CN101967188B - 一种人凝血因子ⅷ的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人凝血因子Ⅷ的制备工艺，属于生物制药领域。制备工艺包括取冷沉淀：室温融解1-2h，处理成1.8-2.2cm的方块；冷沉淀溶解；铝胶吸附；酸沉淀；S/D灭活；过滤；DEAEsepHaroseFF层析柱平衡；DEAEsepHaroseFF层析柱再生、处理和保存；层析；洗涤；洗脱；超滤，配液；分装；冻干；干热灭活。本发明它采用离子交换层析技术，并在生产工艺采用铝胶吸附及酸沉淀去除杂质，使产品比活性显著提高，制品质量得到明显改善，同时产品得率提高了30-35%；此外生产过程中采用S/D法去除脂包膜病毒及99.5±0.5℃干热法去除非脂包膜病毒，经过这2次病毒灭活步骤显著提高了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种人凝血因子Ⅷ的制备工艺，属于生物制药领域。
背景技术
在血友病中，80%的病人患有血友病A，该类病人主要缺少正常人所拥有的人凝血因子Ⅷ，因此，人凝血因子Ⅷ是治疗血友病的救命药。为了避免潜在的血液来源的病毒传染，出于安全考虑，目前我国尚无对血液制品进口解禁的打算，我国市场上除了SFDA审批的德国拜耳公司的重组人凝血因子Ⅷ，中国市场完全为国内企业生产，均为从血液中提取。现有的凝血因子生产过程中均要求两步病毒灭活，而安全性及产品的治疗有效性(产品比活性)最为关键。面对目前国内人凝血因子Ⅷ的短缺，在现阶段研发生产安全性高、产品比活性好的人凝血因子Ⅷ有着积极的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种人凝血因子Ⅷ的制备工艺。
本发明的目的是这样实现的：其制备工艺如下：
制备工艺如下：
（1）取符合药典要求的血浆冷沉淀：室温融解1-2h，处理成1.8-2.2cm的方块；
（2）冷沉淀溶解：加入冷沉淀4.5-6倍重量份的含有6IU/ml肝素钠的注射用水溶解；调节pH至6.9-7.1，同时搅拌12-18min；
（3）铝胶吸附：加入冷沉淀重量12%的含量为3%的铝胶；调节pH6.8-7.2，搅拌8-12min；在离心温度18-22℃,转速14000rmp/min的状况下，离心12-18min；去沉淀，取上清液，再根据每毫升上清液的体积加入肝素钠2IU的方法加入肝素钠；
（4）酸沉淀：调节pH6.25-6.45；降温至10-13℃，转速14000rmp/min，离心12-18min，去沉淀，取上清液；
（5）S/D灭活：加入11%S/D溶液，至终溶液含S/D浓度为1%,终溶液含土温-80为1.0%，含磷酸三丁酯0.3%；搅拌均匀后升温至22℃-26℃，连续搅拌5.5-6.5h；
（6）过滤；
（7）DEAE sepHaroseFF层析柱平衡 ：用平衡液平衡层析柱至出液pH值为6.8-7.2，平衡液流速1.2—1.5L/分钟；
（8）层析：平衡液流速0.8—1.0L/分钟；
洗涤：洗涤液流速0.8—1.0L/分钟；
洗脱：洗脱液流速0.5—0.6L/分钟；
（9） DEAE sepHaroseFF层析柱再生：用1.2mol/L NaCl再生层析柱，再生流速0.5—0.6L/分钟；
DEAE sepHaroseFF层析柱处理：0.5mol/LNaOH洗涤层析柱，洗涤流速0.5—0.6L/分钟；
DEAE sepHaroseFF层析柱保存：0.2 mol/LNaOH洗涤层析柱并保存，洗涤流速0.8—1.0L/分钟；
（10） 用透析液超滤，配液：用十万分子量膜的超滤器超滤得收集液，预浓缩至收集液的一半，将制品浓缩转移到配制罐内搅拌均匀，配液；
（11）分装；
（12）冻干；
①制品常温进柜；
②隔板10分钟从常温降至0℃，保持30分钟；
③隔板30分钟从0℃降到-40℃，在-40℃保持1.5小时；
④开真空泵到真空达到0.3mbar稳定；
⑤1小时隔板升温到-33℃，保持1小时；
⑥5小时隔板升温到0℃，保持30小时；
⑦2小时隔板升温到10℃，保持6小时；
⑧2小时隔板升温到35℃，保持6小时；
⑨1小时使真空到0.05mbar，保持1小时；
（13）干热病毒灭活
99.5±0.5℃水浴干热灭活30分钟；
其中：
先制备混合液，混合液按29.41g柠檬酸三钠、90g甘氨酸和1.11g 氯化钙混合后加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
平衡液按100ml 1.2mol/L 的NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗脱液按208 ml 1.2mol/L的 NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗涤液含0.14 mol/L NaCl和0.02mol/L柠檬酸三纳，余量为水， pH在6.8-7.2；
透析液含200mmol/L NaCl、10mmol/L柠檬酸三钠、120mmol/L甘氨酸和1mmol/L 氯化钙，余量为水，pH在6.8-7.2；
11%S/D溶液按110ml吐温-80和33ml磷酸三丁酯加注射用水至1Kg，搅拌至清亮的方法制备；
以上百分比除特别说明，其余均为重量百分比。
本发明采用离子交换层析技术，并在生产工艺采用铝胶吸附及酸沉淀去除杂质，使产品比活性显著提高，制品质量得到明显改善，同时产品得率提高了30-35%；此外生产过程中采用S/D法去除脂包膜病毒及99.5±0.5℃干热法去除非脂包膜病毒，经过这2次病毒灭活步骤显著提高了临床用药的安全性。
