CN105879038A - 一种制备人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂。本发明还提供了所述干热处理稳定剂的用途及制备得到的人凝血酶原复合物制剂。本发明的干热处理稳定剂，既可有效维持人凝血酶原复合物的活性，又能保证干热处理的病毒灭活效果，而且配方简单、制备成本低廉，具有良好的工业应用前景。

Description

一种制备人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂及其用途
技术领域
本发明属于血液制品领域，具体涉及一种制备人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂及其用途。
背景技术
人凝血酶原复合物(Human prothrombin complex，简称PCC)为血液制品，制备原料为健康人血浆，输注时可能会传播某些血源性病毒，并且上世纪90年代前后国外出现过人凝血酶原复合物传播HIV和HBV的报道。为此各国政府纷纷要求各血液制品公司建立一套完善的病毒灭活/去除的工艺，以提高血液制品的病毒安全性。
目前，国际上公认的病毒灭活/去除方法包括巴氏灭活法、有机溶剂/表面活性剂(S/D)法、终端干热处理法和纳米膜过滤等。其中，S/D法广泛应用于凝血因子类产品但对非脂包膜病毒灭活能力较弱，制品仍有传播病毒如细小病毒B19的风险。作为S/D法的补充，终端干热处理法能有效灭活脂包膜和非脂包膜病毒。但由于处理条件非常严苛，对制品质量影响较大，尤其是经80℃、72小时干热处理后，凝血因子活性损失严重。此时需要加入合适的稳定剂，既能保证病毒灭活效果，又能减少凝血因子的活性损失。另外，干热后产品的外观、可见异物、复溶时间也是选择干热处理稳定剂时必须考察的关键性因素。
授权公告号：CN100482272，发明名称：“凝血酶原复合物或凝血因子IX制剂的干热处理稳定剂”的专利文件公开了一种人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂，该稳定剂为蔗糖或/和精氨酸或其盐，还可含有甘氨酸、NaCl、柠檬酸三钠、肝素中的一种或几种，其中蔗糖或/和精氨酸或其盐浓度分别为0.1～10％和0.1-5％。研究表明，含蔗糖的凝血因子类冻干制剂经干热处理后，制品颜色变黄，复溶外观差，有蛋白絮状物析出，现在各血液制品厂家不倾向于采用蔗糖作为保护剂。
Jeong Sup Shin等，“Enhanced virus safety of a solvent detergent-treatedantihemophilic factor IX concentrate by dry-heat treatment”，Biotechnology andBioprocess Engineering，2006,11:19～25公开了一种配方，具体是以120mM甘氨酸(0.9％)作为干热保护剂，制品经80℃、72hr干热处理后，FIX活性损失约为43％。授权公告号：CN102151289，发明名称：“一种人凝血酶原复合物的生产方法”的专利文件公开了一种人凝血酶原复合物的干热处理保护剂，该保护剂是1～5％甘氨酸，同时还含有枸橼酸钠和肝素，干热处理方式是80℃、72hr。在该保护剂下，干热处理虽能灭活制品中非脂包膜病毒，但是申请人在试验过程中发现使用该配方所得制品的FIX活性收率仅有78％。上述保护剂对凝血因子保护效果较差，实际应用价值不高。
发明内容
本发明提供了一种人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂及其用途和使用该干热处理稳定剂制备得到的人凝血酶原复合物制剂。
本发明提供了一种人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂，它包括如下配比的成分：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸0～10g/L，肝素4～10IU/mL。
进一步地，它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸0～10g/L，肝素4～10IU/mL。
更进一步地，它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸2.5～10g/L，肝素4～10IU/mL。
