CN102924562A - 一种人凝血因子ⅷ的干热处理稳定剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂,它包括如下配比的成分:枸橼酸钠0.005M~0.015M,氯化钙0.001M~0.002M,盐酸精氨酸0.15M~0.25M,人血白蛋白6~10g/L。本发明还公开了一种人凝血因子Ⅷ制剂及其制备方法。本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂可有效维持人凝血因子Ⅷ的活性,成本低廉,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及血浆制品领域,具体涉及一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂及其用途。
背景技术
人凝血因子Ⅷ是凝血因子的一种,是一种复合因子,由两部分组成,其中小分子量(约260KD)部分Ⅷ:C,具有促凝血活性,在血液凝固的瀑布反应过程中,作为FIXa的辅助因子,使FX激活成FXa,可纠正甲型血友病的凝血异常。以血浆为原料制备人凝血因子Ⅷ是目前市场上的主要人凝血因子Ⅷ产品。人凝血因子Ⅷ制备的常用方法有沉淀法和层析法,沉淀法包括等电点沉淀,盐析沉淀,醚沉淀,酸沉淀和PEG沉淀等,层析法包括离子交换层析,亲和层析等。由于人凝血因子Ⅷ来源于血浆,有传播病毒的危险,因此,在制备过程中需采用有效的病毒灭活和去除措施。常用的病毒灭活方式有巴氏法,有机溶剂/去污剂,纳米过滤,光照法和干热法等。人凝血因子Ⅷ稳定性差,不耐热处理,其稳定性受血浆蛋白、抗体、蛋白水解、自身降解等多种因素的影响,凝血酶对其有双重作用。
因人凝血因子Ⅷ的不稳定性,分离纯化时,需在最终配制时加入保护剂,使产品能耐受冻干及干热处理,又不影响干热处理的病毒灭活效果。
申请号:201110240278.2,发明名称:“用于人凝血因子Ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂”的专利申请文件公开了一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂,该稳定剂包括人血白蛋白、Ca2+可溶解盐、氨基酸、柠檬酸三钠和氯化钠,其中,人血白蛋白浓度百分比为2%时,制备的人凝血因子Ⅷ的外观和可见异物才符合规定,效价回收率最高约94.6%。该稳定剂由5种成分组成,其中的人血白蛋白浓度高,使用量大,成本极高。申请号:201210060299.0,发明名称:“人凝血因子Ⅷ与vW复合物或人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂”的专利申请文件公开了一种人凝血因子Ⅷ的稳定剂,包括氨基酸和/或糖醇,所述糖醇为甘露醇,所述的氨基酸为组氨酸或其盐,精氨酸或其盐,赖氨酸或其盐,糖醇含量为0.1-10%,氨基酸或其盐含量0.1-10%,将该保护剂加入用层析法制备得到的人凝血因子Ⅷ中,80℃干热灭活72h,人凝血因子Ⅷ的活性回收率最高仅33.28%。该稳定剂组成成分仅为2种,不需要使用大量人血白蛋白,成本低,但是人凝血因子Ⅷ的活性回收率最太低,实际应用价值较低。
发明内容
本发明提供了一种新的人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂以及新的人凝血因子Ⅷ制剂及其制备方法。
本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂,它包括如下配比的成分:枸橼酸钠0.005M~0.015M,氯化钙0.001M~0.002M,盐酸精氨酸0.15M~0.25M,人血白蛋白6~10g/L(浓度百分比为0.6~1.0%)。
优选地,它由如下配比的成分组成:枸橼酸钠0.005M~0.015M,氯化钙0.001M~0.002M,盐酸精氨酸0.15M~0.25M,人血白蛋白6~10g/L浓度百分比为0.6~1.0%)。
进一步优选地,它由如下配比的成分组成:枸橼酸钠0.01M,氯化钙0.001M,盐酸精氨酸0.19M,人血白蛋白8g/L(浓度百分比为0.8%)。
前述干热稳定剂在制备人凝血因子Ⅷ的制剂中用途。
本发明人凝血因子Ⅷ制剂,它包括前述的干热稳定剂和人凝血因子Ⅷ,其中,人凝血因子Ⅷ的浓度为16-28IU/ml。
本发明人凝血因子Ⅷ制剂的方法,它包括如下步骤:
(1)取新鲜冰冻血浆,融化,离心制备冷沉淀,溶解,用聚乙二醇沉淀法沉淀,离心,得上清,SD法病毒灭活,离子交换层析法纯化,得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液;
(2)取含有枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸的缓冲液,对步骤(1)所得洗脱液进行超滤透析,后加入人血白蛋白;
