直接将其提供给固相提取剂以供于试验的结构的前处理方法及其器材(试剂盒)。
可以将血液之类的夹杂成分多的生物体试样不经前处理而直接将其提供给上述器材以供于试验，可以将由上述器材处理过而得到的提取物直接提供给MS等分析装置以供于试验。
这表示通过滤液的临时回收工序的省略实现工序以及TAT的缩短化。
另外，可以实现滤液的临时回收以及将临时回收后的滤液向固相提取单元的供给以供于试验涉及的工序的省略，可以通过上述前处理用器材(试剂盒)实现操作的简单化以及低成本化。
进而，通过临时回收工序的省略，临时回收用的容器变得没有必要，可以削减消耗品数量及其成本，并且可以避免临时回收工序中发生的样品损耗以及转移(carryover)。
另外，通过提供预先将状态调节完的固相提取剂填充到固相提取器材内，以浸润有固相提取剂的溶液不蒸发的方式盖严的预填充器材，由此可以实现试样前处理中的工序数以及TAT(Turn-Around-Time)的缩短化。
进而，相对于在上述预填充器材中填充完的固相提取剂，预先添加必要量的测定对象成分的内部标准物质，由此可以将上述预填充器材作为测定对象成分专用的试样前处理器材加以提供，使用者可以在不用准备内部标准物质的情况下进行试样前处理，并且即便省略了内部标准物质的添加工序，也可以进行例如基于质谱分析等的提取成分的测定。
这样的预先添加了必要量的内部标准物质的状态调节完的固相提取剂，不仅可以作为预填充器材加以提供，通过作为固相提取器材填充前的浆液与未填充的固相提取器材一起加以提供，由此也可以作为测定对象成分专用的试样前处理试剂盒加以提供，使用者能够结合测定对象成分的提取量对浆液量进行适当调节，并且可以在不用准备内部标准物质的情况下进行试样前处理，即便省略内部标准物质的添加工序，也可以进行例如基于质谱分析等的提取成分的测定。
需要说明的是，本发明不仅可以用于临床检查领域，还可以在目标成分检测中需要从夹杂成分的精制的分析领域广泛应用。例如，可以实现向环境、食品、医用、公安(反恐怖对策/违法药物)等领域中的实用及可以用于为此的基础/应用研究。
【符号的说明】
101…全血处理工序(溶血处理以及除蛋白质处理)、102…固相提取处理工序、103…基于本发明的全血以及固相提取一并处理工序、301…试样前处理器材、302…过滤器材、303…固相提取器材、304…过滤储器、305…过滤部、308…固相提取剂、311…过滤部上游侧底面、401…试样前处理器材、402…过滤器材、403…固相提取器材、404…过滤储器、405…过滤部、406…固相提取储器、407…上游侧过滤芯、408…固相提取剂、409…下游侧过滤芯、411…过滤部上游侧底面、413…上游侧过滤芯底面、414…填充高度、415…下游侧过滤芯底面、501…试样前处理器材、502…过滤器材、503…固相提取器材、505…过滤部、508…固相提取剂、601…试样前处理器材、602…过滤器材、603…固相提取器材、604…过滤储器、605…过滤部、606…固相提取储器、607…上游侧过滤芯、608…固相提取剂、609…下游侧过滤芯、611…过滤部上游侧底面、613…上游侧过滤芯底面、614…填充高度、615…下游侧过滤芯底面、616…鲁尔接口等螺纹状结构、701…试样前处理器材、702…过滤器材、703…固相提取器材、705…过滤部、708…固相提取剂、801…试样前处理器材、802…过滤器材、803…固相提取器材、804…过滤储器、805…过滤部、808…固相提取剂、809…下游侧过滤芯、811…过滤部上游侧底面、812…过滤部下游侧底面、813…填充时的固相提取剂上游侧底面、814…填充高度、815…下游侧过滤芯底面、901…试样前处理器材、902…过滤器材、903…固相提取器材、905…过滤部、908…固相提取填充剂、911…上游侧帽、912…下游侧帽、1001…试样前处理器材、1002…过滤器材、1003…固相提取器材、1004…过滤储器、1005…过滤部、1006…固相提取储器、1007…上游侧过滤芯、1008…固相提取剂、1009…下游侧过滤芯、1011…过滤部上游侧底面、1013…上游侧过滤芯底面、1014…填充高度、1015…下游侧过滤芯底面、1101…试样前处理器材、1102…过滤器材、1103…固相提取器材、1104…过滤储器、1105…过滤部、1106…固相提取储器、1107…上游侧过滤芯、1108…固相提取剂、1109…下游侧过滤芯、1202…过滤器材、1203…固相提取器材、1205…过滤部、1208…固相提取剂、1301…试样前处理器材、1302…过滤器材、1303…固相提取器材、1304…过滤储器、1305…过滤部、1306…固相提取储器、1308…固相提取剂、1309…下游侧过滤芯、1401…试样前处理器材、1402…过滤器材、1403…固相提取器材、1405…过滤部、1408…固相提取剂、1421…泵、1422…上游侧阀、1423…下游侧阀、1424…回收容器或者检测器。

Claims (18)

