CN102924562A - 一种人凝血因子ⅷ的干热处理稳定剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂，它包括如下配比的成分：枸橼酸钠0.005M~0.015M，氯化钙0.001M~0.002M，盐酸精氨酸0.15M~0.25M，人血白蛋白6~10g/L。本发明还公开了一种人凝血因子Ⅷ制剂及其制备方法。本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂可有效维持人凝血因子Ⅷ的活性，成本低廉，具有良好的临床应用前景。

Description

一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂及其用途
技术领域
本发明涉及血浆制品领域，具体涉及一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂及其用途。
背景技术
人凝血因子Ⅷ是凝血因子的一种，是一种复合因子，由两部分组成，其中小分子量（约260KD）部分Ⅷ:C，具有促凝血活性，在血液凝固的瀑布反应过程中，作为FIXa的辅助因子，使FX激活成FXa，可纠正甲型血友病的凝血异常。以血浆为原料制备人凝血因子Ⅷ是目前市场上的主要人凝血因子Ⅷ产品。人凝血因子Ⅷ制备的常用方法有沉淀法和层析法，沉淀法包括等电点沉淀，盐析沉淀，醚沉淀，酸沉淀和PEG沉淀等，层析法包括离子交换层析，亲和层析等。由于人凝血因子Ⅷ来源于血浆，有传播病毒的危险，因此，在制备过程中需采用有效的病毒灭活和去除措施。常用的病毒灭活方式有巴氏法，有机溶剂/去污剂，纳米过滤，光照法和干热法等。人凝血因子Ⅷ稳定性差，不耐热处理，其稳定性受血浆蛋白、抗体、蛋白水解、自身降解等多种因素的影响，凝血酶对其有双重作用。
因人凝血因子Ⅷ的不稳定性，分离纯化时，需在最终配制时加入保护剂，使产品能耐受冻干及干热处理，又不影响干热处理的病毒灭活效果。
申请号：201110240278.2，发明名称：“用于人凝血因子Ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂”的专利申请文件公开了一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂，该稳定剂包括人血白蛋白、Ca2+可溶解盐、氨基酸、柠檬酸三钠和氯化钠，其中，人血白蛋白浓度百分比为2%时，制备的人凝血因子Ⅷ的外观和可见异物才符合规定，效价回收率最高约94.6%。该稳定剂由5种成分组成，其中的人血白蛋白浓度高，使用量大，成本极高。申请号：201210060299.0，发明名称：“人凝血因子Ⅷ与vW复合物或人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂”的专利申请文件公开了一种人凝血因子Ⅷ的稳定剂，包括氨基酸和/或糖醇，所述糖醇为甘露醇，所述的氨基酸为组氨酸或其盐，精氨酸或其盐，赖氨酸或其盐，糖醇含量为0.1-10%，氨基酸或其盐含量0.1-10%，将该保护剂加入用层析法制备得到的人凝血因子Ⅷ中，80℃干热灭活72h，人凝血因子Ⅷ的活性回收率最高仅33.28%。该稳定剂组成成分仅为2种，不需要使用大量人血白蛋白，成本低，但是人凝血因子Ⅷ的活性回收率最太低，实际应用价值较低。
发明内容
本发明提供了一种新的人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂以及新的人凝血因子Ⅷ制剂及其制备方法。
本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂，它包括如下配比的成分：枸橼酸钠0.005M~0.015M，氯化钙0.001M~0.002M，盐酸精氨酸0.15M~0.25M，人血白蛋白6~10g/L（浓度百分比为0.6~1.0%）。
优选地，它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.005M~0.015M，氯化钙0.001M~0.002M，盐酸精氨酸0.15M~0.25M，人血白蛋白6~10g/L浓度百分比为0.6~1.0%）。
进一步优选地，它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M，氯化钙0.001M，盐酸精氨酸0.19M，人血白蛋白8g/L（浓度百分比为0.8%）。
前述干热稳定剂在制备人凝血因子Ⅷ的制剂中用途。
本发明人凝血因子Ⅷ制剂，它包括前述的干热稳定剂和人凝血因子Ⅷ，其中，人凝血因子Ⅷ的浓度为16-28IU/ml。
本发明人凝血因子Ⅷ制剂的方法，它包括如下步骤：