(3)取步骤(2)处理后的洗脱液,除菌、分装、冻干,干热处理,即得。
其中,步骤(1)所述聚乙二醇沉淀法采用30%聚乙二醇沉淀。
其中,步骤(1)所述离子交换层析采用的凝胶为Toyopearl DEAE650M,缓冲液为0.001M~0.05M的枸橼酸钠缓冲液。
其中,步骤(3)所述干热处理的温度为80℃,时间为72小时。
本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂既可有效维持人凝血因子Ⅷ的活性,又不影响干热处理的病毒灭活效果,并且成分的种类少,含有的人血白蛋白少,成本低廉。本发明人凝血因子Ⅷ制剂的稳定性好,活性高,安全有效,成本低廉,具有良好的临床应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实验材料:枸橼酸钠、氯化钙、盐酸精氨酸、人血白蛋白、聚乙二醇、氢氧化铝、Toyopearl DEAE 650M凝胶均为市售品。
实施例1本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
(1)以新鲜冰冻血浆为原料,经血浆融化,离心制备冷沉淀,0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀,后经30%聚乙二醇沉淀,氢氧化铝吸附后离心,得上清;
(2)上清合并澄清后,加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%,25℃±1℃处理6小时,完成第一次病毒灭活(即SD病毒灭活);
(3)采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化,缓冲液为缓冲液为0.001M的枸橼酸钠缓冲液,通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度,收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
(1)用含0.005M枸橼酸钠、0.0015M氯化钙、0.15M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析,制得的溶液的成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸,超滤完成后,加入20%人血白蛋白,使得人血白蛋白的浓度为6g/L;
(2)再进行除菌、分装、冻干,冻干结束后,作80℃72小时的干热处理,即得。
实施例2本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
(1)以新鲜冰冻血浆为原料,经血浆融化,离心制备冷沉淀,0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀,后经30%聚乙二醇沉淀,氢氧化铝吸附后离心,得上清;
(2)上清合并澄清后,加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%,25℃±1℃处理6小时,完成第一次病毒灭活(即SD病毒灭活);
(3)采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化,缓冲液为0.05M的枸橼酸钠缓冲液,通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度,收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
(1)用含0.015M枸橼酸钠、0.002M氯化钙、0.25M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析,制得的溶液成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸,超滤完成后,加入20%人血白蛋白,使得人血白蛋白的浓度为10g/L;
(2)再进行除菌、分装、冻干,冻干结束后,作80℃72小时的干热处理,即得。
实施例3本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
(1)以新鲜冰冻血浆为原料,经血浆融化,离心制备冷沉淀,0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀,后经30%聚乙二醇沉淀,氢氧化铝吸附后离心,得上清;
(2)上清合并澄清后,加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%,25℃±1℃处理6小时,完成第一次病毒灭活(即SD病毒灭活);