其中，它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.015M，氯化钠0.1M，甘氨酸20g/L，盐酸赖氨酸5g/L，肝素6IU/mL。
本发明还提供了上述干热处理稳定剂在制备人凝血酶原复合物制剂中的用途。
本发明还提供了一种人凝血酶原复合物制剂，它包括上述干热处理稳定剂和人凝血酶原复合物。
本发明还提供了一种制备上述人凝血酶原复合物制剂的方法，它包括如下步骤：
(1)以去冷沉淀上清血浆为原料，依次采用首次离子交换层析，超滤透析，S/D法病毒灭活、二次离子交换层析，得到含有人凝血酶原复合物的洗脱液；
(2)取含有枸橼酸钠、氯化钠、甘氨酸和盐酸赖氨酸的缓冲液，对步骤(1)所得洗脱液进行超滤透析，然后加入肝素钠；
(3)取步骤(2)处理后的超滤液，除菌、分装、冻干，干热处理，即得成品。
去冷沉淀上清血浆：即去冷沉淀血浆。
其中，步骤(1)所述两次离子交换层析的凝胶为DEAE Sephadex A50；所述S/D法病毒灭活的试剂为Tween-80和磷酸三丁酯；灭活的条件为：25±1℃下，6小时。
其中，步骤(3)所述干热处理的条件为：80℃、72小时。
本发明提供的人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂，既可有效维持人凝血酶原复合物的活性，又不影响干热处理的病毒灭活效果。使用本发明干热处理稳定剂制备的PCC制品，FIX活性收率高，成品的外观、可见异物、复溶时间均符合药典规定，质量安全有效，稳定性好；而且本发明的干热处理稳定剂配方简单、成本低廉，具有良好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为人凝血酶原复合物的制备流程图。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照试剂盒说明书选择。
实验试剂：枸橼酸钠，氯化钠，甘氨酸，盐酸赖氨酸，DEAE Sephadex A50凝胶均为市售品。
实施例1本发明人凝血酶原复合物的制备
本发明人凝血酶原复合物的制备流程见图1。
制备方法具体如下：
Ⅰ、分离纯化
(1)以去冷沉淀上清血浆为起始原料，采用DEAE Sephadex A50首次离子交换层析，收集洗脱液，得第一次纯化制品；
(2)第一次纯化制品在超滤透析后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其终浓度分别为1％和0.3％，25℃处理6小时，完成第一次病毒灭活(即S/D病毒灭活)；
(3)取第一次病毒灭活后制品采用DEAE Sephadex A50第二次离子交换层析，收集洗脱液，得第二次纯化制品(即含有人凝血酶原复合物的洗脱液)；
Ⅱ、配制
(1)用含0.01M枸橼酸钠，0.05M氯化钠，15g/L甘氨酸，2.5g/L盐酸赖氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液成分为人凝血酶原复合物、枸橼酸钠、氯化钠、甘氨酸和盐酸赖氨酸，超滤完成后，加入肝素钠，使肝素浓度为4IU/mL。
(2)再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后作80℃、72小时干热处理(第二次病毒灭活)，即得。
实施例2本发明人凝血酶原复合物的制备
制备方法具体如下：
Ⅰ、分离纯化
(1)以去冷沉淀上清血浆为起始原料，采用DEAE Sephadex A50首次离子交换层析，收集洗脱液，得第一次纯化制品；
(2)第一次纯化制品在超滤透析后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其终浓度分别为1％和0.3％，25℃处理6小时，完成第一次病毒灭活(即S/D病毒灭活)；
(3)取第一次病毒灭活后制品采用DEAE Sephadex A50第二次离子交换层析，收集洗脱液，得第二次纯化制品(即含有人凝血酶原复合物的洗脱液)；
Ⅱ、配制
(1)用含0.02M枸橼酸钠，0.07M氯化钠，25g/L甘氨酸，10g/L盐酸赖氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液成分为人凝血酶原复合物、枸橼酸钠、氯化钠、甘氨酸和盐酸赖氨酸，超滤完成后，加入肝素钠，使肝素浓度为6IU/mL。