具体实施方式
实施例：
一、基本要求：
1、原料血浆的采集和质量应符合血液制品生产用人血浆的规定；
2、生产设备管线器具应清洁消毒等。
二、主要试剂配制：
0.1mol/L醋酸：量取6.6体积的冰醋酸与93.4体积的水混合；
1.2mol/L氯化钠：将70.2g氯化钠溶于水，定容至1L；
混合液，混合液按29.41g柠檬酸三钠、90g甘氨酸和1.11g 氯化钙混合后加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
平衡液按100ml 1.2mol/L 的NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗脱液按208 ml 1.2mol/L的 NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗涤液含0.14 mol/L NaCl和0.02mol/L柠檬酸三纳，余量为水， pH在6.8-7.2；
透析液含200mmol/L NaCl、10mmol/L柠檬酸三钠、120mmol/L甘氨酸和1mmol/L 氯化钙，余量为水，pH在6.8-7.2；
11%S/D溶液按110ml吐温-80和33ml磷酸三丁酯加注射用水至1Kg，搅拌至清亮的方法制备；
三、工艺工程：
本发明具体实施方式在发明内容中得以体现，发明内容可以直接用于实施例。
括制备工艺如发明内容中所述的：包括取冷沉淀：室温融解1-2h，处理成2cm的方块；冷沉淀溶解；铝胶吸附；酸沉淀；S/D灭活；过滤； DEAE sepHaroseFF层析柱平衡 ；DEAE sepHaroseFF层析柱再生、处理和保存；层析；洗涤；洗脱； 超滤，配液；分装；冻干；干热灭活 。
Claims (1)
1.一种人凝血因子Ⅷ的制备工艺，其特征是制备工艺如下：
（1）取符合药典要求的血浆冷沉淀：室温融解1-2h，处理成1.8-2.2cm的方块；
（2）冷沉淀溶解：加入冷沉淀4.5-6倍重量份的含有6IU/ml肝素钠的注射用水溶解；调节pH至6.9-7.1，同时搅拌12-18min；
（3）铝胶吸附：加入冷沉淀重量12%的含量为3%的铝胶；调节pH6.8-7.2，搅拌8-12min；在离心温度18-22℃,转速14000rmp/min的状况下，离心12-18min；去沉淀，取上清液，再根据每毫升上清液的体积加入肝素钠2IU的方法加入肝素钠；
（4）酸沉淀：调节pH6.25-6.45；降温至10-13℃，转速14000rmp/min，离心12-18min，去沉淀，取上清液；
（5）S/D灭活：加入11%S/D溶液，至终溶液含S/D浓度为1%,终溶液含吐温-80为1.0%，含磷酸三丁酯0.3%；搅拌均匀后升温至22℃-26℃，连续搅拌5.5-6.5h；
（6）过滤；
（7）DEAE sepHaroseFF层析柱平衡 ：用平衡液平衡层析柱至出液pH值为6.8-7.2，平衡液流速1.2—1.5L/分钟；
（8）层析：平衡液流速0.8—1.0L/分钟；
洗涤：洗涤液流速0.8—1.0L/分钟；
洗脱：洗脱液流速0.5—0.6L/分钟；
（9） DEAE sepHaroseFF层析柱再生：用1.2mol/L NaCl再生层析柱，再生流速0.5—0.6L/分钟；
DEAE sepHaroseFF层析柱处理：0.5mol/LNaOH洗涤层析柱，洗涤流速0.5—0.6L/分钟；
DEAE sepHaroseFF层析柱保存：0.2 mol/LNaOH洗涤层析柱并保存，洗涤流速0.8—1.0L/分钟；
（10） 用透析液超滤，配液：用十万分子量膜的超滤器超滤得收集液，预浓缩至收集液的一半，将制品浓缩转移到配制罐内搅拌均匀，配液；
（11）分装；
（12）冻干；
①制品常温进柜；
②隔板10分钟从常温降至0℃，保持30分钟；
③隔板30分钟从0℃降到-40℃，在-40℃保持1.5小时；
④开真空泵到真空达到0.3mbar稳定；
⑤1小时隔板升温到-33℃，保持1小时；
⑥5小时隔板升温到0℃，保持30小时；
⑦2小时隔板升温到10℃，保持6小时；
⑧2小时隔板升温到35℃，保持6小时；
⑨1小时使真空到0.05mbar，保持1小时；
（13）干热病毒灭活
99.5±0.5℃水浴干热灭活30分钟；
其中：
先制备混合液，混合液按29.41g柠檬酸三钠、90g甘氨酸和1.11g 氯化钙混合后加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
平衡液按100ml 1.2mol/L 的NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗脱液按208 ml 1.2mol/L的 NaCl和100ml混合液加注射用水至1L，控制pH值6.8-7.2的方法制备；
洗涤液含0.14 mol/L NaCl和0.02mol/L柠檬酸三纳，余量为水， pH在6.8-7.2；
透析液含200mmol/L NaCl、10mmol/L柠檬酸三钠、120mmol/L甘氨酸和1mmol/L 氯化钙，余量为水，pH在6.8-7.2；
11%S/D溶液按110ml吐温-80和33ml磷酸三丁酯加注射用水至1Kg，搅拌至清亮的方法制备；
以上百分比除特别说明，其余均为重量百分比。
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