(3)采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化,缓冲液为0.02M的枸橼酸钠缓冲液,通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度,收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
(1)用含0.01M枸橼酸钠、0.001M氯化钙、0.19M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析,制得的溶液成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸,超滤完成后,加入20%人血白蛋白,使得人血白蛋白的浓度为8g/L的比例;
(2)再进行除菌、分装、冻干,冻干结束后,作80℃72小时的干热处理,即得。
实施例4本发明稳定剂的筛选试验
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
(1)以新鲜冰冻血浆为原料,经血浆融化,离心制备冷沉淀,0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀,后经30%聚乙二醇沉淀,氢氧化铝吸附后离心,得上清;
(2)上清合并澄清后,加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%,25℃±1℃处理6小时,完成第一次病毒灭活(即SD病毒灭活);
(3)采用Toyopearl DEAE 650M离子交换层析作进一步纯化,缓冲液为0.01M的枸橼酸钠缓冲液,通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度,收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
(1)按照如下方式分别加入表1所示6种配方中各成分:用含盐酸精氨酸,枸橼酸钠,氯化钙的缓冲液对获得的洗脱液进行超滤透析,透析完成后加入白蛋白;
(2)再进行除菌、分装、冻干,冻干结束后,作80℃72小时的干热处理(第二次病毒灭活),即得。
2、检测
FⅧ产品配方优劣主要采用的判定指标为:1.产品干热后效价回收率;2.产品外观和可见异物,符合药典规定为合格,不符合药典规定为不合格。药典规定:外观应为乳白色疏松体,复溶后溶液应为无色澄清液体,可带轻微乳光;可见异物,除允许有微量细小蛋白颗粒外,其余应符合规定。
检测结果见表1:
表1配方组合试验结果
配方 | 枸橼酸钠 | 氯化钙 | 盐酸精氨酸 | 白蛋白 | 效价回收 | 外观 | 可见异物 | 溶解时间 |
1 | 0.01M | 0.001M | 0.19M | 8g/L | 100% | 合格 | 合格 | <3min |
2 | 0.01M | 0.001M | 0.3M | 0g/L | 67% | 较差 | 少量絮状 | <3min |
3 | 0.002M | 0.003M | 0.19M | 2g/L | 73% | 合格 | 少量絮状 | <3min |
4 | 0.02M | 0.00005M | 0.1M | 4g/L | 86% | 合格 | 合格 | <3min |
5 | 0.005M | 0.00015M | 0.15M | 6g/L | 91% | 合格 | 合格 | <3min |
6 | 0.015M | 0.002M | 0.25M | 10g/L | 95% | 合格 | 合格 | <3min |
由表1可以看出,在人凝血因子Ⅷ洗脱液中,加入本发明干热处理稳定剂后,再进行80℃72小时干热处理,得到的人凝血因子Ⅷ制剂外观与可见异物均符合药典规定,活性回收率在91%之上,与现有稳定剂的活性回收率相当。用本发明优选的干热处理稳定剂(如配方1所示),成品外观与可见异物均符合药典规定,活性回收率显著优于现有稳定剂。
以下以实验例的方式来说明本发明的有益效果:
实验例1干热灭活过程对该制剂配方配制的样品的病毒灭活效果
取实施例3制备的人凝血因子Ⅷ制剂,进行干热病毒灭活效果检测,结果见表2。
表2病毒灭活验证结果(n=3)
由表2可以看出,本发明人凝血因子Ⅷ制剂的病毒灭活效果大于>4.0log,完全能达到国家规定的标准。
实验说明本发明干热处理稳定剂在保护制品质量的同时,不会影响干热处理对病毒的灭活作用。
实验例2本发明干热处理稳定剂的稳定性
取实施例3制备的人凝血因子Ⅷ制剂。分别考察了本制剂配方样品在2-8℃(常规保存条件),25℃(加速稳定性)和40℃(强力破坏试验)保存条件下的稳定性。
根据药典规定,人凝血因子Ⅷ制剂的效价应为标示量的80%~140%。
结果见表3,表4,表5:
表32-8℃稳定性试验结果(n=3)
起始 | 3月 | 6月 | 9月 | |
效价 | 26.1 | 27.8 | 26.7 | 28.2 |
效价回收(比较起始效价) | 100% | 106% | 102% | 108% |
由表3可知,2-8℃条件下,人凝血因子Ⅷ制剂保存9个月,其效价一直保持在比较高的水平上。
实验说明,在人凝血因子Ⅷ制剂常规保存条件下,人凝血因子Ⅷ的有效期长,本发明干热处理稳定剂可以长时间维持人凝血因子Ⅷ的活性。
表425℃加速稳定性试验结果(n=3)
起始 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
效价 | 26.1 | 27.1 | 28.2 | 28.5 | 25.5 |
效价回收(比较起始效价) | 100% | 104% | 108% | 109% | 98% |
由表4可知,25℃条件下,人凝血因子Ⅷ的效价在1~3个月一直保持在比较高的水平上,保存6个月后,效价下降。
实验说明,在25℃保存条件下,人凝血因子Ⅷ制剂的有效期至少为6个月,说明在较高温度下,本发明干热处理稳定剂仍然可以有效维持人凝血因子Ⅷ的活性。
表5 40℃强力破坏试验结果(n=3)
起始 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
效价 | 26.1 | 32 | 29.4 | 28.5 | 24 |
效价回收(比较起始效价) | 100% | 122% | 113% | 109% | 92% |
由表5可知,40℃条件下,人凝血因子Ⅷ制剂的效价在1~3个月一直保持在比较高的水平上,保存6个月后,效价明显下降。
实验说明,在40℃保存条件下,人凝血因子Ⅷ的有效期至少为6个月,说明在高温下,本发明干热处理稳定剂仍然可以有效维持人凝血因子Ⅷ的活性。
综上,本发明干热处理稳定剂既能有效维持人凝血因子Ⅷ的活性,又不会影响干热处理对病毒的灭活作用,人血白蛋白的用量少,成本低廉,显著优于现有凝血因子Ⅷ制剂的干热处理稳定剂。本发明人凝血因子Ⅷ制剂外观和可见异物符合规定,在常规保存条件和高温条件下的稳定性好,活性高,是一种新的、安全有效,成本低廉的人凝血因子Ⅷ,具有良好的工业应用前景。
Claims (9)
1.一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂,其特征在于:它包括如下配比的成分:枸橼酸钠0.005M~0.015M,氯化钙0.001M~0.002M,盐酸精氨酸0.15M~0.25M,人血白蛋白6~10g/L。
2.根据权利要求1所述的干热处理稳定剂,其特征在于:它由如下配比的成分组成:枸橼酸钠0.005M~0.015M,氯化钙0.001M~0.002M,盐酸精氨酸0.15M~0.25M,人血白蛋白6~10g/L。
3.根据权利要求1所述的干热处理稳定剂,其特征在于:它由如下配比的成分组成:枸橼酸钠0.01M,氯化钙0.001M,盐酸精氨酸0.19M,人血白蛋白8g/L。
4.权利要求1~3任意一项所述的干热稳定剂在制备人凝血因子Ⅷ制剂中用途。
5.一种人凝血因子Ⅷ制剂,其特征在于:它包括权利要求1~3任意一项所述的干热稳定剂和人凝血因子Ⅷ,其中,人凝血因子Ⅷ的浓度为16-28IU/ml。
6.一种制备权利要求5所述人凝血因子Ⅷ制剂的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)取新鲜冰冻血浆,融化,离心制备冷沉淀,溶解,用聚乙二醇沉淀法沉淀,离心,得上清,SD法病毒灭活,离子交换层析法纯化,得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液;
(2)取含有枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸的缓冲液,对步骤(1)所得洗脱液进行超滤透析,后加入人血白蛋白;
(3)取步骤(2)处理后的洗脱液,除菌、分装、冻干,干热处理,即得。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:步骤(1)所述聚乙二醇沉淀法采用30%聚乙二醇沉淀。
8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:步骤(1)所述离子交换层析采用的凝胶为Toyopearl DEAE 650M,缓冲液为0.001M~0.05M的枸橼酸钠缓冲液。
9.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:步骤(3)所述干热处理的温度为80℃,时间为72小时。
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