1.一种生物体试样前处理方法，其特征在于，
向在过滤器材中收纳的过滤构件供给生物体试样和除蛋白质试剂，将上述过滤构件的过滤液提供给收纳固相提取剂的固相提取器材的上述固相提取剂，
从上述固相提取剂所含的上述过滤液提取生物体试样的固相。
2.如权利要求1所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
上述固相提取器材为容器，上述过滤器材插入到上述固相提取器材内，在向上述过滤构件供给了生物体试样和除蛋白质试剂之后，通过离心分离处理使滤液从过滤构件向固相提取剂移行，以悬浮方式进行移行到固相提取剂的生物体试样的固相提取处理。
3.如权利要求1所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
上述过滤器材以及固相提取器材为筒状，所述过滤器材以及固相提取器材相互连结，通过对上述过滤器材内的压力控制从过滤构件向上述固相提取剂供给滤液。
4.如权利要求1所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
上述过滤器材以及固相提取器材为筒状，所述过滤器材以及固相提取器材相互连结，利用分注器从过滤器材的开口部供给生物体试样和除蛋白质试剂，使滤液从过滤构件向固相提取剂移行，经由在上述固相提取器材上形成的排出口，将固相提取试剂在分注器的作用下向上述固相提取剂供给，从上述固相提取剂所含的上述过滤液提取生物体试样的固相。
5.如权利要求1所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
根据提取对象成分的溶解度设定在过滤器材内使试样和除蛋白质试剂发生反应时的溶剂组成。
6.如权利要求5所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
在提取对象成分是疏水性高的药剂的情况下，在过滤器材内使试样和除蛋白质试剂发生反应时的溶剂组成以甲醇的最终浓度计为50％以上。
7.如权利要求6所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
在提取对象成分是具有血细胞移行性的药剂的情况下，在过滤器材内使试样和溶血试剂发生反应后与蛋白质变性试剂反应，将经由过滤器材的过滤构件的滤液提供给上述固相提取剂。
8.如权利要求1所述的生物体试样前处理方法，其特征在于，
为了使提取对象成分向固相提取剂吸附的吸附性能最佳化，在过滤器材内使试样和除蛋白质试剂发生反应后，稀释其反应溶液，将经由过滤器材的过滤构件的滤液提供给固相提取剂。
9.一种生物体试样前处理装置，其特征在于，具有：
被提供生物体试样且具有用于进行过滤的过滤构件的过滤器材；和
与上述过滤器材连结且具有固相提取剂的固相提取器材，所述固相提取剂被提供经上述过滤构件过滤的生物体试样。
10.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述过滤器材以不能装卸的状态与固相提取器材连结。
11.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述过滤器材以能够装卸的方式与固相提取器材连结。
12.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述固相提取器材具有上游侧过滤芯，上述过滤器材的过滤构件兼用作上述固相提取器材的上游侧过滤芯。
13.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述固相提取器材具有上游侧过滤芯，上述过滤器材的过滤构件的面积具有固相提取器材的上游侧过滤芯以上的面积。
14.如权利要求13所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述固相提取器材的固相提取剂的填充高度在上游侧过滤芯的直径以上。
15.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
上述过滤器材的上游侧开口部是试样、除蛋白质试剂、定量试剂的注入口，并且用于安装分注器。
16.如权利要求9所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
固相提取剂是状态调节完的浆液。
17.如权利要求16所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
在上述状态调节完的浆液中添加有测定对象成分用的内部标准物质。
18.如权利要求17所述的生物体试样前处理装置，其特征在于，
添加了测定对象成分用的内部标准物质的状态调节完的固相提取剂填充到固相提取器材内，按照不使浸有固相提取剂的溶剂蒸发的方式将固相提取器材密闭。
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