（1）取新鲜冰冻血浆，融化，离心制备冷沉淀，溶解，用聚乙二醇沉淀法沉淀，离心，得上清，SD法病毒灭活，离子交换层析法纯化，得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液；
（2）取含有枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸的缓冲液，对步骤（1）所得洗脱液进行超滤透析，后加入人血白蛋白；
（3）取步骤（2）处理后的洗脱液，除菌、分装、冻干，干热处理，即得。
其中，步骤（1）所述聚乙二醇沉淀法采用30%聚乙二醇沉淀。
其中，步骤（1）所述离子交换层析采用的凝胶为Toyopearl DEAE650M，缓冲液为0.001M~0.05M的枸橼酸钠缓冲液。
其中，步骤（3）所述干热处理的温度为80℃，时间为72小时。
本发明人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂既可有效维持人凝血因子Ⅷ的活性，又不影响干热处理的病毒灭活效果，并且成分的种类少，含有的人血白蛋白少，成本低廉。本发明人凝血因子Ⅷ制剂的稳定性好，活性高，安全有效，成本低廉，具有良好的临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实验材料：枸橼酸钠、氯化钙、盐酸精氨酸、人血白蛋白、聚乙二醇、氢氧化铝、Toyopearl DEAE 650M凝胶均为市售品。
实施例1本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
（1）以新鲜冰冻血浆为原料，经血浆融化，离心制备冷沉淀，0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀，后经30%聚乙二醇沉淀，氢氧化铝吸附后离心，得上清；
（2）上清合并澄清后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%，25℃±1℃处理6小时，完成第一次病毒灭活（即SD病毒灭活）；
（3）采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化，缓冲液为缓冲液为0.001M的枸橼酸钠缓冲液，通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度，收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
（1）用含0.005M枸橼酸钠、0.0015M氯化钙、0.15M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液的成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸，超滤完成后，加入20%人血白蛋白，使得人血白蛋白的浓度为6g/L；
（2）再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后，作80℃72小时的干热处理，即得。
实施例2本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
（1）以新鲜冰冻血浆为原料，经血浆融化，离心制备冷沉淀，0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀，后经30%聚乙二醇沉淀，氢氧化铝吸附后离心，得上清；
（2）上清合并澄清后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%，25℃±1℃处理6小时，完成第一次病毒灭活（即SD病毒灭活）；
（3）采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化，缓冲液为0.05M的枸橼酸钠缓冲液，通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度，收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
（1）用含0.015M枸橼酸钠、0.002M氯化钙、0.25M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸，超滤完成后，加入20%人血白蛋白，使得人血白蛋白的浓度为10g/L；
（2）再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后，作80℃72小时的干热处理，即得。
实施例3本发明人凝血因子Ⅷ制剂的制备