(2)再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后作80℃、72小时干热处理(第二次病毒灭活)，即得。
实施例3本发明人凝血酶原复合物的制备
制备方法具体如下：
Ⅰ、分离纯化
(1)以去冷沉淀上清血浆为起始原料，采用DEAE Sephadex A50首次离子交换层析，收集洗脱液，得第一次纯化制品；
(2)第一次纯化制品在超滤透析后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其终浓度分别为1％和0.3％，25℃处理6小时，完成第一次病毒灭活(即S/D病毒灭活)；
(3)取第一次病毒灭活后制品采用DEAE Sephadex A50第二次离子交换层析，收集洗脱液，得第二次纯化制品(即含有人凝血酶原复合物的洗脱液)；
Ⅱ、配制
(1)用含0.015M枸橼酸钠，0.1M氯化钠，20g/L甘氨酸，5g/L盐酸赖氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，制得的溶液成分为人凝血酶原复合物、枸橼酸钠、氯化钠、甘氨酸和盐酸赖氨酸，超滤完成后，加入肝素钠，使肝素浓度为10IU/mL。
(2)再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后作80℃、72小时干热处理(第二次病毒灭活)，即得。
实施例4本发明干热处理稳定剂的筛选试验
1、人凝血酶原复合物的制备方法
Ⅰ、分离纯化
(1)以去冷沉淀上清血浆为起始原料，采用DEAE Sephadex A50首次离子交换层析，收集洗脱液，得第一次纯化制品；
S/D病毒灭活、二次离子交换层析；
(2)第一次纯化制品在超滤透析后，加入Tween-80和磷酸三丁酯使其终浓度分别为1％和0.3％，25℃处理6小时，完成第一次病毒灭活(即S/D病毒灭活)；
(3)取第一次病毒灭活后制品采用DEAE Sephadex A50第二次离子交换层析，收集洗脱液，得第二次纯化制品(即含有人凝血酶原复合物的洗脱液)；
Ⅱ、配制
(1)按照如下方式分别加入表1所示8种配方中各成分：用含枸橼酸钠，氯化钠，甘氨酸和盐酸赖氨酸的缓冲液对步骤Ⅰ获得的洗脱液进行超滤透析，超滤透析完成后，加入肝素钠。
(2)再进行除菌、分装、冻干，冻干结束后作80℃、72小时干热处理(第二次病毒灭活)，即得。
2、检测
判断人凝血酶原复合物产品优劣采用的指标为：1、产品中FⅨ活性收率：该收率为干热处理前后的收率；2、产品外观、可见异物和复溶时间。所有指标应符合《中国药典》2015版规定。
药典规定：外观应为白色或灰绿色疏松体，复溶后应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明液体，可带轻微乳光。可见异物依法检查，应符合规定。
复溶时间：将供试品平衡至20～30℃，按标示量加入20～30℃灭菌注射用水，轻轻摇动，应于15分钟内完全溶解。
检测结果见表1：
表1配方组合试验结果
由表1可见，在人凝血酶原复合物超滤液中，加入本发明干热稳定剂后(配方1-3)，再进行80℃、72小时干热处理，得到的人凝血酶原复合物外观、可见异物和复溶时间均符合《中国药典》2015版规定，而且FⅨ活性收率高，均在78％以上。用本发明优选的干热处理稳定剂(如配方1所示)，成品外观、可见异物和复溶时间均符合药典规定，FⅨ活性回收率可达到94％，可保证FⅨ活性基本无损失。而用本发明干热稳定剂之外的配方则FⅨ活性收率低，甚至产品外观、可见异物或复溶时间不符合药典规定。
以下试验例可说明本发明的有益效果：
试验例1干热灭活过程对该制剂配方配制的样品干热病毒灭活效果
取实施例3制备的人凝血酶原复合物制剂，进行干热病毒灭活效果检测，结果见表2。
表2干热病毒灭活验证结果(n＝3)
由表2可见，本发明人凝血酶原复合物制剂的干热病毒灭活效果＞4.0log，完全能达到国家规定标准。
试验说明，本发明干热处理稳定剂在保护制品质量的同时，不会影响干热处理对病毒的灭活作用。
试验例2本发明干热处理稳定剂制备的PCC制剂的稳定性
取实施例3制备的人凝血酶原复合物制品，分别考察了本制剂配方在2-8℃(常规保存条件)，25℃(加速稳定性)和复溶后24小时(25℃)保存条件下的稳定性。
结果见表3-5。