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
（1）以新鲜冰冻血浆为原料，经血浆融化，离心制备冷沉淀，0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀，后经30%聚乙二醇沉淀，氢氧化铝吸附后离心，得上清；
（2）上清合并澄清后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%，25℃±1℃处理6小时，完成第一次病毒灭活（即SD病毒灭活）；
（3）采用以Toyopearl DEAE 650M为凝胶为填料的离子交换层析作进一步纯化，缓冲液为0.02M的枸橼酸钠缓冲液，通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度，收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
（1）用含0.01M枸橼酸钠、0.001M氯化钙、0.19M盐酸精氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液成分为人凝血因子Ⅷ、枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸，超滤完成后，加入20%人血白蛋白，使得人血白蛋白的浓度为8g/L的比例；
（2）再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后，作80℃72小时的干热处理，即得。
实施例4本发明稳定剂的筛选试验
1、制备方法
Ⅰ、分离纯化
（1）以新鲜冰冻血浆为原料，经血浆融化，离心制备冷沉淀，0.02MTris缓冲液溶解冷沉淀，后经30%聚乙二醇沉淀，氢氧化铝吸附后离心，得上清；
（2）上清合并澄清后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其最终浓度分别为1%和0.3%，25℃±1℃处理6小时，完成第一次病毒灭活（即SD病毒灭活）；
（3）采用Toyopearl DEAE 650M离子交换层析作进一步纯化，缓冲液为0.01M的枸橼酸钠缓冲液，通过改变层析缓冲液的氯化钠离子强度，收集得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液。
Ⅱ、配制
（1）按照如下方式分别加入表1所示6种配方中各成分：用含盐酸精氨酸，枸橼酸钠，氯化钙的缓冲液对获得的洗脱液进行超滤透析，透析完成后加入白蛋白；
（2）再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后，作80℃72小时的干热处理（第二次病毒灭活），即得。
2、检测
FⅧ产品配方优劣主要采用的判定指标为：1.产品干热后效价回收率；2.产品外观和可见异物，符合药典规定为合格，不符合药典规定为不合格。药典规定：外观应为乳白色疏松体，复溶后溶液应为无色澄清液体，可带轻微乳光；可见异物，除允许有微量细小蛋白颗粒外，其余应符合规定。
检测结果见表1：
表1配方组合试验结果
配方 枸橼酸钠 氯化钙 盐酸精氨酸 白蛋白 效价回收 外观 可见异物 溶解时间
1 0.01M 0.001M 0.19M 8g/L 100% 合格 合格 <3min
2 0.01M 0.001M 0.3M 0g/L 67% 较差 少量絮状 <3min
3 0.002M 0.003M 0.19M 2g/L 73% 合格 少量絮状 <3min
4 0.02M 0.00005M 0.1M 4g/L 86% 合格 合格 <3min
5 0.005M 0.00015M 0.15M 6g/L 91% 合格 合格 <3min
6 0.015M 0.002M 0.25M 10g/L 95% 合格 合格 <3min
由表1可以看出，在人凝血因子Ⅷ洗脱液中，加入本发明干热处理稳定剂后，再进行80℃72小时干热处理，得到的人凝血因子Ⅷ制剂外观与可见异物均符合药典规定，活性回收率在91%之上，与现有稳定剂的活性回收率相当。用本发明优选的干热处理稳定剂（如配方1所示），成品外观与可见异物均符合药典规定，活性回收率显著优于现有稳定剂。
以下以实验例的方式来说明本发明的有益效果：
实验例1干热灭活过程对该制剂配方配制的样品的病毒灭活效果
取实施例3制备的人凝血因子Ⅷ制剂，进行干热病毒灭活效果检测，结果见表2。
表2病毒灭活验证结果（n=3）
Figure BDA00002428831900061
由表2可以看出，本发明人凝血因子Ⅷ制剂的病毒灭活效果大于>4.0log，完全能达到国家规定的标准。
实验说明本发明干热处理稳定剂在保护制品质量的同时，不会影响干热处理对病毒的灭活作用。
实验例2本发明干热处理稳定剂的稳定性
取实施例3制备的人凝血因子Ⅷ制剂。分别考察了本制剂配方样品在2-8℃（常规保存条件），25℃（加速稳定性）和40℃（强力破坏试验）保存条件下的稳定性。
根据药典规定，人凝血因子Ⅷ制剂的效价应为标示量的80%～140%。
结果见表3，表4，表5：
表32-8℃稳定性试验结果（n=3）
起始 3月 6月 9月
效价 26.1 27.8 26.7 28.2
效价回收（比较起始效价） 100% 106% 102% 108%
由表3可知，2-8℃条件下，人凝血因子Ⅷ制剂保存9个月，其效价一直保持在比较高的水平上。
实验说明，在人凝血因子Ⅷ制剂常规保存条件下，人凝血因子Ⅷ的有效期长，本发明干热处理稳定剂可以长时间维持人凝血因子Ⅷ的活性。
表425℃加速稳定性试验结果（n=3）
起始 1月 2月 3月 6月
效价 26.1 27.1 28.2 28.5 25.5
效价回收（比较起始效价） 100% 104% 108% 109% 98%
由表4可知，25℃条件下，人凝血因子Ⅷ的效价在1~3个月一直保持在比较高的水平上，保存6个月后，效价下降。
实验说明，在25℃保存条件下，人凝血因子Ⅷ制剂的有效期至少为6个月，说明在较高温度下，本发明干热处理稳定剂仍然可以有效维持人凝血因子Ⅷ的活性。
表5 40℃强力破坏试验结果（n=3）
起始 1月 2月 3月 6月
效价 26.1 32 29.4 28.5 24
效价回收（比较起始效价） 100% 122% 113% 109% 92%
由表5可知，40℃条件下，人凝血因子Ⅷ制剂的效价在1~3个月一直保持在比较高的水平上，保存6个月后，效价明显下降。
实验说明，在40℃保存条件下，人凝血因子Ⅷ的有效期至少为6个月，说明在高温下，本发明干热处理稳定剂仍然可以有效维持人凝血因子Ⅷ的活性。
综上，本发明干热处理稳定剂既能有效维持人凝血因子Ⅷ的活性，又不会影响干热处理对病毒的灭活作用，人血白蛋白的用量少，成本低廉，显著优于现有凝血因子Ⅷ制剂的干热处理稳定剂。本发明人凝血因子Ⅷ制剂外观和可见异物符合规定，在常规保存条件和高温条件下的稳定性好，活性高，是一种新的、安全有效，成本低廉的人凝血因子Ⅷ，具有良好的工业应用前景。

Claims (9)

1.一种人凝血因子Ⅷ的干热处理稳定剂，其特征在于：它包括如下配比的成分：枸橼酸钠0.005M~0.015M，氯化钙0.001M~0.002M，盐酸精氨酸0.15M~0.25M，人血白蛋白6~10g/L。
2.根据权利要求1所述的干热处理稳定剂，其特征在于：它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.005M~0.015M，氯化钙0.001M~0.002M，盐酸精氨酸0.15M~0.25M，人血白蛋白6~10g/L。
3.根据权利要求1所述的干热处理稳定剂，其特征在于：它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M，氯化钙0.001M，盐酸精氨酸0.19M，人血白蛋白8g/L。
4.权利要求1~3任意一项所述的干热稳定剂在制备人凝血因子Ⅷ制剂中用途。
5.一种人凝血因子Ⅷ制剂，其特征在于：它包括权利要求1~3任意一项所述的干热稳定剂和人凝血因子Ⅷ，其中，人凝血因子Ⅷ的浓度为16-28IU/ml。
6.一种制备权利要求5所述人凝血因子Ⅷ制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
（1）取新鲜冰冻血浆，融化，离心制备冷沉淀，溶解，用聚乙二醇沉淀法沉淀，离心，得上清，SD法病毒灭活，离子交换层析法纯化，得到含人凝血因子Ⅷ的洗脱液；
（2）取含有枸橼酸钠、氯化钙和盐酸精氨酸的缓冲液，对步骤（1）所得洗脱液进行超滤透析，后加入人血白蛋白；
（3）取步骤（2）处理后的洗脱液，除菌、分装、冻干，干热处理，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述聚乙二醇沉淀法采用30%聚乙二醇沉淀。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述离子交换层析采用的凝胶为Toyopearl DEAE 650M，缓冲液为0.001M~0.05M的枸橼酸钠缓冲液。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（3）所述干热处理的温度为80℃，时间为72小时。
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