表3 2-8℃稳定性试验结果(n＝3)
FⅨ(IU/ml) 效价回收(相对起始效价)
0月 24.5 107％
3月 26.2 106％
6月 26.0 120％
9月 29.5 104％
12月 25.4 107％
由表3可知，2～8℃条件下，人凝血酶原复合物制剂保持12个月，效价稳定，均符合制品质检标准，较小波动为检测允许误差。
试验说明，在人凝血酶原复合物制剂常规保存条件下，人凝血酶原复合物的有效期长，本发明干热处理稳定剂可以长时间维持人凝血酶原复合物的活性。
表4 25℃稳定性试验结果(n＝3)
FⅨ(IU/ml) 效价回收(相对起始效价)
0月 24.5 100％
1月 25.6 104％
2月 21.3 87％
3月 23.6 96％
6月 22 90％
由表4可知，25℃条件下，人凝血酶原复合物制剂保持6个月，效价稳定，均符合制品质检标准，较小波动为检测允许误差。
试验说明，在25℃条件下，人凝血酶原复合物有效期至少为6个月，本发明干热处理稳定剂可以长时间维持人凝血酶原复合物的活性。
表5复溶后24小时(25℃)稳定性试验结果(n＝3)
由表5可知，复溶条件下(25℃)，人凝血酶原复合物制剂保持24小时，效价稳定，均符合制品质检标准，较小波动为检测允许误差。
试验说明，在复溶条件下(25℃)，本发明干热处理稳定剂可以长时间维持人凝血酶原复合物的活性，制品在实际临床应用中亦有良好的稳定性，确保制品的输注过程中，制品效价不发生变化，确保良好的临床效果。
综上，本发明的干热处理稳定剂，既能有效维持人凝血酶原复合物的活性，又能保证对病毒的灭活效果。使用本发明干热处理稳定剂制备的PCC制品，FIX活性收率高，成品的外观、可见异物、复溶时间均符合药典规定，质量安全有效，稳定性好。而且本发明的干热处理稳定剂配方简单、成本低廉，是一种新的、安全有效的干热处理稳定剂，具有良好的工业应用前景。

Claims (9)

1.一种人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂，其特征在于：它包括如下配比的成分：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸0～10g/L，肝素4～10IU/mL。
2.根据权利要求1所述的干热处理稳定剂，其特征在于：它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸0～10g/L，肝素4～10IU/mL。
3.根据权利要求2所述的干热处理稳定剂，其特征在于：它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.01M～0.02M，氯化钠0.05M～0.1M，甘氨酸15～25g/L，盐酸赖氨酸2.5～10g/L，肝素4～10IU/mL。
4.根据权利要求3所述的干热处理稳定剂，其特征在于：它由如下配比的成分组成：枸橼酸钠0.015M，氯化钠0.1M，甘氨酸20g/L，盐酸赖氨酸5g/L，肝素6IU/mL。
5.权利要求1～4任意一项所述干热处理稳定剂在制备人凝血酶原复合物制剂中的用途。
6.一种人凝血酶原复合物制剂，其特征在于：它包括权利要求1～4任意一项所述的干热处理稳定剂和人凝血酶原复合物。
7.一种制备权利要求6所述人凝血酶原复合物制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)以去冷沉淀上清血浆为原料，依次采用首次离子交换层析，超滤透析，S/D法病毒灭活、二次离子交换层析，得到含有人凝血酶原复合物的洗脱液；
(2)取含有枸橼酸钠、氯化钠、甘氨酸和盐酸赖氨酸的缓冲液，对步骤(1)所得洗脱液进行超滤透析，然后加入肝素钠；
(3)取步骤(2)处理后的超滤液，除菌、分装、冻干，干热处理，即得成品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述两次离子交换层析的凝胶为DEAE Sephadex A50；所述S/D法病毒灭活的试剂为Tween-80和磷酸三丁酯；灭活的条件为：25±1℃下，6小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述干热处理的条件为：80℃、72小时。
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